Модуляция ферментативной активности арилсульфатазы А с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Муллагулова Айсылу Илдаровна

• Муллагулова Айсылу Илдаровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Муллагулова Айсылу Илдаровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метахроматическая лейкодистрофия

1.2 Фермент ARSA и белок-активатор SapB

1.3 Формы метахроматической лейкодистрофии

1.4 Диагностика метахроматической лейкодистрофии

1.5 Моделирование метахроматической лейкодистрофии

1.6 Терапия метахроматической лейкодистрофии

1.6.1 Симптоматическая терапия

1.6.2 Заместительная ферментная терапия

1.6.3 Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток

1.6.4 Терапия мезенхимными стволовыми клетками

1.6.5 Генно-клеточная терапия

1.6.6 Генная терапия

1.6.6.1 Ретровирусы

1.6.6.2 Аденоассоциированные вирусы

1.7 Заключение по обзору литературы

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Работа с клеточными линиями

2.1.1 Клеточные линии используемые в работе

2.1.2 Пассирование клеточных культур

2.1.3 Криоконсервация клеточных культур

2.2 Разработка и анализ генетической конструкций

2.2.1 Описание плазмидных векторов, используемых в работе

2.2.2 Кодонная оптимизация нуклеотидной последовательности гена

ARSA и клонирование в экспрессионный вектор

2.2.3 Генетическая трансформация клеток E. coli

2.2.4 Криоконсервация бактериальной культуры

2.2.5 Выделение плазмидной ДНК

2.2.6 Рестрикционный анализ плазмидной ДНК

2.2.7 Электрофорез в агарозном геле

2.2.8 Трансфекция клеток НЕК293T

2.3 Получение рекомбинантного аденоассоциированного вируса, несущего ген ARSA и его анализ

2.3.1 Получение рекомбинантного вируса ААВ9-ЛК8Л

2.3.2 Концентрирование аденоассоциированного вируса

2.3.3 Определение общей чистоты вирусных частиц

2.3.4 Определение концентрации бактериальных эндотоксинов

2.3.5 Трансдукция клеток HEK293T

2.3.6 Вестерн блот анализ

2.3.7 Иммуноцитохимический анализ

2.4 Работа с животными

2.4.1 Лабораторные животные и условия содержания

2.4.2 Забор материала

2.4.3 Гомогенизированные органов

2.5 Анализ способности вируса ААВ9-ЛЯ8Л обеспечивать экспрессию при внутривенном и интратекальном введении in vivo

2.5.1 Выделение РНК с помощью TRI реагента

2.5.2 Синтез кДНК

2.5.3 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.5.4 Определение ферментативной активности

2.5.5 Иммуногистохимический анализ

2.6 Анализ безопасности внутривенного и интратекального введения AAB9-ARSA in vivo

2.6.1 Биохимический анализ крови свиней

2.6.2 Анализ цитокинового профиля

2.6.3 Патогистологический анализ органов свиней

2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Разработка и анализ способности обеспечивать экспрессию ARSA генетической конструкции pAAB-ARSA

3.2 Анализ рекомбинантного аденоассоциированного вируса, несущего ген ARSA человека

3.2.1 Анализ чистоты вируса AAB9-ARSA

3.3. Анализ способности обеспечивать экспрессию ARSA вируса ААВ9-ARSA при интратекальном и внутривенном введении лабораторным свиньям

3.3.1 Анализ ферментативной активности ARSA

3.3.3 Иммуногистохимический анализ экспрессии ARSA в клетках отделов нервной системы свиней после введения вируса AAB9-ARSA

3.4 Анализ безопасности вируса AAB9-ARSA при интратекальном и внутривенном введении лабораторным свиньям

3.4.1 Определение биохимических показателей и цитокинового профиля свиней после введения вируса AAB9-ARSA

3.4.2 Патоморфологический анализ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РУЗЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААВ аденоассоциированный вирус

ААВ293 клетки НЕК293, предназначенные для сборки

аденоассоциированных вирусов

АЛТ аланинаминотрансфераза

ВИГ внутривенное введение иммуноглобулина

ГСК гемопоэтическая стволовая клетка

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДМСО диметил-сульфоксид

ЗФТ заместительная ферментная терапия

ИГХ иммуногистохимия

ИПСК индуцированная плюрипотентная стволовая клетка

ИЦХ иммуноцитохимия

кДа килодальтон

кДНК комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

КОЕ колониеобразующая единица

ЛБН лизосомная болезнь накопления

ЛВ лентивирусный вектор

ЛПС липополисахарид

МЛД метахроматическая лейкодистрофия

мРНК матричная рибонуклеиновая кислота

МРС магнитно-резонансная спектроскопия

МРТ магнитно-резонансная томография

МСК мезенхимная стволовая клетка

M6Ф маннозо-6-фосфат

оРНК общая рибонуклеиновая кислота

ПНС периферическая нервная система

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

С.О. стандартное отклонение

СМА спинальная мышечная атрофия

СМЖ спинномозговая жидкость

ТАЭ трис-ацетат-ЭДТА

ТБС трис-буфер солевой

ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКМ трансплантация костного мозга

ТКПК трансплантация клеток пуповинной крови

Трис 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол

ФСБ фосфатно-солевой буфер

ЦНС центральная нервная система

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР эндоплазматический ретикулум

ЭЭГ электроэнцефалография

4-MUS 4-метилумбеллиферилсульфат

ARSA арилсульфатаза A

ARSB арилсульфатаза B

DAPI 4',6-диамидино-2-фенилиндол

DMEM модифицированная по способу Дульбекко среда Игла

DPBS раствор Дульбекко

FBS фетальная телячья сыворотка

FGE формилглицин-генерирующий фермент

Gal3st1 галактозо-3-O-сульфотрансфераза-1

GalC галактозилцерамид

GFP зеленый флуоресцентный белок

Glu глутамат

GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

CMV цитомегаловирус

HBS HEPES-буферный раствор

HEK293 клеточная линия, полученная из эмбриональных почек

человека

IFN интерферон

IgG иммуноглобулин G

IL интерлейкин

мио-инозита

ITR инвертированный концевой повтор

Lac лактат

MAPK митоген-активируемая протеинкиназа

MCP моноцитарный хемотаксический белок

MCS сайт множественного клонирования

M-CSF макрофагальный колониестимулирующий фактор

MIP макрофагальный белок воспаления

MOI множественность инфекции

NAA N-ацетиласпартат

PAPS 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат

SapB сапозин B

SMN1 фактора выживания мотонейрона

SDS додецилсульфат натрия

TNF фактор некроза опухоли

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

p.NCS р-нитрокатехол-сульфат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модуляция ферментативной активности арилсульфатазы А с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) представляют собой группу заболеваний, обусловленных более чем 50 генетическими нарушениями, вызванными мутациями в генах ферментов, ответственных за деградацию макромолекул и транспорт липидов. Нарушение этих процессов приводит к гибели пораженных клеток. Хотя клинические проявления ЛБН могут значительно различаться, у более чем половины из них отмечаются симптомы нейродегенерации [Lamichhane, Rocha Cabrero, 2023].

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) входит в группу ЛБН и характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией и снижением когнитивных функций [Jonckheere et al., 2023]. МЛД обусловлена дефицитом фермента арилсульфатазы A (англ. аrylsulfatase A, ARSA) (OMIM 250100), в результате чего происходит накопление сульфатидов в олигодендроцитах, микроглии, нейронах центральной нервной системы (ЦНС), шванновских клетках, макрофагах периферической нервной системы (ПНС), а также в клетках внутренних органов. Накопление сульфатидов приводит к дегенерации нейронов, дисфункции астроцитов и к запуску воспалительного ответа [Amr et al., 2021].

Дефицит фермента арилсульфатазы A возникает вследствие различных мутации" гена ARSA. МЛД является одной из наиболее распространенных лейкодистрофий с частотой встречаемости 1:40000 [Lamichhane, Rocha Cabrero, 2023]. Клинические проявления и степень нейродегенерации при МЛД разнообразны и зависят от типа мутации и уровня ферментной недостаточности [Armstrong et al., 2023]. В настоящее время не существует эффективного лечения МЛД. Описаны клинические случаи применения заместительной ферментной терапии (ЗФТ) [Dali et al., 2021], трансплантации костного мозга (ТКМ) или гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [Al-Saady et al., 2023], однако терапевтическая эффективность данных методов

остается недостаточной для предотвращения усугубления неврологических нарушении" у пациентов с МЛД.

МЛД относится к наиболее сложным для лечения заболеваниям из-за ограниченного доступа к структурам головного мозга, поскольку гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) не позволяет большинству системно вводимых препаратов достигать нервной системы, что обусловливает низкую эффективность многих терапевтических подходов [Yaghootfam et al., 2023]. Проблему преодоления ГЭБ можно решить с помощью интрацеребрального введения, дающего возможность обойти ГЭБ и воздействовать на патологический процесс, однако трудно применимого к человеку ввиду необходимости серьезного хирургического вмешательства [Fahoum, Eyal, 2023].

На сегодняшний день одной из самых безопасных и эффективных стратегий генной терапии является применение препаратов на основе рекомбинантных аденоассоциированных вирусов (ААВ). Они имеют низкую иммуногенность, высокую эффективность трансдукции клеток in vivo и обладают широким тропизмом к различным типам тканей [Mendell et al.,

2021]. Значительный прогресс был достигнут в лечении различных заболеваний ЦНС с помощью вектор-опосредованной доставки генов. Способность ААВ воздействовать на ЦНС изучалась при помощи разнообразных методов доставки. Разные серотипы ААВ проявляют различную эффективность трансдукции ЦНС и ПНС, серотипы 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10 имеют тропизм к ЦНС [Liu et al., 2021].

Несмотря на преимущества системной доставки ААВ, не все серотипы могут обойти ГЭБ, внутривенное введение не вызывает эффективной трансдукции ЦНС для большинства известных серотипов. Было показано, что вирус ААВ9 обладает естественной способностью обходить ГЭБ и эффективно трансдуцировать клетки ЦНС, что расширило применение внутривенного введения ААВ в генной терапии заболеваний ЦНС [Chen et al.,

2022]. В связи с этим на генной терапии ЛБН с использованием вируса ААВ9

было сосредоточено много исследований, которые показали терапевтические результаты [Massaro et al., 2021].

На сегодняшний день в мире было одобрено (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) несколько генных препаратов. Одним из коммерчески успешных является препарат, в 2019 году одобренный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Он представляет собой вектор на основе вируса ААВ9. Показано, что внутривенное введение препарата приводит к улучшению моторных навыков пациентов и снижению клинических проявлений заболевания [Blair, 2022].

Таким образом, генная терапия может стать перспективным подходом для лечения МЛД. В связи с недостаточным изучением патологии и отсутствием эффективных разработок в данной области стоит острая необходимость создать и внедрить в клиническую практику новые эффективные и безопасные методы генной терапии для лечения данного заболевания путем целевой доставки недостающего фермента ARSA в клетки как ЦНС, так и ПНС.

Цель работы — создать рекомбинантный аденоассоциированный вирус, несущий ген арилсульфатазы А (ARSA) человека, для повышения ее ферментативной активности в нервной ткани при внутривенном и интратекальном введении лабораторным животным и оценить его эффективность и безопасность.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Разработать генетическую конструкцию, несущую кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность комплементарной ДНК (кДНК) гена ARSA человека, и проанализировать способность обеспечивать экспрессию ARSA человека в культуре клеток in vitro.

2. Получить аденоассоциированный вирус 9 серотипа, несущий кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность кДНК гена

ARSA человека (ААВ9-ЛК8Л), и проанализировать способность обеспечивать экспрессию ARSA человека в культуре клеток in vitro.

