Роль рекомбинатных белков нейротрофических, транскрипционных факторов и молекул адгезии в клеточно-опосредованной генной терапии бокового амиотрофического склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор наук Гусева Дарья Сергеевна

• Гусева Дарья Сергеевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Гусева Дарья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы стимуляции регенерации разных тканей и органов при ишемических и дегенеративных заболеваниях в рамках регенеративной медицины

1.2 Генная терапия при нейродефицитах

1.2.1 Антисмысловые олигонуклеотиды

1.2.2 РНК-интерференция

1.2.3 Вирусная трансдукция

1.2.4 Плазмидные векторы

1.3 Ресурсы стволовых клеток для регенеративной медицины

1.3.1 Клеточная терапия при нейродегенеративных заболеваниях

1.3.2 Эмбриональные стволовые клетки

1.3.3 Мезенхимные стволовые клетки

1.3.4 Стволовые нервные клетки

1.3.5 Мононуклеарные клетки пуповинной крови (МКПК)

1.3.5.1 Трансплантация МКПК, их участие в повышении жизнеспособности нервных клеток и стимулировании нейрорегенерации

1.3.5.2 Биологически активные молекулы, секретируемые МКПК

1.4 Применение генетически модифицированных стволовых клеток для клеточной терапии

1.4.1 Подходы к генетической модификации клеток

1.4.2 Трансплантация стволовых клеток после их генетической модификации

1.4.3 Генетическая модификация МКПК для нейрорегенерации

1.5 Боковой амиотрофический склероз, терапия при помощи генетически модифицированных МКПК

3

1.6 Молекулы адгезии, представитель иммуноглобулинов — молекула адгезии L1CAM

1.7 Нейротрофические факторы — стимуляторы нейрорегенерации

1.7.1 Сосудистый эндотелиальный фактор роста

1.7.2 Глиальный нейротрофический фактор

1.7.3 Фактор роста фибробластов

1.8 Транскрипционные факторы

1.8.1 Sox2

1.8.2 Oct4

1.8.3 Функции комплекса Sox2/Oct4

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Создание экспрессионных плазмидных векторов

2.1.1 Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.1.2 Получение необходимых последовательной генов с ипользованием гидролиза ДНК специфическими

эндодезоксирибонуклеазами

2.1.3 Реакция дефосфорилирования нуклеиновых кислот

2.1.4 Проведение лигирования фрагментов плазмидных векторов

2.1.5 Разделение фрагментов ДНК при помощи электрофореза

2.1.6 Выделение рестрикционных фрагментов и продуктов ПЦР реакции из агарозного геля

2.1.7 Получение плазмидной ДНК

2.1.8 Определение первичной нуклеотидной последовательности ДНК

2.2 Использование прокариотических клеток для получения плДНК

2.2.1 Приготовление и трансформация компетентных клеток E. coli

2.3 Использование эукариотических клеток для анализа рекомбинантных конструкций

2.3.1 Клетки НЕК293Т

2.3.2 МКПК человека - заготовка, культивирование

2.3.3 Трансфекция - метод переноса рекомбинантных нуклеиновых кислот в клетки

2.3.3.1 Трансфекция НЕК293Т клеток с использованием синтетических катионных липидов

2.3.3.2 Генетическая модификация МКПК человека при помощи электропорации

2.3.4 Проведение анализа эффективности трансфекции

2.3.4.1 Флуоресцентная микроскопия

2.3.4.2 Проточная цитофлуометрия

2.4 Анализ экспрессии рекомбинантных белков in vitro

2.4.1 Иммуноцитохимические исследования

2.4.2 Вестерн блоттинг

2.5 Исследование экспрессии генов

2.5.1 Выделение РНК из клеточных культур НЕК293Т и МКПК,

трансфицированных двухкассетными плазмидами

2.5.2 Реакция обратной транскрипции

2.5.3 Проведение полимеразной цепной реакции в реальном времени для количественной оценки уровня мРНК генов

2.6 Опыты in vivo

2.6.1 Трансгенные животные с фенотипом БАС

2.6.2 Трансплантация генетически модифицированных клеток трансгенным мышам G93A

2.7 Гистологические исследования

2.7.1 Обработка образцов ткани для иммуногистохимического анализа

2.7.2 Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.8 Программное обеспечение и статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Рабочая гиппотеза

3.2 Влияние белков сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF165 и нейральной молекулы адгезии L1CAM на дифференцировку МКПК, трансплантированных трансгенным мышам G93A с фенотипом БАС 114 3.2.1 Создание плазмидных конструкций, кодирующих кДНК генов

Ь1саш, \egf165 и в^р

3.2.2 Анализ уровня мРНК клонированных генов и биосинтеза рекомбинантных белков

3.2.3 Количественная оценка уровня мРНК клонированных генов ув^ и Ь1саш

3.2.4 Анализ биосинтеза рекомбинантных белков

3.2.5 Генетически модифицированные МКПК, экспрессирующие EGFP, выживают, мигрируют и дифференцируются в эндотелиальные клетки и клетки микроглии в спинном мозге мышей G93A после ретроорбитальной трансплантации

3.2.6 Рекомбинантные белки VEGF165 и L1CAM поддерживают

эндогенный потенциал МКПК дифференцироваться в эндотелиальные клетки

3.3 Рекомбинантные белки VEGF165 и FGF2 инициируют

дифференцировку МКПК, трансплантированных трансгенным мышам G93A с фенотипом БА^ в астроциты

3.3.1 Создание плазмидных конструкций, кодирующих кДНК генов

л>в&165 и^

3.3.2 Количественная оценка уровня мРНК клонированных генов л>в&165 и ^

3.3.3 Анализ биосинтеза рекомбинантных белков VEGF165 и FGF2143

3.3.4 Фенотипирование мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, трансфицированных плазмидным вектором pBud-VEGF165-FGF2, после 14 суток трансплантации мышам G93A

3.4 Одновременная экспрессия рекомбинантных белков VEGF165 и GDNF поддерживает эндогенный потенциал МКПК, трансплантированных трансгенным мышам G93A с фенотипом БАC

3.4.1 Создание плазмидных конструкций, кодирующих кДНК генов

vegf165 и gdnf

3.4.2 Количественная оценка уровня мРНК клонированных генов vegf165 и gdnf

3.4.3 Фенотипирование мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, трансфицированных плазмидным вектором pBud-VEGF165-GDNF, после 14 суток трансплантации мышам G93A

3.5 Влияние одновременной экспрессии рекомбинантных белков GDNF и FGF2 на фенотип МКПК, трансплантированных трансгенным мышам G93A с фенотипом БАC

3.5.1 Создание плазмидной конструкции, кодирующей кДНК генов gdnf и ff

3.5.2 Фенотипирование мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, трансфицированных плазмидным вектором pBud-GDNF-FGF2, после 14 суток трансплантации мышам G93A

3.5.3 Влияние транскрипционных факторов Sox2 и Oct4 на дифференцировку МКПК после их трансплантации мышам G93A с фенотипом БАC

