Эффекты трансплантации мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующих глиальный нейротрофический фактор, на механизмы нейропластичности в модели болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Петухова Елена Олеговна

• Петухова Елена Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Петухова Елена Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История болезни Альцгеймера

1.2 Болезнь Альцгеймера. Современные представления

1.2.1 Течение болезни

1.2.2 Этиология

1.2.3 Патофизиология болезни Альцгеймера

1.2.3.1 Амилоидная патология при болезни Альцгеймера

1.2.3.2 Тау-патология при нормальном старении и болезни Альцгеймера

1.2.3.3 Нарушение энергетического гомеостаза

1.2.3.3 Нейровоспаление при болезни Альцгеймера

1.3 Существующие стратегии лечения болезни Альцгеймера

1.4 Проблемы разработки новых терапевтических подходов к лечению БА

1.5 Терапия, направленная на восстановление синапсов

1.6. Генно-клеточная терапия болезни Альцгеймера

1.6.1. Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека

1.6.2. GDNF и его аналоги

1.6.3. Векторы на основе аденовируса

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Создание генно-клеточных конструкций

2.2 Объект исследования

2.3 Электрофизиологическая регистрация

2.4 Окрашивание срезов тиофлавином S

2.5 Вестерн-блот

2.6 Иммунофлуоресцентное окрашивание криостатных срезов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Электрофизиологическое исследование свойств синапсов

3.1.1. Анализ кратковременной синаптической пластичности

3.1.2. Изучение долговременной потенциации

3.2. Анализ экспрессии синаптических белков

3.2.1. Количественный анализ экспрессии синаптических белков в гиппокампе методом иммуно-блот

3.2.2. Полуколичественный анализ экспрессии синаптических белков методом иммуногистохимии

3.3. Модуляция глиоза у мышей с моделью болезни Альцгеймера

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР БА

вЛПП

ДВП

МКПК

МКПК^5-

GDNF

МКПК^5-

EGFP

НФК ЦНС Ad5 Alz

Alz-EGFP

Alz-GDNF

- Р-амилоид

- болезнь Альцгеймера

- вызванный локальные полевой потенциал

- долговременная потенциация

- мононуклеарные клетки пуповинной крови человека

- мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, трансдуцированные аденовирусным, кодирующим глиальный нейротрофический фактор

- мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, трансдуцированные аденовирусным, кодирующим зеленый флуоресцирующий белок

- нейрофибриллярные клубочки

- центральная нервная система

- аденовирусный вектор

- группа мышей с моделью болезни Альцгеймера (APPswe/PS15E9)

- группа мышей с моделью болезни Альцгеймера после ксенотрансплантации мононуклеарных клеток пуповинной крови, трансдуцированных аденовирусным вектором, экспрессирующим зеленый флуоресцирующий белок

- группа мышей с моделью болезни Альцгеймера после ксенотрансплантации мононуклеарных клеток пуповинной крови, трансдуцированных аденовирусным вектором, экспрессирующим глиальный нейротрофический фактор

APP

APP/PS1

DAPI

EGFP

GDNF

GFAP

PBS

PBST

WT

белок - предшественник Р-амилоида (англ. Amyloid precursor protein)

мыши с моделью болезни Альцгеймера APPswe/PS15E9 4,6-диамидино-2-фенилиндол

зеленый флуоресцирующий белок (англ. Enhanced green fluorescent protein)

глиальный нейротрофический фактор (англ. Glial cell line-derived neurotrophic factor)

глиальный фибриллярный кислый белок (англ. Glial fibrillary acidic protein) фосфатно-солевой буфер

фосфатно-солевой буфер с добавлением Triton-X100 группа мышей дикого типа (англ. Wild type)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты трансплантации мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующих глиальный нейротрофический фактор, на механизмы нейропластичности в модели болезни Альцгеймера»

Актуальность исследования

Изучение механизмов функционирования нервной системы и способов коррекции нейропатологических состояний является важной и актуальной проблемой современной физиологии.

Болезнь Альцгеймера (БА) - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных функций. Это самая частая причина развития деменции и одно из самых распространенных заболеваний пожилого возраста [Hebert et al., 2003].

Выделяют два основных гистопатологических маркера болезни Альцгеймера: внеклеточные депозиты бета-амилоида и внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка. Накопление токсичных белковых агрегатов запускает каскад первичных (непосредственно вызванных действием данных белков) и вторичных (уже не связанных с ними напрямую) повреждений, которые в конечном итоге приводят к синаптической, а затем - нейрональной дегенерации, что выражается нарушениями памяти и поведения. От момента отложения первых амилоидных бляшек в мозге до момента возникновения первых клинических симптомов проходят десятилетия даже в случаях с семейной аутосомно-доминантной формой БА. Поэтому терапевтические стратегии, направленные на снижение образования токсичных белковых агрегатов, могут быть эффективны только на ранних стадиях, когда повреждения еще не приняли масштабный характер. Однако БА диагностируется, как правило, когда пациенты уже имеют когнитивные и поведенческие нарушения [Lu et al., 2013].

В настоящее время для лечения болезни Альцгеймера в России применяются 3 терапевтические стратегии: холинергическая (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и производные холина), глутаматергическая (мемантин - блокатор NMDA-рецепторов) и нейропротективная (церебролизин) [Российское общество психиатров, 2014]. Первые две терапевтические стратегии улучшают общее

состояние пациентов, их повседневную активность, поведение, когнитивные функции, но эффекты достаточно скромные и временные [Vaz et al., 2020]. Церебролизин может улучшать общее состояние пациентов с лёгкой и средней формой болезни Альцгеймера, однако нет убедительных доказательств улучшения когнитивных функций и повседневной активности [Wei et al., 2007]. Поэтому разработка новых терапевтических подходов остается актуальной задачей.

Медленное развитие БА обусловлено включением ряда естественных защитных и компенсаторных процессов. Одним из основных путей защиты мозга от повреждающих воздействий является выделение ростовых и нейротрофических факторов: NGF, BDNF, NT-3, NT-4, NT-5, CNTF, bFGF, TGFbeta, GDNF и др. Эти биологически активные молекулы регулируют нейрогенез, нейропластичность, обладают нейротрофическими и нейропротекторными свойствами, что сделало их объектами исследований по разработке препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний. Предполагается, что терапия, нацеленная на модуляцию синаптогенеза и нейрогенеза способна восстанавливать функциональное состояние мозга пациентов, уже имеющих когнитивные расстройства, и такой подход способен быть эффективным в более широких временных рамках от начала заболевания, нежели терапия, направленная на очистку от токсичных белковых агрегатов [Lu, et al., 2013].

Мы исследуем возможности применения генно-клеточных технологий для доставки ростовых и нейротрофических факторов в мозг при лечении нейродегенеративных заболеваний. Настоящее исследование посвящено оценке терапевтического потенциала трансплантации в периферический кровоток генно -клеточной конструкции на основе мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, трансдуцированных аденовирусным вектором, кодирующим глиальный нейротрофический фактор (MKnK-Ad5-GDNF) при лечении болезни Альцгеймера в модели на APP/PS1 мышах. Мононуклеарные клетки пуповинной крови (МКПК) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и мигрировать к областям дегенерации, что позволяет вводить генно-клеточные конструкции на основе этих клеток в периферический кровоток. Существуют многочисленные

данные, свидетельствующие о ряде положительных эффектов периферической трансплантации этих клеток при различных заболеваниях и при нормальном старении. В частности, в экспериментах на старых крысах было показано, что периферическая трансплантация клеток приводит к усилению нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа и снижению количества активированной формы микроглии при практическом отсутствии влияния на микроглию, находящуюся в состоянии покоя [ВасЬв1еА:ег & а!., 2008]. Аналогичные результаты были получены на неонатальных крысах с гипоксической ишемией: МКПК способствовали дифференцировке нейронов и снижали глиальную дифференциацию [ОИвЫша & а!., 2016]. А низкая иммуногенность и онкогенность мононуклеарных клеток пуповинной крови обеспечивают безопасность для организма реципиента [Исламов с соавт., 2008; Кудряшова с соавт., 2012]. Глиальный нейротрофический фактор, выбранный нами в качестве терапевтического агента, контролирует такие процессы, как рост отростков, синаптогенез, клеточная адгезия, пролиферация, миграция, дифференцировка, выживание клеток мозга [Ст^6п-Со16п & а!., 2020]. Известно, что количество GDNF снижено в средней височной извилине у пациентов с болезнью Альцгеймера [Airavaara & а!., 2011], у старых мышей [Ьее & а!., 2000] и мышей моделью БА [Revilla & а!., 2014]. Прямая генная терапия, осуществляемая путем инъекции в гиппокамп лентивирусного вектора, экспрессирующего GDNF (Lenti-GDNF), улучшала обучаемость и память у мышей с моделью БА [ЯеуШа & а!., 2014]. GDNF и его аналоги осуществляют мощное защитное действие на дофаминергические нейроны и мотонейроны, поэтому их эффекты широко изучаются при лечении болезни Паркинсона, заболеваниях двигательных нейронов, травмах спинного мозга [Ibanez & а!., 2017]. Однако при болезни Альцгеймера терапевтический потенциал GDNF раскрыт мало.

Ранее нами было показано, что конструкция MKПК-Ad5-GDNF улучшает пространственную рабочую память мышей с моделью болезни Альцгеймера, усиливает нейрогенез в субгранулярной зоне гиппокампа. Трансплантированные клетки, достигшие головного мозга, хорошо выживали и были способны длительно экспрессировать рекомбинантные гены. Так, человеческие мононуклеарные

клетки, экспрессирующие GDNF, присутствовали в коре и гиппокампе мышей с моделью болезни Альцгеймера через 1,5 месяца после трансплантации [Петухова с соавт., 2015; Petukhova et al, 2019]. В настоящем исследовании мы определили влияние конструкции MKnK-Ad5-GDNF на синаптическую пластичность, оцениваемую с применением методов электрофизиологии и молекулярной биологии, а также на воспаление, выражаемое по степени микро- и астроглиоза.

Цель исследования

Изучить эффекты трансплантации мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующих глиальный нейротрофический фактор, на механизмы нейропластичности в модели болезни Альцгеймера на APP/PS1 мышах.

Задачи исследования

1. Проанализировать влияние мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующих глиальный нейротрофический фактор (конструкция MKnK-Ad5-GDNF), на кратковременную синаптическую пластичность в CA1 зоне гиппокампа APP/PS1 мышей.

2. Определить влияние конструкции MKÜK-Ad5-GDNF на вызванную NMDA-зависимую долговременную потенциацию в CA1 зоне гиппокампа APP/PS1 мышей.