3. Определить ферментативную активность ARSA в плазме крови, спинномозговой жидкости (СМЖ) и гомогенатах отделов ЦНС подопытных свиней после внутривенного и интратекального введения рекомбинантного вируса ААВ9-ARSA.

4. Оценить экспрессию и биораспределение ARSA в организме подопытных свиней после внутривенного и интратекального введения рекомбинантного вируса ААВ9-ARSA.

5. Проанализировать цитокиновый профиль сыворотки крови и СМЖ, а также биохимические показатели сыворотки крови подопытных свиней после внутривенного и интратекального введения рекомбинантного вируса ААВ9-ARSA.

6. Провести патогистологический анализ органов подопытных свиней после внутривенного и интратекального введения рекомбинантного вируса ААВ9-ARSA.

Научная новизна работы

В работе впервые показано повышение ферментативной активности арилсульфатазы А после внутривенного и интратекального введения лабораторным свиньям рекомбинантного аденоассоциированного вируса 9 серотипа, несущего кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность ARSA человека (ААВ9-ARSA). Установлено, что внутривенное введение рекомбинантного вируса ААВ9-ARSA приводит к увеличению ферментативной активности ARSA в клетках мозжечка, шейного и поясничного отделов спинного мозга подопытных свиней. Интратекальное введение вируса ААВ9-ARSA приводит к увеличению ферментативной активности ARSA в СМЖ свиней.

Проведен сравнительный анализ эффективности внутривенного и интратекального введения вируса ААВ9-ARSA лабораторным свиньям для повышения экспрессии ARSA в клетках различных отделов ЦНС и ПНС.

Впервые при внутривенном и интратекальном введении вируса ААВ9-ЛЯ8Л свиньям обнаружена сверхэкспрессия ЛЯБЛ в нервной системе: при внутривенном введении выявлено присутствие мРНК кодон-оптимизированного гена ЛЯБЛ в клетках грудного отдела спинного мозга и ганглиях задних корешков, а также обнаружены клетки со сверхэкспрессией ЛЯБЛ в мозжечке и в спинномозговых ганглиях. При интратекальном введении выявлена мРНК кодон-оптимизированного гена ЛДОЛ в клетках мозжечка, шейного, грудного, поясничного отделов спинного мозга, а также обнаружены клетки со сверхэкспрессией ЛДОЛ в мозжечке, шейном, грудном, поясничном отделах спинного мозга.

Впервые проведен сравнительный анализ безопасности внутривенного и интратекального введения вируса ААВ9-ARSA свиньям. Установлено, что интратекальное введение вируса ААВ9-ARSA, в сравнении с внутривенным введением, не приводит к изменениям в биохимических показателях крови подопытных свиней. Как при интратекальном, так и при внутривенном введении вируса ААВ9-ARSA не отмечено изменений в цитокиновом профиле сыворотки крови и не обнаружено аномалий в печени, селезенке, легких и сердце подопытных свиней.

Полученные в работе результаты позволят в будущем упростить и укоротить трансляцию в клиническую практику новых подходов в области генной терапии нейродегенеративных заболеваний, в частности МЛД. Теоретическая и практическая значимость работы Теоретическая значимость исследования заключается в расширении фундаментальных основ разработки подходов к генной терапии нейродегенеративных заболеваний с использованием аденоассоциированных вирусов. С применением широкого спектра экспериментальных методов показаны эффективность и безопасность внутривенного и интратекального введения подопытным свиньям и получены новые данные по биораспределению вируса ААВ9 серотипа, несущего ген ЛЯБЛ человека при различных типах введения. Показано, что при интратекальном введении

вируса AAB9-ARSA экспрессия наблюдается в клетках ЦНС, а при внутривенном — в клетках как ЦНС, так и ПНС.

Практическая значимость полученных результатов заключается в разработке генетического вектора на основе рекомбинантного аденоассоциированного вируса, несущего кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность кДНК гена ARSA (pAAB-ARSA), который может стать прототипом генного препарата для лечения МЛД (получен патент РФ на изобретение №2 2769577). Установлено, что полученный на основе рААВ-ARSA рекомбинантный аденоассоциированный вирус 9 серотипа, несущий кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность кДНК гена ARSA человека (AAB9-ARSA), имеет допустимую концентрацию эндотоксинов, не содержит примесей и экспрессирует функционально активный фермент ARSA in vitro и in vivo. Разработанный рекомбинантный вирус AAB9-ARSA может быть внедрен в клиническую практику для терапии МЛД.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработана рекомбинантная генетическая конструкция, несущая кодон-оптимизированную последовательность гена ARSA человека, которая обеспечивает экспрессию рекомбинантного белка и увеличение активности фермента арилсульфатазы А в культуре клеток in vitro.

2. Внутривенное и интратекальное введение аденоассоциированного вируса 9 серотипа, несущего кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность кДНК гена ARSA человека, приводит к повышению экспрессии гена ARSA и увеличению ферментативной активности арилсульфатазы А в клетках ЦНС и СМЖ подопытных свиней соответственно.

3. Внутривенное и интратекальное введение аденоассоциированного вируса 9 серотипа, несущего кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность кДНК гена ARSA человека, не сопровождается изменением цитокинового профиля сыворотки крови и повреждением тканей внутренних органов подопытных свиней.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках программы стратегического академического лидерства (ПРИОРИТЕТ-2030) КФУ, субсидии, выделенной КФУ для выполнения государственного задания № FZSM-2023-0011 в сфере научной деятельности, гранта Президента Российской Федерации № НШ-2084.2022.1.4.

Апробация результатов

Материалы диссертации представлены на следующих всероссийских и международных симпозиумах, конгрессах и конференциях: Виртуальный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021), 75-я Всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых «Биосистемы: организация, поведение, управление» (Нижний Новгород, 2022), 56-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Бари, Италия, 2022), V Национальный конгресс по регенеративном медицине (Москва, Россия, 2022), V Всероссийская с международным участием школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, Россия, 2022), Всероссийская с международным участием школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, Россия, 2023), Итоговая научно-образовательная конференция студентов КФУ (Казань, Россия, 2023).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе три статьи в научных журналах, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science, глава монографии, патент на изобретение РФ в соавторстве, учебно-методическое пособие и 10 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НИЛ «OpenLab Генные и клеточные технологии» Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины

Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета (2020-2023 гг.). Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в постановке цели исследовательской работы, а также в планировании и проведении экспериментов в соответствии с поставленными задачами, далее в описывании и обсуждении полученных результатов. Диссертантом проведен сравнительный анализ полученных результатов с данными, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 128 страницах машинописного текста. Работа содержит 19 рисунков и четыре таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 206 источников, среди которых два отечественных и 204 зарубежных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метахроматическая лейкодистрофия

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — группа заболеваний, характеризующихся лизосомальной дисфункцией, при ЛБН нерасщепленные макромолекулы накапливаются внутри лизосом и со временем распространяются в другие клеточные компартменты, что приводит к широкому спектру клинических проявлений в зависимости от конкретного субстрата и места накопления. Прогрессирование заболевания и нарушение функции лизосом приводят к дефициту других лизосомных ферментов, следствием чего является полное нарушение функционирования лизосомной системы. При этом образуется большое количество лизосом, однако вновь образованные лизосомы также нефункциональны из-за наследственных нарушений. Таким образом, лизосомная система отключается, что вызывает нарушение эндоцитоза, аутофагии и индуцирует воспалительные реакции и гибель пораженной клетки [Simonaro, 2016].

Метахроматическая лейкодистрофия представляет собой аутосомно-рецессивное наследственное нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе ЛБН, которое характеризуется поражением миелиновой оболочки, покрывающей большинство нервных волокон ЦНС и ПНС. МЛД возникает вследствие дефицита лизосомного фермента ARSA (OMIM 250100) или белка-активатора SapB (OMIM 249900), клинически проявляется прогрессирующей двигательной и когнитивной недостаточностью у пациентов [Rosenberg et al., 2016]. МЛД является одной из наиболее распространенных лейкодистрофий, с частотой встречаемости 1:40000, что составляет 160000 человек в мире. В некоторых обособленных популяциях частота встречаемости МЛД значительно выше, например, в группе хаббанитов (евреи) — 1:75, у индейского народа навахо — 1:2500, у арабских групп Израиля — 1:8000 [Gomez-Ospina, 1993].

МЛД получила свое название из-за наличия метахроматических гранул в пораженных клетках, образованных в результате накопления

липидов — сульфатидов, содержащихся в миелине. При МЛД сульфатиды накапливаются в олигодендроцитах, микроглии, нейронах ЦНС, шванновских клетках, макрофагах ПНС, а также в клетках внутренних органов, например, желчного пузыря, из-за чего повышается вероятность возникновения злокачественных новообразований данного органа [McFadden and Ranganathan, 2015, Wanner et al., 2015, Kim et al., 2017, van der Knaap and Bugiani, 2017, Almarzooqi et al., 2018, Kurian and Jacob, 2018].

При МЛД происходит демиелинизация, которая влечет за собой дегенерацию нейронов, приводящее к нарушениям двигательной функции, спастическому тетрапарезу, атаксии, судорогам, атрофии зрительного нерва и когнитивным расстройствам [Liaw et al., 2015, Ali Mallick et al., 2016]. Точные механизмы демиелинизации при МЛД остаются неизвестными, предполагают, что причинами демиелинизации являются повышение уровня сульфатидов и уменьшение количества продуктов их расщепления, что обуславливает нестабильность миелиновой оболочки [Barkovich, 2000]. Кроме того, накопление сульфатидов на мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) вызывает выделение кальция в цитоплазму и изменение кальциевого гомеостаза, что приводит к клеточному стрессу и апоптозу [van der Knaap and Bugiani, 2017].

Накопление сульфатидов ведет к дегенерации нейронов, дисфункции астроцитов и к запуску воспалительного ответа: у пациентов с МЛД как в плазме, так и в спинномозговой жидкости (СМЖ) повышены уровни моноцитарного хемотаксического белка 1 (англ. monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), антагониста рецептора интерлейкина 1 (англ. interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-1ra), IL-8, макрофагального белка воспаления ip (англ. macrophage inflammatory protein-1 в, MIP-1P) и сосудистого эндотелиального фактора роста (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF). Данные цитокины могут стать биомаркерами для выявления МЛД на ранних стадиях и для анализа прогрессии заболевания [Thibert et al., 2016]. Таким образом, активация комплемента через альтернативный путь усиливает

повреждение миелина при МЛД, индуцируя или усиливая иммунный ответ против миелина [Koski et al., 1985].

Накопление сульфатида и демиелинизация в ПНС способно индуцировать высвобождение воспалительных цитокинов, активировать эндоневральные макрофаги, а также рекрутировать воспалительные миелоидные клетки и лимфоциты с периферии. Эти процессы участвуют в апоптозе и могут привести к прогрессированию демиелинизации и нейровоспаления, что наблюдается и при некоторых других метаболических и нейродегенеративных заболеваниях, например, при множественном дефиците сульфатазы, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, болезни Шарко-Мари-Тута [Beerepoot et al., 2019].

Для деградации сульфатидов и поддержания нормальной жизнедеятельности человека достаточно 10-15 % ферментативной активности ARSA [Doherty et al., 2019]. Существует псевдодефицит ARSA, при котором наблюдается низкая ферментативная активность ARSA (около 5-20 %), но фенотип заболевания не проявляется, так как остаточная активность фермента достаточна для катаболизма природного субстрата [Fluharty et al., 1983]. В некоторых случаях может синтезироваться укороченный белок, но без изменения активности [Gieselmann et al., 1989]. Предполагают, что псевдодефицит ARSA может быть ассоциирован c хронической болезнью почек, связанной с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (чаще всего гипертонии) или диабетом 2 типа, что может быть обусловлено нарушениями в метаболических путях липопротеинов, липидов и глюкозы [Tang et al., 2018].