3.6 Создание плазмидной конструкции, кодирующей кДНК генов Sox2 и Oct4

3.6.1 Количественная оценка уровня мРНК клонированных генов Sox2 и Oct4

3.6.2 Анализ биосинтеза рекомбинантных белков Sox2 и Oct4

3.6.3 Фенотипирование мононуклеарных клеток пуповинной крови

человека, трансфицированных плазмидным вектором pBud-Sox2-Oct4,

после 14 суток трансплантации мышам G93A

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Ad5 — аденовирус серотипа

BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) — нейротрофический фактор из

головного мозга AdV — рекомбинантный аденовирус

CD34 — мембранный белок, играющая роль на ранних этапах гемопоэза DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) — среда Игла,

модифицированная Дульбекко DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) — фосфатно-солевой буфер Дульбекко

EDTA (Ethylenediaminetetraacetic Acid) — этилендиаминтетраацетат EGFP (Enhancen Green Fluorescent Protein) — улучшенный зеленый

флюоресцентный белок FBS (Fetal Bovine Serum) — сыворотка крови плодов коровы FGF (Fibroblast Growth Factor) — фактор роста фибробластов G93A-SOD1 — трансгенные мышы с фенотипом бокового амиотрофического

склероза человека GDNF (Glial cell-Derived Neurotrophic Factor) — глиальный

нейротрофический фактор ^m (мкм) — микрометр

hESCs (human Embryonic Stem Cells) — человеческие эмбриональные стволовые клетки

HEK293T (Human Embryonal Kidney сell type 293, expressing simian virus 40 T antigen) — клетки эмбриональной почечной линии 293Т человека, экспрессирующие Т антиген вируса обезьян SV40 HNA (Human Nuclei Antigen) — человеческий ядерный антиген iPSCs — (Induced pluripotent stem cells) индуцированные стволовые клетки L1CAM (Cell Adhesion Molecule L1) — молекула адгезии L1 MOPS (3-(N-morpholino) propanesulfonic acid — 3-[N

морфилино]пропансульфоновая кислота NSK (Neural Stem Cells) — нейральные стволовые клетки OPC (Oligodendrocyte Progenitor Cells) — клетки-предшественники

олигодендроцитов PBS (Phosphat Buffer Solution) — фосфатно-солевой буфер PEG (Polyethylene glycol) — полиэтиленгликоль PEI (Polyethylenimine) — полиэтиленимин S100 (S100 protein) — белок S100 SDS (Sodium dodecyl sulfate) — додецилсульфат натрия

SOD1 (Superoxide Dismutase 1) — супероксиддисмутаза 1 SP (side population) — «боковая популяция»

USSCs (Unrestricted Somatic Stem Cells) — неограниченно делящиеся

соматические стволовые клетки VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) — сосудистый эндотелиальный

фактор роста АСН — антисмысловые нуклеотиды АТ — антитела

БАС — боковой амиотрофический склероз БСА — бычий сывороточный альбумин ГСК — гемопоэтические стволовые клетки ГЭБ — гемато-энцефалический барьер ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота кДНК — комплементарная ДНК мкМ — микромоль мМ — миллимоль

МСК — мезенхимная стволовая клетка

МКПК — мононуклеарные клетки пуповинной крови

ММСК — Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

НДЗ — нейродегенеративное заболевание

НСК — нейральная стволовая клетка

НТФ — нейротрофический фактор

ПК — пуповинная кровь

плДНК — плазмидная ДНК

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СК — стволовые клетки

ЦНС — центральная нервная система

ККП — клетки крови пуповины

ВВЕДЕНИЕ

Биохимические и последующие морфо-функциональные нарушения при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, множественный рассеянный склероз), ишемическом инсульте и нейротравме возникают вследствие утраты нервных и глиальных клеток (A.M. Gorman, 2008; A.J. Lees et al., 2009; N.J. Maragakis et al., 2006; J. Navarro-Yepes et al., 2014; P. Theofilas et al., 2016). При разработке современных терапевтических стратегий для лечения неврологических дефицитов с различными симптомами используют трансплантацию клеток и/или доставку терапевтических генов, при экспрессии которых синтезируются белки, участвующие в коррекции конкретных неврологических нарушений и сдерживании развития патологических проявлений (I. Faravelli et al., 2014; O. Lindvall et al., 2006; D.M. O'Connor et al., 2015; N.C. Rowland et al., 2015). Данные подходы, при их отдельном или комбинированном применении, лежат в основе генно-клеточной терапии, которая открывает широкие возможности не только в лечении неврологических расстройств, но и в регенеративной медицине в целом.

Возможность контролировать на генном уровне обмен веществ, рост, дифференцировку клеток, регенерацию тканей и органов является одной из основных задач современной биохимии. В данном направлении все большую актуальность приобретает генная терапия, которая позволяет вводить в организм рекомбинантные гены, как для коррекции наследственной патологии, так и для доставки терапевтических молекул с различными лечебными свойствами (R.T. Bartus et al., 2014; A.S. de Boer et al., 2014; L. Naldini, 2015). Актуальность данного направления для решения задач

сохранения здоровья человека, выяснения причин различных заболеваний и изыскания путей их эффективного лечения представляется очевидной. Однако, ряд вопросов, связанных с биобезопасностью и эффективностью традиционных технологий использования методов генетической модификации клеток, остаётся открытым (L.C. Costantini et al., 2000; L. Naldini, 2015).

Основной принцип генной терапии заключается во введении в организм рекомбинантного генетического материала с целью продукции в клетках-мишенях терапевтических молекул, участвующих в биохимических процессах деятельности органов и тканей (D. Ibraheem et al., 2014; D.S. Ojala et al., 2015). Применение генной терапии, таким образом, открывает широкие перспективы в лечении наследственных, дегенеративных, онкологических и инфекционных заболеваний (J.L. Gori et al., 2015; Z. Guo et al., 2014; L. Naldini, 2015; D.S. Ojala, et al., 2015; Y. Seow et al., 2009; F. Touzot et al., 2014). Первые клинические исследования с применением генной терапии начались в 1990 году (W.F. Anderson, 1990), когда у 4-х летней девочки с первичным иммунодефицитом, вследствие недостаточности аденозиндезаминазы, была проведена аутологичная трансплантация генетически модифицированных Т-лимфоцитов, содержащих интактный ген фермента аденозиндезаминазы. Положительные результаты терапии вызвали волну интереса в общественности и, несомненно, несметное количество вопросов, многие из которых остаются до сих пор нераскрытыми. Тем не менее, количество клинических исследований растет и к настоящему времени составляет более 2000 (http://www.wiley.co.uk/genmed/clinical/).

В последние годы были выполнены многочисленные исследования по трансплантации в мозг эмбриональных (G. Maya-Espinosa et al., 2015; F.T.