3. Изучить эффекты генно-клеточной конструкции MKÜK-Ad5-GDNF на экспрессию синаптических белков (PSD-95 и синаптофизина) в гиппокампе APP/PS1 мышей.

4. Оценить действие конструкции на микроглиоз в головном мозге APP/PS1 мышей.

5. Исследовать действие конструкции на астроглиоз в головном мозге APP/PS1 мышей.

Научная новизна работы

В текущей работе впервые изучены эффекты трансплантации в периферический кровоток генно-клеточной конструкции MKnK-Ad5-GDNF на синаптическую пластичность и глиоз у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Показано, что генно-клеточная конструкция не влияет на электрофизиологические параметры синаптической пластичности в CA1 зоне гиппокампа, увеличивает в гиппокампе экспрессию синаптофизина и PSD-95, снижает выраженность микроглиоза в головном мозге.

Научно-практическая значимость работы

Настоящее исследование направлено на разработку терапевтического подхода, позволяющего восстановить функциональное состояние поврежденного при болезни Альцгеймера мозга. Актуальность работы определяется большой распространенностью БА и отсутствием эффективного лечения заболевания. Полученные научные данные имеют значение для фундаментальной медицины, а также создают предпосылки для разработки новых подходов к лечению болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

Трансплантация мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующих глиальный нейротрофический фактор, повышает экспрессию синаптических белков (синаптофизин, PSD-95), не влияет на электрофизиологические параметры синаптической пластичности, снижает выраженность микроглиоза в головном мозге APP/PS1 мышей, являясь эффективным подходом для коррекции нейропатологических нарушений в модели болезни Альцгеймера.

Степень достоверности и апробация работы

Методы и подходы полностью соответствуют заявленной цели и задачам. Применены современные исследовательские подходы, включая использование модифицированных клеток пуповинной крови, трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (мутации в генах пресенилина и предшественника бета-амилоида), а также методов: иммуногистохимия, иммуно-блот, электрофизиология. Статистический анализ результатов проводился с помощью пакета прикладных программ Origin 8.0 с использованием теста Манна-Уитни и дисперсионного анализа ANOVA с поправкой Бонферрони для количественных шкал. Отличия считались статистически значимыми при p<0.05. Результаты исследования были доложены на следующих конференциях: 88-я Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых (Казань, 26-27 марта 2014); 91-я Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых (Казань, 11-13 апреля 2017); XXIII съезд Физиологического общества имени И.П. Павлова (Воронеж, 18-22 сентября 2017); 92-я Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых (Казань, 4-6 апреля 2018); Международная научная конференция - школа молодых ученых «Заболевания мозга: вызов XXI века» (Казань, 16-17 мая 2018); Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные проблемы клеточной биологии и клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 8-11 октября 2019); 94-я Международная научно-практическая конференция молодых ученых (Казань, 25 ноября 2020); III Всероссийская научно-практическая конференция «Физиология человека» (Чебоксары, 27 ноября 2020).

Личный вклад автора

Планирование и проведение экспериментов, анализ данных, подготовка публикаций и написание статей осуществлялись при личном участии автора.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 1 5 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и результатов исследования, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы, включающего 230 наименований. Работа проиллюстрирована 24 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История болезни Альцгеймера

Огюст Детер (Auguste Deter, 16.05.1850-8.04.1906, рис. 1) была первым человеком, которому поставили диагноз болезнь Альцгеймера. В конце 1890-х годов у нее начались симптомы деменции, такие как потеря памяти, бред и даже временные вегетативные состояния. 25 ноября 1901 года она была помещена в психиатрическое учреждение для душевнобольных и эпилептиков во Франкфурте, Германия. Там она наблюдалась доктором Алоисом Альцгеймером (Alois Alzheimer, 14.06.1864 -19.12.1915, рис. 2), который отметил необычно раннее и стремительное развитие полной дегенерации психики.

Альцгеймер пришел к выводу, что у Огюст нет чувства времени или места. Она едва могла вспомнить подробности своей жизни, ее речь была непоследовательной, при опросе она часто давала ответы, которые не имели ничего общего с вопросом. Ее настроение быстро менялось между тревогой, недоверием, абстиненцией и плаксивостью. Однако Огюст осознавала свою беспомощность и часто повторяла: «Я, так сказать, потеряла себя». Альцгеймер назвал это состояние «Болезнью Забвения» [Maurer et al., 1997]. Впоследствии, по предложению Эмиля Крепелина, заболевание стало известно, как болезнь Альцгеймера [Kraepelin, 1913].

В 1906 году в возрасте 55 лет Огюст Детер умерла от сепсиса вследствие инфицирования пролежней [Maurer et al., 1997].

Рисунок 1. Огюст Детер. Фотография от ноября 1902 года [Maurer et al., 1997].

В 1907 году Алоис Альцгеймер по результатам вскрытия Огюст Детер опубликовал сообщение «О необычной болезни коры головного мозга» в центральном журнале неврологии и психиатрии [Alzheimer, 1907]. Альцгеймер отметил наличие двух отличительных гистопатологических признаков в головном мозге Детер: нейрофибриллярных клубков и нейритных бляшек. Нейрофибриллярные клубки, как он правильно предположил, были аномальными внутриклеточными агрегатами (позднее было установлено, что это агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка). Нейритные бляшки (которые он назвал милиарными очагами) представляли собой дистрофические нейрональные отростки, окружающие «особое вещество в коре» [Alzheimer, 1907; Alzheimer et al., 1995]. Это «особое вещество» было выделено и очищено в 1984 году Гленнером и Вонгом [Glenner et al., 1984]. Они показали, что вещество представляет собой пептиды, имеющие массу 4.2 кДа, состоящие в основном из 40 или 42 аминокислот, которые, по их предположению, были отщеплены от более крупного предшественника. Их прогноз был подтвержден в короткие сроки: в 1987 году был клонирован предшественник ß-амилоида [Kang et al., 1987], а сам пептид стал известен как ß-амилоид.

Болезнь Альцгеймера в настоящее время признана распространенной формой деменции у пожилых людей, имеющей описанные Алоисом Альцгеймером характерные гистопатологические признаки.

1.2 Болезнь Альцгеймера. Современные представления

Рисунок 2. Алоис Альцгеймер. Ок. 1909 г. [Hippius et al, 2003].

На 2021 год по данным Всемирной организации здравоохранения в мире насчитывается около 50 миллионов человек, страдающих от деменции. Деменция -это синдром, при котором происходит ухудшение памяти, мышления, поведения и

способности выполнять повседневные действия. Деменция является одной из основных причин инвалидности и беспомощности пожилых людей во всем мире.

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и составляет 60-70% случаев. Другие основные формы - это сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви и группа заболеваний, способствующих лобно-височной деменции. Границы между различными формами деменции нечеткие, и часто представлены смешанные типы. Смешанная патология особенно широко распространена среди пожилых людей. Даже в случаях с семейной формой БА деменция с тельцами Леви часто является сопутствующей. Хотя слабоумие поражает в основном пожилых людей, оно не является нормальной частью старения [World Health Organization, 2021].

1.2.1 Течение болезни

Обычно выделяют от трех до семи стадий развития болезни Альцгеймера. На самой ранней стадии заболевание проявляется умеренными когнитивными нарушениями: возникают трудности при запоминании новой информации; может отмечаться апатия; незначительно нарушаются семантическая память, абстрактное мышление, способность сосредотачиваться на конкретной задаче, навыки планирования. По мере прогрессирования заболевания когнитивные нарушения становятся все более глубокими и начинают препятствовать нормальной повседневной жизни. Появляются изменения в поведении (эмоциональная лабильность, раздражительность, апатия), снижается физическая активность, нарушается долговременная память, возникают галлюцинации и судороги, утрачиваются речевые навыки. Пациенты теряют самостоятельность и становятся все более зависимыми от ухода [Craig et al., 2005]. Смерть в среднем наступает через 8,5 лет с момента установления диагноза обычно вследствие сторонних факторов, таких как пневмония, пролежневая язва, сердечно-сосудистые заболевания и др. [Gambassi et al., 1999; Wada et al., 2001].

1.2.2 Этиология

Подавляющее большинство случаев БА возникает спорадически.

Мутации в трех генах - белке-предшественнике амилоида (APP), пресенилине 1 (PSEN1) и пресенилине 2 (PSEN2) - вызывают редкую (<0,5%) семейную форму БА. Семейная форма БА характеризуется ранним развитием симптомов: обычно в возрасте от 30 до 50 лет [Bateman et al., 2011].

Мутации в гене тау приводят к таупатии и различным нейродегенеративным заболеваниям в спектре лобно-височной деменции, но в отличие от мутаций в генах Р-амилоида, сами по себе не вызывают развитие БА [Lane et al., 2018].

Спорадические формы БА, вероятно, обусловлены сложным взаимодействием между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Считается, что около 70% риска БА связано с генетическими факторами.

Ген APOE, который имеет три варианта, E2, E3 и E4, является важнейшим фактором риска развития спорадической формы БА: по сравнению с носителями не-Е4 гетерозиготы E4 имеют отношение шансов развития БА около 3-х, гомозиготы - до 12 [Verghese et al., 2011].

Исследования геномной ассоциации выявили ряд генетических факторов риска, которые вовлечены в сигнальные пути воспалительных реакций, холестеринового обмена, рециркуляции эндосом и др. - рис. 3 [Karch et al., 2015]. Каждый из этих генов имеет относительно высокую распространенность и в отдельности придает лишь очень небольшое повышение риска, но при объединении в полигенный риск шансы развития БА увеличиваются [Escott-Price et al., 2015].

К модифицируемым факторам риска развития болезни Альцгеймера относят сахарный диабет (относительный риск, ОР: 1,46; 95% ДИ: 1,20-1,77), гипертензию среднего возраста (ОР: 1,61; 95% ДИ: 1,16-2,24), ожирение среднего возраста (ОР: 1,60; 95% ДИ: 1,34-1,92), отсутствие физической активности (ОР: 1,82; 95% ДИ: 1,19-2,78), депрессию (ОР: 1,65; 95% ДИ: 1,42-1,92), курение (ОР: 1,59; 95% ДИ: 1,15-2,20) и низкий уровень образования (ОР: 1,59; 95% ДИ: 1,35-1,86) [Norton et

al., 2014]. Большинство этих факторов риска связаны с атеросклеротическими цереброваскулярными заболеваниями. Однако насколько модуляция каждого отдельного фактора риска способна приводить к снижению тяжести прогрессирования или возраста начала болезни Альцгеймера, остается неопределенным. Комплексное вмешательство в образ жизни, включающее диету, физические упражнения, когнитивные тренировки и снижение риска сосудистых заболеваний, показало пользу в определенных показателях когнитивных функций, но напрямую не решило вопрос о том, можно ли таким путем изменить течение или предотвратить развитие болезни Альцгеймера [Ngandu et al., 2015; Norton, et al., 2014].