1.2 Фермент ARSA и белок-активатор SapB

Причиной недостаточности белков ARSA и SapB при МЛД являются мутации генов ARSA и PSAP соответственно. Насчитывают около 261 уникальных мутаций ARSA и 64 уникальных мутаций PSAP, приводящих к развитию МЛД [Cesani et al., 2016]. Недостаточность ARSA не может быть компенсирована другим ферментом [Furst and Sandhoff, 1992]. Ген ARSA (Gene/Locus MIM 607574) расположен на хромосоме 22q13.33 и состоит из 9 экзонов. ARSA синтезируется в виде препротеина, далее в ЭПР происходит

расщепление сигнального пептида, в результате чего образуется зрелый белок ARSA, который состоит из 489 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 51908 Да [Lukatela et al., 1998].

Мишенью всех лизосомных ферментов, включая ARSA, являются лизосомы, благодаря наличию остатков маннозо-6-фосфата (М6Ф), которые присоединяются к лизосомным ферментам во время их прохождения через аппарат Гольджи. После попадания внутрь лизосомы остаток М6Ф отщепляется от фермента [Sommerlade et al., 1994, Doerr et al., 2015a].

В кислой среде лизосом фермент ARSA представляет собой октамер, состоящий из 4 димеров, образующих кольцеобразную структуру. При нейтральном pH октамер диссоциирует на димеры. Физиологический субстрат ARSA — сульфатид (3-О-сульфо-галактозилцерамид, цереброзид-3-сульфат, галактозил-3-сульфат церамид) [Lukatela et al., 1998].

Сульфатиды — наиболее распространенные сфинголипиды в миелине, выполняют важные функции при дифференцировке миелинирующих клеток (олигодендроцитов и шванновских клеток), участвуют в формировании параузловых областей [Honke et al., 2002], передаче сигналов и поддержании структуры и функции миелина [Takahashi and Suzuki, 2012]. Синтез сульфатида начинается в ЭПР: галактоза уридиндифосфат-галактозы переносится на церамид, галактозилцерамид (англ. galactosylceramide, GalC) транспортируется в аппарат Гольджи, где образуется сульфатид с помощью фермента галактозо-3-О-сульфотрансферазы-1 (англ. galactose-3-O-sulfotransferase-1, Gal3st1), который переносит сульфат с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (англ. galactose-3-O-sulfotransferase-1, PAPS) на GalC [Takahashi and Suzuki, 2012].

Сульфатиды различаются длиной ацильной цепи, степенью гидроксилирования и их соотношение меняется по мере развития нервной системы, а также зависит от типа клеток [Saville et al., 2017]. Например, сульфатиды короткоцепочечных жирных кислот (C16:0 и C18:0) содержатся в

нейронах и астроцитах, а сульфатидами длинноцепочечных жирных кислот (C24:1 и C24:0) обогащен миелин [Moyano et al., 2014].

Сульфатиды расщепляются в лизосомах, но фермент ARSA гидролизует сульфатную группу только в том случае, если сульфатид образует комплекс с небольшим белком-активатором SapB, который превращает гидрофобный субстрат в растворимую форму (Рисунок 1) [Eckhardt, 2008].

Рисунок 1 - Метаболизм сульфатидов: А — биосинтез сульфатидов начинается в ЭПР, где галактозилцерамид образуется путем переноса галактозы на церамид, после чего галактозилцерамид транспортируется в комплекс Гольджи, где сульфатид образуется при добавлении сульфатной группы; Б — деградация сульфатидов происходит в лизосоме. SapB необходим для связывания сульфатида с активным сайтом фермента ARSA. Фермент ARSA гидролизует сульфатид до галактозилцерамида путем расщепления сульфатной группы [Шаймарданова и др., 2020]

ARSA представляет собой гомооктамер, состоящий из тетрамера димеров, и принадлежит к семейству сульфатаз, несущих C а-формилглицин, образованных в результате посттрансляционной модификации путем

Б ЛИЗОСОМА

SapB

окисления консервативных остатков цистеина или серина. Сульфатазы — широко распространенные гидролазы, которые гидролизуют сульфатные сложноэфирные связи различных соединений, присутствие C а-формилглицина необходимо для активности сульфатазы [von Bulow et al., 2001]. Кристаллическая структура ARSA и предполагаемый механизм гидролиза описаны в исследовании Lukatela с соавт. в 1998 году [Lukatela et al., 1998]. Было показано, что ARSA-опосредованный гидролиз субстратов является многоступенчатым механизмом, включающим активацию нуклеофилов, нуклеофильную атаку и разрыв связи S-O [Marino et al., 2013].

Фермент ARSA расщепляет широкий спектр субстратов, включая синтетические сульфаты эфиров с оптимальным значением рН 5-6 [Lukatela et al., 1998]. Для оценки активности фермента в исследованиях и диагностике МЛД используют искусственные субстраты, например, р-нитрокатехол сульфат (англ. p.nitrocatechol-sulfate, p.NCS) [Lee-Vaupel and Conzelmann, 1987].

Ген PSAP (Gene/Locus MIM 176801) расположен на хромосоме 10q21.1, состоит из 15 экзонов [Cesani et al., 2016], кодирует белок-предшественник сапозинов, просапозин (pSap), состоящий из 524 аминокислотных астатков. В результате расщепления белка-предшественника образуются четыре типа сапозинов: SapA, SapB, SapC и SapD. Данные сапозины являются белками-активаторами сфинголипидов и необходимы для функционирования некоторых лизосомных ферментов, например, галактозилцерамид Р-галактозидазы, а-галактозидазы A, глюкозилцерамидной Р-глюкозидазы, кислой церамидазы, ARSA и др. [Henseler et al., 1996].

Мутации в гене PSAP могут вызывать либо дефицит одного из сапозинов, либо дефицит белка-предшественника pSap, при котором наблюдается крайне тяжелая летальная форма нейродистрофии (OMIM 611721). Дефицит белка-активатора SapB приводит к развитию МЛД, дефицит SapA и SapC — к атипичным формам болезней Краббе (OMIM 611722) [Spiegel et al., 2005] и Гоше (OMIM 610539) [Tamargo et al., 2012] соответственно, дефицит SapD не описан в клинической практике.

Фенотип МЛД при дефекте SapB схож с классической формой МЛД, вызванной дефицитом фермента ARSA. Кроме того, белок-активатор SapB необходим для расщепления таких субстратов как глоботриаозилцерамид, дигалактозилцерамид и GMB-ганглиозид другими специфичными лизосомными ферментами [Henseler et al., 1996].

1.3 Формы метахроматической лейкодистрофии Клинические проявления и степень нейродегенерации при МЛД разнообразны и зависят от типа мутации и степени дефицита фермента ARSA [Hyde et al., 1992, Liaw et al., 2015]. Клиническая манифестация заболевания также зависит от остаточной активности фермента ARSA: чем меньше его активность, тем раньше проявляется заболевание [Barkovich, 2000]. Исходя из возраста пациента при диагностике, МЛД подразделяют на позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы [Thibert et al., 2016, Brown et al., 2017] (Таблица 1).

Клиническая манифестация при поздней инфантильной форме МЛД начинается до 3 лет. Эта форма МЛД считается наиболее распространенной и самой тяжелой, характеризуется серьезным дефицитом фермента ARSA, что влечет за собой быструю нейродегенерацию. При поздней инфантильной форме МЛД наблюдаются слабость, спастичность, истощение мышц, неспособность самостоятельно сидеть и держать голову, нарушение походки. Неизбежные неврологические осложнения ведут к тяжелой психомоторной отсталости, нарушениям глотательных рефлексов и дыхания [Alam et al., 2015, Shahzad et al., 2017]. Кроме поражения ЦНС, выявляется периферическая невропатия, которая связана с замедлением проводимости по двигательным и чувствительным нервам [Liaw et al., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муллагулова Айсылу Илдаровна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шаймарданова, А.А. Новые терапевтические стратегии для лечения метахроматической лейкодистрофии / А.А. Шаймарданова, Д.С. Чулпанова, В.В. Соловьева, А.И. Муллагулова, К.В. Китаева, А.А. Ризванов // Гены и клетки. - 2020. - Т. 15. - № 2. - P. 41-50.

2. Шаповалова, О.В. Практические аспекты анализа фармацевтических субстанций по показателю «Бактериальные эндотоксины» / О.В. Шаповалова, Н.П. Неугодова, О.В. Гунар // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5. - № 2. - P. 62-71.

3. Ahmed, S.S. A single intravenous гААВ injection as late as P20 achieves efficacious and sustained CNS Gene therapy in Canavan mice / S.S. Ahmed, H. Li, C. Cao, E.M. Sikoglu, A.R. Denninger, et al. // Molecular therapy. -2013. - Т. 21. - № 12. - P. 2136-2147.

4. Alam, S.T. A Rare Case of Metachromatic Leukodystrophy Confirmed by Arylsulfatase A / S.T. Alam, S. Akhter, M.M. Rahman, K.A. Islam, R. Siddique, et al. // Mymensingh medical journal: MMJ. - 2015. - Т. 24. - № 4. - P. 864-867.

5. Ali Mallick, M.S. Infantile metachromatic leukodystrophy in an 18 month old girl / M.S. Ali Mallick, A. Godil, A. Khetpal, A.H. Rizvi, F. Khan // JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association. - 2016. - Т. 66. - № 9. -P. 1197-1200.

6. Almarzooqi, S. Gallbladder Polyps in Metachromatic Leukodystrophy / S. Almarzooqi, A. Quadri, A. Albawardi // Fetal and Pediatric Pathology. - 2018. - Т. 37. - № 2. - P. 102-108.

7. Al-Saady, M. Neurodegenerative disease after hematopoietic stem cell transplantation in metachromatic leukodystrophy / M. Al-Saady, S. Beerepoot, B.C. Plug, M. Breur, H. Galabova, et al. // Annals of Clinical and Translational Neurology. - 2023. - Т. 10. - № 7. - P. 1146-1159.

8. Amr, K. Clinical, Biochemical, and Molecular Characterization of Metachromatic Leukodystrophy Among Egyptian Pediatric Patients: Expansion of

the ARSA Mutational Spectru / K. Amr, E. Fateen, L. Mansour, A.M. Tosson, M.S. Zaki et al // Journal of Molecular Neuroscience. - 2021. - T. 71. - P. 1112-1130.

9. Armstrong, N. A systematic review of clinical effectiveness and safety for historical and current treatment options for metachromatic leukodystrophy in children, including atidarsagene autotemcel / N. Armstrong, A. Olaye, C. Noake, F. Pang // Orphanet J Rare Dis. - 2023. - T.18. - № 1. - P. 248

10. Aschauer, D.F. Analysis of transduction efficiency, tropism and axonal transport of AAB serotypes 1, 2, 5, 6, 8 and 9 in the mouse brain / D.F. Aschauer, S. Kreuz, S. Rumpel // PloS One. - 2013. - T. 8. - № 9. - P. e76310.

11. Asheuer, M. Human CD34+ cells differentiate into microglia and express recombinant therapeutic protein / M. Asheuer, F. Pflumio, S. Benhamida, A. Dubart-Kupperschmitt, F. Fouquet, Y. Imai, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - T. 101. - № 10. -P. 3557-3562.

12. Ashrafi, M.R. An update on clinical, pathological, diagnostic, and therapeutic perspectives of childhood leukodystrophies / M.R. Ashrafi, M. Amanat, M. Garshasbi, R. Kameli, Y. Nilipour, et al. // Expert Review of Neurotherapeutics.

- 2020. - T. 20. - № 1. - P. 65-84.