Merkle et al., 2015; J. Piao et al., 2015), мезенхимных (J. Du et al., 2014; I. Faravelli, et al., 2014; K.D. Fink et al., 2014; C.T. van Velthoven et al., 2014) и нейральных стволовых клеток (R.R. Ager et al., 2015; G.H. Cui et al., 2016; R. Gonzalez et al., 2015; G. Hargus et al., 2014; T. Santos et al., 2016). Было показано, что трансплантированные клетки были способны к дифференцировке в нейроны и глиальные клетки, интеграции в нервную ткань реципиента и замещению утраченных клеточных популяций. Трансплантацию клеток продолжают рассматривать в качестве обнадёживающего метода, способствующего нейрорегенерации (H. Inoue et al., 2014; C.A. Ross et al., 2014). В большинстве исследований, при использовании различных экспериментальных моделей, учёным удавалось улучшить неврологический статус. В данных работах трансплантация проводилась при использовании различных клеточных типов, при этом были применены разные способы введения клеток. Более того, клеточная терапия сочеталась с такими подходами как подведение нейротрофических факторов (M. Dadon-Nachum et al., 2015; P. Deng et al., 2016; E. Paczkowska et al., 2015; P. Petrou et al., 2016; K. Pollock et al., 2016; M.S. Song et al., 2015) и использование иммуносупрессоров (A.L. Piquet et al., 2012; L. Rota Nodari et al., 2010; D. Usvald et al., 2010; J. Yan et al., 2006). Практически во всех работах невыясненным остаётся механизм, участвующий в незначительном улучшении показателей регенерации и частичном восстановлении функции.

Обоснование наиболее оптимального типа клеток для трансплантации при определённых патологиях является необходимым критерием для инициации клинических испытаний. Важным фактором для изучения механизмов, контролирующих восстановление функций при применении клеточной терапии, является также чистота трансплантируемых популяций

(G.I. Nistor et al., 2005; N.R. Selden et al., 2013). Вышеизложенное позволяет сделать заключение об отсутствии эффективного применения данного подхода в клинической практике на сегодняшний день.

Комплексность клеточной терапии при неврологическом нарушении заключается как в физическом замещении утраченных популяций нейральных клеток, так и в трофическом обеспечении потенциально жизнеспособных после повреждения клеток. При этом трансплантируемые клетки способны продуцировать в различной степени белковые нейротрофические и ростовые факторы, цитокины и другие биологически активные молекулы-стимуляторы регенерации независимо от происхождения и направления их дифференцировки. Интенсивные научные исследования позволили выявить следующий ряд наиболее значимых нейротрофических факторов: мозговой нейротрофический фактор (BDNF) (H.J. Chung et al., 2016; X. Liu et al., 2016; M.S. Song, et al., 2015), глиальный нейротрофический фактор (GDNF) (X. Gao et al., 2016; D.B. Hoban et al., 2015; D.R. Wakeman et al., 2014), инсулиноподобный фактор роста (IGF) (S.W. Carlson et al., 2014; T.J. Huat et al., 2014; L.M. McGinley et al., 2016; A.N. Ziegler et al., 2014) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) (T.W. Hesterberg et al., 2009; J.S. Lunn et al., 2009). Влияние этих молекул проявляется в повышении уровня выживания нервных клеток и поддержании сохранности нервной ткани. Более того, наблюдается повышенный рост, спраутинг, ремиелинизация аксонов и формирование новых синаптических контактов (R.R. Ager, et al., 2015; M. Dadon-Nachum, et al., 2015; C. Lange et al., 2016). Несмотря на нейропротекторное действие этих факторов, которое подтверждено к настоящему времени в экспериментах in vitro и in vivo, вопрос о поддержании их экспрессии, достаточной для инициации

регенерации, остается открытым (R.T. Bartus et al., 2016; R.T. Bartus et al., 2016). В данном направлении необходимы исследования, направленные на разработку способов доставки терапевтических молекул, влючая нейротрофические факторы, в нервную ткань. Недавние исследования указывают на возможность доставки биологически активных молекул в организм больного путём следующих методов, использующих принципы генной терапии: (1) с помощью экспрессионного генетического вектора (плазмидного или вирусного), несущего последовательность гена интересующего рекомбинантного белка; (2) методом трансплантации клеток, генетически модифицированных для сверх-экспрессии ростовых и трофических факторов (A. Domanskyi et al., 2015; S.A. Hoyng et al., 2015; M.J. Kelly et al., 2015; S. Mitragotri et al., 2014; P. Patel et al., 2014). Данные исследования представляют собой начальный этап генно-клеточной терапии и требуют дальнейшего изучения потенциальных свойств трансплантируемых клеток.

Одним из главных аспектов нейрорегенерации является также изучение способности стволовой нейральной клетки дифференцироваться в разные клеточные типы зрелого мозга. Недавние исследования, проведённые в данной области, позволили получить важную информацию об активации эндогенных нейральных предшественников на моделях повреждения зрелого мозга (R.R. Ager, et al., 2015; S.M. Braun et al., 2015; E.D. Kirby et al., 2015; A. Sierra et al., 2015). Нейрогенез наблюдали не только в зубчатой извилине гиппокампа и обонятельной луковице, но и в субвентрикулярной зоне, прилежащей к боковым желудочкам головного мозга (P. Codega et al., 2014; C. Guglielmetti et al., 2014; D.A. Lim et al., 2016; H.E. Marei et al., 2015; E. Vergano-Vera et al., 2015). Данные исследования открывают широкие

перспективы в области разработок, направленных на создание новых способов модуляции биохимических процессов, стимулирующих дифференцировку и направленную миграцию в область повреждения эндогенных нейральных предшественников, обладающих регенераторным потенциалом. В данном направлении, изучение потенциальных свойств нейральных клеток-предшественников, включая контролируемую пролиферацию, направленную дифференцировку и экспрессию ими нейротрофических факторов, при трасплантации в ЦНС представляет собой один из актуальнейших вопросов трасплантационной медицины.

Большую перспективу в неврологии представляет применение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (induced pluripotent stem cells — iPSCs) (L. Cao et al., 2015; C.A. Ross, et al., 2014; V. Tabar et al., 2014). Данный тип клеток получен при репрограммировании соматических клеток путём их генетической модификации при использовании плазмидных, вирусных и транспозон-опосредованных векторов, несущих последовательности генов ряда транскрипционных факторов, таких как Oct4, Sox2, c-Myc, Klf4, Nanog, Lin28, let-7 (M.C. Cruz-Santos et al., 2016; P.J. Kang et al., 2014; S. Yamanaka, 2009; K.R. Yu et al., 2015). При этом наблюдается сходство свойств iPSCs с эмбриональными стволовыми клетками. Значительный интерес в моделировании неврологических заболеваний и в дальнейшем развитии регенеративной неврологии представляют индуцированные нейральные клетки, предшественниками которых являются ненервные соматические клетки. Исследования, проведённые на данном типе клеток, указывают на экспрессию ими нейроноспецифических белков, генерирование потенциалов действия и формирование функционирующих синапсов. Данные исследования представляют собой основу для углубления

наших знаний о молекулярных основах нейрогенеза (C.E. Ang et al., 2014; Z. Guo, et al., 2014; X. Li et al., 2015; J. Mertens et al., 2016). Таким образом, iPSCs являются не только источником клеток, способных дифференцироваться в нейральный тип и заменить пул погибших клеток, но и потенциальным ресурсом нейротрофических факторов, способных поддержать выживание дегенерирующих нейронов реципиента (H.J. Chung, et al., 2016; N.R. Goldberg et al., 2015; G. Gowing et al., 2014; H.M. Gransee et al., 2015; G. Liu et al., 2014; E. Paczkowska, et al., 2015; R.D. Wyse et al., 2014). В данном направлении представляют интерес исследования, направленные на оптимизацию доставки соматических клеток, генетически модифицированных для дифференцировки в заданный клеточный тип.