Рисунок 3. Редкие и распространенные генетические факторы риска развития болезни Альцгеймера. Результаты общегеномных исследований (англ. GWAS, genome-wide associated studies) [Karch et al., 2015].

1.2.3 Патофизиология болезни Альцгеймера

Основными гистопатологическими признаками болезни Альцгеймера являются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки (НФК). Помимо этого, отмечаются нейропильные нити, дистрофические нейриты, астроглиоз, активация микроглии, а также церебральная амилоидная ангиопатия. Последствиями этих патологических процессов являются нейродегенерация с потерей синапсов и нейронов и последующая макроскопическая атрофия [Lane et al, 2018].

1.2.3.1 Амилоидная патология при болезни Альцгеймера.

Амилоидная теория патогенеза БА, предполагает, что накопление патологических форм бета-амилоида, продуцируемых последовательным расщеплением белка-предшественника амилоида (БПА) ферментами в- и у-секретазами в мозге, является первичным патологическим процессом, обусловленным дисбалансом между производством и выведением Ар. Предполагается, что образование НФК и последующая нейронная дисфункция и нейродегенерация, возможно, опосредованная воспалением, возникают вследствие накопления Ар, хотя прямых доказательств такой связи нет [Hardy et al., 2002]. В пользу центральной роли Ар в патогенезе БА свидетельствуют генетические данные: все мутации, связанные с семейной формой БА, участвуют либо в генерации, либо в процессинге Ар и приводят к перепроизводству токсических форм Ар. И наоборот, миссенс-мутация БПА (A673T), соседствующая с сайтом действия бета-секретазы, снижает клинический риск развития БА у людей. Эта мутация приводит к снижению образования бета-амилоида приблизительно на 40% в условиях in vitro [Jonsson et al., 2012]. При спорадической форме болезни ApoE, как и многие другие гены риска, участвует в выведении амилоида из мозга.

Однако для диагностики БА необходимо подтверждение наличия как Ap, так и таупатии, поскольку значительная доля пожилых людей на момент смерти имеет

массивные отложения ß-амилоида без сопутствующих симптомов, т.е. образование и накопление амилоидных агрегатов может происходить в бессимптомных и продромальных условиях. У субъектов, которые несут аутосомно-доминантную мутацию, увеличивающую риск болезни Альцгеймера, отложение бета-амилоида в мозге и изменение его уровня в спинномозговой жидкости могут происходить за 15-25 лет до того, как клинические симптомы становятся очевидными [Reiman et al., 2012]. Бета-амилоидная патология достигает плато на ранней симптомной стадии заболевания, тогда как формирование НФК, синаптическая потеря и глиоз развиваются на всем протяжении заболевания [Ingelsson et al., 2004].

1.2.3.1.1 Белок-предшественник амилоида. От нормы к патологии.

Предшественник бета-амилоида (англ. Amyloid precursor protein, APP) - это трансмембранный гликопротеин типа 1. Он состоит из большого внеклеточного домена, одного трансмембранного сегмента и короткого цитоплазматического хвоста. Человеческий APP принадлежит к семейству белков - предшественников амилоида, включающему также подобные предшественнику амилоиду белки 1 и 2 (APLP1 and APLP2 - amyloid precursor-like protein 1 and 2). Эти три гомологичных белка имеют общие консервативные аминокислотные последовательности и белковые субдомены (рис. 4). Консервативность строения белков особенно выражена во внеклеточных и цитоплазматических областях и распространяется на их физиологические функции [Wasco et al., 1992].

Белки семейства APP присутствуют у множества видов, в том числе найдены у беспозвоночных животных, включая C. elegans (APP-like 1, APL-1) и D. melanogaster (APP-like, APPL). Эволюционное появление белков APP совпадает с эволюцией самых ранних нервных систем с функционирующими синапсами [Shariati et al., 2013], а также с появлением рецепторов липопротеинов [Dieckmann et al, 2010].

Как C-, так и N-концевые домены белков семейства APP участвуют во многих клеточных процессах. Короткий неструктурированный C-концевой домен является

консервативным среди APP, APLP1 и APLP2 и служит сайтом для многочисленных функциональных белковых взаимодействий. N-конец имеет больше вариаций между членами семейства APP и сплайсинговыми изоформами APP. N-конец APLP2 и APP770 (оба экспрессируются во многих органах и тканях) содержат два домена димеризации (E1 и E2), кислотный домен (Ac), область ингибитора протеазы Кунитца (KPI) и домен OX-2, тогда как APP695 и APLP1, экспрессируемые преимущественно в головном мозге, лишены доменов KPI и OX-2 (рис. 4) [van der Kant et al., 2015].

Мыши с нокаутом одного из трех генов семейства белков APP, а также с двойным нокаутом генов APP-/- и APLP1-/- остаются жизнеспособными и фертильными. Мыши со следующими вариантами нокаута генов летальны на раннем постнатальном периоде: APLP2-/-APP-/-, APLP2-/-APLP1-/-, APLP1-/-APP-/-APLP2-/+. Эти данные свидетельствуют о функциональной избыточности среди данных белков [Heber et al., 2000].

В 2016 году Клейн с соавторами описали случай гомозиготной нонсенс -мутации в гене APP у человека. Пациенту на момент обследования было 20 месяцев. Отсутствие у него экспрессии белка-предшественника амилоида привело к снижению роста тела, микроцефалии, гипотонии, задержке развития, истончению мозолистого тела, судорогам. Схожими фенотипическими характеристиками обладают и мыши с нокаутом гена APP или со сниженной экспрессией белка-предшественника амилоида [Klein et al., 2016].

APP является единственным членом семейства, несущим пептидный домен Aß. Ген APP млекопитающих содержит 18 экзонов и претерпевает несколько событий альтернативного сплайсинга. APP695, основная изоформа мозга, исключает экзон 7 (домен KPI) и 8 (домен гомологии OX-2) (рис. 4).

APP695 является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, а изоформы АРР770 (полноразмерная форма) и АРР751 (без экзона 8) экспрессируются преимущественно в глиальных клетках [Matsui et al., 2007]. Сплайсинговые изоформы АРР, за исключением APP695, экспрессируются также во многих других тканях, таких как тимус, сердце, мышцы, легкие, почки, жировая

ткань, печень, селезенка, кожа, и кишечник [Puig et al., 2013; Tang et al., 2003]. Сплайсинговые варианты лейкоцитарного APP (L-APP: APP677, APP696, APP733, APP752) в изобилии экспрессируется в лейкоцитах; также их экспрессия может повышаться в активированных астроцитах и микроглии [Beyreuther et al., 1993].

770 695

APP APLP1 APLP2

Predominant tissue expression

Рисунок 4. Доменная организация и тканевая экспрессия белков семейства APP. Слева схематическая диаграмма, изображающая доменную организацию самой длинной изоформы APP - APP770. Вверху справа схематическое изображение основных доменов у членов семейства белков АРР: двух основных вариантов сплайсинга АРР (APP695 и APP770), APLP1 и APLP2. Все члены семейства APP имеют консервативные внеклеточные домены E1 и E2 и кислотные домены - Ac. Домен E1 может связывать гепарин, цинк и медь; домен Е2 - гепарин. Некоторые изоформы APP и APLP2 содержат домен ингибитора протеазы типа Кунитц - KPI (Kunitz-type protease inhibitor domain) и ОХ2-домены. Область Aß находится исключительно в молекуле APP. Все члены семейства APP имеют короткий высококонсервативный внутриклеточный домен. Преобладающий профиль тканевой экспрессии этих белков показан ниже [van der Kant et al., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петухова Елена Олеговна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Исламов, P. P. Боковой амиотрофический склероз: стратегия генно-клеточной терапии [Текст] / P. P. Исламов, А. А. Ризванов, А. П. Киясов // Неврологический вестник. - 2008. - V.40, № 4. - P. 91-101.

2. Каминский, Ю. Г. Популярно и не очень о болезни Альцгеймера [Текст] / Ю. Г. Каминский, Е. А. Косенко // М.: Книжный дом «ЛИБКОМ». - 2009. - 136 с.

3. Кудряшова, Н. В. Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, трансфицированные двухкассетными плазмидами (vegf + нейротрофический фактор) для терапии бокового амиотрофического склероза [Текст] / Н. В. Кудряшова, Д. С. Гусева, И. И. Салафутдинов и др. // Гены & Клетки. - 2012. -V. 7, № 3. - P. 92-97.

4. Левин, О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике [Текст] / О. С. Левин // М.: МЕДпресс-информ. - 2012. - 256 с.

5. Мухамедьяров, М. А. Влияние бета-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты [Текст] / М. А. Мухамедьяров, А. Л. Зефиров // Успехи физиологических наук. - 2013. - V. 44, № 1. - P. 55-71.

6. Петухова, Е. О. Трансплантация мононуклеарных клеток пуповинной крови человека улучшает пространственную память у APP/PS1 трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера [Текст] / Е. О. Петухова, Я. О. Мухамедшина, А. А. Ризванов и др. // Гены и клетки. - 2014. - V. 9, № 3. - P. 40-45.

7. Петухова Е.О. Стимуляция нейрогенеза в гиппокампе при болезни Альцгеймера [Текст] / Е. О. Петухова, Я. О. Мухамедшина, О. Ю. Васильева и др. // Гены и клетки. - 2015. - V. 10, № 4. - P. 54-59.

8. Российское общество психиатров. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Клинические рекомендации [Текст: электронный] / Коллектив авторов // Федеральная электронная медицинская библиотека Министерства здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2014. - URL: http://www.femb.ru/710241089 (дата обращения: 14.05.2021).

9. Филдс, Б. Вирусология: в 3-х т. Т. 3. [Текст] / Б. Филдс, Д. Найп // М.: Мир. -1989. - P.452 с.

10. Abcam: the official web site. - Cambridge. - URL: https://www.abcam.com/ps/pdf/protocols/wb-beginner.pdf (date of access: 04.06.2015). - Text: electronic.

11. Airavaara, M. Identification of novel GDNF isoforms and cis-antisense GDNFOS gene and their regulation in human middle temporal gyrus of Alzheimer disease [Text] / M. Airavaara, O. Pletnikova, M. E. Doyle, et al. // J Biol Chem. - 2011. - V. 286, №№ 52. - P. 45093-45102.

12. Akiyama, H. Inflammation and Alzheimer's disease [Text] / H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum, et al. // Neurobiol Aging. - 2000. - V. 21, № 3. - P. 383-421.