13. Assadi, M. Vitamin k antagonist warfarin for palliative treatment of metachromatic leukodystrophy, a compassionate study of four subjects / M. Assadi, D.-J. Wang, K. Anderson, M. Carran, L. Bilaniuk, P. Leone // Journal of Central Nervous System Disease. - 2012. - T. 4. - P. 73-79.

14. Atchison, R.W. Adenovirus-associated defective virus particles / R.W. Atchison, B.C. Casto, W.M. Hammon // Science (New York, N.Y.). - 1965. - T. 149. - № 3685. - P. 754-756.

15. Audouard, E. Complete Correction of Brain and Spinal Cord Pathology in Metachromatic Leukodystrophy Mice / E. Audouard, V. Oger, B. Meha, N. Cartier, C. Sevin, F. Piguet // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2021.

- T. 14. - P. 677895.

16. Azizi, S.A. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats--similarities to astrocyte grafts / S.A. Azizi, D. Stokes, B.J. Augelli, C. DiGirolamo, D.J. Prockop // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - T. 95. -№ 7. - P. 3908-3913.

17. Bailey, R.M. Comparison of high-dose intracisterna magna and lumbar puncture intrathecal delivery of AAB9 in mice to treat neuropathies / R.M. Bailey, A. Rozenberg, S.J. Gray // Brain Research. - 2020. - T. 1739. - P. 146832.

18. Barkhof, F. Imaging of white matter lesions / F. Barkhof, P. Scheltens // Cerebrovascular Diseases (Basel, Switzerland). - 2002. - T. 13 Suppl 2. - P. 2130.

19. Barkovich, A.J. Concepts of myelin and myelination in neuroradiology / A.J. Barkovich // AJNR. American journal of neuroradiology. -2000. - T. 21. - № 6. - P. 1099-1109.

20. Bartfai, T. Interleukin-1 system in CNS stress: seizures, fever, and neurotrauma / T. Bartfai, M. Sanchez-Alavez, S. Andell-Jonsson, M. Schultzberg, A. Vezzani, et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - T. 1113. - Interleukin-1 system in CNS stress. - P. 173-177.

21. Batzios, S.P. Developing treatment options for metachromatic leukodystrophy / S.P. Batzios, D.I. Zafeiriou // Molecular Genetics and Metabolism. - 2012. - T. 105. - № 1. - P. 56-63.

22. Beerepoot, S. Peripheral neuropathy in metachromatic leukodystrophy: current status and future perspective / S. Beerepoot, S. Nierkens, J.J. Boelens, C. Lindemans, M. Bugiani, N.I. Wolf // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2019. -T. 14. - Peripheral neuropathy in metachromatic leukodystrophy. - № 1. - P. 240.

23. Begley, D.J. Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier / D.J. Begley, C.C. Pontikis, M. Scarpa // Current Pharmaceutical Design. - 2008. -T. 14. - № 16. - P. 1566-1580.

24. Bellettato, C.M. Possible strategies to cross the blood-brain barrier / C.M. Bellettato, M. Scarpa // Italian Journal of Pediatrics. - 2018. - T. 44. - № Suppl

2. - P. 131.

25. Bergner, C.G. Microglia damage precedes major myelin breakdown in X-linked adrenoleukodystrophy and metachromatic leukodystrophy / C.G. Bergner, F. van der Meer, A. Winkler, C. Wrzos, M. Türkmen, et al. // Glia. - 2019. - T. 67. - № 6. - P. 1196-1209.

26. Beschle, J. Early clinical course after hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile metachromatic leukodystrophy / J. Beschle, M. Döring, C. Kehrer, C. Raabe, U. Bayha, et al. // Molecular and Cellular Pediatrics. - 2020. - T. 7. - № 1. - P. 12.

27. Biffi, A. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice / A. Biffi, A. Capotondo, S. Fasano, U. del Carro, S. Marchesini, et al. // The Journal of Clinical Investigation. - 2006. - T. 116. - № 11. - P. 3070-3082.

28. Biffi, A. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy / A. Biffi, E. Montini, L. Lorioli, M. Cesani, F. Fumagalli, et al. // Science (New York, N.Y.). - 2013. - T. 341. - № 6148. - P. 1233158.

29. Black, D.N. Metachromatic leukodystrophy: a model for the study of psychosis / D.N. Black, K.H. Taber, R.A. Hurley // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. - 2003. - T. 15. - Metachromatic leukodystrophy. - №

3. - P. 289-293.

30. Blair, H.A. Onasemnogene Abeparvovec: A Review in Spinal Muscular Atrophy / H.A. Blair // CNS drugs. - 2022. - T. 36. - Onasemnogene Abeparvovec. - № 9. - P. 995-1005.

31. Boado, R.J. Pharmacokinetics and brain uptake in the rhesus monkey of a fusion protein of arylsulfatase a and a monoclonal antibody against the human insulin receptor / R.J. Boado, J.Z. Lu, E.K.-W. Hui, R.K. Sumbria, W.M. Pardridge // Biotechnology and Bioengineering. - 2013. - T. 110. - № 5. - P. 1456-1465.

32. Bosma, B. Optimization of viral protein ratios for production of rAAB serotype 5 in the baculovirus system / B. Bosma, F. du Plessis, E. Ehlert, B. Nijmeijer, M. de Haan, H. Petry, J. Lubelski // Gene Therapy. - 2018. - T. 25. - № 6. - P. 415-424.

33. Bostantjopoulou, S. Seizures as a presenting feature of late onset metachromatic leukodystrophy / S. Bostantjopoulou, Z. Katsarou, H. Michelakaki, A. Kazis // Acta Neurologica Scandinavica. - 2000. - T. 102. - № 3. - P. 192-195.

34. Boucher, A.A. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest singleinstitution cohort report / A.A. Boucher, W. Miller, R. Shanley, R. Ziegler, T. Lund, et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2015. - T. 10. - Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy. - P. 94.

35. Bredius, R.G.M. Early marrow transplantation in a pre-symptomatic neonate with late infantile metachromatic leukodystrophy does not halt disease progression / R.G.M. Bredius, L. a. E.M. Laan, A.C. Lankester, B.J.H.M. Poorthuis, M.J.D. van Tol, et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2007. - T. 39. - № 5. -P. 309-310.

36. Brown, T.M. Development of the Impact of Juvenile Metachromatic Leukodystrophy on Physical Activities scale / T.M. Brown, S. Martin, S.E. Fehnel, L.S. Deal // Journal of Patient-Reported Outcomes. - 2017. - T. 2. - № 1. - P. 15.

37. Bulow, R. von. Crystal structure of an enzyme-substrate complex provides insight into the interaction between human arylsulfatase A and its substrates during catalysis / R. von Bulow, B. Schmidt, T. Dierks, K. von Figura, I. Uson // Journal of Molecular Biology. - 2001. - T. 305. - № 2. - P. 269-277.

38. Castle, M.J. Long-distance axonal transport of AAB9 is driven by dynein and kinesin-2 and is trafficked in a highly motile Rab7-positive compartment / M.J. Castle, E. Perlson, E.L. Holzbaur, J.H. Wolfe // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2014. - T. 22. - № 3. - P. 554566.

39. Cearley, C.N. Transduction characteristics of adeno-associated virus vectors expressing cap serotypes 7, 8, 9, and Rh10 in the mouse brain / C.N. Cearley, J.H. Wolfe // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2006. - T. 13. - № 3. - P. 528-537.

40. Cesani, M. Mutation Update of ARSA and PSAP Genes Causing Metachromatic Leukodystrophy / M. Cesani, L. Lorioli, S. Grossi, G. Amico, F. Fumagalli, et al. // Human Mutation. - 2016. - T. 37. - № 1. - P. 16-27.

41. Chan, K.Y. Engineered AABs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems / K.Y. Chan, M.J. Jang, B.B. Yoo, A. Greenbaum, N. Ravi, et al. // Nature Neuroscience. - 2017. - T. 20. - № 8. - P. 1172-1179.

42. Chauhan, N.S. Classical case of late-infantile form of metachromatic leukodystrophy / N.S. Chauhan, M. Sharma, A. Bhardwaj // Journal of Neurosciences in Rural Practice. - 2016. - T. 7. - № 3. - P. 473-475.

43. Chen, X. Engineered AAVs for non-invasive gene delivery to rodent and non-human primate nervous systems / X. Chen, S. Ravindra Kumar, C.D. Adams, D. Yang, T. Wang, et al. // Neuron. - 2022. - T. 110. - №. 14. - P. 22422257.

44. Chen, X. Outcome of Early Juvenile Onset Metachromatic Leukodystrophy After Unrelated Cord Blood Transplantation: A Case Series and Review of the Literature / X. Chen, D. Gill, P. Shaw, R. Ouvrier, C. Troedson // Journal of Child Neurology. - 2016. - T. 31. - Outcome of Early Juvenile Onset Metachromatic Leukodystrophy After Unrelated Cord Blood Transplantation. - № 3. - P. 338-344.

45. Chen, Z.L. Peripheral regeneration / Z.L. Chen, W.-M. Yu, S. Strickland // Annual Review of Neuroscience. - 2007. - T. 30. - P. 209-233.

46. Consiglio, A. In vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors: correction of neuropathology and protection against learning impairments in affected mice / A. Consiglio, A. Quattrini, S. Martino, J.C. Bensadoun, D. Dolcetta, et al. // Nature Medicine. - 2001. - T. 7. - In vivo gene

therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors. - № 3. - P. 310— 316.

47. Dali, C.I. Intravenous arylsulfatase A in metachromatic leukodystrophy: a phase 1/2 study / C. I. Dali, S. Groeschel, M. Moldovan, M.H. Farah, I. Krägeloh-Mann, et al. // Annals of Clinical and Translational Neurology.

— 2021. — T. 8. — Intravenous arylsulfatase A in metachromatic leukodystrophy. — №2 1. — P. 66—80.

48. Dali, C.I. Safety of intrathecal delivery of recombinant human arylsulfatase A in children with metachromatic leukodystrophy: Results from a phase 1/2 clinical trial / C. I. Dali, C. Sevin, I. Krägeloh-Mann, R. Giugliani, N. Sakai, et al. // Molecular Genetics and Metabolism. — 2020. — T. 131. — Safety of intrathecal delivery of recombinant human arylsulfatase A in children with metachromatic leukodystrophy. — № 1—2. — P. 235—244.

49. Davidson, B.L. Recombinant adeno-associated virus type 2, 4, and 5 vectors: transduction of variant cell types and regions in the mammalian central nervous system / B.L. Davidson, C.S. Stein, J.A. Heth, I. Martins, R.M. Kotin, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2000. — T. 97. — Recombinant adeno-associated virus type 2, 4, and 5 vectors. — № 7. — P. 3428—3432.

50. Deverman, B.E. Cre-dependent selection yields AAB variants for widespread gene transfer to the adult brain / B.E. Deverman, P.L. Pravdo, B.P. Simpson, S.R. Kumar, K.Y. Chan, et al. // Nature Biotechnology. — 2016. — T. 34.

— № 2. — P. 204—209.

51. Doerr, J. Arylsulfatase A Overexpressing Human iPSC-derived Neural Cells Reduce CNS Sulfatide Storage in a Mouse Model of Metachromatic Leukodystrophy / J. Doerr, A. Böckenhoff, B. Ewald, J. Ladewig, M. Eckhardt, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. — 2015. — T. 23. — № 9. — P. 1519—1531.

52. Doerr, J. Arylsulfatase A Overexpressing Human iPSC-derived Neural Cells Reduce CNS Sulfatide Storage in a Mouse Model of Metachromatic

Leukodystrophy / J. Doerr, A. Böckenhoff, B. Ewald, J. Ladewig, M. Eckhardt, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. -2015. - T. 23. - № 9. - P. 1519-1531.