С целью терапии неврологических заболеваний проводятся активные исследования по разработке технологии доставки генов с применением клеточных носителей. Принципом данной технологии является трансплантация клеток, генетически модифицированных ex vivo при использовании вирусных и плазмидных векторов, несущих гены терапевтических молекул (L. Naldini, 2015; M. Suzuki et al., 2016; H. Yin et al., 2014). Результаты проведённых экспериментов свидетельствуют об улучшении структурных характеристк и функциональных свойств ткани-мишени при трансплантации генетически модифицированных клеток. При этом, трансплантация нативных клеток того же типа являетя менее эффективной (M. Blurton-Jones et al., 2014; K. Pollock, et al., 2016; V. Tabar, et al., 2014; C.T. van Velthoven, et al., 2014). Внедрение данной технологии в клиническую практику требует дальнейших исследований, направленных на уточнение выбора оптимального источника клеток для трансплантации. Важными критериями являются также определение конкретных

терапевтических генов, обеспечивающих биосинтез рекомбинантных белков, адекватного вектора для доставки генов, лучшего способа введения клеток и др. при условии максимальной безопасности, эффективности и стабильности улучшений.

Множество исследований, посвящённых поиску доступных источников стволовых клеток, доказали целесообразность применения мононуклеарных клеток пуповинной крови (МКПК). Эффективность клеточной терапии с помощью МКПК установлена не только для коррекции гематологических нарушений (Y. Kuwatsuka et al., 2014; J.L. Pinana et al., 2016; S. Roura et al., 2015; J.E. Wagner, Jr. et al., 2014; D. Weisdorf et al., 2014), но и для стимулирования регенерации разных тканей и органов при ишемических и дегенеративных заболеваниях (S. Chung et al., 2016; Y.O. Mukhamedshina et al., 2016; S. Oommen et al., 2015; T. Sun et al., 2013; И.М. Газизов et al., 2014; Н.В. Кудряшова et al., 2012; Е.О. Петухова et al., 2014). Основными преимуществами МКПК являются их доступность и меньшая иммуногенность в сравнении со стволовыми клетками кроветворной системы взрослого организма (K. Bieback et al., 2016; M. Lee et al., 2014; T. Nagamura-Inoue et al., 2014). Привлекает также юридическая и этическая возможность применения МКПК в клинике. Более того, мононуклеарная фракция крови пуповины, содержащая популяции разных стволовых клеток, представляет собой значительный ресурс для направленной дифференцировки трансплантируемых клеток (D. Guseva et al., 2014; N. Karlupia et al., 2014; D.R. Marinowic et al., 2015; A.A. Rizvanov et al., 2011; Д.С. Гусева et al., 2013). Иными словами, клетки пуповинной крови (ПК) могут рассматриваться как альтернатива эмбриональным стволовым клеткам, в т.ч. и при лечении постишемических, посттравматических и дегенеративных заболеваний.

К нейродегенеративным заболеваниям ЦНС, для которых учёные не нашли эффективных способов лечения к настоящему моменту, относится боковой амиотрофический склероз (БАС) — дегенеративное заболевание, обусловленное гибелью мотонейронов (A.M. Vincent et al., 2008). В этой связи, создание нового класса лекарственных средств для клеточно-опосредованной генной терапии для сдерживания гибели мотонейронов представляет собой огромный научный и клинический интерес. В наших предыдущих исследованиях мы разработали рабочую гипотезу, согласно которой генетически модифицированные МКПК, одновременно сверх-экспрессирующие гены двух факторов, среди которых, нейротрофические, ростовые, транскрипционные и молекулы адгезии, будут содействовать значительному усилению терапевтического эффекта клеток ПК при терапии БАС. В данном направлении интерес представляют экспрессионные векторы, несущие гены, кодирующие (1) нейральную молекулу клеточной адгезии для адресной миграции трансплантированных клеток, (2) ростовые и трофические факторы для сдерживания гибели нервных клеток и (3) факторы транскрипции, стимулирующие направленную дифференцировку генетически модифицированных клеток.

Цель работы — разработка нового подхода в клеточно-опосредованной генной терапии бокового амиотрофического склероза, основанной на синергическом воздействии рекомбинантных белков ростовых (VEGF165 и FGF2) и нейротрофических (GDNF) факторов, нейральной молекулы адгезии (L1CAM) и транскрипционных (Oct2 и Sox4) факторов при их сверх-экспрессии на миграцию, интеграцию в ткани реципиента и

направленную дифференцировку трансплантируемых мононуклеарных клеток пуповинной крови человека.

Согласно цели исследования в работе были поставлены следующие задачи:

1. Создать двойные экспрессионные вектора на основе плазмиды pBudCE4.1, кодирующие последовательности, ростовых (VEGF165, FGF2) и нейротрофических (GDNF) факторов, нейральной молекулы адгезии (L1CAM) и факторов транскрипции (Sox2, Oct4) в различных комбинациях.

2. Оценить эффективность генетической модификации мононуклеарных клеток пуповинной крови человека полученными двухкассетными терапевтическими плазмидными векторами (pBud-VEGF165-L1CAM, pBud-VEGF165-FGF2, pBud-VEGF165-GDNF, pBud-GDNF-FGF2 и pBud-Sox2-Oct4) с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени, анализа биосинтеза рекомбинантных белков in vitro с помощью пpoтoчной цитoфлуoметpии и иммуноблотинга.

3. Проанализировать влияние рекомбинантных белков ростовых (VEGF165, FGF2) и нейротрофических (GDNF) факторов, нейральной молекулы адгезии (L1CAM) и факторов транскрипции (Sox2, Oct4) на миграцию, пролиферацию и дифференцировку генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, трансплантированных трансгенным по гену sod1 мышам (B6SJL-TG(SOD1-G93A)dl1Gur/J), являющихся моделью бокового амиотрофического склероза.

Научная новизна

Впервые выдвинута гипотеза о разработке нового подхода в клеточно-опосредованной генной терапии бокового амиотрофического склероза, основанной на синергическом воздействии наиболее перспективных белков ростовых (VEGF165 и FGF2) и нейротрофических (GDNF) факторов, нейральной молекулы адгезии (Ь1САМ) и факторов транскрипции (0^2 и Sox4) на миграцию, интеграцию в ткани реципиента и направленную дифференцировку генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови человека после трансплантации. Впервые созданы плазмидные генетические конструкции на основе экспрессионного плазмидного вектора pBudCE4.1 с комбинацией потенциальных терапевтических генов: pBud-VEGF165-L1САМ, pBud-VEGF165-GDNF, pBud-GDNF-FGF2 и рВ^Ю^2^ох4. Полученные плазмидные векторы были использованы для создания новых генно-клеточных конструкций на основе мононуклеарных клеток пуповинной крови человека. Впервые описаны фенотипические характеристики генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови человека, одновременно сверх-экспрессирующих различные комбинации терапевтических генов, повышающих жизнеспособность нервных клеток, и генов факторов транскрипции, участвующих в репрограммировании зрелых клеток в плюрипотентные. Установлено, что генетически модифицированные клетки мононуклеарной фракции пуповинной крови человека после внутривенной инъекции трансгенным G93A мышам, являющихся моделью бокового амиотрофического склероза, проникают через гемато-энцефаллический барьер (ГЭБ) и мигрируют в очаги нейродегенерации в спинном мозге. Впервые показано, что сверх-экспрессия белка VEGF165 в комбинации с