13. Akiyama, H. Pin1 promotes production of Alzheimer's amyloid beta from beta-cleaved amyloid precursor protein [Text] / H. Akiyama, R. W. Shin, C. Uchida, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - V. 336, № 2. - P. 521-529.

14. Alzheimer, A. An English translation of Alzheimer's 1907 paper, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" [Text] / A. Alzheimer, R. A. Stelzmann, H. N. Schnitzlein, et al. // Clin Anat. - 1995. - V. 8, № 6. - P. 429-431.

15. Alzheimer, A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde [Text] / A. Alzheimer // Zentralbl. Nervenh. Psych. - 1907. - V. 18. - P. 177-179.

16. Ando, K. Phosphorylation-dependent regulation of the interaction of amyloid precursor protein with Fe65 affects the production of beta-amyloid [Text] / K. Ando, K. I. Iijima, J. I. Elliott, et al. // J Biol Chem. - 2001. - V. 276, № 43. - P. 4035340361.

17. Arenas, E. GDNF prevents degeneration and promotes the phenotype of brain noradrenergic neurons in vivo [Text] / E. Arenas, M. Trupp, P. Akerud, et al. // Neuron.

- 1995. - V. 15, № 6. - P. 1465-1473.

18. Ashby, E. L. Effects of Hypertension and Anti-Hypertensive Treatment on Amyloid-beta (Abeta) Plaque Load and Abeta-Synthesizing and Abeta-Degrading Enzymes in Frontal Cortex [Text] / E.L. Ashby, J.S. Miners, P.G. Kehoe, et al. // J Alzheimers Dis.

- 2016. - V. 50, № 4. - P. 1191-1203.

19. Atucha, E. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala maintains hippocampus-dependent accuracy of remote memory [Text] / E. Atucha, V. Vukojevic, R. V. Fornari, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. - V. 114, № 34.

- P. 9176-9181.

20. Atwood, C. S. Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply [Text] / C. S. Atwood, R. L. Bowen, M. A. Smith, et al. // Brain Res Brain Res Rev. - 2003. - V. 43, № 1. - P. 164-178.

21. Bachstetter, A. D. Peripheral injection of human umbilical cord blood stimulates neurogenesis in the aged rat brain [Text] / A. D. Bachstetter, M. M. Pabon, M. J. Cole, et al. // BMC Neurosci. - 2008. - V. 9. - P. 22.

22. Bains, J. Antidepressants for treating depression in dementia [Text] / J. Bains, J. Birks, T. Dening // Cochrane Database Syst Rev. - 2002, № 4. - P. CD003944.

23. Baranger, K. MT5-MMP is a new pro-amyloidogenic proteinase that promotes amyloid pathology and cognitive decline in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease [Text] / K. Baranger, Y. Marchalant, A. E. Bonnet, et al. // Cell Mol Life Sci.

- 2016. - V. 73, № 1. - P. 217-236.

24. Barbagallo, A. P. Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo [Text] / A. P. Barbagallo, R. Weldon, R. Tamayev, et al. // PLoS One. - 2010. - V. 5, № 11. - P. e15503.

25. Bateman, R. J. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease [Text] / R.J. Bateman, P.S. Aisen, B. De Strooper, et al. // Alzheimers Res Ther. - 2011. - V. 3, № 1. - P. 1.

26. Beyreuther, K. Regulation and expression of the Alzheimer's beta/A4 amyloid protein precursor in health, disease, and Down's syndrome [Text] / K. Beyreuther, P. Pollwein, G. Multhaup, et al. // Ann N Y Acad Sci. - 1993. - V. 695. - P. 91-102.

27. Bien, J. The metalloprotease meprin beta generates amino terminal-truncated amyloid beta peptide species [Text] / J. Bien, T. Jefferson, M. Causevic, et al. // J Biol Chem.

- 2012. - V. 287, № 40. - P. 33304-33313.

28. Birks, J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease [Text] / J. Birks // Cochrane Database Syst Rev. - 2006, № 1. - P. CD005593.

29. Bourgade, K. beta-Amyloid peptides display protective activity against the human Alzheimer's disease-associated herpes simplex virus-1 [Text] / K. Bourgade, H. Garneau, G. Giroux, et al. // Biogerontology. - 2015. - V. 16, № 1. - P. 85-98.

30. Braak, H. Stages of the pathologic process in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years [Text] / H. Braak, D. R. Thal, E. Ghebremedhin, et al. // J Neuropathol Exp Neurol. - 2011. - V. 70, № 11. - P. 960-969.

31. Braak, H. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry [Text] / H. Braak, I. Alafuzoff, T. Arzberger, et al. // Acta Neuropathol. - 2006. - V. 112, № 4. - P. 389-404.

32. Bramson, J. L. The use of adenoviral vectors for gene therapy and gene transfer in vivo [Text] / J. L. Bramson, F. L. Graham, J. Gauldie // Curr Opin Biotechnol. - 1995.

- V. 6, № 5. - P. 590-595.

33. Brothers, H. M. The Physiological Roles of Amyloid-beta Peptide Hint at New Ways to Treat Alzheimer's Disease [Text] / H. M. Brothers, M. L. Gosztyla, S. R. Robinson // Front Aging Neurosci. - 2018. - V. 10. - P. 118.

34. Broxmeyer, H. E. Cord blood transplantation and the potential for gene therapy. Gene transduction using a recombinant adeno-associated viral vector [Text] / H. E. Broxmeyer, S. Cooper, M. Etienne-Julan, et al. // Ann N Y Acad Sci. - 1995. - V. 770.

- P. 105-115.

35. Carnevale, D. Pathophysiological Links Among Hypertension and Alzheimer's Disease [Text] / D. Carnevale, M. Perrotta, G. Lembo, et al. // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2016. - V. 23, № 1. - P. 3-7.

36. Cataldo, A. M. Abeta localization in abnormal endosomes: association with earliest Abeta elevations in AD and Down syndrome [Text] / A. M. Cataldo, S. Petanceska, N. B. Terio, et al. // Neurobiol Aging. - 2004. - V. 25, № 10. - P. 1263-1272.

37. Chapman, P. F. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice [Text] / P. F. Chapman, G. L. White, M. W. Jones, et al. // Nat Neurosci. - 1999. - V. 2, № 3. - P. 271-276.

38. Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats [Text] / J. Chen, P. R. Sanberg, Y. Li, et al. // Stroke. - 2001. - V. 32, № 11. - P. 2682-2688.

39. Chiba, K. Quantitative analysis of APP axonal transport in neurons: role of JIP1 in enhanced APP anterograde transport [Text] / K. Chiba, M. Araseki, K. Nozawa, et al. // Mol Biol Cell. - 2014. - V. 25, № 22. - P. 3569-3580.

40. Choi, H. Y. APP interacts with LRP4 and agrin to coordinate the development of the neuromuscular junction in mice [Text] / H. Y. Choi, Y. Liu, C. Tennert, et al. // Elife.

- 2013. - V. 2. - P. e00220.

41. Chuang, J. Y. Interactions between amyloid-beta and hemoglobin: implications for amyloid plaque formation in Alzheimer's disease [Text] / J. Y. Chuang, C. W. Lee, Y. H. Shih, et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 3. - P. e33120.

42. Cintron-Colon, A. F. GDNF synthesis, signaling, and retrograde transport in motor neurons [Text] / A. F. Cintron-Colon, G. Almeida-Alves, A. M. Boynton, et al. // Cell Tissue Res. - 2020. - V. 382, № 1. - P. 47-56.

43. Cook, D. G. Reduced hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset Alzheimer's disease is associated with the apolipoprotein E-epsilon4 allele [Text] / D. G. Cook, J. B. Leverenz, P. J. McMillan, et al. // Am J Pathol. - 2003. - V. 162, № 1.

- P. 313-319.

44. Craft, S. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype [Text] / S. Craft, E. Peskind, M. W. Schwartz, et al. // Neurology. - 1998. - V. 50, № 1. - P. 164-168.

45. Craig, D. A cross-sectional study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzheimer's disease [Text] / D. Craig, A. Mirakhur, D. J. Hart, et al. // Am J Geriatr Psychiatry. - 2005. - V. 13, № 6. - P. 460-468.

46. Cullen, K. M. Microvascular pathology in the aging human brain: evidence that senile plaques are sites of microhaemorrhages [Text] / K. M. Cullen, Z. Kocsi, J. Stone // Neurobiol Aging. - 2006. - V. 27, № 12. - P. 1786-1796.

47. Darlington, D. Multiple low-dose infusions of human umbilical cord blood cells improve cognitive impairments and reduce amyloid-beta-associated neuropathology

in Alzheimer mice [Text] / D. Darlington, J. Deng, B. Giunta, et al. // Stem Cells Dev.

- 2013. - V. 22, № 3. - P. 412-421.

48. De Kosky, S. T. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity [Text] / S. T. De Kosky, S. W. Scheff // Ann Neurol.

- 1990. - V. 27, № 5. - P. 457-464.

49. De Strooper, B. The secretases: enzymes with therapeutic potential in Alzheimer disease [Text] / B. De Strooper, R. Vassar, T. Golde // Nat Rev Neurol. - 2010. - V. 6, № 2. - P. 99-107.

50. Demars, M. P. Soluble amyloid precursor protein: a novel proliferation factor of adult progenitor cells of ectodermal and mesodermal origin [Text] / M. P. Demars, A. Bartholomew, Z. Strakova, et al. // Stem Cell Res Ther. - 2011. - V. 2, № 4. - P. 36.

51. Dieckmann, M. Lipoprotein receptors--an evolutionarily ancient multifunctional receptor family [Text] / M. Dieckmann, M. F. Dietrich, J. Herz // Biol Chem. - 2010.

- V. 391, № 11. - P. 1341-1363.

52. Dong, H. Spatial relationship between synapse loss and beta-amyloid deposition in Tg2576 mice [Text] / H. Dong, M. V. Martin, S. Chambers, et al. // J Comp Neurol. -2007. - V. 500, № 2. - P. 311-321.

53. Doody, R. S. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease [Text] / R. S. Doody, R. Raman, M. Farlow, et al. // N Engl J Med. - 2013. - V. 369, № 4. - P. 341-350.

54. El Khoury, J. B. CD36 mediates the innate host response to beta-amyloid [Text] / J. B. El Khoury, K. J. Moore, T. K. Means, et al. // J Exp Med. - 2003. - V. 197, № 12.

- P. 1657-1666.

55. El-Badri, N. S. Cord blood mesenchymal stem cells: Potential use in neurological disorders [Text] / N. S. El-Badri, A. Hakki, S. Saporta, et al. // Stem Cells Dev. - 2006.

- V. 15, № 4. - P. 497-506.

56. Escott-Price, V. Common polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease [Text] / V. Escott-Price, R. Sims, C. Bannister, et al. // Brain. -2015. - V. 138, № Pt 12. - P. 3673-3684.

