Морфологические и молекулярные изменения в области ишемии коры головного мозга крысы в условиях одновременной доставки генов сосудистого эндотелиального фактора роста, глиального нейротрофического фактора и нейрональной молекулы клеточной адгезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Соколов Михаил Евгеньевич

• Соколов Михаил Евгеньевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Соколов Михаил Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейропластичность

1.2. Проблема инсульта

1.3. Морфологические аспекты инсульта

1.4. Роль глии в развитии ишемического инсульта

1.4.1. Астроциты и инсульт

1.4.2.Микрогия и инсульт

1.5. Моделирование инсульта на животных

1.6. In vivo генная терапия инсульта

1.6.1. Молекулы стимуляторы нейрорегенерации

1.6.2. Вирусные векторы

1.7. Клеточная терапия инсульта

1.7.1. Клеточные технологии, используемые для терапии инсульта

1.7.2. Клетки крови пуповины для терапии инсульта

1.8. Ex vivo генная терапия инсульта

1.8.1. Генетически модифицированные клетки для терапии инсульта

1.8.2. Генетически модифицированные клетки крови пуповины для терапии инсульта

1.9. Клинические испытания терапии ишемического инсульта с использованием клеток крови пуповины человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Получение препарата, содержащего генетический материал

2.1.1. Получение аденовирусных векторов, несущих рекомбинантные гены

2.1.2. Получение комбинированного генного препарата

2.2. Получение генно-клеточного препарата

2.2.1. Забор крови пуповины человека

2.2.2. Выделение мононуклеарных клеток из крови пуповины

2.2.3. Трансдукция мононуклеарных клеток крови пуповины

2.2.4. Анализ эффективности трансдукции мононуклеарных клеток крови пуповины in vitro

2.3. Моделирование ишемического инсульта на крысах

2.4. Доставка рекомбининтных генов в головной мозг крысы после моделирования ишемического инсульта

2.4.1. Ламинэктомия

2.4.2. Интратекальная инфузия

2.5. Гистологическое исследование влияния рекомбинантных молекул VEGF, GDNF, NCAM на нейропластичность головного мозга в условиях ишемии

2.5.1. Морфометрический анализ инфаркта мозга

2.5.2. Иммунофлуоресцентное окрашивание головного мозга

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Разработка препарата, содержащего искусственный генетический материал, для стимулирования нейрорегенерации в спинном мозге

3.1.1. Стимулирование нейрорегенерации в спинном мозге трансгенных SOD1 G93A мышей с моделью бокового амиотрофического склероза

3.1.2. Стимулирование нейрорегенерации у крыс и мини-свиней с моделью контузионной травмы спинного мозга

3.2. Экспрессия рекомбинантных генов в мононуклеарных клетках крови пуповины in vitro

3.2.1. Экспрессия репортерного зеленого флуоресцирующего белка

3.2.2. Экспрессия генов vegf165, gdnf и ncaml

3.3. Экспрессия рекомбинантных целевых генов in vivo

3.3.1. Экспрессия репортерного гена зеленого флуоресцирующего белка в головном мозге крысы

3.3.2. Экспрессия рекомбинантных генов vegf165, gdnf и ncaml в головном мозге крысы

3.4. Анализ объема инфаркта мозга крысы после окклюзии средней мозговой артерии

3.5. Молекулярные и клеточные изменения в коре головного мозга крысы после моделирования инсульта

3.5.1. Белки клеточного стресса и апопотоза

3.5.2. Синаптические белки

3.5.3. Состав клеток нейроглии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярные изменения в области ишемии коры головного мозга крысы в условиях одновременной доставки генов сосудистого эндотелиального фактора роста, глиального нейротрофического фактора и нейрональной молекулы клеточной адгезии»

Актуальность исследования

Свойство нейропластичности как одно из проявлений нейрорегенерации было впервые описано Сантьяго Рамон-и-Кахалем в 1894 г [63]. Нейропластичность, или способность клеток нервной ткани адаптироваться как функционально, так и структурно в ответ на эндогенные и экзогенные воздействия, проявляется на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. По Thickbroom и Mastaglia нейропластичность обеспечивают нейрональные и ненейрональные механизмы, при этом нейрональная пластичность может проявляться как в синаптической, так и в несинаптической формах [250]. Одним из важных компонентов, обеспечивающих нейропластичность, является нейропротекция, поддерживающая жизнеспособность нервных клеток, их морфологическую и функциональную целостность благодаря различным механизмам, в том числе через нейротрофические взаимодействия, с участием гуморальных нейротрофических факторов. Вот почему современная стратегия, направленная на сдерживание гибели нейронов при нейротравмах и инсультах головного мозга и при разнообразных нейродегенеративных заболеваниях таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, во многом основана на применении нейротрофических факторов. Вместе с тем, подходы к практическому применению нейротрофических факторов в качестве терапевтического средства для сдерживания гибели нейронов и механизмы их действия пока не исследованы в достаточной степени.

Необратимые изменения в головном мозге при остром нарушении

мозгового кровообращения характеризуются прогрессирующей

нейродегенерацией не только в первые часы, но и в последующие сутки и

даже недели. Гибель нейронов в результате некроза и апоптоза является

следствием развивающихся на фоне острой ишемии воспаления,

5

эксайтотоксичности, окислительного стресса, дисфункции митохондрий [162]. При этом вокруг зоны с необратимыми изменениями мозга формируется область «ишемической полутени» или «пенумбра», кровоснабжение которой существенно ниже нормального уровня [186] . Жизнеспособность клеток в области пенумбры ограничена 3-6 часовым периодом, так называемым «терапевтическим окном», в течение которого может быть успешно проведена специфическая терапия острого инсульта, которая в первую очередь направлена на восстановление кровообращения в области ишемии, поддержание метаболизма и жизнеспособности клеток мозга. В течение этого периода еще можно сдержать массовое вступление в апоптоз нейронов и клеток глии и, таким образом, предотвратить увеличение изначальной зоны инфаркта мозга.

В России ежегодно регистрируется более 450 тысяч случаев инсульта [3]. Тем не менее, несмотря на повышение эффективности современной терапии ишемического инсульта головного мозга, у многих выживших пациентов сохраняются стойкие неврологические нарушения и они становятся инвалидами [3]. Несмотря на то, что в ЦНС изначально существуют существенные ограничения нейрорегенерации, проблема сохранения жизнеспособности клеток нервной ткани в «ишемической полутени» диктует необходимость поиска новых эффективных, в том числе генных и клеточных подходов, к решению этих задач, а, следовательно, и к лечению инсульта, а их пока нет.

Среди активно разрабатываемых в моделях на животных стратегий сдерживания гибели нейронов при ишемических инсультах наиболее перспективной представляется терапия с использованием генных конструкций, которая предполагает доставку в область «пенумбры» рекомбинантных терапевтических генов, кодирующих нейротрофические факторы [43]. Список генов, кодирующих синтез потенциальных молекул стимуляторов нейрорегенерации, достаточно велик. Из них наиболее

перспективными представляются гены, кодирующие нейротрофические

6

факторы и факторы роста: глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), цилиарный нейротрофический фактор (СЭТЕ), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Нейропротективный эффект данных факторов доказан в экспериментах на животных [72], однако не существует однозначного, исчерпывающего ответа на вопрос, какие из этих факторов и в каких сочетаниях могут быть рекомендованы для практической медицины с целью преодоления последствий ишемического инсульта.

К другим, не менее важным, вопросам в рамках стратегии генной терапии инсульта головного мозга относится разработка технологии доставки необходимых трансгенов в пораженную область мозга. Трудности в доставке терапевтических генов в зону ишемии головного мозга являются одной из основных причин отсутствия на сегодняшний день эффективной генной терапии в лечении нейродегенеративных процессов в ЦНС, что свидетельствует о необходимости разработки принципиально новых способов решения этих задач.

На сегодняшний день после моделирования ишемического инсульта в качестве носителей трансгенов применяют разнообразные стволовые и дифференцированные клетки, которые трансплантируют в нервную ткань с терапевтической целью. Вместе с тем, ввиду недостаточной изученности способов доставки терапевтических генов на клеточных носителях, однозначно рекомендованного для этих целей клеточного типа и приемлемого способа на сегодняшний день не существует [209].

Наиболее перспективными в качестве клеток-носителей

терапевтических генов являются мононуклеарные клетки крови пуповины

(МККП) ввиду их пригодности как для алло-, так и для аутотрансплантации у

человека, низкой иммуногенности, доступности, простоте получения и

хранения [264]. В настоящее время МККП уже используются в ряде

клинических испытаний, в частности для терапии инсульта у детей и у

взрослых. И, несмотря на определенный прогресс в этой области,

7

исследования в направлении генной и клеточной терапии инсульта головного мозга, как за рубежом, так и в России в лучшем случае доведены до стадии клинических испытаний. До сих пор остаются нерешенными такие вопросы, как дозы генных или клеточных препаратов, способы их доставки в организм пациента, кратность и сроки введения. Таким образом, на сегодняшний день готовых, апробированных и эффективных препаратов для сдерживания гибели нейронов при инсульте в клинике пока не существует. Вот почему разработка принципиально нового класса лекарственных средств, содержащих рекомбинантные гены, кодирующие нейротрофические факторы, и способов их доставки в мозг для преодоления последствий инсульта головного мозга является крайне актуальной, как для фундаментальной, так и для практической медицины.

Цель и задачи исследования

Цель работы: молекулярная, клеточная и морфологическая характеристика нервной ткани области ишемии коры головного мозга крысы при интратекальной доставке в мозг рекомбинантных человеческих генов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейрональной молекулы клеточной адгезии (NCAM) в составе аденовирусных векторов или генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека.

В соответствии с заданной целью были поставлены задачи:

1. Осуществить генетическую модификацию мононуклеарных клеток крови пуповины человека при помощи генного препарата, содержащего смесь рекомбинантных репликативно-дефектных аденовирусов человека 5 серотипа, несущих по-отдельности гены vegf165, gdnf и ncaml.

2. Исследовать количественные параметры экспрессии

рекомбинантных генов vegf165, gdnf и ncaml в мононуклеарных клетках

крови пуповины человека in vitro и in vivo в головном мозге крысы с моделью

ишемического инсульта после интратекальной инфузии генетически

модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины, а также в

8

клетках головного мозга экспериментальных животных после прямой доставки аденовирусных векторов, несущих целевые гены.

3. В очаге ишемии головного мозга крысы после прямого интратекального введения смеси рекомбинантных репликативно-дефектных аденовирусов, несущих по-отдельности гены ув^МЗ, gdnf, и псат1 провести морфометрический анализ и иммуногистохимическое исследование с молекулярными маркерами апоптоза (Caspase 3), клеточного стресса (№р70), синаптических белков (PSD95 и Synaptophysin) и глиальных клеток ^ЕАР, 0^2, 1Ьа1) для оценки эффективности сдерживания последствий ишемии.