53. Doherty, K. A closer look at ARSA activity in a patient with metachromatic leukodystrophy / K. Doherty, S.B. Frazier, M. Clark, A. Childers, S. Pruthi, et al. // Molecular Genetics and Metabolism Reports. - 2019. - T. 19. - P. 100460.

54. Dong, X. Current Strategies for Brain Drug Delivery / X. Dong // Theranostics. - 2018. - T. 8. - № 6. - P. 1481-1493.

55. Dubey, R. Leukodystrophy presenting as acute-onset polyradiculoneuropathy / R. Dubey, B. Chakrabarty, S. Gulati, M.C. Sharma, S. Deopujari, et al. // Pediatric Neurology. - 2014. - T. 50. - № 6. - P. 616-618.

56. Dufour, V.L. Toxicity and Efficacy Evaluation of an Adeno-Associated Virus Vector Expressing Codon-Optimized RPGR Delivered by Subretinal Injection in a Canine Model of X-linked Retinitis Pigmentosa / V.L. Dufour, A.V. Cideciyan, G.-J. Ye, C. Song, A. Timmers, et al. // Human Gene Therapy. - 2020. - T. 31. - № 3-4. - P. 253-267.

57. Eckhardt, M. The role and metabolism of sulfatide in the nervous system / M. Eckhardt // Molecular Neurobiology. - 2008. - T. 37. - № 2-3. - P. 93103.

58. Eichler, F. Metachromatic leukodystrophy: a scoring system for brain MR imaging observations / F. Eichler, W. Grodd, E. Grant, M. Sessa, A. Biffi, et al. // AJNR. American journal of neuroradiology. - 2009. - T. 30. - Metachromatic leukodystrophy. - № 10. - P. 1893-1897.

59. Elgün, S. Phenotypic variation between siblings with Metachromatic Leukodystrophy / S. Elgün, J. Waibel, C. Kehrer, D. van Rappard, J. Böhringer, S. et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2019. - T. 14. - № 1. - P. 136.

60. Ellsworth, J.L. Clade F AABHSCs cross the blood brain barrier and transduce the central nervous system in addition to peripheral tissues following intravenous administration in nonhuman primates / J.L. Ellsworth, J. Gingras, L.J.

Smith, H. Rubin, T.A. Seabrook, et al. // PloS One. - 2019. - T. 14. - № 11. - P. e0225582.

61. Espejo, L.M. Metachromatic leukodystrophy. Case presentation / L.M. Espejo, R. de la Espriella, J.F. Hernández // Revista Colombiana de Psiquiatría (English ed.). - 2017. - T. 46. - № 1. - P. 44-49.

62. Fahoum, F. Intracerebroventricular administration for delivery of antiseizure therapeutics: Challenges and opportunities / F. Fahoum, S. Eyal // Epilepsia. - 2023. - T. 64. - Intracerebroventricular administration for delivery of antiseizure therapeutics. - № 7. - P. 1750-1765.

63. Fluharty, A.L. Pseudo arylsulfatase A deficiency: evidence for a structurally altered enzyme / A.L. Fluharty, W.E. Meek, H. Kihara // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1983. - T. 112. - Pseudo arylsulfatase A deficiency. - № 1. - P. 191-197.

64. Foster, H. Codon and mRNA sequence optimization of microdystrophin transgenes improves expression and physiological outcome in dystrophic mdx mice following AAB2/8 gene transfer / H. Foster, P.S. Sharp, T. Athanasopoulos, C. Trollet, I.R. Graham, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2008. - T. 16. - № 11. - P. 1825-1832.

65. Foust, K.D. Intravascular AAB9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes / K.D. Foust, E. Nurre, C.L. Montgomery, A. Hernandez, C.M. Chan, B.K. Kaspar // Nature Biotechnology. - 2009. - T. 27. - № 1. - P. 59-65.

66. Frati, G. Human iPSC-based models highlight defective glial and neuronal differentiation from neural progenitor cells in metachromatic leukodystrophy / G. Frati, M. Luciani, V. Meneghini, S. De Cicco, M. Stáhlman, et al. // Cell Death & Disease. - 2018. - T. 9. - № 6. - P. 698.

67. Fu, H. Codon optimization with deep learning to enhance protein expression / H. Fu, Y. Liang, X. Zhong, Z. Pan, L. Huang, et al. // Scientific Reports. - 2020. - T. 10. - № 1. - P. 17617.

68. Fumagalli, F. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access / F. Fumagalli, V. Calbi, M. G. N. Sora, M. Sessa, C. Baldoli, et al. // Lancet (London, England). - 2022. -Т. 399. - Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy. - № 10322. - P. 372-383.

69. Fürst, W. Activator proteins and topology of lysosomal sphingolipid catabolism / W. Fürst, K. Sandhoff // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1992. - Т. 1126. - № 1. - P. 1-16.

70. Galieva, L.R Human Umbilical Cord Blood Cell Transplantation in Neuroregenerative Strategies / L.R. Galieva, Y.O. Mukhamedshina, S.S. Arkhipova, A.A. Rizvanov // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - Т. 8. - P. 628.

71. Gao, G. Clades of Adeno-associated viruses are widely disseminated in human tissues / G. Gao, L.H. Vandenberghe, M.R. Alvira, Y. Lu, R. Calcedo, X. Zhou, J.M. Wilson // Journal of Virology. - 2004. - Т. 78. - № 12. - P. 6381-6388.

72. Gieselmann, V. Arylsulfatase A pseudodeficiency: loss of a polyadenylylation signal and N-glycosylation site / V. Gieselmann, A. Polten, J. Kreysing, K. von Figura // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Т. 86. - Arylsulfatase A pseudodeficiency. - № 23. - P. 9436-9440.

73. Gieselmann, V. Metachromatic leukodystrophy--an update / V. Gieselmann, I. Krägeloh-Mann // Neuropediatrics. - 2010. - Т. 41. - № 1. - P. 1-6.

74. Gingras, J. HMI-202: Investigational gene therapy for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) / J. Gingras, T. St-Martin, K. Gall, T.A. Seabrook, J. Lotterhand, et al. // Molecular Genetics and Metabolism. - 2020. - Т. 129. - HMI-202. - № 2. - P. S62.

75. Gomez-Ospina, N. Arylsulfatase A Deficiency / N. Gomez-Ospina // GeneReviews® / ред. M.P. Adam, J. Feldman, G.M. Mirzaa, R.A. Pagon, S.E. Wallace, et al. - Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993.

76. Goncalves, K.A. Mgta-456, a First-in-Class Cell Therapy with High Doses of CD34+CD90+ Cells, Enhances Speed and Level of Human Microglia Engraftment in the Brains of NSG Mice / K.A. Goncalves, S. Li, M. Brooks, S.L. Hyzy, A.E. Boitano, M.P. Cooke // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2019. — T. 25. — № 3. — P. S92—S93.

77. Gonorazky, H.D. Subacute demyelinating peripheral neuropathy as a novel presentation of late infantile metachromatic leukodystrophy / H.D. Gonorazky, K. Amburgey, G. Yoon, J. Vajsar, E. Widjaja, J.J. Dowling // Muscle & Nerve. — 2017. — T. 56. — № 5. — P. E41—E44.

78. Groeschel, S. Long-term Outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Juvenile Metachromatic Leukodystrophy Compared With Nontransplanted Control Patients / S. Groeschel, J.-S. Kühl, A.E. Bley, C. Kehrer, B. Weschke, et al. // JAMA neurology. — 2016. — T. 73. — № 9. — P. 1133—1140.

79. Groeschel, S. Metachromatic leukodystrophy: natural course of cerebral MRI changes in relation to clinical course / S. Groeschel, C. Kehrer, C. Engel, C. I Dali, A. Bley, et al. // Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2011. — T. 34. — Metachromatic leukodystrophy. — № 5. — P. 1095—1102.

80. Gündüz, H.B. Results of Intrathecal Baclofen Treatment in Sixteen Spasticity Patients According to Four Different Measurement Scales: A Retrospective Analysis / H.B. Gündüz // Cureus. — 2022. — T. 14. — Results of Intrathecal Baclofen Treatment in Sixteen Spasticity Patients According to Four Different Measurement Scales. — № 7. — P. e26980.

81. Haberlandt, E. Peripheral neuropathy as the sole initial finding in three children with infantile metachromatic leukodystrophy / E. Haberlandt, S. Scholl-Bürgi, J. Neuberger, S. Felber, T. Gotwald, et al. // European journal of paediatric neurology: EJPN: official journal of the European Paediatric Neurology Society. — 2009. — T. 13. — № 3. — P. 257—260.

82. Han, M. Ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry measurement of leukocyte arylsulfatase A activity using a natural

substrate / M. Han, S.-H. Jun, S.H. Song, H.-D. Park, K.U. Park, J. Song // Annals of Laboratory Medicine. - 2015. - T. 35. - № 1. - P. 165-168.

83. Henseler, M. Analysis of a splice-site mutation in the sap-precursor gene of a patient with metachromatic leukodystrophy / M. Henseler, A. Klein, M. Reber, M.T. Vanier, P. Landrieu, K. Sandhoff // American Journal of Human Genetics. - 1996. - T. 58. - № 1. - P. 65-74.

84. Heo, Y.A. Etranacogene Dezaparvovec: First Approval / Y.A. Heo // Drugs. - 2023. - T. 83. - Etranacogene Dezaparvovec. - № 4. - P. 347-352.

85. Hess, B. Phenotype of arylsulfatase A-deficient mice: relationship to human metachromatic leukodystrophy / B. Hess, P. Saftig, D. Hartmann, R. Coenen, R. Lüllmann-Rauch, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - T. 93. - Phenotype of arylsulfatase A-deficient mice. - № 25. - P. 14821-14826.

86. Hinderer, C. Intrathecal gene therapy corrects CNS pathology in a feline model of mucopolysaccharidosis I / C. Hinderer, P. Bell, B.L. Gurda, Q. Wang, J.-P. Louboutin, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2014. - T. 22. - № 12. - P. 2018-2027.

87. Hinderer, C. Severe Toxicity in Nonhuman Primates and Piglets Following High-Dose Intravenous Administration of an Adeno-Associated Virus Vector Expressing Human SMN / C. Hinderer, N. Katz, E.L. Buza, C. Dyer, T. Goode, P. Bell, et al. // Human Gene Therapy. - 2018. - T. 29. - № 3. - P. 285298.

88. Hocquemiller, M. Adeno-Associated Virus-Based Gene Therapy for CNS Diseases / M. Hocquemiller, L. Giersch, M. Audrain, S. Parker, N. Cartier // Human Gene Therapy. - 2016. - T. 27. - № 7. - P. 478-496.

89. Hong, X. Leukocyte and Dried Blood Spot Arylsulfatase A Assay by Tandem Mass Spectrometry / X. Hong, A. B. Kumar, J. Daiker, F. Yi, M. Sadilek, et al. // Analytical Chemistry. - 2020. - T. 92. - № 9. - P. 6341-6348.

90. Honke, K. Paranodal junction formation and spermatogenesis require sulfoglycolipids / K. Honke, Y. Hirahara, J. Dupree, K. Suzuki, B. Popko, et al. //

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - T. 99. - № 7. - P. 4227-4232.

91. Hordeaux, J. Safe and Sustained Expression of Human Iduronidase After Intrathecal Administration of Adeno-Associated Virus Serotype 9 in Infant Rhesus Monkeys / J. Hordeaux, C. Hinderer, E.L. Buza, J.-P. Louboutin, T. Jahan, et al. // Human Gene Therapy. - 2019. - T. 30. - № 8. - P. 957-966.

92. Hui, E.K.W. Preclinical studies of a brain penetrating IgG Trojan horse-arylsulfatase fusion protein in the metachromatic leukodystrophy mouse: Special Issue of Molecular Genetics and Metabolism on The Lysosome / E.K.W. Hui, J.Z. Lu, R.J. Boado, W.M. Pardridge // Molecular Genetics and Metabolism. -2019. - T. 126. - № 2. - P. S77.