57. Faas, G. C. Calmodulin as a direct detector of Ca2+ signals [Text] / G. C. Faas, S. Raghavachari, J. E. Lisman, et al. // Nat Neurosci. - 2011. - V. 14, №№ 3. - P. 301-304.

58. Fu, M. M. JIP1 regulates the directionality of APP axonal transport by coordinating kinesin and dynein motors [Text] / M. M. Fu, E. L. Holzbaur // J Cell Biol. - 2013. -V. 202, № 3. - P. 495-508.

59. Furman, J. L. Targeting astrocytes ameliorates neurologic changes in a mouse model of Alzheimer's disease [Text] / J. L. Furman, D. M. Sama, J. C. Gant, et al. // J Neurosci. - 2012. - V. 32, № 46. - P. 16129-16140.

60. Gambassi, G. Predictors of mortality in patients with Alzheimer's disease living in nursing homes [Text] / G. Gambassi, F. Landi, K. L. Lapane, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1999. - V. 67, № 1. - P. 59-65.

61. Garbuzova-Davis, S. Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation [Text] / S. Garbuzova-Davis, A. E. Willing, T. Zigova, et al. // J Hematother Stem Cell Res. - 2003. - V. 12, № 3. - P. 255-270.

62. Garcia-Esparcia, P. Altered mechanisms of protein synthesis in frontal cortex in Alzheimer disease and a mouse model [Text] / P. Garcia-Esparcia, G. Sideris-Lampretsas, K. Hernandez-Ortega, et al. // Am J Neurodegener Dis. - 2017. - V. 6, №2 2. - P. 15-25.

63. Garcia-Osta, A. Amyloid beta mediates memory formation [Text] / A. Garcia-Osta, C. M. Alberini // Learn Mem. - 2009. - V. 16, № 4. - P. 267-272.

64. Gilman, S. Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial [Text] / S. Gilman, M. Koller, R. S. Black, et al. // Neurology. -2005. - V. 64, № 9. - P. 1553-1562.

65. Gisondi, P. Mild cognitive impairment in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis [Text] / P. Gisondi, F. Sala, F. Alessandrini, et al. // Dermatology. -2014. - V. 228, № 1. - P. 78-85.

66. Giuffrida, M. L. Beta-amyloid monomers are neuroprotective [Text] / M. L. Giuffrida, F. Caraci, B. Pignataro, et al. // J Neurosci. - 2009. - V. 29, № 34. - P. 10582-10587.

67. Glenner, G. G. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein [Text] / G. G. Glenner, C. W. Wong // Biochem Biophys Res Commun. - 1984. - V. 120, № 3. - P. 885-890.

68. Gluckman, E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation [Text] / E. Gluckman // Exp Hematol. - 2000. - V. 28, № 11. - P. 1197-1205.

69. Golden, J. P. Expression of neurturin, GDNF, and GDNF family-receptor mRNA in the developing and mature mouse [Text] / J. P. Golden, J. A. DeMaro, P. A. Osborne, et al. // Exp Neurol. - 1999. - V. 158, № 2. - P. 504-528.

70. Gomez-Isla, T. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease [Text] / T. Gomez-Isla, R. Hollister, H. West, et al. // Ann Neurol. - 1997. - V. 41, № 1. - P. 17-24.

71. Gralle, M. Neuroprotective secreted amyloid precursor protein acts by disrupting amyloid precursor protein dimers [Text] / M. Gralle, M. G. Botelho, F. S. Wouters // J Biol Chem. - 2009. - V. 284, № 22. - P. 15016-15025.

72. Hachinski, V. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards [Text] / V. Hachinski, C. Iadecola, R. C. Petersen, et al. // Stroke. - 2006. - V. 37, № 9. - P. 22202241.

73. Hammond, C. J. Immunohistological detection of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer's disease brain [Text] / C. J. Hammond, L. R. Hallock, R. J. Howanski, et al. // BMC Neurosci. - 2010. - V. 11. - P. 121.

74. Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics [Text] / J. Hardy, D. J. Selkoe // Science. - 2002. - V. 297, № 5580. - P. 353-356.

75. Hasebe, N. Soluble beta-amyloid Precursor Protein Alpha binds to p75 neurotrophin receptor to promote neurite outgrowth [Text] / N. Hasebe, Y. Fujita, M. Uenoet al. // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 12. - P. e82321.

76. Hauptmann, S. Mitochondrial dysfunction in sporadic and genetic Alzheimer's disease [Text] / S. Hauptmann, U. Keil, I. Scherping, et al. // Exp Gerontol. - 2006. -V. 41, № 7. - P. 668-673.

77. Hayashi, Y. Alzheimer amyloid protein precursor enhances proliferation of neural stem cells from fetal rat brain [Text] / Y. Hayashi, K. Kashiwagi, J. Ohta, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. - V. 205, № 1. - P. 936-943.

78. Heber, S. Mice with combined gene knock-outs reveal essential and partially redundant functions of amyloid precursor protein family members [Text] / S. Heber, J. Herms, V. Gajic, et al. // J Neurosci. - 2000. - V. 20, № 21. - P. 7951-7963.

79. Hebert, L. E. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census [Text] / L. E. Hebert, P. A. Scherr, J. L. Bienias, et al. // Arch Neurol. -2003. - V. 60, № 8. - P. 1119-1122.

80. Heneka, M. T. Locus ceruleus degeneration promotes Alzheimer pathogenesis in amyloid precursor protein 23 transgenic mice [Text] / M. T. Heneka, M. Ramanathan, A. H. Jacobs, et al. // J Neurosci. - 2006. - V. 26, № 5. - P. 1343-1354.

81. Heppner, F. L. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease [Text] / F. L. Heppner, R. M. Ransohoff, B. Becher // Nat Rev Neurosci. - 2015. - V. 16, № 6. - P. 358-372.

82. Hickman, S. E. Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer's disease mice [Text] / S. E. Hickman, E. K. Allison, J. El Khoury // J Neurosci. - 2008. - V. 28, № 33. - P. 8354-8360.

83. Hippius, H. The discovery of Alzheimer's disease [Text] / H. Hippius, G. Neundorfer // Dialogues Clin Neurosci. - 2003. - V. 5, № 1. - P. 101-108.

84. Hoke, A. Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor family of growth factors in peripheral nerve injury in rats [Text] / A. Hoke, C. Cheng, D. W. Zochodne // Neuroreport. - 2000. - V. 11, № 8. - P. 1651-1654.

85. Hong, S. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models [Text] / S. Hong, V. F. Beja-Glasser, B. M. Nfonoyim, et al. // Science. - 2016. - V. 352, № 6286. - P. 712-716.

86. Hung, V. K. Selective astrocytic endothelin-1 overexpression contributes to dementia associated with ischemic stroke by exaggerating astrocyte-derived amyloid secretion [Text] / V. K. Hung, P. K. Yeung, A. K. Lai, et al. // J Cereb Blood Flow Metab. -2015. - V. 35, №10. - P. 1687-1696.

87. Iannotti, C. A neuroprotective role of glial cell line-derived neurotrophic factor following moderate spinal cord contusion injury [Text] / C. Iannotti, Y. Ping Zhang, C. B. Shields, et al. // Exp Neurol. - 2004. - V. 189, № 2. - P. 317-332.

88. Ibanez, C. F. Biology of GDNF and its receptors - Relevance for disorders of the central nervous system [Text] / C. F. Ibanez, J. O. Andressoo // Neurobiol Dis. - 2017.

- V. 97, № Pt B. - P. 80-89.

89. Ingelsson, M. Early Abeta accumulation and progressive synaptic loss, gliosis, and tangle formation in AD brain [Text] / M. Ingelsson, H. Fukumoto, K. L. Newell, et al. // Neurology. - 2004. - V. 62, № 6. - P. 925-931.

90. Iqbal, K. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies [Text] / K. Iqbal, C. Alonso Adel, S. Chen, et al. // Biochim Biophys Acta. - 2005. - V. 1739, № 2-3. -P. 198-210.

91. Ishida, N. Periodontitis induced by bacterial infection exacerbates features of Alzheimer's disease in transgenic mice [Text] / N. Ishida, Y. Ishihara, K. Ishida, et al. // NPJ Aging Mech Dis. - 2017. - V. 3. - P. 15.

92. Jefferson, T. Metalloprotease meprin beta generates nontoxic N-terminal amyloid precursor protein fragments in vivo [Text] / T. Jefferson, M. Causevic, U. auf dem Keller, et al. // J Biol Chem. - 2011. - V. 286, № 31. - P. 27741-27750.

93. Jonsson, T. A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline [Text] / T. Jonsson, J. K. Atwal, S. Steinberg, et al. // Nature. - 2012.

- V. 488, № 7409. - P. 96-99.

94. Jucker, M. Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases [Text] / M. Jucker, L. C. Walker // Nature. - 2013. - V. 501, № 7465. - P. 45-51.

95. Kamal, A. Kinesin-mediated axonal transport of a membrane compartment containing beta-secretase and presenilin-1 requires APP [Text] / A. Kamal, A. Almenar-Queralt, J. F. LeBlanc, et al. // Nature. - 2001. - V. 414, № 6864. - P. 643-648.

96. Kamenetz, F. APP processing and synaptic function [Text] / F. Kamenetz, T. Tomita, H. Hsieh, et al. // Neuron. - 2003. - V. 37, № 6. - P. 925-937.

97. Kaneko, I. Suppression of mitochondrial succinate dehydrogenase, a primary target of beta-amyloid, and its derivative racemized at Ser residue [Text] / I. Kaneko, N. Yamada, Y. Sakuraba, et al. // J Neurochem. - 1995. - V. 65, № 6. - P. 2585-2593.

98. Kang, J. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor [Text] / J. Kang, H. G. Lemaire, A. Unterbeck, et al. // Nature. - 1987. - V. 325, № 6106. - P. 733-736.

99. Karch, C. M. Alzheimer's disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis [Text] / C. M. Karch, A. M. Goate // Biol Psychiatry. - 2015. - V. 77, № 1. - P. 4351.

100. Kayed, R. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis [Text] / R. Kayed, E. Head, J. L. Thompson, et al. // Science. - 2003. - V. 300, № 5618. - P. 486-489.

101. Keller, J. N. 4-Hydroxynonenal, an aldehydic product of membrane lipid peroxidation, impairs glutamate transport and mitochondrial function in synaptosomes [Text] / J. N. Keller, R. J. Mark, A. J. Bruce, et al. // Neuroscience. - 1997. - V. 80, № 3. - P. 685-696.