4. Морфологическими и иммуногистохимическими методами исследования оценить эффективность интратекальной доставки терапевтических генов vвgf16З, gdnf, и псат1 с помощью генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека для сдерживания последствий ишемии головного мозга крысы.

Научная новизна работы

Большинство работ с применением генных конструкций для стимулирования нейрорегенерации после ишемического инсульта выполнено с применением одного гена, экспрессирующего конкретный нейротрофический фактор. Впервые проведено исследование, в котором для стимулирования нейрорегенерации головного мозга после ишемического инсульта применялась тактика доставки в зону ишемического повреждения мозга крысы трех разных рекомбинантных генов, а именно генов, кодирующих VEGF, GDNF и NCAM в составе аденовирусного вектора человека 5 серотипа (Ad5). Все три обозначенные молекулы обладают выраженными нейропротекторными свойствами с хорошо изученными индивидуальными механизмами сдерживания вступления клеток в апоптоз, и кроме того, VEGF играет важную роль в восстановлении микроциркуляторного русла в зоне ишемии. Также впервые для сдерживания последствий ишемии головного мозга применен генно-клеточный препарат,

созданный на основе мононуклеарных клеток крови пуповины человека

9

(МККП) и комбинации из трех аденовирусов человека 5 серотипа (Ad5), несущих гены сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейрональной молекулы клеточной адгезии ^САМ). Несомненной новизной является то, что для сверхэкспрессии рекомбинантных молекул VEGF, GDNF и NCAM в генетически модифицированных МККП для трансдукции клеток была использована комбинация из трех генетических векторов в равном соотношении каждого вектора: Ad5-VEGF (1/3), Ad5-GDNF (1/3), Ad5-NCAM (1/3). При данном подходе модифицированные мононуклеарные клетки обеспечивают адресную доставку терапевтических генов (в составе аденовирусных векторов) в область повреждения и выступают в роли продуцентов рекомбинантных VEGF и GDNF, а экспрессия NCAM усиливает миграцию и хоуминг генетически модифицированных клеток в ЦНС.

Научной новизной обладает также и сам способ интратекальной доставки в ЦНС комбинации терапевтических генов в составе аденовирусных векторов или с помощью МККП человека. Определенно новыми являются данные, свидетельствующие, что генетически модифицированных МККП человека, введенные интратекально через 4 часа после моделирования инсульта, сохраняют жизнеспособность и продуцируют рекомбинантные молекулы VEGF, GDNF, NCAM в течение всех трех недель эксперимента в зоне инфаркта. Таким образом, нами доказана роль МККП человека в адресной доставке рекомбинантных генов в очаг нейродегенерации для локальной сверхпродукции нейротрофических факторов. Также научной новизной характеризуются данные о том, что аденовирусные векторы, несущие терапевтические гены, после интратекального введения животным с ишемическим инсультом через 4 часа после окклюзии средней мозговой артерии достигают зону ишемии, трансдуцируют клетки мозга и тем самым обеспечивают продукцию молекул стимуляторов нейрорегенерации.

Принципиально новыми следует признать данные о механизмах содействия нейропластичности мозга в условиях ишемии на фоне интратекальной доставки в зону ишемического повреждения рекомбинантных генов, кодирующих VEGF, GDNF, NCAM. Лучшая сохранность ткани головного мозга, меньшее количество астроцитов и клеток микроглии, что предполагает снижение интенсивности астроглиоза, увеличенная численность олигодендроглиальных клеток, способствующих миелинизации нервных отростков, повышение экспрессии синаптических белков (PSD95 и Synaptophysin) и снижение иммуноэкспрессии Caspase 3 и №р70 свидетельствуют о способности мозга к частичному восстановлению.

Принципиально новыми являются результаты, свидетельствующие о более эффективном влиянии на нейропластичность мозга в условиях ишемии генетически модифицированных мононуклеарных клеток, продуцирующих рекомбинантные молекулы стимуляторы нейрорегенрации, при сравнении с доставкой клонированных генов человека, кодирующих нейротрофические факторы с помощью аденовирусных векторов.

Научно-практическая значимость работы

На сегодняшний день готовых, апробированных и эффективных

клеточных препаратов, содержащих рекомбинантный генетический

материал, для стимулирования нейрорегенерации непосредственно, или в

комбинации, с каким-либо другим видом терапии, не существует. Данные

настоящего исследования о создании такого генного препарата могут

служить основой для разработки принципиально нового класса

лекарственных средств, содержащих генетический материал, для лечения

ряда социально-значимых заболеваний мозга человека. Полученные нами

результаты по применению генно-клеточного препарата на основе МККП

человека и аденовирусного вектора (Ad5), несущего рекомбинантные гены,

кодирующие VEGF, GDNF и NCAM, дают основание начать доклинические

испытания инновационного препарата для сдерживания гибели нейронов и

стимулирования нейрорегенерации при нейродегенеративных заболеваниях,

11

нейротравмах и ишемических инсультах. Значимыми для этих целей являются данные о сроках, дозах, кратности и способе введения генетически модифицированных МККП или аденовирусных векторов, несущих рекомбинантные гены человека. Таким образом, результаты исследования имеют важное значение, как для фундаментальной, так и для практической медицины.

Положение, выносимое на защиту:

Интратекальное введение в спинномозговую жидкость сочетания рекомбинантных генов vegf165, gdnf и ncam1, а также их доставка при помощи генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины сдерживает развитие негативных постишемических сдвигов в коре головного мозга.

Степень достоверности и апробация работы

Методы, выбранные для исследования, а также технические способы их решения современны, соответствуют мировому уровню и поставленным задачам. Используемые в работе молекулярно-генетические, иммунофлуоресцентные, морфометрические, гистологические и статистические методы исследования подтверждают достоверность полученных данных. Результаты диссертационного исследования были доложены на 89-ой Всероссийской научно-практической Конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2015г.), 90-ой Всероссийской научно-практической Конференции студентов и молодых ученых, (Казань, 2016 г.), 24-ой Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2017г.), III Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2017г.), 26th Annual Congress of The European Society of Gene and Cell Therapy (Лозанна, Швейцария, 2018г.).

Личный вклад автора

Диссертант принимал личное участие в планировании и проведении экспериментальной работы. Все имеющиеся результаты, выводы и

положения, выносимые на защиту, выполнены при личном участии автора.

Соискатель лично подготавливал к печати тезисы и статьи по теме диссертации, текст работы написан автором самостоятельно.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК и 5 статей Scopus.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа содержит 154 страницы печатного текста, состоит из 9 глав, а именно введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы и список сокращений. Диссертация включает в себя 4 таблицы, 22 рисунка. Список литературы содержит 290 источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейропластичность

Нейрорегенерация в постнатальном онтогенезе — сложная концепция, выходящая за пределы представлений о нейрогенезе, включающая также эндогенную нейропротекцию, которая обуславливает нейропластичность и восстановление нейронов, в том числе и за счет использования трансплантации разнообразных жизнеспособных клеток, способствующих регенерации нервной ткани. Регенерацию можно считать оптимальным примером пластичности центральной нервной системы (ЦНС). Среди компонентов нейрорегенерации, нейропластичность, как термин был впервые предложен Рамоном Кахалем в 1894 году [63]. Однако в той же статье Кахаль исключает возможность обновления нервных клеток.

В настоящее время доказано присутствие в зрелом мозге нейрональных стволовых клеток, что является обоснованием возможности нейрогенеза в постнатальном онтогенезе, за счет пролиферации, дифференцировки и интеграции новых нервных клеток в существующие нейронные сети [124] . У млекопитающих в головном мозге стволовые нейральные клетки сохраняется в двух определенных областях: в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и в субвентрикулярной зоне переднего мозга. Эти области поддерживают нейрогенный потенциал не только за счет нейральной стволовой клетки, но и популяции радиальной глии, относящейся к GFAP-положительным астроцитам [73].

Возможность нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной слое мозга у крысы была установлена уже четыре десятилетия назад [7]. У взрослого человека ежедневно образуется около 700 нейронов в каждом гиппокампе, а ежегодная частота обновления этой субпопуляции нейронов составляет примерно 1.75% в год с невыраженной тенденцией к снижению с возрастом [225] .

В дополнение к этому, уникальной способностью к обновлению на протяжении всей жизни обладают нервные клетки обонятельного эпителия. В зрелом мозге нейробласты, образующиеся в субвентрикулярной зоне переднего мозга, мигрируют в обонятельную луковицу, где большинство из них интегририруется в слой гранулярных клеток и дифференцируется в GABA-эргические гранулярные клетки. Другие клетки дают начало перигломерулярным нейронам, экспрессирующим GABA и/или дофамин-синтезирующий фермент тирозин гидроксилазу [155] .

Концепции нейропластичности и существования нейральных стволовых клеток привели к очевидной идее стимулирования нейрогенеза в мозге в качестве альтернативной терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) или, например, инсульта головного мозга, которые характеризуются гибелью нейронов. В качестве способа стимулирования нейрогенеза предлагается активирование эндогенного нейропротекторного потенциала, реализующегося через нейротрофические факторы и факторы роста, синтезируемых клетками ЦНС. Тем не менее, нервная система в целом и головной мозг в частности, имеют ограниченную способность к регенерации, что делает последствия нейротравмы, ишемии, кровоизлияния или нейродегенеративных заболеваний разрушительными и часто необратимыми [233] . Несомненно, одной из главных целей изучения механизмов регенерации в ЦНС, является клиническое преодоление последствий нейродегенерации и содействие нейропластичности мозга.

1.2. Проблема инсульта

Ишемический инсульт характеризуется образованием сосудистых

тромбов, нарушением кровоснабжения головного мозга, что вызывает гибель

нейронов и, как следствие этого, неврологические нарушения.

Внутриклеточные последствия инсульта для нейронов включают в себя

сложные и динамические реакции эксайтотоксичности, дисфункцию

15

митохондрий и окислительный стресс. В моделях фокальной ишемии головного мозга животных размер инфаркта хорошо коррелирует с числом спрединговых деполяризаций в ишемической пенумбре [173]. Эти деполяризации формируются в пограничной зоне ишемического поражения и затем распространяются в периинфарктную ткань. Быстрая реперфузия крови в эту область может спасти эту ткань от гибели. Такое обоснование лежит в основе тромболитической терапии в фазе острого инсульта. Однако следующая за реперфузией реоксигенация вызывает вторичное повреждение ввиду чрезмерного образования активных форм кислородных радикалов (ROS) и/или пероксинитрита и активации иммунной системы [62].