93. Hyde, T.M. Psychiatric disturbances in metachromatic leukodystrophy. Insights into the neurobiology of psychosis / T.M. Hyde, J.C. Ziegler, D.R. Weinberger // Archives of Neurology. - 1992. - T. 49. - № 4. - P. 401-406.

94. Jonckheere, A. I. Metachromatic leukodystrophy: To screen or not to screen? / A.I. Jonckheere, S.D.K. Kingma, F. Eyskens, V. Bordon, A.C. Jansen //European Journal of Paediatric Neurology. - 2023. - P. 1-7.

95. Kaiser, R.A. Use of an adeno-associated virus serotype Anc80 to provide durable cure of phenylketonuria in a mouse model / R.A. Kaiser, N.D. Weber, L. Trigueros-Motos, K.L. Allen, M. Martinez, et al. // Journal of Inherited Metabolic Disease. - 2021. - T. 44. - № 6. - P. 1369-1381.

96. Kantor, B. Methods for gene transfer to the central nervous system / B. Kantor, R.M. Bailey, K. Wimberly, S.N. Kalburgi, S.J. Gray // Advances in Genetics. - 2014. - T. 87. - P. 125-197.

97. Kidd, D. Long-term stabilization after bone marrow transplantation in juvenile metachromatic leukodystrophy / D. Kidd, J. Nelson, F. Jones, H. Dusoir, I. Wallace, et al. // Archives of Neurology. - 1998. - T. 55. - № 1. - P. 98-99.

98. Kihara, H. Prenatal diagnosis of metachromatic leukodystrophy in a family with pseudo arylsulfatase A deficiency by the cerebroside sulfate loading test

/ H. Kihara, C.K. Ho, A.L. Fluharty, K.K. Tsay, P.L. Hartlage // Pediatric Research.

- 1980. - T. 14. - № 3. - P. 224-227.

99. Kim, J. Gallbladder abnormalities in children with metachromatic leukodystrophy / J. Kim, Z. Sun, B. Ezekian, G.R. Schooler, V.K. Prasad, et al. // The Journal of Surgical Research. - 2017. - T. 208. - P. 187-191.

100. Knaap, M.S. van der. Leukodystrophies: a proposed classification system based on pathological changes and pathogenetic mechanisms / M.S. van der Knaap, M. Bugiani // Acta Neuropathologica. - 2017. - T. 134. - Leukodystrophies.

- № 3. - P. 351-382.

101. Ko?, O.N. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH) / O.N. Ko?, J. Day, M. Nieder, S.L. Gerson, H.M. Lazarus, W. Krivit // Bone Marrow Transplantation. - 2002. - T. 30. - № 4. - P. 215-222.

102. Ko?, O.N. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells remain host-derived despite successful hematopoietic engraftment after allogeneic transplantation in patients with lysosomal and peroxisomal storage diseases / O.N. Ko?, C. Peters, P. Aubourg, S. Raghavan, S. Dyhouse, et al. // Experimental Hematology. - 1999. - T. 27. - № 11. - P. 1675-1681.

103. Köhler, W. Adulthood leukodystrophies / W. Köhler, J. Curiel, A. Vanderver // Nature Reviews. Neurology. - 2018. - T. 14. - № 2. - P. 94-105.

104. Kohlmann, R. Acetobacter indonesiensis Bacteremia in Child with Metachromatic Leukodystrophy / R. Kohlmann, K. Barenberg, A. Anders, S.G. Gatermann // Emerging Infectious Diseases. - 2016. - T. 22. - № 9. - P. 1681-1683.

105. Kondratova, L. Removal of Endotoxin from rAAB Samples Using a Simple Detergent-Based Protocol / L. Kondratova, O. Kondratov, R. Ragheb, S. Zolotukhin // Molecular Therapy. Methods & Clinical Development. - 2019. - T. 15. - P. 112-119.

106. Koski, C.L. Activation of the alternative pathway of complement by human peripheral nerve myelin / C.L. Koski, P. Vanguri, M.L. Shin // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1985. - T. 134. - № 3. - P. 1810-1814.

107. Kumperscak, H.G. Adult metachromatic leukodystrophy: disorganized schizophrenia-like symptoms and postpartum depression in 2 sisters / H.G. Kumperscak, E. Paschke, P. Gradisnik, J. Vidmar, S.U. Bradac // Journal of psychiatry & neuroscience: JPN. - 2005. - T. 30. - Adult metachromatic leukodystrophy. - № 1. - P. 33-36.

108. Kurai, T. AAB1 mediated co-expression of formylglycine-generating enzyme and arylsulfatase a efficiently corrects sulfatide storage in a mouse model of metachromatic leukodystrophy / T. Kurai, S. Hisayasu, R. Kitagawa, M. Migita, H. Suzuki, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2007. - T. 15. - № 1. - P. 38-43.

109. Kurian, J.J. An unusual presentation of gall bladder papillomatosis in association with metachromatic leukodystrophy / J.J. Kurian, T.J.K. Jacob // BMJ case reports. - 2018. - T. 2018. - P. bcr2017224162, bcr-2017-224162.

110. Lamichhane, A. Metachromatic Leukodystrophy / A. Lamichhane, F.R. Cabrero // StatPearls [Internet]. - StatPearls Publishing, 2023.

111. Lee-Vaupel, M. A simple chromogenic assay for arylsulfatase A / M. Lee-Vaupel, E. Conzelmann // Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. - 1987. - T. 164. - № 2. - P. 171-180.

112. Liaw, H.R. Late infantile metachromatic leukodystrophy: Clinical manifestations of five Taiwanese patients and Genetic features in Asia / H.R. Liaw, H.F. Lee, C.S. Chi, C.R. Tsai // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2015. - T. 10. - Late infantile metachromatic leukodystrophy. - P. 144.

113. Lin, Y. Intravenous AAB9 administration results in safe and widespread distribution of transgene in the brain of mini-pig / Y. Lin, C. Li, W. Wang, J. Li, C. Huang, et al. // Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2022. - T. 10. - P. 1115348.

114. Liu, A.P. Characterization of Adeno-Associated Virus Capsid Proteins Using Hydrophilic Interaction Chromatography Coupled with Mass Spectrometry / A.P. Liu, S.K. Patel, T. Xing, Y. Yan, S. Wang, N. Li // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2020. - T. 189. - P. 113481.

115. Liu, D. Crossing the blood-brain barrier with AAB vectors / D. Liu, M. Zhu, Y. Zhang, Y. Diao // Metabolic Brain Disease. - 2021. - T. 36. - № 1. - P. 4552.

116. Lukatela, G. Crystal structure of human arylsulfatase A: the aldehyde function and the metal ion at the active site suggest a novel mechanism for sulfate ester hydrolysis / G. Lukatela, N. Krauss, K. Theis, T. Selmer, V. Gieselmann, et al. // Biochemistry. - 1998. - T. 37. - Crystal structure of human arylsulfatase A. -№ 11. - P. 3654-3664.

117. Magalhäes, P.O. Methods of endotoxin removal from biological preparations: a review / P.O. Magalhäes, A.M. Lopes, P.G. Mazzola, C. Rangel-Yagui, T.C.V. Penna, A. Pessoa // Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences: A Publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe Canadienne Des Sciences Pharmaceutiques. - 2007. - T. 10. - Methods of endotoxin removal from biological preparations. - № 3. - P. 388-404.

118. Marcäo, A.M. Adult onset metachromatic leukodystrophy without electroclinical peripheral nervous system involvement: a new mutation in the ARSA gene / A.M. Marcäo, R. Wiest, K. Schindler, U. Wiesmann, J. Weis, et al. // Arch Neurol. - 2005. - T.62. - № 2. - P. 309-313.

119. Marino, T. Catalytic mechanism of the arylsulfatase promiscuous enzyme from Pseudomonas aeruginosa / T. Marino, N. Russo, M. Toscano // Chemistry (Weinheim an Der Bergstrasse, Germany). - 2013. - T. 19. - № 6. - P. 2185-2192.

120. Martin, H.R. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy / H.R. Martin, M.D. Poe, J.M. Provenzale, J. Kurtzberg, A. Mendizabal, M.L. Escolar // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - T. 19. - № 4. - P. 616-624.

121. Massaro, G. Gene therapy for lysosomal storage disorders: ongoing studies and clinical development / G. Massaro, A.F. Geard, W. Liu, O. Coombe-Tennant, S.N. Waddington, et al. //Biomolecules. - 2021. - T. 11. - №. 4. - P. 611

122. Matthes, F. Efficacy of enzyme replacement therapy in an aggravated mouse model of metachromatic leukodystrophy declines with age / F. Matthes, S. Stroobants, D. Gerlach, C. Wohlenberg, C. Wessig, et al. // Human Molecular Genetics. - 2012. - T. 21. - № 11. - P. 2599-2609.

123. Matzner, U. Bone marrow stem cell-based gene transfer in a mouse model for metachromatic leukodystrophy: effects on visceral and nervous system disease manifestations / U. Matzner, D. Hartmann, R. Lullmann-Rauch, R. Coenen, F. Rothert, et al. // Gene Therapy. - 2002. - T. 9. - Bone marrow stem cell-based gene transfer in a mouse model for metachromatic leukodystrophy. - № 1. - P. 5363.

124. Matzner, U. Enzyme replacement improves nervous system pathology and function in a mouse model for metachromatic leukodystrophy / U. Matzner, E. Herbst, K.K. Hedayati, R. Lullmann-Rauch, C. Wessig, et al. // Human Molecular Genetics. - 2005. - T. 14. - № 9. - P. 1139-1152.

125. Matzner, U. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy / U. Matzner, V. Gieselmann // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2005. - T. 5. -№ 1. - P. 55-65.

126. McFadden, K. Pathology of the gallbladder in a child with metachromatic leukodystrophy / K. McFadden, S. Ranganathan // Pediatric and Developmental Pathology: The Official Journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society. - 2015. - T. 18. - № 3. - P. 228230.

127. Mendell, J.R. Current Clinical Applications of In Vivo Gene Therapy with AABs / J.R. Mendell, S.A. Al-Zaidy, L.R. Rodino-Klapac, K. Goodspeed, S.J. Gray, et al. // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2021. - T. 29. - № 2. - P. 464-488.

128. Meneghini, V. Generation of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Bona Fide Neural Stem Cells for Ex Vivo Gene Therapy of Metachromatic Leukodystrophy / V. Meneghini, G. Frati, D. Sala, S. De Cicco, M. Luciani, et al. // Stem Cells Translational Medicine. - 2017. - T. 6. - № 2. - P. 352-368.

129. Meneghini, V. Pervasive supply of therapeutic lysosomal enzymes in the CNS of normal and Krabbe-affected non-human primates by intracerebral lentiviral gene therapy / V. Meneghini, A. Lattanzi, L. Tiradani, G. Bravo, F. Morena, et al. // EMBO molecular medicine. - 2016. - T. 8. - № 5. - P. 489-510.

130. Meuleman, N. Reduced intensity conditioning haematopoietic stem cell transplantation with mesenchymal stromal cells infusion for the treatment of metachromatic leukodystrophy: a case report / N. Meuleman, G. Vanhaelen, T. Tondreau, P. Lewalle, J. Kwan, et al. // Haematologica. - 2008. - T. 93. - Reduced intensity conditioning haematopoietic stem cell transplantation with mesenchymal stromal cells infusion for the treatment of metachromatic leukodystrophy. - № 1. -P. e11-13.

131. Miyake, N. Long-term correction of biochemical and neurological abnormalities in MLD mice model by neonatal systemic injection of an AAB serotype 9 vector / N. Miyake, K. Miyake, N. Asakawa, M. Yamamoto, T. Shimada // Gene Therapy. - 2014. - T. 21. - № 4. - P. 427-433.