102. Kent, S. A. The physiological roles of tau and Abeta: implications for Alzheimer's disease pathology and therapeutics [Text] / S. A. Kent, T. L. Spires-Jones, C. S. Durrant // Acta Neuropathol. - 2020. - V. 140, № 4. - P. 417-447.

103. Klein, S. Truncating mutations in APP cause a distinct neurological phenotype [Text] / S. Klein, A. Goldman, H. Lee, et al. // Ann Neurol. - 2016. - V. 80, № 3. - P. 456460.

104. Krabbe, G. Functional impairment of microglia coincides with Beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer-like pathology [Text] / G. Krabbe, A. Halle, V. Matyash, et al. // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 4. - P. e60921.

105. Kraepelin, E. Psychiatrie: ein lehrbuch für studierende und ärzte [Text] / E. Kraepelin // Barth. - 1913. - V. 3.

106. Krstic, D. Systemic immune challenges trigger and drive Alzheimer-like neuropathology in mice [Text] / D. Krstic, A. Madhusudan, J. Doehner, et al. // J Neuroinflammation. - 2012. - V. 9. - P. 151.

107. Krut, J. J. Cerebrospinal fluid Alzheimer's biomarker profiles in CNS infections [Text] / J. J. Krut, H. Zetterberg, K. Blennow, et al. // J Neurol. - 2013. - V. 260, № 2. - P. 620-626.

108. Kubo, T. In vivo conversion of racemized beta-amyloid ([D-Ser 26]A beta 1-40) to truncated and toxic fragments ([D-Ser 26]A beta 25-35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer's patients [Text] / T. Kubo, S. Nishimura, Y. Kumagae, et al. // J Neurosci Res. - 2002. - V. 70, № 3. - P. 474-483.

109. Kumar, D. K. Amyloid-beta peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease [Text] / D. K. Kumar, S. H. Choi, K. J. Washicosky, et al. // Sci Transl Med. - 2016. - V. 8, № 340. - P. 340ra372.

110. Kummer, M. P. Truncated and modified amyloid-beta species [Text] / M. P. Kummer, M. T. Heneka // Alzheimers Res Ther. - 2014. - V. 6, № 3. - P. 28.

111. LaFerla, F. M. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer's disease [Text] / F. M. LaFerla // Nat Rev Neurosci. - 2002. - V. 3, № 11. - P. 862872.

112. Lane, C. A. Alzheimer's disease [Text] / C. A. Lane, J. Hardy, J. M. Schott // Eur J Neurol. - 2018. - V. 25, № 1. - P. 59-70.

113. Larson, J. Alterations in synaptic transmission and long-term potentiation in hippocampal slices from young and aged PDAPP mice [Text] / J. Larson, G. Lynch, D. Games, et al. // Brain Res. - 1999. - V. 840, № 1-2. - P. 23-35.

114. Larson, J. Theta-burst LTP [Text] / J. Larson, E. Munkacsy // Brain Res. - 2015. -V. 1621. - P. 38-50.

115. Lazarov, O. All in the Family: How the APPs Regulate Neurogenesis [Text] / O. Lazarov, M. P. Demars // Front Neurosci. - 2012. - V. 6. - P. 81.

116. Ledda, F. GDNF and GFRalpha1 promote formation of neuronal synapses by ligand-induced cell adhesion [Text] / F. Ledda, G. Paratcha, T. Sandoval-Guzman, C.F. Ibanez // Nat Neurosci. - 2007. - V. 10, № 3. - P. 293-300.

117. Ledda, F. GDNF and GFRalpha1 promote formation of neuronal synapses by ligand-induced cell adhesion[Text] / F. Ledda, G. Paratcha, T. Sandoval-Guzman, C.F. Ibanez // Nat Neurosci. - 2007. - V. 10, № 3. - P. 293-300.

118. Lee, C. Y. The role of microglia in amyloid clearance from the AD brain [Text] / C. Y. Lee, G. E. Landreth // J Neural Transm (Vienna). - 2010. - V. 117, № 8. - P. 949960.

119. Lee, C. K. Gene-expression profile of the ageing brain in mice [Text] / C. K. Lee, R. Weindruch, T. A. Prolla // Nat Genet. - 2000. - V. 25, № 3. - P. 294-297.

120. Lee, M. S. APP processing is regulated by cytoplasmic phosphorylation [Text] / M. S. Lee, S. C. Kao, C. A. Lemere, et al. // J Cell Biol. - 2003. - V. 163, № 1. - P. 8395.

121. Lewis, D. A. Schizophrenia from a neural circuitry perspective: advancing toward rational pharmacological therapies [Text] / D. A. Lewis, R. A. Sweet // J Clin Invest. - 2009. - V. 119, № 4. - P. 706-716.

122. Lewis, I. D. Clinical and experimental uses of umbilical cord blood [Text] / I. D. Lewis // Intern Med J. - 2002. - V. 32, № 12. - P. 601-609.

123. Little, C. S. Chlamydia pneumoniae induces Alzheimer-like amyloid plaques in brains of BALB/c mice [Text] / C. S. Little, C. J. Hammond, A. MacIntyre, et al. // Neurobiol Aging. - 2004. - V. 25, № 4. - P. 419-429.

124. Little, C. S. Detection of bacterial antigens and Alzheimer's disease-like pathology in the central nervous system of BALB/c mice following intranasal infection with a laboratory isolate of Chlamydia pneumoniae [Text] / C. S. Little, T. A. Joyce, C. J. Hammond, et al. // Front Aging Neurosci. - 2014. - V.6. - P. 304.

125. Lopez-Toledano, M. A. Neurogenic effect of beta-amyloid peptide in the development of neural stem cells [Text] / M. A. Lopez-Toledano, M. L. Shelanski // J Neurosci. - 2004. - V. 24, № 23. - P. 5439-5444.

126. Lowery, L. A. The trip of the tip: understanding the growth cone machinery [Text] / L. A. Lowery, D. Van Vactor // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2009. - V. 10, № 5. - P. 332-343.

127. Lu, B. BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases [Text] / B. Lu, G. Nagappan, X. Guan, et al. // Nat Rev Neurosci. - 2013. - V. 14, № 6. - P. 401-416.

128. Lu, D. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces neurological deficit in the rat after traumatic brain injury [Text] / D. Lu, P. R. Sanberg, A. Mahmood, et al. // Cell Transplant. - 2002. - V. 11, № 3. - P. 275-281.

129. Lukiw, W. J. Acyclovir or Abeta42 peptides attenuate HSV-1-induced miRNA-146a levels in human primary brain cells [Text] / W. J. Lukiw, J. G. Cui, L. Y. Yuan, et al. // Neuroreport. - 2010. - V. 21, № 14. - P. 922-927.

130. Marchetti, C. Hippocampal synaptic plasticity in Alzheimer's disease: what have we learned so far from transgenic models? [Text] / C. Marchetti, H. Marie // Rev Neurosci.

- 2011. - V. 22, № 4. - P. 373-402.

131. Mark, R. J. Amyloid beta-peptide impairs glucose transport in hippocampal and cortical neurons: involvement of membrane lipid peroxidation [Text] / R. J. Mark, Z. Pang, J. W. Geddes, et al. // J Neurosci. - 1997. - V. 17, № 3. - P. 1046-1054.

132. Matsui, T. Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease [Text] / T. Matsui, M. Ingelsson, H. Fukumoto, et al. // Brain Res. - 2007. - V. 1161.

- P. 116-123.

133. Maurer, K. Auguste D and Alzheimer's disease [Text] / K. Maurer, S. Volk, H. Gerbaldo // The Lancet. - 1997. - V. 349, № 9064. - P. 1546-1549.

134. Mawuenyega, K. G. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease [Text] / K. G. Mawuenyega, W. Sigurdson, V. Ovod, et al. // Science. - 2010.

- V. 330, № 6012. - P. 1774.

135. Mayeux, R. Genetic susceptibility and head injury as risk factors for Alzheimer's disease among community-dwelling elderly persons and their first-degree relatives [Text] / R. Mayeux, R. Ottman, M. X. Tang, et al. // Ann Neurol. - 1993. - V. 33, № 5. - p. 494-501.

136. Mayford, M. Synapses and memory storage [Text] / M. Mayford, S. A. Siegelbaum, E. R. Kandel // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - V.4, № 6.

137. McShane, R. Memantine for dementia [Text] / R. McShane, A. Areosa Sastre, N. Minakaran // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. № 2. - P. CD003154.

138. Messier, C. The role of insulin, insulin growth factor, and insulin-degrading enzyme in brain aging and Alzheimer's disease [Text] / C. Messier, K. Teutenberg // Neural Plast. - 2005. - V. 12, № 4. - P. 311-328.

139. Messing, A. GFAP at 50 [Text] / A. Messing, M. Brenner // ASN Neuro. - 2020. - V. 12. - P. 1759091420949680.

140. Miklossy, J. Bacterial Amyloid and DNA are Important Constituents of Senile Plaques: Further Evidence of the Spirochetal and Biofilm Nature of Senile Plaques [Text] / J. Miklossy // J Alzheimers Dis. - 2016. - V. 53, № 4. - P. 1459-1473.

141. Miller, K. R. The effects of aging, injury and disease on microglial function: a case for cellular senescence [Text] / K. R. Miller, W. J. Streit // Neuron Glia Biol. - 2007. - V. 3, № 3. - P. 245-253.

142. Montagne, A. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus [Text] / A. Montagne, S. R. Barnes, M. D. Sweeney, et al. // Neuron. - 2015. - V. 85, № 2. -P. 296-302.

143. Morley, J. E. The role of amyloid-beta in the regulation of memory [Text] / J. E. Morley, S. A. Farr // Biochem Pharmacol. - 2014. - V. 88, № 4. - P. 479-485.

144. Mufson, E. J. Cholinergic system during the progression of Alzheimer's disease: therapeutic implications [Text] / E. J. Mufson, S. E. Counts, S. E. Perez, et al. // Expert Rev Neurother. - 2008. - V. 8, № 11. - P. 1703-1718.

145. Mufson, E.J. Cholinergic system during the progression of Alzheimer's disease: therapeutic implications [Text] / E. J. Mufson, S. E. Counts, S. E. Perez, et al. // Expert Rev Neurother. - 2008. - V. 8, № 11. - P. 1703-1718.

146. Mullard, A. Sting of Alzheimer's failures offset by upcoming prevention trials [Text] / A. Mullard // Nat Rev Drug Discov. - 2012. - V. 11, № 9. - P. 657-660.

147. Muller, S. A. Proteomic Substrate Identification for Membrane Proteases in the Brain [Text] / S. A. Muller, S. D. Scilabra, S. F. Lichtenthaler // Front Mol Neurosci. - 2016.

- V. 9. - P. 96.