Метаболические изменения в ишемическом каскаде, происходящем в

ткани мозга, включают повышение внеклеточного уровня калия, истощение

запасов аденинтрифосфата (АТФ), уменьшение синтеза белка, повышение

внутриклеточного уровня кальция, снижение рН, накопление свободных

радикалов и молочной кислоты, отек за счет повышения внутриклеточного

содержания жидкости, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов

[160]. Этот каскад событий опосредован рядом нейромедиаторов и в

особенности глутаматом. Глутамат - наиболее распространенный в головном

мозге возбуждающий нейротрансмиттер. Он вносит основной вклад в

вызванную ишемией головного мозга эксайтотоксичность

(нейротоксичность, индуцированную возбуждающими аминокислотами) и

последующий апоптоз/некроз [247]. Дефицит АТФ (энергетический дефицит)

и дисфункция транспортера глутамата вследствие церебральной ишемии

также могут приводить к повышению возбудимости нейронов и к

последующему высвобождению и накоплению глутамата в синаптической

щели [52]. Это приводит к чрезмерной активации ^метил^-аспартатных

рецепторов (ионотропных рецепторов), вызывающей массивный приток

кальция в цитоплазму нейронов и нарушение внутриклеточного гомеостаза

[17]. Перегрузка нейронов кальцием может дополнительно индуцировать

активацию кальпаинов (кальций-зависимых протеаз) для расщепления

16

апоптотических регуляторных белков (семейства каспаз) в ходе апоптоза. В дополнение к глутамат-индуцированной клеточной эксайтотоксичности церебральная ишемия самостоятельно способна индуцировать в нейронах сверхэкспрессию лигандов рецепторов смерти (фактора некроза опухоли (ФНО-а) и FasL). Кроме того, повышенная в нейронах экспрессия c-Jun N-концевой киназы (JNK, стресс-активируемая протеинкиназа) вследствие церебральной ишемии способна активировать Fas- и Bim-опосредованные проапоптотические сигналы, индуцирующие гибель нервных клеток [24].

В последнее время в ряде исследований подчеркивалась роль воспаления в острой фазе инсульта. Установлена корреляция между воспалением и ранним и поздним клиническим исходом, ранним клиническим ухудшением и степенью повреждения головного мозга [9]. Применительно к индуцированному ишемией нейровоспалению, инфильтрирующие иммунные клетки высвобождают медиаторы воспаления с целью привлечения множества иммунных и глиальных клеток. Эти иммунореактивные клетки в дальнейшем ограничивают степень повреждения и восстанавливают целостность тканей [274]. Однако в результате ишемии головного мозга может происходить чрезмерная активация микроглии, приводящая к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, интерлейкин (IL)-ip, IL-6, IL-12 и интерферон (IFN) у [97]. Более того, провоспалительные цитокины увеличивают содержание нейротоксичных молекул и свободных радикалов, активных форм азота, циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота, вызывая вторичную гибель нейронных клеток [97]. Интересно отметить, что вызванное ишемией нейровоспаление происходит главным образом в немикробной среде.

Помимо эксайтотоксичности, апоптоза/некроза, реперфузии и

нейровоспаления, нарушение регенерации аксонов является еще одним

важным негативным последствием церебральной ишемии. Одним из

основных признаков церебральной ишемии является формирование

17

глиального рубца для защиты выживших нейронов от воздействия ишемии, однако формирование глиального рубца ограничивает регенерацию аксонов и выживание нейронов.

После ишемического инсульта головной мозг активирует свои возможности нейропластичности. Эндогенные факторы роста, которые регулируют определенные клеточные процессы, включая апоптоз, воспаление, ангиогенез, дифференцировку клеток и пролиферацию, усиленно экспрессируются после ишемии, тем самым способствуя нейрорегенерации [141]. Становится очевидным, что мозг обладает, по крайней мере на ранних стадиях ишемического инсульта, «нейрорегенеративным потенциалом», который и может рассматриваться с позиции терапевтической перспективы. Тем не менее, после ишемического инсульта процессы нейрорегенерации не сохраняются бесконечно долго, следовательно, это может препятствовать полному восстановлению.

Сегодня главной клиниченской задачей при лечении острой стадии ишемического инсульта является, как можно более раннее возобновление кровотока в ишемизированной артерии, кровоснабжающей головной мозг и восстановление ее проходимости. Основным лекарственным препаратом для этого лечения является тканевой активатор пламиногена (ТАП). ТАП единственная группа препаратов, доказавших свою эффективность в результате клинических исследований, и рекомендованная «Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» (Food and Drug Administration, USA) для лечения ишемического инсульта [158]. Однако ТАП обладает коротким терапевтическим окном (первые 4-5 часов после наступления инсульта) [192] и увеличивает риск развития церебрального кровоизлияния [69]. К другим терапевтическим подходам лечения острой стадии ишемического инсульта относятся такие способы лечения, как поддержание мозговой перфузии, лечение отека мозга и контроль внутричерепного давления, антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколов Михаил Евгеньевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Китаева Э.А. Оптимизация нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта (клинико - экспериментальное исследование): Дисс... канд. мед. наук / Э. А. Китаева; Казань. - 2010. - 121 с.

2. Сафиуллов З.З. Нейрональная молекула адгезии NCAM в сочетании с нейротрофическими факторами для клеточно-опосредованной генной терапии мышей с моделью бокового амиотрофического склероза: Дисс. канд. мед. наук / З. З. Сафиуллов; Казань. - 2015. - 108 с.

3. Скворцова В.И. Анализ медико-организационных мероприятий по профилактике инсультов и реабилитации постинсультных состояний на современном этапе / В.И. Скворцова, Г.С. Алексеева, Н.Ю. Трифонова // Социальные аспекты здоровья населения. - 2013. - № 1. - С.2

4. Abe K. Stem cell therapy for cerebral ischemia: From basic science to clinical applications // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2012. -Vol. 32, no. 7. - P. 1317-1331.

5. Airaksinen M.S., Saarma M. The GDNF family: Signalling, biological functions and therapeutic value // Nature Reviews Neuroscience. - 2002. - W. 3, no. 5. - P. 383-394.

6. Airaksinen M.S., Titievsky A., Saarma M. GDNF family neurotrophic factor signaling // Molecular and Cellular Neuroscience. - 1999. - Vol. 13. - P. 313325.

7. Altman J., Das G.D. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats // The Journal of Comparative Neurology. -1965. - Vol. 124, no. 3. - P. 319-335.

8. Arvidsson A. Stroke induces widespread changes of gene expression for glial cell line-derived neurotrophic factor family receptors in the adult rat brain // Neuroscience. - 2001. - Vol. 106, no. 1. - P. 27-41.

9. Auriel E. Anatomy and Pathophysiology of Stroke Basel: KARGER. - 2009. - P.1-8.

10. Bacigaluppi M. Krypton laser-induced photothrombotic distal middle cerebral artery occlusion without craniectomy in mice // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2004. - Vol. 30, no. 3. - P. 1412-1431.

11. Bacigaluppi M., Comi G., Hermann D.M. Animal models of ischemic stroke. Part two: modeling cerebral ischemia. // The open neurology journal. -2010. - Vol. 4, no. 2. - P. 34-38.

12. Bang O.Y. Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients // Annals of Neurology. - 2005. - Vol. 57, no. 6. - P. 874-882.

13. Basic Kes V. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in acute ischemic stroke and their relation to early neurological deficit and stroke outcome. // Clinical biochemistry. - 2008. - Vol. 41, no. 16-17. - P. 1330-1334.

14. Beck T. Brain-derived neurotrophic factor protects against ischemic cell damage in rat hippocampus // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. -1994. - Vol. 14, no. 4. - P. 689-692.

15. Beghi E. Hemorrhagic infarction: risk factors, clinical and tomographic features, and outcome. A case-control study. // Acta neurologica Scandinavica. -1989. - Vol. 80, no. 3. - P. 226-231.

16. Bejot Y. Time-dependent contribution of non-neuronal cells to BDNF production after ischemic stroke in rats. // Neurochemistry international. - 2011. -Vol.58, no. 1. - P. 102-111.

17. Berdichevsky E. Kainate, N-methylaspartate and other excitatory amino acids increase calcium influx into rat brain cortex cells in vitro // Neuroscience Letters. - 1983. - Vol. 36, no. 1. - P. 75-80.

18. Bergelson J.M. Isolation of a common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5. // Science (New York, N.Y.). - 1997. - Vol. 275, no. 5304. -P. 1320-1323.

19. Bernaudin M. Neurons and astrocytes express EPO mRNA: oxygen-sensing mechanisms that involve the redox-state of the brain. // Glia. - 2000. - Vol. 30, no. 3. - P. 271-278.

20. Bodrikov V. RPTPa is essential for NCAM-mediated p59 fyn activation and neurite elongation // The Journal of Cell Biology. - 2005. - Vol. 168, no. 1. - P. 127-139.

21. Bogousslavsky J., Melle G. Van, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. // Stroke. - 1988. - Vol. 19, no. 9. - P. 1083-1092.

22. Boltze J. Experimental treatment of stroke in spontaneously hypertensive rats by CD34and CD34 cord blood cells // Ger Med Sci. - 2005. - Vol. 3. - P. 210-213.

23. Borlongan C. V. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke // Stroke. -2004. - Vol. 35, no. 10. - P. 2385-2389.

24. Borsello T. A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia // Nature Medicine. - 2003. - Vol.9, no. 9. -P. 1180-1186.

25. Bradl M., Lassmann H. Oligodendrocytes: biology and pathology // Acta Neuropathologica. - 2010. - Vol. 119, no. 1. - P. 37-53.

26. Brenneman M. Autologous bone marrow mononuclear cells enhance recovery after acute ischemic stroke in young and middle-aged rats // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, no. 1. - P. 140-149.

27. Breyer B. Adenoviral Vector-Mediated Gene Transfer for Human Gene Therapy // Current Gene Therapy. - 2001. - Vol. 1, no. 2. - P. 1-20.

28. Broxmeyer H.E. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1989. - № 10 (86). P. 3828-3832.

29. Buchan A.M., Xue D., Slivka A. A new model of temporary focal

neocortical ischemia in the rat. // Stroke. - 1992. - Vol. 23, no. 2. - P. 273-279.

123

30. Burda J.E., Sofroniew M.V. Reactive Gliosis and the Multicellular Response to CNS Damage and Disease // Neuron. - 2014. - Vol. 81, no. 2. - P. 229-248.

31. Bush T.G. Leukocyte infiltration, neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic mice. // Neuron. - 1999. - Vol. 23, no. 2. - P. 297-308.

32. Butti E. et al. Absence of an intrathecal immune reaction to a helper-dependent adenoviral vector delivered into the cerebrospinal fluid of non-human primates // Gene Therapy. - 2008. - Vol. 15, no. 3. - P. 233-238.