нейрональной молекулой адгезии L1CAM или GDNF, также, как и комбинированная сверх-экспрессия рекомбинантных белков GDNF и FGF2, поддерживают эндогенный потенциал МКПК человека дифференцироваться в эндотелиальные клетки и клетки микроглии ЦНС Впервые продемонстрировано, что сверх-экспрессия факторов транскрипции Sox2 и 0^4 стимулирует пролиферацию мононуклеарных клеток пуповинной крови человека и их дифференцировку в эндотелиальные клетки, клетки микроглии и предшественники нейрональных клеток.

Положения, выносимые на защиту

1. Двухкассетные генетические конструкции на основе плазмидного вектора рВ^, несущего различные комбинации терапевтических генов, обеспечивают биосинтез двух рекомбинантных белков (факторов роста, молекул адгезии и транскрипционных факторов) в мононуклеарных клетках крови пуповины человека.

2. Одновременная сверх-экспрессия двух терапевтических генов в мононуклеарных клетках пуповинной крови человека в определенных комбинациях позволяет достичь следующих биологических эффектов после трансплантации генетически модифицированных клеток:

- сохранение жизнеспособности и миграции в ЦНС трансплантированных клеток;

- направленная дифференцировка мононуклеарных клеток пуповинной крови человека в ЦНС реципиента в эндотелиальные клетки, клетки нейроглии и нервные клетки.

Научно-практическая значимость

Результаты диссертационной работы вносят вклад в развитие научных принципов генотерапии, основанных на доставке комбинаций терапевтических генов с помощью клеточных носителей. Полученные двухкассетные плазмидные векторы, несущие различные комбинации терапевтических генов, позволяют создавать новые генно-клеточные конструкции с заданными терапевтическими свойствами на базе клеточных носителей, а также контролировать направленную дифференцировку генетически модифицированных клеток in vivo. При этом плазмидные векторы обладают такими преимуществами, как низкая иммуногенность и отсутствие способности к интеграции в геном эукариотической клетки. Данные настоящего исследования по созданию генно-клеточной конструкции с использованием двухкассетного плазмидного вектора pBudCE4.1, несущего гены нейральной молекулы клеточной адгезии, нейротрофических, ростовых и транскрипционных факторов в различной комбинации, и мононуклеарных клеток пуповинной крови человека представляют собой основу для создания генно-клеточных препаратов, способных преодолевать гемато-энцефалический барьер, экспрессировать рекомбинантные гены с терапевтическими свойствами и дифференцироваться в эндотелиальные клетки, клетки нейроглии (микроглия и астроциты) и предшественники нейрональных клеток. Разработка невирусных генетических векторов и протоколов их использования для генетической модификации мононуклеарных клеток пуповинной крови человека приближают нас к созданию нового класса биологически безопасных лекарственных средств для лечения широкого спектра ишемических и дегенеративные заболеваний человека, включая нейродегенеративые заболевания. Результаты,

раскрывающие фенотипические характеристики трансплантированных генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови, позволяют понять механизмы действия данного вида клеточно-опосредованной генной терапии при лечении нейродегенеративных заболеваний и, в частности, бокового амиотрофического склероза. Демонстрация направленной дифференцировки мононуклеарных клеток пуповинной крови в клетки эндотелия, нейроглии и предшественников нейронов после трансплантации указывает на возможность применения данной генно-клеточной терапии для замещения погибших клеток в спинном мозге реципиента. Полученные результаты открывают новые перспективы по разработке и созданию новых генно-клеточных препаратов на основе двухкассетных плазмидных векторов, несущих одновременно два терапевтических гена, и мононуклеарных клеток пуповинной крови человека для лечения нейродегенеративных заболеваний, инсультов и нейротравм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль рекомбинатных белков нейротрофических, транскрипционных факторов и молекул адгезии в клеточно-опосредованной генной терапии бокового амиотрофического склероза»

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007, 2008, 2009), Международной конференции «Фундаментальные науки -медицине» (Новосибирск, 2007), Gene Therapy Symposium (Стамбул, Турция, 2007), Итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2007 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (Москва, 2007), 14th International Biomedical Science and Technology Symposium (Мугла, Турция, 2008), IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных

биологов (Новосибирск, 2008), II Международной научно-практической конференции «Постгеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии» (Казань, 2008), I Всероссийском конгрессе студентов и аспирантов биологов «Симбиоз-Россия 2008» (Казань, 2008), 3rd International Congress of Molecular Medicine (Стамбул, Турция, 2009), 13th Annual Symposium for Biology Students of Europe "SymBioSE 2009" (Казань, 2009), конференции «Высокие технологии, фундаментальные прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010), Annual Meeting of Society for Neuroscience "Neuroscience 2012" (New Orleans, 2012), III международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2014), 2nd International Symposium "Membranes and Modules" (Berlin, 2014), 109th Annual Meeting, Anatomische Gesellschaft (Salzburg, 2014), Annual Meeting of Society for Neuroscience "Neuroscience 2015" (Chicago, 2015), International Symposium "Cutting Edge Concepts in Molecular Pharmacology" (Berlin, 2016).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из которых 7 отечественных и 8 зарубежных работ в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для защиты докторских диссертаций, 20 тезисов докладов на Международных и Всероссийских конференциях и конгрессах.

Связь работы с базовыми научными программами

Исследования по теме работы проведены в период с 2006 по 2016 г. в соответствии с НИР Казанского государственного университета 01200850995

и 01200952944, и в соответствии с приказом № 169а от 29.01.2013 КГМУ о зачислении в число соискателей кафедры медицинской биологии и генетики КГМУ для подготовки к защите диссертации на соискание ученой степени доктора наук с 21.01.2013 по 21.01.2016 г. Работа поддержана грантами: молодежный грант Академии Наук Республики Татарстан, №11-9/2009(Г) «Разработка современных биомедицинских методов лечения хронической артериальной недостаточности нижних конечностей с использованием клеточных, генно-клеточных и генных технологий»; грант НАТО NR.RIG.983007 "Combination gene and stem cell therapy for treating neurodegenerative diseases"; грант РФФИ 07-04-00746-а «Стимулирование регенерации аксонов в центральной и периферической нервной системе с помощью гелевых носителей для стволовых клеток, супрамолекулярных систем с самосборкой, сосудистого эндотелиального фактора роста и ксимедона»; грант Правительства Республики Татарстан по подготовке и переподготовке кадров в зарубежных научных центрах; государственный контракт ФЦП Федерального Агентства по Науке и Инновациям 02.512.11.2052 «Клеточная терапия генетически модифицированными стволовыми клетками пуповинной крови трансгенных G93A мышей, экспрессирующих фенотип бокового амиотрофического склероза»; грант РФФИ 06-04-49396-a «Состояние аксонного транспорта и внутриаксонного синтеза белка в условиях гравитационной разгрузки».