148. Muller, U. C. Not just amyloid: physiological functions of the amyloid precursor protein family [Text] / U. C. Muller, T. Deller, M. Korte // Nat Rev Neurosci. - 2017.

- V. 18, № 5. - P. 281-298.

149. Mungarro-Menchaca, X. beta-Amyloid peptide induces ultrastructural changes in synaptosomes and potentiates mitochondrial dysfunction in the presence of ryanodine [Text] / X. Mungarro-Menchaca, P. Ferrera, J. Moran, et al. // J Neurosci Res. - 2002.

- V. 68, № 1. - P. 89-96.

150. Na, R. A Systematic Review and Meta-Analysis of Nonpharmacological Interventions for Moderate to Severe Dementia [Text] / R. Na, J. H. Yang, Y. Yeom, et al. // Psychiatry Investig. - 2019. - V. 16, № 5. - P. 325-335.

151. Nagele, R. G. Astrocytes accumulate A beta 42 and give rise to astrocytic amyloid plaques in Alzheimer disease brains [Text] / R. G. Nagele, M. R. D'Andrea, H. Lee, et al. // Brain Res. - 2003. - V. 971, № 2. - P. 197-209.

152. Nakahata, T. Hemopoietic colony-forming cells in umbilical cord blood with extensive capability to generate mono- and multipotential hemopoietic progenitors [Text] / T. Nakahata, M. Ogawa // J Clin Invest. - 1982. - V. 70, № 6. - P. 1324-1328.

153. Neefjes, J. Stuck in traffic: an emerging theme in diseases of the nervous system [Text] / J. Neefjes, R. van der Kant // Trends Neurosci. - 2014. - V. 37, № 2. - P. 66-76.

154. Ngandu, T. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial [Text] / T. Ngandu, J. Lehtisalo, A. Solomon, et al. // Lancet. - 2015. - V. 385, № 9984. - P. 2255-2263.

155. Nikolic, W. V. Peripherally administered human umbilical cord blood cells reduce parenchymal and vascular beta-amyloid deposits in Alzheimer mice [Text] / W. V. Nikolic, H. Hou, T. Town, et al. // Stem Cells Dev. - 2008. - V. 17, № 3. - P. 423439.

156. Norton, S. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data [Text] / S. Norton, F. E. Matthews, D. E. Barnes, et al. // Lancet Neurol. - 2014. - V. 13, № 8. - P. 788-794.

157. Ohshima, M. Evaluations of Intravenous Administration of CD34+ Human Umbilical Cord Blood Cells in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy [Text] / M. Ohshima, A. Taguchi, Y. Sato, et al. // Dev Neurosci. - 2016. - V. 38, № 5. - P. 331-341.

158. Orgeta, V. Psychological treatments for depression and anxiety in dementia and mild cognitive impairment: systematic review and meta-analysis [Text] / V. Orgeta, A. Qazi, A. Spector, et al. // Br J Psychiatry. - 2015. - V. 207, № 4. - P. 293-298.

159. Ortiz-Sanz, C. Early Effects of Abeta Oligomers on Dendritic Spine Dynamics and Arborization in Hippocampal Neurons [Text] / C. Ortiz-Sanz, A. Gaminde-Blasco, J. Valero, et al. // Front Synaptic Neurosci. - 2020. - V. 12. - P. 2.

160. Paielli, D. L. Evaluation of the biodistribution, persistence, toxicity, and potential of germ-line transmission of a replication-competent human adenovirus following intraprostatic administration in the mouse [Text] / D. L. Paielli, M. S. Wing, K. R. Rogulski, et al. // Mol Ther. - 2000. - V. 1, № 3. - P. 263-274.

161. Paris, D. Impaired angiogenesis in a transgenic mouse model of cerebral amyloidosis [Text] / D. Paris, N. Patel, A. DelleDonne, et al. // Neurosci Lett. - 2004. - V. 366, № 1. - P. 80-85.

162. Parkhurst, C. N. Microglia promote learning-dependent synapse formation through brain-derived neurotrophic factor [Text] / C. N. Parkhurst, G. Yang, I. Ninan, et al. // Cell. - 2013. - V. 155, № 7. - P. 1596-1609.

163. Pastorino, L. The prolyl isomerase Pin1 regulates amyloid precursor protein processing and amyloid-beta production [Text] / L. Pastorino, A. Sun, P. J. Lu, et al. // Nature. - 2006. - V. 440, № 7083. - P. 528-534.

164. Petukhova, E. O. Effects of Transplanted Umbilical Cord Blood Mononuclear Cells Overexpressing GDNF on Spatial Memory and Hippocampal Synaptic Proteins in a Mouse Model of Alzheimer's Disease [Text] / E. O. Petukhova, Y. O.

Mukhamedshina, I. I. Salafutdinov, et al. // J Alzheimers Dis. - 2019. - V. 69, № 2. -P. 443-453.

165. Pisa, D. Direct visualization of fungal infection in brains from patients with Alzheimer's disease [Text] / D. Pisa, R. Alonso, A. Juarranz, et al. // J Alzheimers Dis. - 2015. - V. 43, № 2. - P. 613-624.

166. Puig, K. L. Expression and function of APP and its metabolites outside the central nervous system [Text] / K. L. Puig, C. K. Combs // Exp Gerontol. - 2013. - V. 48, № 7. - P. 608-611.

167. Quintela-Lopez, T. Abeta oligomers promote oligodendrocyte differentiation and maturation via integrin beta1 and Fyn kinase signaling [Text] / T. Quintela-Lopez, C. Ortiz-Sanz, M. P. Serrano-Regal, et al. // Cell Death Dis. - 2019. - V. 10, № 6. - P. 445.

168. Reiman, E. M. Brain imaging and fluid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer's disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study [Text] / E. M. Reiman, Y. T. Quiroz, A. S. Fleisher, et al. // Lancet Neurol. - 2012. - V. 11, № 12. - P. 1048-1056.

169. Repetto, E. BACE1 overexpression regulates amyloid precursor protein cleavage and interaction with the ShcA adapter [Text] / E. Repetto, C. Russo, V. Venezia, et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - V. 1030. - P. 330-338.

170. Revilla, S. Lenti-GDNF gene therapy protects against Alzheimer's disease-like neuropathology in 3xTg-AD mice and MC65 cells [Text] / S. Revilla, S. Ursulet, M. J. Alvarez-Lopez, et al. // CNS Neurosci Ther. - 2014. - V. 20, № 11. - P. 961-972.

171. Richetin, K. Genetic manipulation of adult-born hippocampal neurons rescues memory in a mouse model of Alzheimer's disease [Text] / K. Richetin, C. Leclerc, N. Toni, et al. // Brain. - 2015. - V. 138, № Pt 2. - P. 440-455.

172. Rocha, S. M. Astrocyte-derived GDNF is a potent inhibitor of microglial activation [Text] / S. M. Rocha, A. C. Cristovao, F. L. Campos, et al. // Neurobiol Dis. - 2012. -V. 47, № 3. - P. 407-415.

173. Rodda, J. Are cholinesterase inhibitors effective in the management of the behavioral and psychological symptoms of dementia in Alzheimer's disease? A systematic review

of randomized, placebo-controlled trials of donepezil, rivastigmine and galantamine [Text] / J. Rodda, S. Morgan, Z. Walker // Int Psychogeriatr. - 2009. - V. 21, № 5. -P. 813-824.

174. Rodrigues, E. M. Enhanced beta-secretase processing alters APP axonal transport and leads to axonal defects [Text] / E. M. Rodrigues, A. M. Weissmiller, L. S. Goldstein // Hum Mol Genet. - 2012. - V. 21, № 21. - P. 4587-4601.

175. Roher, A. E. Atherosclerosis of cerebral arteries in Alzheimer disease [Text] / A. E. Roher, C. Esh, A. Rahman, et al. // Stroke. - 2004. - V. 35, № 11 Suppl 1. - P. 26232627.

176. Rossjohn, J. Crystal structure of the N-terminal, growth factor-like domain of Alzheimer amyloid precursor protein [Text] / J. Rossjohn, R. Cappai, S. C. Feil, et al. // Nat Struct Biol. - 1999. - V. 6, № 4. - P. 327-331.

177. Russo, C. Amino-terminal modification and tyrosine phosphorylation of [corrected] carboxy-terminal fragments of the amyloid precursor protein in Alzheimer's disease and Down's syndrome brain [Text] / C. Russo, S. Salis, V. Dolcini, et al. // Neurobiol Dis. - 2001. - V. 8, № 1. - P. 173-180.

178. Sabo, S. L. The amyloid precursor protein and its regulatory protein, FE65, in growth cones and synapses in vitro and in vivo [Text] / S. L. Sabo, A. F. Ikin, J. D. Buxbaum, et al. // J Neurosci. - 2003. - V. 23, № 13. - P. 5407-5415.

179. Saido, T. Proteolytic degradation of amyloid beta-protein [Text] / T. Saido, M. A. Leissring // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - V. 2, № 6. - P. a006379.

180. Salloway, S. A phase 2 randomized trial of ELND005, scyllo-inositol, in mild to moderate Alzheimer disease [Text] / S. Salloway, R. Sperling, R. Keren, et al. // Neurology. - 2011. - V. 77, № 13. - P. 1253-1262.

181. Scheff, S. W. Hippocampal synaptic loss in early Alzheimer's disease and mild cognitive impairment [Text] / S. W. Scheff, D. A. Price, F. A. Schmitt, et al. // Neurobiol Aging. - 2006. - V. 27, № 10. - P. 1372-1384.

182. Scheff, S. W. Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment [Text] / S. W. Scheff, D. A. Price, F. A. Schmitt, et al. // Neurology. - 2007. - V. 68, № 18. - P. 1501-1508.

183. Shankar, G. M. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory [Text] / G. M. Shankar, S. Li, T. H. Mehta, et al. // Nat Med. - 2008. - V. 14, № 8. - P. 837-842.

184. Shankar, G. M. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway [Text] / G. M. Shankar, B. L. Bloodgood, M. Townsend, et al. // J Neurosci. - 2007. - V. 27, № 11. - P. 2866-2875.

185. Shariati, S. A. Redundancy and divergence in the amyloid precursor protein family [Text] / S. A. Shariati, B. De Strooper // FEBS Lett. - 2013. - V. 587, № 13. - P. 20362045.

186. Sheng, M. The postsynaptic organization of synapses [Text] / M. Sheng, E. Kim // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - V. 3, № 12.

187. Sjogren, M. Low cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 in patients with acute bacterial meningitis and normalization after treatment [Text] / M. Sjogren, M. Gisslen, E. Vanmechelen, et al. // Neurosci Lett. - 2001. - V. 314, № 1-2. - P. 33-36.