33. Büttner B. Novel Cytosolic Binding Partners of the Neural Cell Adhesion Molecule: Mapping the Binding Domains of PLCy, LANP, TOAD-64, Syndapin, PP1, and PP2A t // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44, no. 18. - P. 6938-6947.

34. Cao L. VEGF links hippocampal activity with neurogenesis, learning and memory // Nature Genetics. - 2004. - Vol. 36, no. 8. - P. 827-835.

35. Chang D.-J. Therapeutic effect of BDNF-overexpressing human neural stem cells (HB1.F3.BDNF) in a rodent model of middle cerebral artery occlusion. // Cell transplantation. - 2013. - Vol. 22, no. 8. - P. 1441-1452.

36. Charriaut-Marlangue C. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1996. - Vol. 16, no. 2. - P. 186-194.

37. Chen J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats. // Stroke. - 2001. - Vol. 32, no. 11. - P. 2682-2688.

38. Chen N. Human Umbilical Cord Blood Cells Have Trophic Effects on Young and Aging Hippocampal Neurons in Vitro. // Aging and disease. - 2010. -Vol. 1, no. 3. - P. 173-190.

39. Chen S.-J. Functional Improvement of Focal Cerebral Ischemia Injury by Subdural Transplantation of Induced Pluripotent Stem Cells with Fibrin Glue // Stem Cells and Development. - 2010. - Vol.19, no. 11. - P. 1757-1767.

40. Chen S.H. Infusion of human umbilical cord blood cells protect against cerebral ischemia and damage during heatstroke in the rat // Experimental Neurology. - 2006. - Vol. 199, no. 1. - P. 67-76.

41. Chen X. Sustained high level transgene expression in mammalian cells mediated by the optimized piggyBac transposon system // Genes and Diseases. -2015. - Vol. 2, no. 1. - P. 96-105.

42. Cheng H., Wu J.-P., Tzeng S.-F. Neuroprotection of glial cell line-derived neurotrophic factor in damaged spinal cords following contusive injury // Journal of Neuroscience Research. - 2002. - Vol. 69, no. 3. - P. 397-405.

43. Choong C.-J., Baba K., Mochizuki H. Gene therapy for neurological disorders // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2016. - Vol. 16, no. 2. - P. 143-159.

44. Christopherson K.S. Thrombospondins Are Astrocyte-Secreted Proteins that Promote CNS Synaptogenesis // Cell. - 2005. - Vol. 120, no. 3. - P. 421-433.

45. Chu K. Human neural stem cells can migrate, differentiate, and integrate after intravenous transplantation in adult rats with transient forebrain ischemia // Neuroscience Letters. - 2003. - Vol. 343, no. 2. - P. 129-133.

46. Clark W.M. Monofilament intraluminal middle cerebral artery occlusion in the mouse. // Neurological research. - 1997. - Vol. 19, no. 6. - P. 641-648.

47. Cowan W.M. Viktor Hamburger and Rita Levi-Montalcini: the path to the discovery of nerve growth factor. // Annual review of neuroscience. - 2001. - Vol. 24, no. 1. - P. 551-600.

48. Dalous J., Larghero J., Baud O. Transplantation of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells as a novel strategy to protect the central nervous system: technical aspects, preclinical studies, and clinical perspectives. // Pediatric research. - 2012. - Pt 2, Vol. 71, no. 4. - P. 482-490.

49. Danby R., Rocha V. Improving engraftment and immune reconstitution in umbilical cord blood transplantation // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol. 5, no. 2. - P. 1-19.

50. Dawson D.A., Ruetzler C.A., Hallenbeck J.M. Temporal impairment of microcirculatory perfusion following focal cerebral ischemia in the spontaneously hypertensive rat. // Brain research. - 1997. - Vol. 749, no. 2. - P. 200-208.

51. Dawson G. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial. // Stem cells translational medicine. - 2017. - Vol.6, no. 5. - P. 1332-1339.

52. Dawson L.A. Characterization of transient focal ischemia-induced increases in extracellular glutamate and aspartate in spontaneously hypertensive rats // Brain Research Bulletin. - 2000. - Vol. 53, no. 6. - P. 767-776.

53. Day L.B., Schallert T. Anticholinergic effects on acquisition of place learning in the Morris water task: Spatial mapping deficit or inability to inhibit nonplace strategies? // Behavioral Neuroscience. - 1996. - Vol. 110, no. 5. - P. 998-1005.

54. Dechecchi M.C. Heparan Sulfate Glycosaminoglycans Are Receptors Sufficient To Mediate the Initial Binding of Adenovirus Types 2 and 5 // Journal of Virology. - 2001. - Vol.75, no. 18. - P. 8772-8780.

55. Devan B.D., McDonald R.J., White N.M. Effects of medial and lateral caudate-putamen lesions on place- and cue- guided behaviors in the water maze: Relation to thigmotaxis // Behavioural Brain Research. - 1999. - Vol. 100, no. 12. - P. 5-14.

56. Dewar D., Underhill S.M., Goldberg M.P. Oligodendrocytes and ischemic brain injury // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2003. - Vol. 23, no. 3. - P. 263-274.

57. Dijkhuizen R.M., Nicolay K. Magnetic resonance imaging in experimental models of brain disorders. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2003. - Vol. 23, no. 12. - P. 1383-1402.

58. Driesse M.J. et al. Distribution of recombinant adenovirus in the cerebrospinal fluid of nonhuman primates // Human Gene Therapy. - 1999. - Vol. 10, no. 14. - P. 2347-2354.

59. Du C. Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis? // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1996. - Vol. 16, no. 2. - P. 195-201.

60. Eglitis M.A., Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 94, no. 8. - P. 4080-4085.

61. Elkabes S., DiCicco-Bloom E.M., Black I.B. Brain microglia/macrophages express neurotrophins that selectively regulate microglial proliferation and function. // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 1996. - Vol. 16, no. 8. - P. 2508-2521.

62. Eltzschig H.K., Eckle T. Ischemia and reperfusion--from mechanism to translation. // Nature medicine. - 2011. - Vol. 17, no. 11. - P. 1391-1401.

63. Enciu A.M. Neuroregeneration in neurodegenerative disorders // BMC Neurology. - 2011. - Vol. 11. - P. 1-7.

64. Ende M., Ende N. Hematopoietic transplantation by means of fetal (cord) blood. A new method. // Virginia medical monthly. - 1972. - Vol. 99, no. 3. - P. 276-280.

65. Endres M. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2003. - Vol. 23, no. 2. - P. 150-153.

66. Fedorova E. et al. Lentiviral gene delivery to CNS by spinal intrathecal administration to neonatal mice // Journal of Gene Medicine. - 2006. - Vol. 8, no. 4. - P. 414-424.

67. Ferrara N., Gerber H.-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. // Nature medicine. - 2003. - Vol. 9, no. 6. - P. 669-676.

68. Fisher M. The ischemic penumbra: identification, evolution and treatment concepts. // Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland). - 2004. - Vol. 17, no. 1. - P. 1-6.

69. Fisher M. et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations // Stroke. - 2009. - Vol. 40, no. 6. - P. 2244-2250.

70. Frautschy S.A., Walicke P.A., Baird A. Localization of basic fibroblast growth factor and its mRNA after CNS injury. // Brain research. - 1991. - Vol. 553, no. 2. - P. 291-299.

71. Fukuda A.M., Badaut J. Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation. // Journal of neuroinflammation. - 2012. - Vol. 9, no. 1. - P. 279.

72. Garanina E.E. et al. Construction of recombinant adenovirus containing picorna-viral 2A-peptide sequence for the co-expression of neuro-protective growth factors in human umbilical cord blood cells // Spinal Cord. - 2016. - Vol. 54, no. 6. - P. 423-430.

73. Garcia A.D.R. et al. GFAP-expressing progenitors are the principal source of constitutive neurogenesis in adult mouse forebrain. // Nature neuroscience. - 2004. - Vol. 7, no. 11. - P. 1233-1241.

74. Garcia J.H., Liu K.F., Ho K.L. Neuronal necrosis after middle cerebral artery occlusion in Wistar rats progresses at different time intervals in the caudoputamen and the cortex. // Stroke. - 1995. - Vol. 26, no. 4. - P. 636-642; discussion 643.

75. Gardlik R. et al. Vectors and delivery systems in gene therapy // Med Sci Monit. - 2005. - Vol. 11, no. 4. - P. 110-121.

76. Gauglitz G.G., Jeschke M.G. Combined gene and stem cell therapy for cutaneous wound healing. // Molecular pharmaceutics. - 2011. - Vol. 8, no. 5. - P. 1471-1479.

77. Giatsidis G., Dalla Venezia E., Bassetto F. The role of gene therapy in

regenerative surgery: updated insights. // Plastic and reconstructive surgery. -

2013. - Vol. 131, no. 6. - P. 1425-1435.

128

78. Ginsberg M.D., Busto R. Rodent models of cerebral ischemia. // Stroke. -1989. - Vol. 20, no. 12. - P. 1627-1642.

79. Gluckman E. et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. // The New England journal of medicine. - 1989. - Vol. 321, no. 17. - P. 1174-1178.

80. Gluckman E. et al. Outcome of Cord-Blood Transplantation from Related and Unrelated Donors // New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol. 337, no. 6. - P. 373-381.

81. Goldstein G., Toren A., Nagler A. Transplantation and other uses of human umbilical cord blood and stem cells. // Current pharmaceutical design. - 2007. -Vol. 13, no. 13. - P. 1363-1373.

82. Gora-Kupilas K., Josko J. The neuroprotective function of vascular endothelial growth factor (VEGF). // Folia neuropathologica / Association of Polish Neuropathologists and Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 43, no. 1. - P. 31-39.

83. Grabundzija I. et al. Comparative analysis of transposable element vector systems in human cells // Molecular Therapy. - 2010. - Vol. 18, no. 6. - P. 12001209.

84. Grassot J. et al. Origin and molecular evolution of receptor tyrosine kinases with immunoglobulin-like domains // Molecular Biology and Evolution. - 2006. -Vol. 23, no. 6. - P. 1232-1241.

85. Gris P. et al. Transcriptional regulation of scar gene expression in primary astrocytes // Glia. - 2007. - Vol. 55, no. 11. - P. 1145-1155.

86. Guan W. et al. Vascular protection by angiotensin receptor antagonism involves differential vegf expression in both hemispheres after experimental stroke // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, no. 9. - P. 3-10.

87. Gulyaeva N. V. Brain ischemia, endoplasmic reticulum stress, and astroglial activation: new insights // Journal of Neurochemistry. - 2015. - Vol. 132, no. 3. -P. 263-265.

88. 88. Hackett P.B. et al. Efficacy and safety of Sleeping Beauty transposon-mediated gene transfer in preclinical animal studies. // Current gene therapy. -2011. - Vol. 11, no. 5. - P. 341-349.