Место выполнения работы

Основные экспериментальные данные получены автором за время работы на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Казанского государственного медицинского университета (КГМУ) и в лабораториях

кафедры генетики биолого-почвенного факультета Казанского федерального (приволжского) университета (КФУ) (2006-2014). Работы по созданию экспрессионных плазмид и по трансфекции МКПК выполнены в лаборатории д.б.н., доцента Ризванова А.А (КФУ). Эксперименты по ксенотрансплантации генетически модифицированных МКПК трансгенным G93A мышам (экспериментальная модель бокового амиотрофического склероза) проведены на кафедре гистологии КГМУ под руководством д.м.н., профессора Исламова Р.Р. Иммунофлуоресцентный анализ и компьютерная обработка оцифрованных микропрепаратов спинного мозга выполнены в лаборатории клеточной нейробиологии медицинского университета города Ганновер (Ганновер, Германия).

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы (584 ссылки). Работа изложена на 239 страницах, содержит 42 рисунка и 20 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы стимуляции регенерации разных тканей и органов при ишемических и дегенеративных заболеваниях в рамках регенеративной медицины

Стимулирование регенерации представляет собой одну из актуальнейших проблем в практической медицине. Эта задача затрагивает как фундаментальные исследования, так и прикладные биомедицинские разработки, и наблюдения клиницистов. Поскольку регенеративные способности тканей, органов и организмов значительно различаются, были созданы разнообразные модельные системы, использование которых позволяет изучать процессы регенерации и разрабатывать методы её стимуляции на молекулярном/биохимическом, клеточном и тканевом уровнях.

1.2 Генная терапия при нейродефицитах

Клинические исследования последних лет все больше подтверждают значительный терапевтический эффект и безопасность генной терапии и подают большие надежды в лечении нейродегенеративных заболеваний (Z. Guo, et al., 2014; M.J. Kelly, et al., 2015; L. Naldini, 2015; D.S. Ojala, et al., 2015). Новый, улучшенный дизайн векторов, несущих последовательности терапевтических генов, позволяет произвести направленную доставку нейротрофических факторов в определённые типы клеток (R.T. Bartus, et al., 2014; D.M. O'Connor, et al., 2015; B.R. Snyder et al., 2011). Технологии по включению определённых генов и корректировке наследственных мутаций, внедрение стволовых клеток в регенеративный процесс и эффективное

использование иммунной терапии для предупреждения развития опухолей также содействуют развитию генной терапии.

Основным фактором, лимитирующим применение данной стратегии in vivo, является сложность доставки больших, негативно заряженных молекул, таких как ДНК, в ядра клеток. Система доставки должна быть способной долговременно оставаться в кровотоке и предотвращать поглощение транспортируемых молекул мононуклеарными фагоцитами для эффектовной доставки терапевтических генов в клетки-мишени. Более того, таковой «курьер» должен быть способен осуществлять эффективный транспорт ДНК в клеточную цитоплазму, предотвращая лизосомную деградацию (D. Ibraheem, et al., 2014). К настоящему моменту разработаны два подхода для генетической модификация трансплантируемых клеток. Наиболее безопасный их них — доставка в клетку плазмидной ДНК физическим путем (электропорация) или химическим (с помощью катионоактивных липидов, Липофектамин) (A.P. Cotrim et al., 2008; R.H. Zubler, 2006). Данный метод, однако, не является достаточно эффективным из-за относительно низкого уровня трансфекции первичных клеток и недолгосрочной экспресии трансгена.

Использование вирусных векторов к настоящему моменту нашло широкое применение в исследованиях по генной терапии благодаря своей высокой эффективности (S. Chira et al., 2015). Недостатком вирусной системы доставки является, во-первых, опасность иммунологического ответа, во-вторых, риск инсерционного мутагенеза (C.E. Thomas et al., 2003; Р.С.А. Ипатов С.Е., 2010), в связи с чем исследования в данной области продолжают поиски более безопасной и дешевой альтернативы. Основным критерием в выборе подходящего вирусного вектора для генной терапии в клинике

является способность вектора эффективно проникать в ткани-мишени. К вирусным векторам относятся ретровирус лейкемии мышей Молони (MoMuLV) (G. Bauer et al., 2008; C. Zheng et al., 2014), аденовирус серотипа-5 (Ad5) (A.P. Cotrim, et al., 2008), адено-ассоциированный вирус (AAV) (B.J. Baum et al., 2006; T.J. Conlon et al., 2004; P.R. Lowenstein et al., 2003) и лентивирусы (HIV-1 и др.) (S. Chira, et al., 2015; Р.С.А. Ипатов С.Е., 2010). В экспериментальных работах по генетической модификации клеток in vivo распространен также метод введения очищенной «голой» плазмидной ДНК с помощью инъекции (H. Herweijer et al., 2003; V. Mahajan et al., 2016; P.G. Sanches et al., 2014). Однако, несмотря на безопасность метода, уровень экспрессии генов остаётся достаточно низким, что ограничивает применение данного метода в клинических целях.

1.2.1 Антисмысловые олигонуклеотиды

Антисмысловые олигонуклеотиды (antisense oligonucleotide) — одноцепочечные ДНК или РНК, способные комплементарно взаимодействовать с фрагментом мРНК, ингибируя тем самым её функции (F.K. Askari et al., 1996; S.T. Crooke, 2004; R. Kole et al., 2012). Антисмысловая РНК, связываясь с мРНК мишенью, ингибирует ее нормальную трансляцию на рибосомах, в то время как связывание антисмысловой ДНК приводит к образованию гибрида ДНК/РНК, разрушаемого РНКазой Н. Ингибирование в данном случае является обратимым в отличие от выключения гена в результате его нокаута или деградации РНК при РНК-интерференции и требует продолжительного присутствия антисмыслового олигонуклеотида (R. Kole, et al., 2012). Первое использование антисмысловых нуклотидов было применено американскими учёными в 1978 году для ингибирования РНК

вируса саркомы Рауса (P.C. Zamecnik et al., 1978). К настоящему времени разработаны различные химические модификации антисмысловых РНК, которые позволяют повысить его стабильность в клетке и усилить связывание с РНК-мишенью. Основным преимуществом данной технологии является возможность создания специфических ингибиторов экспрессии для любого гена, представляющего интерес, и для этого необходима лишь информация о нуклеотидной последовательности интересующего гена.

Всё большее практическое значение в области развития технологии антисмысловых олигонуклеотидов приобретают исследования, посвящённые лечению нейродегенеративных заболеваний, вызванных мутациями конкретных генов. При применении антисмысловых нуклеотидов у трансгенных мышей G93A с фенотипом БАС показано значительное уменьшение содержания гена sod1 как на уровне мРНК, так и на белковом уровне, в гомогенатах головного и спинного мозга. Более того, в данном эксперименте было отмечено замедление развития симптомов заболевания у мышей (R.A. Smith et al., 2006). Применение антисмысловых нуклеотидов показало также снижение симптомов на моделях болезни Гентингтона (N.H. Skotte et al., 2014) и болезни Альцгеймера у мышей (A.J. Hinrich et al., 2016).