132. Miyake, N. Treatment of adult metachromatic leukodystrophy model mice using intrathecal administration of type 9 AAB vector encoding arylsulfatase A / N. Miyake, K. Miyake, A. Sakai, M. Yamamoto, H. Suzuki, et al. // Scientific Reports. - 2021. - T. 11. - № 1. - P. 20513.

133. Moyano, A.L. Distribution of C16:0, C18:0, C24:1, and C24:0 sulfatides in central nervous system lipid rafts by quantitative ultra-high-pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry / A.L. Moyano, G. Li, A. LopezRosas, J.-E. Mänsson, R.B. van Breemen, M.I. Givogri // Analytical Biochemistry. - 2014. - T. 467. - Distribution of C16. - P. 31-39.

134. Munis, A. M. Gene therapy applications of non-human lentiviral vectors / A. M. Munis // Viruses. - 2020. - T. 12. - №. 10. - P. 1106.

135. Nevo, Y. Neuropathy of metachromatic leukodystrophy: improvement with immunomodulation / Y. Nevo, A. Pestronk, G. Lopate, S.L. Carroll // Pediatric Neurology. - 1996. - T. 15. - Neuropathy of metachromatic leukodystrophy. - № 3. - P. 237-239.

136. Newman, S. Viral vector therapy as a therapeutic option for peripheral nerve disease associated with metachromatic leukodystrophy / S. Newman, T. Rupar // European Journal of Human Genetics. - 2019. - Vol. 27. - Abstracts from the 52nd European Society of Human Genetics (ESHG) Conference. - № 2. - P. 1134.

137. Orange, J.S. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / J.S. Orange, E.M. Hossny, C.R. Weiler, M. Ballow, M. Berger, et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - T. 117. - Use of intravenous immunoglobulin in human disease. - № 4 Suppl. - P. S525-553.

138. Oyama, H. Characterization of Adeno-Associated Virus Capsid Proteins with Two Types of VP3-Related Components by Capillary Gel Electrophoresis and Mass Spectrometry / H. Oyama, K. Ishii, T. Maruno, T. Torisu, S. Uchiyama // Human Gene Therapy. - 2021. - T. 32. - № 21-22. - P. 1403-1416.

139. Pajarola, S. Measurement of recombinant human arylsulfatase A and leukocyte sulfatase activities by analytical isotachophoresis / S. Pajarola, C. Weißenberg, F. Baysal, G. Bruchelt, I. Krägeloh-Mann, J. Böhringer // Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. - 2019. - T. 1124. - P. 109-113.

140. Patil, S.A. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy / S.A. Patil, G.H.B. Maegawa // Drug Design, Development and Therapy. - 2013. - T. 7. - P. 729-745.

141. Penati, R. Gene therapy for lysosomal storage disorders: recent advances for metachromatic leukodystrophy and mucopolysaccaridosis I / R. Penati, F. Fumagalli, V. Calbi, M.E. Bernardo, A. Aiuti // Journal of Inherited Metabolic Disease. - 2017. - T. 40. - Gene therapy for lysosomal storage disorders. - № 4. -P. 543-554.

142. Peter, A. Increased cyclosporine concentrations in the absence of cyclosporine administration / A. Peter, M. Shipkova, E. Wieland, E. Schleicher, I. Müller // Clinical Chemistry. - 2011. - T. 57. - № 5. - P. 670-673.

143. Peters, C. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines / C. Peters, C.G. Steward, National Marrow Donor Program, International Bone Marrow Transplant Registry, Working Party on Inborn Errors, European Bone Marrow Transplant Group // Bone Marrow Transplantation. - 2003. - T. 31. - Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases. - № 4. - P. 229-239.

144. Piguet, F. Correction of brain oligodendrocytes by AABrh.10 intracerebral gene therapy in metachromatic leukodystrophy mice / F. Piguet, D. Sondhi, M. Piraud, F. Fouquet, N.R. Hackett, O. Ahouansou, et al. // Human Gene Therapy. - 2012. - T. 23. - № 8. - P. 903-914.

145. Platt, F.M. Emptying the stores: lysosomal diseases and therapeutic strategies / F.M. Platt // Nature Reviews. Drug Discovery. - 2018. - T. 17. -Emptying the stores. - № 2. - P. 133-150.

146. Raina, A. Electroneurography and Advanced Neuroimaging Profile in Pediatric-onset Metachromatic Leukodystrophy / A. Raina, S.S. Nair, C. Nagesh, B. Thomas, M. Nair, S. Sundaram // Journal of Pediatric Neurosciences. - 2019. - T. 14. - № 2. - P. 70-75.

147. Ramakrishnan, H. Increasing sulfatide synthesis in myelin-forming cells of arylsulfatase A-deficient mice causes demyelination and neurological symptoms reminiscent of human metachromatic leukodystrophy / H. Ramakrishnan, K.K. Hedayati, R. Lüllmann-Rauch, C. Wessig, S.N. Fewou, et al. // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2007. - T. 27. - № 35. - P. 9482-9490.

148. Rappard, D.F. van. Efficacy of hematopoietic cell transplantation in metachromatic leukodystrophy: the Dutch experience / D.F. van Rappard, J.J. Boelens, M.E. van Egmond, J. Kuball, P.M. van Hasselt, K.J. Oostrom, et al. // Blood. - 2016. - T. 127. - Efficacy of hematopoietic cell transplantation in metachromatic leukodystrophy. - № 24. - P. 3098-3101.

149. Rappard, D.F. van. Slowly Progressive Psychiatric Symptoms: Think Metachromatic Leukodystrophy / D.F. van Rappard, A.L.C. de Vries, K.J. Oostrom,

J.J. Boelens, C.E.M. Hollak, et al. // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. - 2018. - T. 57. - Slowly Progressive Psychiatric Symptoms. - № 2. - P. 74-76.

150. Ringden, O. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for inherited disorders: experience in a single center / O. Ringden, M. Remberger, B.-M. Svahn, L. Barkholt, J. Mattsson, et al. // Transplantation. - 2006. - T. 81. -Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for inherited disorders. - № 5. -P. 718-725.

151. Rip, J.W. A simple spectrophotometric enzyme assay with absolute specificity for arylsulfatase A / J.W. Rip, B.A. Gordon // Clinical Biochemistry. -1998. - T. 31. - № 1. - P. 29-31.

152. Roi, D. Thickening of the optic nerves in metachromatic leucodystrophy: A new MRI finding / D. Roi, K. Mankad, M. Kaliakatsos, M. Cleary, A. Manzur, F. D'Arco // The Neuroradiology Journal. - 2016. - T. 29. -Thickening of the optic nerves in metachromatic leucodystrophy. - № 2. - P. 134136.

153. Rosenberg, J.B. Comparative efficacy and safety of multiple routes of direct CNS administration of adeno-associated virus gene transfer vector serotype rh.10 expressing the human arylsulfatase A cDNA to nonhuman primates / J.B. Rosenberg, D. Sondhi, D.G. Rubin, S. Monette, A. Chen, et al. // Human Gene Therapy. Clinical Development. - 2014. - T. 25. - № 3. - P. 164-177.

154. Rosenberg, J.B. Gene therapy for metachromatic leukodystrophy / J.B. Rosenberg, S.M. Kaminsky, P. Aubourg, R.G. Crystal, D. Sondhi // Journal of Neuroscience Research. - 2016. - T. 94. - № 11. - P. 1169-1179.

155. Rosenberg, J.B. Safety of Direct Intraparenchymal AABrh.10-Mediated Central Nervous System Gene Therapy for Metachromatic Leukodystrophy / J.B. Rosenberg, A. Chen, B.P. De, J.P. Dyke, D.J. Ballon, et al. // Human Gene Therapy. - 2021. - T. 32. - № 11-12. - P. 563-580.

156. Rouse, C.J. Disease correction in mucopolysaccharidosis type IIIB mice by intraparenchymal or cisternal delivery of a capsid modified AAB8 codon-

optimized NAGLU vector / C.J. Rouse, K. Hawkins, N. Kabbej, J. Dalugdug, A. Kunta, et al. // Human Molecular Genetics. - 2023. - T. 32. - № 3. - P. 417-430.

157. Roy, A. Prospects of statins in Parkinson disease / A. Roy, K. Pahan // The Neuroscientist: A Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. - 2011. - T. 17. - № 3. - P. 244-255.

158. Safary, A. Enzyme replacement therapies: what is the best option? / A. Safary, M. Akbarzadeh Khiavi, R. Mousavi, J. Barar, M.A. Rafi // BioImpacts: BI.

- 2018. - T. 8. - Enzyme replacement therapies. - № 3. - P. 153-157.

159. Salegio, E.A. Axonal transport of adeno-associated viral vectors is serotype-dependent / E.A. Salegio, L. Samaranch, A.P. Kells, G. Mittermeyer, W. San Sebastian, et al. // Gene Therapy. - 2013. - T. 20. - № 3. - P. 348-352.

160. Sangalli, A. Transduced fibroblasts and metachromatic leukodystrophy lymphocytes transfer arylsulfatase A to myelinating glia and deficient cells in vitro / A. Sangalli, C. Taveggia, A. Salviati, L. Wrabetz, C. Bordignon, G.M. Severini // Human Gene Therapy. - 1998. - T. 9. - № 14. - P. 2111-2119.

161. Saraiva, J. Gene therapy for the CNS using AABs: The impact of systemic delivery by AAB9 / J. Saraiva, R.J. Nobre, L. Pereira de Almeida // Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society. - 2016. -T. 241. - Gene therapy for the CNS using AABs. - P. 94-109.

162. Saville, J.T. Quantification of plasma sulfatides by mass spectrometry: Utility for metachromatic leukodystrophy / J.T. Saville, N.J.C. Smith, J.M. Fletcher, M. Fuller // Analytica Chimica Acta. - 2017. - T. 955. - Quantification of plasma sulfatides by mass spectrometry. - P. 79-85.

163. Schuster, D.J. Biodistribution of adeno-associated virus serotype 9 (AAB9) vector after intrathecal and intravenous delivery in mouse / D.J. Schuster, J.A. Dykstra, M.S. Riedl, K.F. Kitto, L.R. Belur, et al. // Frontiers in Neuroanatomy.

- 2014. - T. 8. - P. 42.

164. Sessa, M. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial / M. Sessa, L. Lorioli, F. Fumagalli, S. Acquati, D. Redaelli, et al. //

Lancet (London, England). - 2016. - T. 388. - Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy. - № 10043. - P. 476487.

165. Sevin, C. Intracerebral adeno-associated virus-mediated gene transfer in rapidly progressive forms of metachromatic leukodystrophy / C. Sevin, A. Benraiss, D. Van Dam, D. Bonnin, G. Nagels, et al. // Human Molecular Genetics.

- 2006. - T. 15. - № 1. - P. 53-64.

166. Sevin, C. Intracerebral gene therapy in children with metachromatic leukodystrophy: Results of a phase I/II trial / C. Sevin, T. Roujeau, N. Cartier, T. Baugnon, C. Adamsbaum, et al. // Molecular Genetics and Metabolism. - 2018. -Vol. 123. - Intracerebral gene therapy in children with metachromatic leukodystrophy. - № 2. - P. S129.

167. Shahzad, M.A. Metachromatic Leukodystrophy (MLD): a Pakistani Family with Novel ARSA Gene Mutation / M.A. Shahzad, S. Khaliq, A. Amar, S. Mahmood // Journal of molecular neuroscience: MN. - 2017. - T. 63. -Metachromatic Leukodystrophy (MLD). - № 1. - P. 84-90.