89. Hallbook F., Ibanez C.F., Persson H. Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in Xenopus ovary. // Neuron. - 1991. - Vol. 6, no. 5. - P. 845-858.

90. Hao J., Varshney R.R., Wang D.-A. Engineering osteogenesis and chondrogenesis with gene-enhanced therapeutic cells. // Current opinion in molecular therapeutics. - 2009. - Vol. 11, no. 4. - P. 404-410.

91. Harris D.T. et al. The potential of cord blood stem cells for use in regenerative medicine // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2007. - Vol. 7, no. 9. - P. 1311-1322.

92. Hartman R.E. et al. Characterizing learning deficits and hippocampal neuron loss following transient global cerebral ischemia in rats // Brain Research. - 2005. - Vol. 1043, no. 1-2. - P. 48-56.

93. 93 Harvey B.K. et al. HSV amplicon delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor is neuroprotective against ischemic injury // Experimental Neurology. - 2003. - Vol. 183, no. 1. - P. 47-55.

94. Hayashi T. et al. Temporal profile of angiogenesis and expression of related genes in the brain after ischemia. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2003. - Vol. 23, no. 2. - P. 166-180.

95. Hayashi T., Abe K., Itoyama Y. Reduction of ischemic damage by application of vascular endothelial growth factor in rat brain after transient ischemia. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1998. - Vol. 18, no. 8. - P. 887-895.

96. He X. et al. Integration of a Novel Injectable Nano Calcium Sulfate/Alginate Scaffold and BMP2 Gene-Modified Mesenchymal Stem Cells for Bone

Regeneration // Tissue Engineering Part A. - 2013. - Vol. 19, no. 3-4. - P. 508518.

97. Hernandez-Ontiveros D.G. et al. Microglia activation as a biomarker for traumatic brain injury. // Frontiers in neurology. - 2013. - Vol. 4. - P. 30.

98. Hersh J., Yang S.H. Glia-immune interactions post-ischemic stroke and potential therapies // Experimental Biology and Medicine. - 2018. - Vol. 243, no. 17-18. - P. 1302-1312.

99. Heyde M. et al. Gene therapy used for tissue engineering applications. // The Journal of pharmacy and pharmacology. - 2007. - Vol. 59, no. 3. - P. 329-350.

100. Hirai H. et al. Use of EBV-based vector/HVJ-liposome complex vector for targeted gene therapy of EBV-associated neoplasms // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1997. - Vol. 241, no. 1. - P. 112-118.

101. Hokari M. et al. Bone marrow stromal cells protect and repair damaged neurons through multiple mechanisms // Journal of Neuroscience Research. -2008. - Vol. 86, no. 5. - P. 1024-1035.

102. Honmou O. et al. Mesenchymal stem cells: therapeutic outlook for stroke // Trends in Molecular Medicine. - 2012. - Vol. 18, no. 5. - P. 292-297.

103. Hossmann K.A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death. // Progress in brain research. - 1993. - Vol. 96. - P. 161-177.

104. Hossmann K.A. The two pathophysiologies of focal brain ischemia: Implications for translational stroke research // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2012. - Vol. 32, no. 7. - P. 1310-1316.

105. Howells D.W. et al. Different strokes for different folks: The rich diversity of animal models of focal cerebral ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, no. 8. - P. 1412-1431.

106. Hu X. et al. Neurobiology of microglial action in CNS injuries: Receptor-mediated signaling mechanisms and functional roles // Progress in Neurobiology. -2014. - Vol. 119-120. - P. 60-84.

107. Huang L. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cell Infusion for Children With Cerebral Palsy. // Cell transplantation. - 2018. - Vol. 27, no. 2. - P. 325-334.

108. Huang W. et al. Transplantation of differentiated bone marrow stromal cells promotes motor functional recovery in rats with stroke // Neurological Research. -2013. - Vol. 35, no. 3. - P. 320-328.

109. Iadecola C., Ross M.E. Molecular pathology of cerebral ischemia: delayed gene expression and strategies for neuroprotection. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 835. - P. 203-217.

110. Iannotti C. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor-enriched bridging transplants promote propriospinal axonal regeneration and enhance myelination after spinal cord injury. // Experimental neurology. - 2003. - Vol. 183, no. 2. - P. 379-393.

111. Ishibashi S. et al. Human neural stem/progenitor cells, expanded in long-term neurosphere culture, promote functional recovery after focal ischemia in Mongolian gerbils // Journal of Neuroscience Research. - 2004. - Vol. 78, no. 2. -P. 215-223.

112. Islamov R.R. et al. Induction of VEGF and its Flt-1 receptor after sciatic nerve crush injury // NeuroReport. - 2004. - Vol. 15, no. 13. - P. 2117-2121.

113. Islamov R.R. et al. Tandem Delivery of Multiple Therapeutic Genes Using Umbilical Cord Blood Cells Improves Symptomatic Outcomes in ALS // Molecular Neurobiology. - 2016.

114. Islamov R.R. et al. Evaluation of direct and cell-mediated triple-gene therapy in spinal cord injury in rats // Brain Research Bulletin. - 2017. - Vol.132.

115. Issa R. et al. Vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, in human brain tissue after ischemic stroke. // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 1999. - Vol. 79, no. 4. - P. 417-425.

116. Ivics Z., Izsvak Z. Sleeping Beauty Transposition // Microbiology Spectrum. - 2015. - Vol. 3, no. 2. - P. 1-21.

117. Izmailov A.A. et al. Spinal cord molecular and cellular changes induced by adenoviral vector- and cell-mediated triple gene therapy after severe contusion // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - Vol. 8, no.11.

118. Jackman K., Kunz A., Iadecola C. Modeling focal cerebral ischemia in vivo. // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2011. - Vol. 793. - P. 195-209.

119. Jang Y.K. et al. Retinoic acid-mediated induction of neurons and glial cells from human umbilical cord-derived hematopoietic stem cells. // Journal of neuroscience research. - 2004. - Vol. 75, no. 4. - P. 573-584.

120. Jeong S.W. et al. Human neural stem cell transplantation promotes functional recovery in rats with experimental intracerebral hemorrhage // Stroke. -2003. - Vol. 34, no. 9. - P. 2258-2263.

121. Jiao F. et al. Human Mesenchymal Stem Cells Derived From Limb Bud Can Differentiate into All Three Embryonic Germ Layers Lineages // Cellular Reprogramming. - 2012. - Vol. 14, no. 4. - P. 324-333.

122. Jin L. et al. Current progress in gene delivery technology based on chemical methods and nano-carriers // Theranostics. - 2014. - Vol. 4, no. 3. - P. 240-255.

123. Johansson B.B. Regeneration and plasticity in the brain and spinal cord // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2007. - Vol. 27, no. 8. - P. 1417-1430.

124. Kawai H. et al. Tridermal tumorigenesis of induced pluripotent stem cells transplanted in ischemic brain // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, no. 8. - P. 1487-1493.

125. Khodanovich M.Y., Kisel A.A. Animal models of cerebral ischemia // AIP Conference Proceedings. - 2015. - Vol. 1688.

126. Kim E.J., Kim N., Cho S.G. The potential use of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation // Experimental and Molecular Medicine. -2013. - Vol. 45, no. 1. - P. 2-10.

127. Kim J.-Y., Kim N., Yenari M.A. Mechanisms and Potential Therapeutic

Applications of Microglial Activation after Brain Injury // CNS Neuroscience &

Therapeutics. - 2015. - Vol. 21, no. 4. - P. 309-319.

133

128. Kiselyov V. V et al. Structural basis for a direct interaction between FGFR1 and NCAM and evidence for a regulatory role of ATP. // Structure (London, England: 1993). - 2003. - Vol. 11, no. 6. - P. 691-701.

129. Kobayashi T. et al. Intracerebral infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor promotes striatal neurogenesis after stroke in adult rats // Stroke. - 2006. - Vol. 37, no. 9. - P. 2361-2367.

130. Koizumi J. et al. Experimental studies of ischemic brain edema // Nosotchu. -1986. - Vol. 8, no. 1. - P. 1-8.

131. Krum J.M., Mani N., Rosenstein J.M. Angiogenic and astroglial responses to vascular endothelial growth factor administration in adult rat brain // Neuroscience.

- 2002. - Vol. 110, no. 4. - P. 589-604.

132. Krupinski J. et al. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke. // Stroke. - 1994.- Vol. 25, no. 9. - P. 1794-1798.

133. Kulahin N. et al. Modulation of the homophilic interaction between the first and second Ig modules of neural cell adhesion molecule by heparin // Journal of Neurochemistry. - 2005. - Vol. 95, no. 1. - P. 46-55.

134. Kumar V., Abbas A.K., Aster J.C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. / V. Kumar, A.K. Abbas, J.C. Aster, Elsevier Health Sciences. - 2015. -P. 1413.

135. Kuric E., Wieloch T., Ruscher K. Dopamine receptor activation increases glial cell line-derived neurotrophic factor in experimental stroke // Experimental Neurology. - 2013. - Vol. 247. - P. 202-208.

136. Kurozumi K. et al. Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model. // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. -2005. - Vol. 11, no. 1. - P. 96-104.

137. Kurtzberg J. et al. Placental Blood as a Source of Hematopoietic Stem Cells for Transplantation into Unrelated Recipients // New England Journal of Medicine.

- 1996. - Vol. 335, no. 3. - P. 157-166.

138. Lachmann R.H., Efstathiou S. The use of herpes simplex virus-based vectors for gene delivery to the nervous system // Molecular Medicine Today. - 1997. -Vol. 3, no. 9. - P. 404-411.

139. Lammie G.A., Brannan F., Wardlaw J.M. Incomplete lacunar infarction (Type I b lacunes) // Acta Neuropathologica. - 1998. - Vol. 96, no. 2. - P. 163171.

140. Larpthaveesarp A., Ferriero D., Gonzalez F. Growth Factors for the Treatment of Ischemic Brain Injury (Growth Factor Treatment) // Brain Sciences. -2015. - Vol. 5, no. 2. - P. 165-177.

141. Laskowitz D.T. et al. Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study. // Stem cells translational medicine. - 2018. - Vol. 7, no. 7. - P. 521-529.

142. Lee J.K. et al. Efficient Intracytoplasmic Labeling of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stromal Cells with Ferumoxides // Cell Transplantation. -2007. - Vol. 16, no. 8. - P. 849-857.

143. Lee J.S. et al. A Long-Term Follow-Up Study of Intravenous Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Ischemic Stroke // STEM CELLS. - 2010. - Vol. 28, no. 6. - P. 1099-1106.