1.2.2 РНК-интерференция

Короткая интерферирующая РНК (siRNA, small interfering Ribonucleic Acid) представляет собой одну из наиболее недавно описанных нуклеиновых кислот, используемых для подавления экспрессии генов (S.M. Elbashir et al., 2001; A.J. Hamilton et al., 1999). Открытие РНК интерференции, впервые описанное в 1998 году, было позднее удостоено Нобелевской премии (A. Fire et al., 1998; M.K. Montgomery et al., 1998). РНК-интерференция представляет

собой эволюционно консервативный биологический процесс, в результате которого происходит посттранскрипционная блокада синтеза белка при использовании двуцепочечной РНК (C. Fellmann et al., 2014; G.J. Hannon, 2002; A.P. McCaffrey et al., 2002; А.Э. Вильгельм et al., 2006). При комплементарном взаимодействии короткой двуцепочечной интерферирующей РНК с мРНК-мишенью в клетке происходит образование так называемого РНК-индуцированного подавляющего комплекса (RNA-induced silencing complex, RISC). Данный комплекс инициирует РНКаза-индуцированную деградацию мРНК, вследствие чего происходит прекращение синтеза белка. Участие siRNA в посттранскрипционном «молчании» генов, ассоциированных с конкретными заболеваниями, позволила определить в генной терапии новое направление. Поскольку молекула РНК достаточно нестабильна, были разработаны различные методы улучшения доставки РНК в клетки-мишени при помощи наночастиц, таких, например, как LNPs (J. Christensen et al., 2014), конъюгатов N-acetylgalactosamine (GalNAc) (J.K. Nair et al., 2014) и динамичных поликонъюгатов (dynamic polyconjugates, DPCs) (R. Kanasty et al., 2013; S.Y. Wu et al., 2014). Развитие и усовершенствование способов доставки молекул siRNA в клетки происходит благодаря современным методам молекулярной биологии. Важно отметить, что разработанные протоколы дают возможность синтеза siRNA, которая комплементарна любой из известных мРНК, в лабораторных условиях, что непременно расширяет перспективы использования РНК-интерференции для лечения заболеваний как инфекционного, онкологического, так и нейродегенеративного характера (M.L. Bobbin et al., 2016). Экспериментальные и клинические исследования указывают на позитивный эффект siRNA инъекции, как у животных, так и у

человека. Так, на модели трансгенных мышей SCA1 со спиномозжечковой атаксией было зарегистрировано значительное улучшение координации движений. В данном эксперименте, для внутриможжечковой инъекции был использован вирусный вектор, кодирующий последовательность, комплементарную мутантному гену atx1 (атаксин 1) siRNA. После инъекции было также отмечено восстанавление цитоархитектоники мозжечка (H. Xia et al., 2004). В других экспериментах было проведено скрещивание трансгенных SODl-мышей с трансгенными мышами, в генотип которых была встроена последовательность анти-sod! siRNA. Транскрипция кодируемой siRNA, комплементарной мРНК мутированного гена, у потомства способствовала предотвращению дегенерации мотонейронов (Y. Saito et al., 2005). Исследования с использованием внутримышечной (G.S. Ralph et al., 2005) или интраспинальной (C. Raoul et al., 2005) инъекции вирусного вектора, несущего последовательность siRNA, комплементарной мРНК мутированного sodl, указывают на отсроченное начало заболевания и значительное увеличение время жизни трансгенных G93A-мышей. Клинические испытания были проведены на пожилых больных с дегенераций жёлтого пятна, которым инъецировали модифицированную молекулу siRNA (T.C. Karagiannis et al., 2005). Исследования, проведенные на приматах после разрушенения лазером мембраны Бруха, свидетельствуют о прекращении роста сосудов из хориокапиллярной пластинки в сетчатку после введения в стекловидное тело siRNA, комплементарной мРНК VEGF (M.J. Tolentino et al., 2004). Результаты, полученные в нашей лаборатории, доказывают способность проникновения siRNA в аксоны мотонейронов путём интернализации и возможность селективного подавления экспрессии белка-мишени (A.A. Rizvanov et al., 2009). В некоторых исследованиях, с целью

33

увеличения эффективности поглощения и ретроградного транспорта, siRNA была конъюгирована с нейротрофином-З или С-фрагментом столбнячного токсина (S.A. Townsend et al., 2007). Конъюгированная siRNA была способна целенаправленно проникать в перикарионы нейронов после инъекции в органы, иннервация которых осуществляется данными типами нейронов. Данная модель, таким образом, может представлять собой альтернативу векторной трансфекции нервных клеток для их генетической модификации (B.K. Kaspar et al., 2003).

l.2.3 Вирусная трансдукция

Одним из наиболее перспективных методов, обеспечивающих доставку генетического материала с высоким уровнем эффективности экспрессии доставляемых генов в органах- и клетках-мишенях, представляют вирусные векторы (E. Hastie et al., 2015; M.A. Kotterman et al., 2014; C.E. Thomas, et al., 2003). Современные методы генной инженерии позволяют встраивать в геном вирусов экспрессионные конструкции, несущие последовательность одного или нескольких рекомбинантных генов. Основными составляющими подобных конструкций являются промотор, рекомбинантный ген и сигнал для полиаденилирования мР^ИК. В настоящее время используют экспрессионные векторы, разработанные на основе различных вирусов.

К аденовирусным векторам относят группу безоболочечных вирионов, состоящих из двухцепочечного вирусного генома, защищённого внешней белковой оболочкой икосаэдрической формы (R.G. Crystal, 2014; J.A. St George, 2003), и способных инфицировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки. ^смотря на значительное преимущество вирусного гена, заключающееся в его способности принимать до 8.000 пар нуклеотидов, он

также имеет и существенный недостаток - высокую иммуногенность (D.M. Shayakhmetov, 2010; B. Thaci et al., 2011) и, таким образом, возможность осложнений после первоначального введения. Более того, применение повторного введения представляется в данном случае невозможным (B.G. Harvey et al., 1999; F.H. Schagen et al., 2004). В своем обзоре Perreau и Kremer подробно рассматривают проблемы, связанные с иммунологической памятью при применении аденовирусов в клинической генной терапии (M. Perreau et al., 2006). Особенностью применения аденовирусной системы является отсутствие способности к интеграции в геном хозяина, что позволяет достигнуть лишь временной экспрессии трансгенов (K. Jooss et al., 2003). Ивестен факт того, что аденовирусы неспособны инфицировать ЦНС. Несмотря на это, учёными было установлено, что аденовирусные векторы способны перемещаться ретроградным аксонным транспортом (N.M. Boulis et al., 1999; N.M. Boulis et al., 2002; E.A. Salegio et al., 2013). Аденовирусные векторы, несущие последовательности различных терапевтических нейротрофических факторов, были успешно пременены в экспериментах на животных с различными моделями заболеваний (B.J. Baumgartner et al., 1997; Y. Manabe et al., 2002; A. Miagkov et al., 2004). Так, было показано, что доставка нейротрофического фактора GDNF при помощи аденовирусного вектора в спинной мозг мышей после его травмы способствует улучшению восстановления локомоторных функий (Y.O. Mukhamedshina et al., 2016). Эффективность доставки нейротрофических факторов при помощи аденовирусных векторов на модели болезни Паркинсона, а также слепоты и глухоты у животных, подробно описана в обзорах Kelly и Khalin (M.J. Kelly, et al., 2015; I. Khalin et al., 2015). Способность AAV к аксональному транспорту (T.H. Hutson et al., 2016) делает их особо привлекательными в

качестве векторов для доставки терапевтических генов в центральной нервной системе (UHQ.