188. Smith, M. A. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer's disease [Text] / M. A. Smith, P. L. Richey Harris, L. M. Sayre, et al. // J Neurosci. - 1997. -V. 17, № 8. - P. 2653-2657.

189. Soba, P. Homo- and heterodimerization of APP family members promotes intercellular adhesion [Text] / P. Soba, S. Eggert, K. Wagner, et al. // EMBO J. - 2005. - V. 24, № 20. - P. 3624-3634.

190. Soldano, A. The Drosophila homologue of the amyloid precursor protein is a conserved modulator of Wnt PCP signaling [Text] / A. Soldano, Z. Okray, P. Janovska, et al. // PLoS Biol. - 2013. - V. 11, № 5. - P. e1001562.

191. Sosa, L. J. The physiological role of the amyloid precursor protein as an adhesion molecule in the developing nervous system [Text] / L. J. Sosa, A. Caceres, S. Dupraz, et al. // J Neurochem. - 2017. - V. 143, № 1. - P. 11-29.

192. Sotthibundhu, A. Abeta(1-42) stimulates adult SVZ neurogenesis through the p75 neurotrophin receptor [Text] / A. Sotthibundhu, Q. X. Li, W. Thangnipon, et al. // Neurobiol Aging. - 2009. - V. 30, № 12. - P. 1975-1985.

193. Springer, J. E. Expression of GDNF mRNA in rat and human nervous tissue [Text] / J. E. Springer, X. Mu, L. W. Bergmann, et al. // Experimental Neurology. - 1994. -V. 127, № 2. - P. 167-170.

194. Sun, G. Z. Hippocampal synaptic and neural network deficits in young mice carrying the human APOE4 gene / G. Z. Sun, Y. C. He, X. K. Ma, et al. // CNS Neurosci Ther. - 2017. - V. 23, № 9. - P. 748-758.

195. Tamayev, R. The interactome of the amyloid beta precursor protein family members is shaped by phosphorylation of their intracellular domains [Text] / R. Tamayev, D. Zhou, L. D'Adamio // Mol Neurodegener. - 2009. - V. 4. - P. 28.

196. Tanaka, S. Establishment of an Alzheimer's disease model with latent herpesvirus infection using PS2 and Tg2576 double transgenic mice [Text] / S. Tanaka, H. Nagashima // Exp Anim. - 2018. - V. 67, № 2. - P. 185-192.

197. Tang, K. Identification of a novel alternative splicing isoform of human amyloid precursor protein gene, APP639 [Text] / K. Tang, C. Wang, C. Shen, et al. // Eur J Neurosci. - 2003. - V. 18, № 1. - P. 102-108.

198. Tarkowski, E. Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer's disease [Text] / E. Tarkowski, N. Andreasen, A. Tarkowski, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2003. - V. 74, № 9. - P. 1200-1205.

199. Terry, R. D. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment [Text] / R. D. Terry, E. Masliah, D. P. Salmon, et al. // Ann Neurol. - 1991. - V. 30, № 4. - P. 572-580.

200. Terwel, D. Critical role of astroglial apolipoprotein E and liver X receptor-alpha expression for microglial Abeta phagocytosis [Text] / D. Terwel, K. R. Steffensen, P. B. Verghese, et al. // J Neurosci. - 2011. - V. 31, № 19. - P. 7049-7059.

201. Thal, D. R. Sequence of Abeta-protein deposition in the human medial temporal lobe [Text] / D. R. Thal, U. Rub, C. Schultz, et al. // J Neuropathol Exp Neurol. - 2000. -V. 59, № 8. - P. 733-748.

202. Thaler, J. P. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans [Text] / J. P. Thaler, C. X. Yi, E. A. Schur, et al. // J Clin Invest. - 2012. - V. 122, № 1. - P. 153-162.

203. Theuns, J. Promoter mutations that increase amyloid precursor-protein expression are associated with Alzheimer disease [Text] / J. Theuns, N. Brouwers, S. Engelborghs, et al. // Am J Hum Genet. - 2006. - V. 78, № 6. - P. 936-946.

204. Torres, L. Toxoplasma gondii alters NMDAR signaling and induces signs of Alzheimer's disease in wild-type, C57BL/6 mice [Text] / L. Torres, S. A. Robinson, D. G. Kim, et al. // J Neuroinflammation. - 2018. - V. 15, № 1. - P. 57.

205. Tyan, S. H. Amyloid precursor protein (APP) regulates synaptic structure and function [Text] / S. H. Tyan, A. Y. Shih, J. J. Walsh, et al. // Mol Cell Neurosci. -2012. - V. 51, № 1-2. - P. 43-52.

206. Valiente, M. Neuronal migration mechanisms in development and disease [Text] / M. Valiente, O. Marin // Curr Opin Neurobiol. - 2010. - V. 20, № 1. - P. 68-78.

207. Van de Ven, C. The potential of umbilical cord blood multipotent stem cells for nonhematopoietic tissue and cell regeneration [Text] / C. van de Ven, D. Collins, M. B. Bradley, et al. // Exp Hematol. - 2007. - V. 35, № 12. - P. 1753-1765.

208. Van der Kant, R. Cellular functions of the amyloid precursor protein from development to dementia [Text] / R. van der Kant, L. S. Goldstein // Dev Cell. - 2015.

- V. 32, № 4. - P. 502-515.

209. Vaz, M. Alzheimer's disease: Recent treatment strategies [Text] / M. Vaz, S. Silvestre // Eur J Pharmacol. - 2020. - V. 887. - P. 173554.

210. Verdier, Y. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer's disease [Text] / Y. Verdier, M. Zarandi, B. Penke // J Pept Sci. - 2004. - V. 10, № 5. - P. 229-248.

211. Verghese, P. B. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders [Text] / P. B. Verghese, J. M. Castellano, D. M. Holtzman // Lancet Neurol.

- 2011. - V. 10, № 3. - P. 241-252.

212. Volianskis, A. Episodic memory deficits are not related to altered glutamatergic synaptic transmission and plasticity in the CA1 hippocampus of the APPswe/PS1deltaE9-deleted transgenic mice model of ß-amyloidosis [Text] / A. Volianskis, R. Kostner, M. Molgaard, et al. // Neurobiol Aging. - 2010. - V. 31, № 7.

- P. 1173-1187.

213. Wada, H. Risk factors of aspiration pneumonia in Alzheimer's disease patients [Text] / H. Wada, K. Nakajoh, T. Satoh-Nakagawa, et al. // Gerontology. - 2001. - V. 47, № 5. - P. 271-276.

214. Wallin, A. K. CSF biomarkers for Alzheimer's Disease: levels of beta-amyloid, tau, phosphorylated tau relate to clinical symptoms and survival [Text] / A. K. Wallin, K. Blennow, N. Andreasen, et al. // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2006. - V. 21, № 3.

- P. 131-138.

215. Walsh, D. M. Certain inhibitors of synthetic amyloid beta-peptide (Abeta) fibrillogenesis block oligomerization of natural Abeta and thereby rescue long-term potentiation [Text] / D. M. Walsh, M. Townsend, M. B. Podlisny, et al. // J Neurosci.

- 2005. - V. 25, № 10. - P. 2455-2462.

216. Wang, Z. Presynaptic and postsynaptic interaction of the amyloid precursor protein promotes peripheral and central synaptogenesis [Text] / Z. Wang, B. Wang, L. Yang, et al. // J Neurosci. - 2009. - V. 29, № 35. - P. 10788-10801.

217. Wasco, W. Identification of a mouse brain cDNA that encodes a protein related to the Alzheimer disease-associated amyloid beta protein precursor [Text] / W. Wasco, K. Bupp, M. Magendantz, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - V. 89, № 22. - P. 10758-10762.

218. Wei, Z. H. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer's disease [Text] / Z. H. Wei, Q. B. He, H. Wang, et al. // J Neural Transm (Vienna). - 2007. - V. 114, № 5. - P. 629-634.

219. White, M. R. Alzheimer's associated beta-amyloid protein inhibits influenza A virus and modulates viral interactions with phagocytes [Text] / M. R. White, R. Kandel, S. Tripathi, et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9, № 7. - P. e101364.

220. White, M. R. Critical role of C-terminal residues of the Alzheimer's associated beta-amyloid protein in mediating antiviral activity and modulating viral and bacterial interactions with neutrophils [Text] / M. R. White, R. Kandel, I. N. Hsieh, et al. // PLoS One. - 2018. - V. 13, № 3. - P. e0194001.

221. Whitson, J. S. Amyloid beta protein enhances the survival of hippocampal neurons in vitro [Text] / J. S. Whitson, D. J. Selkoe, C. W. Cotman // Science. - 1989. - V. 243, № 4897. - P. 1488-1490.

222. Willem, M. eta-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus [Text] / M. Willem, S. Tahirovic, M. A. Busche, et al. // Nature. - 2015.

- V. 526, № 7573. - P. 443-447.

223. Wollenweber, F. A. Prevalence of cortical superficial siderosis in patients with cognitive impairment [Text] / F. A. Wollenweber, K. Buerger, C. Mueller, et al. // J Neurol. - 2014. - V. 261, № 2. - P. 277-282.

224. World Health Organization: the official web site. - Geneva. - URL: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/dementia (date of access: 14.05.2021). - Text: electronic.

225. Wozniak, M. A. Herpes simplex virus infection causes cellular beta-amyloid accumulation and secretase upregulation [Text] / M. A. Wozniak, R. F. Itzhaki, S. J. Shipley, et al. // Neurosci Lett. - 2007. - V. 429, № 2-3. - P. 95-100.

226. Wozniak, M. A. Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques [Text] / M. A. Wozniak, A. P. Mee, R. F. Itzhaki // J Pathol.

- 2009. - V. 217, № 1. - P. 131-138.

227. Wyss-Coray, T. Adult mouse astrocytes degrade amyloid-beta in vitro and in situ [Text] / T. Wyss-Coray, J. D. Loike, T. C. Brionne, et al. // Nat Med. - 2003. - V. 9, № 4. - P. 453-457.

228. Young-Pearse, T. L. A critical function for beta-amyloid precursor protein in neuronal migration revealed by in utero RNA interference [Text] / T. L. Young-Pearse, J. Bai, R. Chang, et al. // J Neurosci. - 2007. - V. 27, № 52. - P. 14459-14469.

229. Zhang, Z. Delta-secretase cleaves amyloid precursor protein and regulates the pathogenesis in Alzheimer's disease [Text] / Z. Zhang, M. Song, X. Liu, et al. // Nat Commun. - 2015. - V. 6. - P. 8762.

230. Zucker, R. S. Short-term synaptic plasticity / R. S. Zucker, W. G. Regehr // Annu Rev Physiol. - 2002. - V. 64. - P. 355-405.