144. Li F., Omae T., Fisher M. Spontaneous hyperthermia and its mechanism in the intraluminal suture middle cerebral artery occlusion model of rats. // Stroke. -1999. - Vol. 30, no. 11. - P. 2464-2470; discussion 2470-2471.

145. Li Y. et al. Treatment of stroke in rat with intracarotid administration of marrow stromal cells. // Neurology. - 2001. - Vol. 56, no. 12. - P. 1666-1672.

146. Liauw J. et al. Thrombospondins 1 and 2 are necessary for synaptic plasticity and functional recovery after stroke. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2008. - Vol. 28, no. 10. - P. 1722-1732.

147. Liddelow S.A., Barres B.A. Reactive Astrocytes: Production, Function, and Therapeutic Potential // Immunity. - 2017. - Vol. 46, no. 6. - P. 957-967.

148. Liedtke S. et al. Characterization of N-glycans from mouse brain neural cell adhesion molecule // Glycobiology. - 2001. - Vol. 11, no. 5. - P. 373-384.

149. Lim J. et al. Therapeutic effects of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells after intrathecal administration by lumbar puncture in a rat model of cerebral ischemia // Stem Cell Research and Therapy. - 2011. - Vol. 2, no. 5. - P. 1-13.

150. Lim S.T., Airavaara M., Harvey B.K. Viral vectors for neurotrophic factor delivery: A gene therapy approach for neurodegenerative diseases of the CNS // Pharmacological Research. - 2010. - Vol. 61, no. 1. - P. 14-26.

151. Lin T. et al. Differential regulation of thrombospondin-1 and thrombospondin-2 after focal cerebral ischemia/reperfusion. // Stroke. - 2003. -Vol. 34, no. 1. - P. 177-186.

152. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. // Physiological reviews. -1999. - Vol. 79, no. 4. - P. 1431-1568.

153. Liu Y., Wang D.-A. Viral vector-mediated transgenic cell therapy in regenerative medicine: safety of the process // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2015. - Vol. 15, no. 4. - P. 559-567.

154. Lledo P.-M., Saghatelyan A. Integrating new neurons into the adult olfactory bulb: joining the network, life-death decisions, and the effects of sensory experience // Trends in Neurosciences. - 2005. - Vol. 28, no. 5. P. 248-254.

155. Longa E.Z. et all. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. // Stroke. - 1989. - Vol. 20. no. 1. - P. 84-91.

156. Lu P. et all. Lentiviral-encoded shRNA silencing of proteoglycan decorin enhances tendon repair and regeneration within a rat model. // Cell transplantation. - 2013. - Vol.22, no. 9. - P. 1507-1515.

157. Ma Y. et all. Effects of vascular endothelial growth factor in ischemic stroke // Journal of Neuroscience Research. - 2012. - Vol. 90, no. 10 - P. 1873-1882.

158. Maharaj A.S.R. et all. Vascular endothelial growth factor localization in the adult // American Journal of Pathology. - 2006. - Vol. 168, no. 2. - P. 639-648.

159. Maiese K. The dynamics of cellular injury: transformation into neuronal and vascular protection. // Histology and histopathology. - 2001. - Vol. 116, no. 2. - P. 633-644.

160. Manley G.T. et all. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. // Nature medicine. - 2000. - Vol. 6, no. 2. - P. 159-163.

161. Märgäritescu O. et all. Histopathological changes in acute ischemic stroke // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2009. - Vol. 50, no. 3. - P. 327-339.

162. Märgäritescu O., Pirici D., Märgäritescu C. VEGF expression in human brain tissue after acute ischemic stroke. // Romanian journal of morphology and embryology = Revue roumaine de morphologie et embryologie. - 2011. - Vol. 52 , no. 4. - P. 1283-1292.

163. Marti H.J.H. et all. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia // American Journal of Pathology. - 2000. - Vol. 156, no. 3. - P. 965-976.

164. Martin L.J. et all. Neurodegeneration in Excitotoxicity, Global Cerebral Ischemia, and Target Deprivation: A Perspective on the Contributions of Apoptosis and Necrosis // Brain Research Bulletin. - 1998. - Vol. 46, no. 4. - P. 281-309.

165. Masuda T. et all. Increase in neurogenesis and neuroblast migration after a small intracerebral hemorrhage in rats // Neuroscience Letters. - 2007. - Vol. 425, no. 2. - P. 114-119.

166. Matsuoka N. et al. Adenovirus-mediated gene transfer of fibroblast growth factor-2 increases BrdU-positive cells after forebrain ischemia in gerbils // Stroke. - 2003. - Vol. 34, no. 6. - P. 1519-1525.

167. McAuley M.A. Rodent models of focal ischemia. // Cerebrovascular and brain metabolism reviews. - 1995. - Vol. 7, no. 2. - P. 153-180.

168. McGee-Russell S.M., Brown A.W., Brierley J.B. A combined light and

electron microscope study of early anoxic-ischaemic cell change in rat brain //

Brain Research. - 1970. - Vol. 20, no. 2. - P. 193-200.

137

169. McGuckin C.P., Forraz N. Umbilical cord blood stem cells--an ethical source for regenerative medicine. // Medicine and law. - 2008. - vol. 27, no.1. - P. 147-165.

170. McKeon R.J. et all. Reduction of neurite outgrowth in a model of glial scarring following CNS injury is correlated with the expression of inhibitory molecules on reactive astrocytes. // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 1991. - Vol. 11, no. 11. - P. 3398-3411.

171. Meier C. et all. Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells. // Pediatric research. - 2006. Vol. 59, no. 2 - P. 244-249.

172. Mies G., Iijima T., Hossmann K.A. Correlation between peri-infarct DC shifts and ischaemic neuronal damage in rat. // Neuroreport. - 1993. - Vol. 4, no. 6. - P. 709-711.

173. Mine Y. et all. Grafted human neural stem cells enhance several steps of endogenous neurogenesis and improve behavioral recovery after middle cerebral artery occlusion in rats // Neurobiology of Disease. - 2013. -Vol. 52. - P. 191-203.

174. Miura K. et all. Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines // Nature Biotechnology. - 2009. - Vol. 27, no. 8. - P. 743-745.

175. Moskowitz M.A., Lo E.H., Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. // Neuron. - 2010. - Vol. 67, no.2. - P. 181-198.

176. Mountain A. Gene therapy: The first decade // Trends in Biotechnology. -2000. - Vol. 18, no. 3 - P. 119-128.

177. Munoz-Lopez M., Garcia-Perez J. DNA Transposons: Nature and Applications in Genomics // Current Genomics. - 2010. - Vol. 11, no. 2. - P. 115128.

178. Murohara T. Therapeutic vasculogenesis using endothelial progenitors. // Nippon rinsho. Japanese journal of clinical medicine. - 2001. - Vol. 63, no. 8. - P. 622-626.

179. Nagai N. et all. Systemic transplantation of embryonic stem cells accelerates brain lesion decrease and angiogenesis. // Neuroreport. - 2010. - Vol. 21, no. 8. - P. 575-579.

180. Namiecinska M., Marciniak K., Nowak J.Z. VEGF jako czynnik angiogenny , neurotrofi czny i neuroprotekcyjny * VEGF as an angiogenic , neurotrophic , and neuroprotective factor // Postepy Hig Med Dosw Online. - 2005. - no. 502. - P. 573-583.

181. Nishijima K. et all. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury // American Journal of Pathology. - 2007. - Vol. 171, no. 1. - P. 53-67.

182. O'Collins V.E. et all. 1,026 Experimental treatments in acute stroke // Annals of Neurology. - 2006. - Vol. 59, no. 3. - P. 467-477.

183. Ohsawa F. et all. Response of embryonic rat hippocampal neurons in culture to neurotrophin-3, brain-derived neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor. // Neuroscience. - 1993. - Vol. 57, no. 1. - P. 67-77.

184. Ordidge R.J. et all. Investigation of cerebral ischemia using magnetization transfer contrast (MTC) MR imaging // Magnetic Resonance Imaging. - 1991. -Vol. 9, no. 6. - P. 895-902.

185. Peisker T. et all. Acute stroke therapy: A review // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2017. - Vol. 27, no. 1. - P. 59-66.

186. Pekny M., Pekna M. Astrocyte Reactivity and Reactive Astrogliosis: Costs and Benefits // Physiological Reviews. 2014. № 4 (94). C. 1077-1098.

187. Pimentel-Coelho P.M. [h gp.]. Umbilical cord blood mononuclear cell transplantation for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. // Pediatric research. 2012. T. 71. № 4 Pt 2. 464-473 c.

188. Plasterk R.H.A. Molecular mechanisms of transposition and its control // Cell. 1993. № 5 (74). C. 781-786.

189. Polezhaev L. V eet all. Morphological, biochemical and physiological

changes in brain nervous tissue of adult intact and hypoxia-subjected rats after

139

transplantation of embryonic nervous tissue. // Journal fur Hirnforschung. - 1985. -Vol. 26, no. 3. - P. 281-9.

190. Polezhaev L. V, Alexandrova M.A. Transplantation of embryonic brain tissue into the brain of adult rats after hypoxic hypoxia. // Journal fur Hirnforschung. - 1984. - Vol. 25, no. 1. - P. 99-106.

191. Popa-Wagner A. et all. Upregulation of MAP1B and MAP2 in the rat brain after middle cerebral artery occlusion: Effect of age // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1999. - Vol. 19, no. 4. - P. 425-434.

192. Qian K. et all. A simple and efficient system for regulating gene expression in human pluripotent stem cells and derivatives. // Stem cells (Dayton, Ohio). -2014. - Vol. 32 no. 5. - P. 1230-1238.

193. Rauschhuber C., Noske N., Ehrhardt A. New insights into stability of recombinant adenovirus vector genomes in mammalian cells // European Journal of Cell Biology. - 2012. - Vol. 91, no. 1. - P. 2-9.

194. Robertovich I.R. et al. A pilot study of cell-mediated gene therapy for spinal cord injury in mini pigs // Neuroscience Letters. - 2017.

195. Robertovich I.R. et al. A pilot study of cell-mediated gene therapy for spinal cord injury in mini pigs // Neuroscience Letters. - 2017. - Vol. 644. - P. 67-75.

196. Roitberg B.Z. et all. Survival and early differentiation of human neural stem cells transplanted in a nonhuman primate model of stroke. // Journal of neurosurgery. - 2006. - Vol. 105 no. 1 - P. 96-102.

197. Rood J.J. van et all. Reexposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106 no. 47. - P. 19952-19957.

198. Rosenstein J.M. et all. Patterns of brain angiogenesis after vascular endothelial growth factor administration in vitro and in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95, no. 12. - P. 7086-7091.

199. Rossi D.J., Brady J.D., Mohr C. Astrocyte metabolism and signaling during brain ischemia // Nature Neuroscience. - 2007. - Vol. 10, no. 11. - P. 1377-1386.