168. Shaw, P.J. Unrelated cord blood transplant as salvage following non-engraftment of unrelated marrow transplant? / P.J. Shaw, M. Bleakley, L. Lau // Bone Marrow Transplantation. - 2004. - T. 34. - № 3. - P. 275-276.

169. Simonaro C. M. Lysosomes, Lysosomal Storage Diseases, and Inflammation / C. M. Simonaro // Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. - 2016. - T. 4. - C. 2326409816650465.

170. Singh, P. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging findings in a case of metachromatic leukodystrophy / P. Singh, R. Kaur // Journal of Pediatric Neurosciences. - 2016. - T. 11. - № 2. - P. 131-133.

171. Solders, M. Hematopoietic SCT: a useful treatment for late metachromatic leukodystrophy / M. Solders, D.A. Martin, C. Andersson, M. Remberger, T. Andersson, et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2014. - T. 49.

- Hematopoietic SCT. - № 8. - P. 1046-1051.

172. Solovyeva, V.V. New Approaches to Tay-Sachs Disease Therapy / V.V. Solovyeva, A.A. Shaimardanova, D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, L. Chakrabarti, A.A. Rizvanov // Frontiers in Physiology. - 2018. - T. 9. - P. 1663.

173. Sommerlade, H.J. Glycosylation and phosphorylation of arylsulfatase A / H.J. Sommerlade, T. Selmer, A. Ingendoh, V. Gieselmann, K. von Figura, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - T. 269. - №№ 33. - P. 20977-20981.

174. Spacil, Z. Sulfatide Analysis by Mass Spectrometry for Screening of Metachromatic Leukodystrophy in Dried Blood and Urine Samples / Z. Spacil, A. Babu Kumar, H.-C. Liao, C. Auray-Blais, S. Stark, et al. // Clinical Chemistry. -2016. - T. 62. - № 1. - P. 279-286.

175. Spiegel, R. A mutation in the saposin A coding region of the prosaposin gene in an infant presenting as Krabbe disease: first report of saposin A deficiency in humans / R. Spiegel, G. Bach, V. Sury, G. Mengistu, B. Meidan, et al. // Molecular Genetics and Metabolism. - 2005. - T. 84. - A mutation in the saposin A coding region of the prosaposin gene in an infant presenting as Krabbe disease. - №2 2. - P. 160-166.

176. Stein, A. Anti-inflammatory Therapy With Simvastatin Improves Neuroinflammation and CNS Function in a Mouse Model of Metachromatic Leukodystrophy / A. Stein, S. Stroobants, V. Gieselmann, R. D'Hooge, U. Matzner // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. -2015. - T. 23. - № 7. - P. 1160-1168.

177. Stoeck, K. Late-Onset Metachromatic Leukodystrophy with Early Onset Dementia Associated with a Novel Missense Mutation in the Arylsulfatase A Gene / K. Stoeck, M.N. Psychogios, A. Ohlenbusch, R. Steinfeld, J. Schmidt // Journal of Alzheimer's disease: JAD. - 2016. - T. 51. - № 3. - P. 683-687.

178. Stroobants, S. Intracerebroventricular enzyme infusion corrects central nervous system pathology and dysfunction in a mouse model of metachromatic leukodystrophy / S. Stroobants, D. Gerlach, F. Matthes, D. Hartmann, J. Fogh, et al. // Human Molecular Genetics. - 2011. - T. 20. - № 14. - P. 2760-2769.

179. Sun, Y. Neurological deficits and glycosphingolipid accumulation in saposin B deficient mice / Y. Sun, D.P. Witte, H. Ran, M. Zamzow, S. Barnes, et al. // Human Molecular Genetics. - 2008. - T. 17. - № 15. - P. 2345-2356.

180. Sun, Y. Tissue-specific effects of saposin A and saposin B on glycosphingolipid degradation in mutant mice / Y. Sun, M. Zamzow, H. Ran, W. Zhang, B. Quinn, et al. // Human Molecular Genetics. - 2013. - T. 22. - № 12. - P. 2435-2450.

181. Sundaram, K.S. Warfarin administration reduces synthesis of sulfatides and other sphingolipids in mouse brain / K.S. Sundaram, M. Lev // Journal of Lipid Research. - 1988. - T. 29. - № 11. - P. 1475-1479.

182. Takahashi, T. Role of sulfatide in normal and pathological cells and tissues / T. Takahashi, T. Suzuki // Journal of Lipid Research. - 2012. - T. 53. - № 8. - P. 1437-1450.

183. Tamargo, R.J. The role of saposin C in Gaucher disease / R.J. Tamargo, A. Velayati, E. Goldin, E. Sidransky // Molecular Genetics and Metabolism. - 2012. - T. 106. - № 3. - P. 257-263.

184. Tang, D. Arylsulphatase A Pseudodeficiency (ARSA-PD), hypertension and chronic renal disease in Aboriginal Australians / D. Tang, M. Fakiola, G. Syn, D. Anderson, H.J. Cordell, et al. // Scientific Reports. - 2018. - T. 8. - № 1. - P. 10912.

185. Tardieu, M. Intracerebral gene therapy in children with mucopolysaccharidosis type IIIB syndrome: an uncontrolled phase 1/2 clinical trial / M. Tardieu, M. Zerah, M.-L. Gougeon, J. Ausseil, S. de Bournonville, et al. // The Lancet. Neurology. - 2017. - T. 16. - Intracerebral gene therapy in children with mucopolysaccharidosis type IIIB syndrome. - № 9. - P. 712-720.

186. Tavee, J. Nerve conduction studies: Basic concepts / J. Tavee // Handbook of Clinical Neurology. - 2019. - T. 160. - Nerve conduction studies. - P. 217-224.

187. Taymans, J.M. Comparative analysis of adeno-associated viral vector serotypes 1, 2, 5, 7, and 8 in mouse brain / J.M. Taymans, L.H. Vandenberghe,

C.V.D. Haute, I. Thiry, C.M. Deroose, et al. // Human Gene Therapy. - 2007. - T. 18. - № 3. - P. 195-206.

188. Thibert, K.A. Cerebral Spinal Fluid levels of Cytokines are elevated in Patients with Metachromatic Leukodystrophy / K.A. Thibert, G.V. Raymond, J. Tolar, W.P. Miller, P.J. Orchard, T.C. Lund // Scientific Reports. - 2016. - T. 6. -P. 24579.

189. Tomanin, R. Mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI) and molecular analysis: Review and classification of published variants in the ARSB gene / R. Tomanin, L. Karageorgos, A. Zanetti, M. Al-Sayed, M. Bailey, et al. // Human Mutation. - 2018. - T. 39. - Mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI) and molecular analysis. - № 12. - P. 1788-1802.

190. Tucci, F. Update on Clinical Ex Vivo Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy for Inherited Monogenic Diseases / F. Tucci, S. Scaramuzza, A. Aiuti, A. Mortellaro // Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2021. - T. 29. - № 2. - P. 489-504.

191. Van Vliet, K. Adeno-associated virus capsid serotype identification: Analytical methods development and application / K. Van Vliet, Y. Mohiuddin, S. McClung, V. Blouin, F. Rolling, et al. // Journal of Virological Methods. - 2009. -T. 159. - Adeno-associated virus capsid serotype identification. - № 2. - P. 167177.

192. Velakoulis, D. Metachromatic leukodystrophy presenting as bipolar disorder / D. Velakoulis, A. Ting, T. Winton-Brown, M. Walterfang, F. Gaillard // The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. - 2014. - T. 48. - № 12. -P. 1171-1172.

193. Veldt, N. van der. Intrathecal baclofen in metachromatic leukodystrophy / N. van der Veldt, D.F. van Rappard, L.A. van de Pol, M.S. van der Knaap, W.J.R. van Ouwerkerk, et al. // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2019. - T. 61. - № 2. - P. 232-235.

194. Verma, J. Inherited metabolic disorders: prenatal diagnosis of lysosomal storage disorders / J. Verma, D.C. Thomas, S. Sharma, G. Jhingan, R.

Saxena, et al. // Prenatal Diagnosis. - 2015. - T. 35. - Inherited metabolic disorders.

- № 11. - P. 1137-1147.

195. Verma, J. Prenatal Diagnosis of Lysosomal Storage Disorders Using Chorionic Villi / J. Verma, S. Bijarnia-Mahay, I.C. Verma // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). - 2017. - T. 1594. - P. 265-291.

196. Wang, C. Recombinant AAB serotype 1 transduction efficiency and tropism in the murine brain / C. Wang, C.-M. Wang, K.R. Clark, T.J. Sferra // Gene Therapy. - 2003. - T. 10. - № 17. - P. 1528-1534.

197. Wanner, M.R. Multidetector CT diagnosis of massive hemobilia due to gallbladder polyposis in a child with metachromatic leukodystrophy / M.R. Wanner, B. Karmazyn, R. Fan // Pediatric Radiology. - 2015. - T. 45. - № 13. - P. 2017-2020.

198. Weinstock, N.I. Macrophages Expressing GALC Improve Peripheral Krabbe Disease by a Mechanism Independent of Cross-Correction / N.I. Weinstock, D. Shin, N. Dhimal, X. Hong, E.E. Irons, et al. // Neuron. - 2020. - T. 107. - № 1.

- P. 65-81.e9.

199. Whiteley, L.O. An Overview of Nonclinical and Clinical Liver Toxicity Associated With AAB Gene Therapy / L.O. Whiteley // Toxicol Pathol. 2023.

200. Williams, J.A. Improving DNA vaccine performance through vector design / J.A. Williams // Current Gene Therapy. - 2014. - T. 14. - № 3. - P. 170189.

201. Wolf, N.I. Metachromatic leukodystrophy and transplantation: remyelination, no cross-correction / N.I. Wolf, M. Breur, B. Plug, S. Beerepoot, A.S.R. Westerveld, et al. // Annals of Clinical and Translational Neurology. - 2020.

- T. 7. - Metachromatic leukodystrophy and transplantation. - № 2. - P. 169-180.

202. Yaghootfam, C. Engineered arylsulfatase A with increased activity, stability and brain delivery for therapy of metachromatic leukodystrophy / C. Yaghootfam, M. Sylvester, B. Turk, V. Gieselmann, U. Matzner // Molecular

Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2023. - T. 31. -№ 10. - P. 2962-2974.

203. Yu, C. Enzymatic Screening and Diagnosis of Lysosomal Storage Diseases / C. Yu, Q. Sun, H. Zhou // North American Journal of Medicine & Science. - 2013. - T. 6. - № 4. - P. 186-193.

204. Yue, Y. Interleukin-1 in cerebrospinal fluid for evaluating the neurological outcome in traumatic brain injury / Y. Yue, C. Shang, H. Dong, K. Meng // Bioscience Reports. - 2019. - T. 39. - № 4. - P. BSR20181966.

205. Zerah, M. Intracerebral Gene Therapy Using AABrh.10-hARSA Recombinant Vector to Treat Patients with Early-Onset Forms of Metachromatic Leukodystrophy: Preclinical Feasibility and Safety Assessments in Nonhuman Primates / M. Zerah, F. Piguet, M.-A. Colle, S. Raoul, J.-Y. Deschamps, et al. // Human Gene Therapy. Clinical Development. - 2015. - T. 26. - Intracerebral Gene Therapy Using AABrh.10-hARSA Recombinant Vector to Treat Patients with Early-Onset Forms of Metachromatic Leukodystrophy. - № 2. - P. 113-124.

206. Zingg, B. AAB-Mediated Anterograde Transsynaptic Tagging: Mapping Corticocollicular Input-Defined Neural Pathways for Defense Behaviors / B. Zingg, X.-L. Chou, Z.-G. Zhang, L. Mesik, F. Liang, et al. // Neuron. - 2017. -T. 93. - AAB-Mediated Anterograde Transsynaptic Tagging. - № 1. - P. 33-47.