200. Sadler T.W. (Thomas W.., Langman J. Langman's medical embryology. / T.W. (Thomas W.. Sadler, J. Langman, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, - 2012. - P. 384.

201. Sakai N. et all. Behavioral studies on rats with transient cerebral ischemia induced by occlusion of the middle cerebral artery. // Behavioural brain research. -1996. - Vol. 77, no. 1-2 - P. 181-188.

202. Sakata H. et all. Neural stem cells genetically modified to overexpress cu/zn-superoxide dismutase enhance amelioration of ischemic stroke in mice. // Stroke. -2012. -Vol. 43, no. 9. - P. 2423-2429.

203. Sakuma T., Barry M.A., Ikeda Y. Lentiviral vectors: basic to translational // Biochemical Journal. - 2012. - Vol. 433, no. 3. - P. 603-618.

204. Sakurai F. Development and Evaluation of a Novel Gene Delivery Vehicle Composed of Adenovirus Serotype 35 // Biological & Pharmaceutical Bulletin. -2008. - Vol. 31, no. 10. - P. 1819-1825.

205. Samaniego L.A., Neiderhiser L., DeLuca N.A. Persistence and expression of the herpes simplex virus genome in the absence of immediate-early proteins. // Journal of virology. - 1998. - Vol. 72, no. 4. - P. 3307-3320.

206. Sanberg P.R. et all. Advantages and challenges of alternative sources of adult-derived stem cells for brain repair in stroke. // Progress in brain research. -2012. -vol. 201. - P. 99-117.

207. Santos J.L. et all. Non-viral gene delivery to mesenchymal stem cells: methods, strategies and application in bone tissue engineering and regeneration. // Current gene therapy. - 2011. - Vol. 11, no. - P. 46-57.

208. Savitz S.I. et all. Stem Cell Therapy as an Emerging Paradigm for Stroke (STEPS) II // Stroke. - 2011. - Vol. 42, no. 3. - C. 825-829.

209. Savitz S.I. et all. Stem cells as an emerging paradigm in stroke 3: enhancing the development of clinical trials. // Stroke. - 2014. - Vol. 45, no. - P. 634-639.

210. Schäbitz W.R. et all. Intraventricular brain-derived neurotrophic factor

reduces infarct size after focal cerebral ischemia in rats // Journal of Cerebral

Blood Flow and Metabolism. - 1997. - Vol. 17, no. 5. - P. 500-506.

141

211. Schroeter M. et all. Phagocytic response in photochemically induced infarction of rat cerebral cortex. The role of resident microglia. // Stroke. - 1997. -Vol. 28, no. 2. - P. 382-386.

212. Seo S.-J. et all. Gene delivery techniques for adult stem cell-based regenerative therapy // Nanomedicine. - 2013. - Vol. 8, no. 11. - P. 1875-1891.

213. Seymour L.W., Fisher K.D. Adenovirus: Teaching an Old Dog New Tricks // Human Gene Therapy. - 2011. - Vol. 22, no. 9 № 9. - P. 1041-1042.

214. Shen L.H. et all. Therapeutic benefit of bone marrow stromal cells administered 1 month after stroke // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2007. - Vol. 27, no. 1. - P. 6-13.

215. Shigeno T. et all. Recirculation model following MCA occlusion in rats. Cerebral blood flow, cerebrovascular permeability, and brain edema. // Journal of neurosurgery. - 1985. - Vol. 63, no.2. - P. 272-277.

216. Shirakura M. et all. Postischemic administration of Sendai virus vector carrying neurotrophic factor genes prevents delayed neuronal death in gerbils // Gene Therapy. - 2004. - Vol. 11, no. 9. - P. 784-790.

217. Sicard K.M., Fisher M. Animal models of focal brain ischemia // Experimental & Translational Stroke Medicine. - 2009. - Vol. 1, no. 1. - P. 7.

218. Skipper K.A. et all. DNA transposon-based gene vehicles - Scenes from an evolutionary drive // Journal of Biomedical Science. - 2013. -Vol. 20, no. 1. - P. 123.

219. Slujitoru A.§. et all. Clinical and morphological correlations in acute ischemic stroke // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2012. -Vol. 53, no. 4. - P. 917-926.

220. Smith R.A. et all. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease // Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 116, no.8. - P. 22902296.

221. Sofroniew M. V Reactive astrocytes in neural repair and protection. // The Neuroscientist: a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry. - 2005. - Vol. 11, no. 5. - P. 400-407.

222. Sondell M., Lundborg G., Kanje M. Vascular endothelial growth factor has neurotrophic activity and stimulates axonal outgrowth, enhancing cell survival and Schwann cell proliferation in the peripheral nervous system. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 1999. -

Vol. 19, no. 14. - P. 5731-5740.

223. Song S., Sanchez-Ramos J. Preparation of Neural Progenitors from Bone Marrow and Umbilical Cord Blood New Jersey: Humana Press, - 2002. - P. 079088.

224. Spalding K.L. et all. Dynamics of Hippocampal Neurogenesis in Adult Humans // Cell. - 2013. -Vol. 153, no. 6. - P. 1219-1227.

225. Steinberg G.K. et all. Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke // Stroke. - 2016. - Vol. 47, no. 7. - P. 1817-1824.

226. Steinberg G.K. et all. Two-year safety and clinical outcomes in chronic ischemic stroke patients after implantation of modified bone marrow-derived mesenchymal stem cells (SB623): a phase 1/2a study // Journal of Neurosurgery. -2018. - P. 1-11.

227. Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke Participants Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke (STEPS): bridging basic and clinical science for cellular and neurogenic factor therapy in treating stroke. // Stroke. - 2009. - Vol. 40, no 2. - P. 510-515.

228. Stenderup K. et all. Aging is associated with decreased maximal life span and accelerated senescence of bone marrow stromal cells // Bone. - 2003. - Vol. 33, no. 6. - P. 919-926.

229. Stoll G., Jander S., Schroeter M. Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions. // Progress in neurobiology. - 1998. - Vol. 56, no. 2. - P. 149-171.

230. Ström J.O. et all. Method parameters' impact on mortality and variability in rat stroke experiments: a meta-analysis // BMC Neuroscience. - 2013. - Vol. 14, no. 1. - P. 41.

231. Stroncek J.D. et all. In Vitro Functional Testing of Endothelial Progenitor Cells That Overexpress Thrombomodulin // Tissue Engineering Part A. - 2011. -Vol. 17, no. 15-16. - P. 2091-2100.

232. Struzyna L.A., Katiyar K., Cullen D.K. Living scaffolds for neuroregeneration // Current Opinion in Solid State and Materials Science. - 2014.

- Vol. 18, no. 6. - P. 308-318.

233. Suárez-Monteagudo C. et all. Autologous bone marrow stem cell neurotransplantation in stroke patients. An open study. // Restorative neurology and neuroscience. - 2009. - Vol. 27, no. 3. - P. 151-161.

234. Sugawara T. et all. Neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia // NeuroRX. - 2004. - Vol. 1, no. 1. - P. 17-25.

235. Sugimori H. [h gp.]. Krypton laser-induced photothrombotic distal middle cerebral artery occlusion without craniectomy in mice // Brain Research Protocols.

- 2004. - Vol. 13, no. 3. - P. 189-196.

236. Sun F.-J. et all. Elevated Expression of VEGF-C and Its Receptors, VEGFR-2 and VEGFR-3, in Patients with Mesial Temporal Lobe Epilepsy. // Journal of molecular neuroscience : MN. - 2016. - Vol. 59, no. 2. - P. 241-250.

237. Sun J.M. et all. Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. // Stem cells translational medicine. - 2017.

- Vol. 6, no. 12. - P. 2071-2078.

238. Syková E. Glial diffusion barriers during aging and pathological states. // Progress in brain research. - 2001. - Vol. 132. - P. 339-363.

239. T.M. W. [h gp.]. Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke // Molecular Neurodegeneration. - 2011. - Vol. 6, no. 1. - P. 1-19.

240. Tae-Hoon L., Yoon-Seok L. Transplantation of mouse embryonic stem cell

after middle cerebral artery occlusion TT - Transplante de células-tronco

embrionárias de camundongo após a oclusäo da artéria cerebral média // Acta

Cirurgica Brasileira. - 2012. -Vol. 27, no. 4. - P. 333-339.

144

241. Taguchi A. et all. Administration of CD34+ cells after stroke enhances neurogenesis via angiogenesis in a mouse model. // The Journal of clinical investigation. - 2004. - Vol. 114, no. 3. - P. 330-338.

242. Takahashi K. [h gp.]. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors // Cell. - 2007. - Vol. 131, no. 5. - P. 861872.

243. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors // Cell. - 2006. - Vol. 126, no. 4. - P. 663-676.

244. Tamura A. [h gp.]. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1981. - Vol. 1, no. 1. - P. 53-60.

245. Taoufik E., Probert L. Ischemic neuronal damage. // Current pharmaceutical design. - 2008. - Vol. 14, no. 33. - P. 3565-3573.

246. Tavernarakis N., Xu K., Driscoll M. Execution of Necrotic-Like Cell Death in Caenorhabditis elegans Requires Cathepsin D Activity // The Scientific World JOURNAL. - 2011. - Vol. 1. - P. 139-139.

247. Taylor R.A., Sansing L.H. Microglial responses after ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. // Clinical & developmental immunology. - 2013. - Vol. 2013. - P. 746068.

248. Thau-Zuchman O. et all. Vascular endothelial growth factor increases neurogenesis after traumatic brain injury // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, no. 5. - P. 1008-1016.

249. Thickbroom G.W., Mastaglia F.L. Plasticity in neurological disorders and challenges for noninvasive brain stimulation (NBS) // Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation. - 2009. - Vol. 6, no. 1. - P. 2-6.

250. Thiel A., Heiss W.-D. Imaging of microglia activation in stroke. // Stroke. -2011. - Vol. 42, no. 2. - P. 507-512.

251. Thomson J.A. Embryonic Stem Cell Lines Derived from Human Blastocysts // Science. - 1998. - Vol. 282, no. 5391. - P. 1145-1147.

252. Toda H. et all. Grafting neural stem cells improved the impaired spatial recognition in ischemic rats // Neuroscience Letters. - 2001. - Vol. 316, no. 1. -

1. P. 9-12.

253. Tohill M. et all. Rat bone marrow mesenchymal stem cells express glial markers and stimulate nerve regeneration. // Neuroscience letters. - 2004. - Vol. 362, no. 3. - P. 200-3.

254. Tomko R.P., Xu R., Philipson L. HCAR and MCAR: The human and mouse cellular receptors for subgroup C adenoviruses and group B coxsackieviruses // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 94, no. 7. - P. 3352-3356.

255. Tournell C.E., Bergstrom R.A., Ferreira A. Progesterone-induced agrin expression in astrocytes modulates glia-neuron interactions leading to synapse formation. // Neuroscience. - 2006. - Vol. 141, no. 3. - P. 1327-38.

256. Townsend N. et all. Cardiovascular disease in Europe - Epidemiological update 2015 // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36, no. 40. - P. 2696-2705.

257. Tsai T.H. et all. Recombinant adeno-associated virus vector expressing glial cell line-derived neurotrophic factor reduces ischemia-induced damage // Experimental Neurology. - 2000. - Vol. 166, no.2. - P. 266-275.

258. Türeyen K. et all. Ideal suture diameter is critical for consistent middle cerebral artery occlusion in mice. // Neurosurgery. - 2005. - Vol. 56, no. 1. - P. 196-200; discussion 196-200.

259. Tuszynski M.H. [h gp.]. Nerve Growth Factor Gene Therapy Activates Neuronal Responses in Alzheimer's Disease HHS Public Access // JAMA Neurol. - 2015. - Vol. 72, no. 10. - P. 1139-1147.

260. Vangsness C.T., Sternberg H., Harris L. Umbilical Cord Tissue Offers the Greatest Number of Harvestable Mesenchymal Stem Cells for Research and Clinical Application: A Literature Review of Different Harvest Sites. //

Arthroscopy: the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of

146

the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. - 2015. - Vol. 31, no. 9. - P. 1836-1843.

261. Vendrame M. et all. Infusion of human umbilical cord blood cells in a rat model of stroke dose-dependently rescues behavioral deficits and reduces infarct volume // Stroke. - 2004. - Vol. 35, no. 10. - P. 2390-2395.

262. Venkatesan J.K. et all. SOX9 gene transfer via safe, stable, replication-defective recombinant adeno-associated virus vectors as a novel, powerful tool to enhance the chondrogenic potential of human mesenchymal stem cells // Stem Cell Research and Therapy. - 2012. - Vol. 3, no. 3. - P. 22.

263. W.-Z. Y. et all. Safety evaluation of allogeneic umbilical cord blood mononuclear cell therapy for degenerative conditions // Journal of Translational Medicine. - 2010. - Vol. 8. - C. no pagination.

264. Wang C.X., Shuaib A. Critical role of microvasculature basal lamina in ischemic brain injury // Progress in Neurobiology. - 2007. - Vol. 83, no. 3. - P. 140-148.

265. Wang J. et all. Galectin-1-secreting neural stem cells elicit long-term neuroprotection against ischemic brain injury // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5.

266. Wang W. et all. Send Orders of Reprints at [e-mail] Non-Viral Gene Delivery Methods // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2013. -Vol. 14. - P. 46-60.

267. Wei G., Wu G., Cao X. Dynamic expression of glial cell line-derived neurotrophic factor after cerebral ischemia // NeuroReport. - 2000. - Vol. 11, no. 6. - P. 1177-1183.

268. Welzl H., Stork O. Cell adhesion molecules: key players in memory consolidation? // News in physiological sciences: an international journal of physiology produced jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society. - 2003. - Vol. 18. - P. 147-150.

269. Wichterle H. et all. Directed differentiation of embryonic stem cells into motor neurons. // Cell. - 2002. - Vol. 110, no. 3. - P. 385-397.

270. Wong L.-F. et all. Lentiviral-mediated delivery of Bcl-2 or GDNF protects against excitotoxicity in the rat hippocampus. // Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2005. - Vol. 11, no. 1. - P. 89-95.

271. Woodruff T.M. et all. Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke. // Molecular neurodegeneration. - 2011. - Vol. 6, no. 1. - P. 11.

272. Wu D., Pardridge W.M. Neuroprotection with noninvasive neurotrophin delivery to the brain // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1999. -Vol. 96. no.1. - P. 254-259.

273. Xanthos D.N., Sandkühler J. Neurogenic neuroinflammation: inflammatory CNS reactions in response to neuronal activity. // Nature reviews. Neuroscience. -2014. - Vol. 15, no. 1. - P. 43-53.

274. Yagi T. et all. Rescue of ischemic brain injury by adenoviral gene transfer of glial cell line-derived neurotrophic factor after transient global ischemia in gerbils. // Brain research. - 2000. - Vol. 885, no. 2. P. 273-82.

275. Yamashita T. et all. Tumorigenic Development of Induced Pluripotent Stem Cells in Ischemic Mouse Brain // Cell Transplantation. - 2011. - Vol. 20, no. 6. - P. 883-892.

276. Yamauchi H. Significance of white matter high intensity lesions as a predictor of stroke from arteriolosclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2002. - Vol. 72, no. 5. - P. 576-582.

277. Yant S.R. et all. Mutational analysis of the N-terminal DNA-binding domain of sleeping beauty transposase: critical residues for DNA binding and hyperactivity in mammalian cells // Molecular and Cellular Biology. - 2004. - Vol. 24, no. 20. -P. 9239-9247.

278. Yao Y. et all. In vitro study of chondrocyte redifferentiation with lentiviral vector-mediated transgenic TGF-ß3 and shRNA suppressing type I collagen in three-dimensional culture. // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. - 2011. - Vol. 5, no. 8. - P. 219-227.

279. Yasuda Y. et all. Relationship between S100P and GFAP expression in astrocytes during infarction and glial scar formation after mild transient ischemia // Brain Research. - 2004. - Vol. 1021, no. 1. - P. 20-31.

280. Yonekura I. et all. A Model of Global Cerebral Ischemia in C57 BL/6 Mice // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2004. - Vol. 24, no. 2. - P. 151-158.

281. Yu J. et all. intracerebroventricular injection of epidermal growth factor reduces neurological deficit and infarct volume and enhances nestin expression following focal cerebral infarction in adult hypertensive rats // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2009. - Vol. 36, no. 5-6. - P. 539546.

282. Zamanian J.L. et all. Genomic analysis of reactive astrogliosis. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. -2012. - Vol. 32, no. 18. - P. 6391-6410.

283. Zarow G.J. et all. Endovascular suture occlusion of the middle cerebral artery in rats: effect of suture insertion distance on cerebral blood flow, infarct distribution and infarct volume. // Neurological research. - 1997. - Vol. 19, no. 4. -P. 409-416.

284. Zhang F. et all. A dual-functioning adenoviral vector encoding both transforming growth factor-03 and shRNA silencing type I collagen: Construction and controlled release for chondrogenesis // Journal of Controlled Release. - 2010. - Vol. 142, no. 1. - P. 70-77.

285. Zhang J. et all. rAAV-mediated delivery of brain-derived neurotrophic factor promotes neurite outgrowth and protects neurodegeneration in focal ischemic model. // International journal of clinical and experimental pathology. - 2011. -Vol. 4, no. 5. - P. 496-504.

286. Zhang R. et all. Stroke transiently increases subventricular zone cell division

from asymmetric to symmetric and increases neuronal differentiation in the adult

rat. // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for

Neuroscience. - 2004. - Vol. 24, no. - P. 5810-5815.

149

287. Zhang X., Godbey W.T. Viral vectors for gene delivery in tissue engineering // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2006. - Vol. 68, no. 4. - P. 515-534.

288. Zhang Z.G. et all. Correlation of VEGF and angiopoietin expression with disruption of blood-brain barrier and angiogenesis after focal cerebral ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2002. - Vol. 22, no. 4 № 4. - P. 379-392.

289. Zivin J.A. et all. Tissue plasminogen activator reduces neurological damage after cerebral embolism. // Science (New York, N.Y.). - 1985. - Vol. 230, no. 4731. - P. 1289-1292.

290. Zola H. et all. Expression of Cytokine Receptors by Human Cord Blood Lymphocytes: Comparison with Adult Blood Lymphocytes // Pediatric Research. -1995. - Vol. 38, no. 3. - P. 397-403.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антитела

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота БА - болезнь Альцгеймера БП - болезнь Паркинсона ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВСА - внутренняя сонная артерия ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка ГЭБ - гемато-энцефалитический барьер ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИИ - ишемический инсульт

ИПС - индуцированная плюрипотентная стволовая клетка

ИСКЧ - Институт стволовых клеток человека

КГМУ - Казанский государственный медицинский университет

КПК - клетки пуповинной крови

МККП - мононуклеарные клетки крови пуповины

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСК - мезенхимальная стволовая клетка

МСКкм - мезенхимальная стволовая клетка, полученная из костного мозга

МСКпк - мезенхимальная стволовая клетка, полученная из пуповинной крови

НИИ - научно-исследовательский институт

НСК - нейрональная стволовая клетка

НССК - неограниченные соматические стволовые клетки

ОСА - общая сонная артерия

ОСМА - окклюзия средней мозговой артерии

151

ПК - пуповинная кровь

ППР - поверхностный плазмонный резонанс

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

СК - стволовая клетка

СМА - средняя мозгавая артерия

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ЦНС - центральная нервная система

ЭПК - эндотелиальные прогениторные клетки

ЭСК - эмбриональная стволовая клетка

ЭХВЧ - электрохирургический высокочастотный аппарат

ЯМР - ядерно-магнитная резонансная томография

AAV - аденоассоциированный вирус

Ad5 - аденовирус 5 серотипа

AD-GDNF - аденовирусный вектор, кодирующий глиальный нейротрофический фактор

AQP - аквапорины

Bcl-2 - антиапоптотические мультидоменные белки

BDNF - нейротрофический фактор мозга

bFGF - основной фактор роста фибробластов

CAR - химерный рецептор антигена

CD34

CD46

CNTF - цилиарный нейротрофический фактор CSPG - протеогликан сульфата хондроитина DPBS - фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко EPO - эритропоэтин

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

FN3 - фибронектин 3

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

GPI - гликозилфосфатидилинозитол

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

Hsp - белки теплового шока

HSV - герпесвирус

Ig - иммуноглобулин

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 IL - интерлейкин IL - интерлейкины

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

MOI - бляшкообразующая единица

NCAM - нейрональная молекула адгезии

NGF - фактор роста нерва

NGF - фактор роста нервов

NK - естественные киллеры

NT - нейротрофин

NT-3 - нейротрофин -3

PBS - фосфатно-солевой буферный раствор

PCR - полимеразная цепная реакция

PDGF - фактор роста тромбоцитов

PGn - плазминоген

PI - пропидий йодид

PMDA - Агентство по фармацевтике и медицинским устройствам

PSD - постсинаптичесий белок

Ret - протоонкогенный рецептор тирозинкиназы

ROS - активные формы кислородных радикалов

БИЯ - спонтанные гипертензивные крысы ТБРб - тромбоспондины

УЕОБ - сосудистый эндотелиальный фактор роста

УЕОБЯ - рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста

УБУ^ гликопротеин от вируса везикулярного стоматита