Рекомбинантный адено-ассоциированный вирус (rAAV) представляет собой ещё один перспективный вирусный вектор, обладающий большим потеницалом в применении генной терапии для лечения нейродегенеративных заболеваний. rAAV представляет собой непатогенный парвовирус человека, нуждающийся для репликации в ко-инфекции хелперным вирусом (N. Muzyczka, and Berns, K. I., 2001). Эффективность rAAV была продемонстрирована в нервной системе, при этом rAAV инфицировал главным образом нейрональные клетки (C. Burger et al., 2005; T.J. McCown, 2005). Применение rAAV на модели ишемии мозга описано в обзоре Tsai (T.H. Tsai et al., 2006). ^давние исследования указывают на улучшение способности rAVV проникать через ГЭБ для нейронально-специфической генной терапии при помощи фокусированного ультразвука (S. Wang et al., 2015). В отличие от AAV дикого типа, способного к интеграции в хромосому хозяина, рекомбинантный rAAV присутствует в клетке хозяина в виде эписомы (S. Ponnazhagan et al., 1997; B.C. Schnepp et al., 2016). К недостаткам rAAV относится ограничение на размер вставки трансгенной конструкции, размер которой не должен превышать 5 т.п.н. (J.Y. Dong et al., 1996). Попытки преодолеть данное ограничение были предприняты в 2000 году при помощи «SAVE» мотодики (split AAV vectors) (L. Sun et al., 2000). Преимуществом применения rAAV является возможность достичь долговременной экспрессии трансгенов (M.G. Kaplitt et al., 1994). Обзоры Mandel и Ojala подробно рассматривают возможность терапевтического применения адено-ассоциированных векторов (R.J. Mandel et al., 2006; D.S. Ojala, et al., 2015).

Применение rAAV для лечения нейродегенеративных заболеваний приобретает все большее значение. Недавние исследования указывают на эффективную доставку терапевтических генов в ЦНС при инъекции rAAV в спинномозговую жидкость у свиней (N.C. Sorrentino et al., 2016). В другом исследовании, на модели эпилепсии у крыс было показано снижение приступов после применения rAAV, несущего последовательность нейропептида Y (C. Dong et al., 2013).

Следующую группу представляют вирусные векторы, сконструированные на основе герпесвирусов (HSV). Они обладают высокой способностью к инфекции нейронов, что обусловлено наличием природного тропизма данной группы вирусов к нервной ткани (D.J. Fink et al., 1996). HSV были пременены для доставки терапевтических генов в ЦНС на моделях ишемии мозга у крыс (M.D. Linnik et al., 1995), болезни Альгеймера у мышей (C.S. Hong et al., 2006) и атаксии Фридрейха у мышей (Y. Katsu-Jimenez et al., 2016). Герпесвирусы также способны к эффективному антеро- и ретроградному аксонному транспорту (B. Chen et al., 2016; F. Green et al., 2016). Было показано, что модифицированные герпесвирусные векторы способны устанавливать эписомную репликацию в клетке реципиента и при этом нести значительные трансгенные вставки (<50 т.п.н.) (S. de Silva et al., 2009; J.C. Glorioso et al., 2004). К основным недостаткам данной вирусной системы относят иммунный ответ организма на вирусные белки и кратковременную экспрессию трансгенов (W.J. Bowers et al., 2003; M.A. Brockman et al., 2002). Применение вирусных векторов на основе герпесвирусов рассмотрено в обзорах Latchman, Shen и Choudhury (S.R. Choudhury et al., 2016; D.S. Latchman, 2005; Y. Shen et al., 2006).

Ретровирусы также применяют в качестве векторов для генной терапии. Их преимущество в том, что они могут нести до 10 т.п.н. трансгенной вставки и способны поддерживать долговременную экспрессию трансгенов. Создание рекомбинантных вирусных систем, лишённых значительной части генетической информации, позволило увеличить безопасность при их клиническом применении (N. Clement et al., 2016). Круг хозяев для применения ретровирусных векторов, включая лентивирусы, может быть расширен или изменён при помощи процесса, называемого псевдотипирование (J. Cronin et al., 2005). Псевдотипированные лентивирусы имеют оболочку, состоящую из гликопротеинов (glycoproteins, GPs), полученных и других вирусов. Таким образом, псевдотипированные ретровирусы проявляют тропизм вирусов, из которых были получены гликопротеины. Например, для разработки вирусных векторов с природным нейральным тропизмом вируса бешенства, векторы, созданные для проникновения в ЦНС, должны быть псевдотипированы гликопротеинами из вируса бешенства. Одним из первых и наиболее распространённых ретровирусов является VSV-G (vesicular stomatitis virus) — благодаря его способности инфицировать широкий спектр клеток и образовывать стабильные псевдотипированные ретровирусы (J. Cronin, et al., 2005; L. Naldini et al., 1996). Среди главных недостатков ретровирусов отмечается их способность интегрировать в геном хозяина в случайных сайтах, что, в свою очередь, может приводить к мутагенезу и активации онкогенов (K.L. Beemon et al., 2010; J.M. Coffin et al., 1997; С.Е. Ипатов et al., 2010). Применение ретровирусов, как метода генной терапии для лечения нейродегенеративных заболеваний рассматривают с позиции доставки в ЦНС ряда факторов роста и нейротрофических факторов (G.S. Ralph et al., 2006). Поскольку при

нейродегенерации наблюдают снижение экспрессии нейротрофических факторов, доставка нейротрофинов с помощью вирусных векторов представляет собой одно из перспективных направлений в терапии нейродегенеративных заболеваний. В данном направлении применение ретровирусов было изучено на моделях нейродегенеративных заболеваний, таких, как БАС, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона (D.B. Hoban, et al., 2015; K. Pollock, et al., 2016; K. Richetin et al., 2015; A. Silva et al., 2015; S.D. Wenker et al., 2015). В эксперименте с прямым инфицированием трансгенных мышей G93A вирусным вектором, несущим последовательность VEGF (M. Azzouz et al., 2004) или IGF-1 (B.K. Kaspar, et al., 2003), существенно отодвигалось начало заболевания и значительно увеличивалось время жизни животных. При этом проведённые клинические испытания не подтвердили положительного терапевтического эффекта (D. Dawbarn et al., 2003; C. Zuccato et al., 2001). Наиболее высокую эффективность показали эксперименты, комбинирующие генную и клеточную терапию. Так, генетически модифицированные посредством ретровирусов стволовые клетки, сверх-экспрессирующие нейротрофические факторы, показали позитивные результаты на моделях нейродегенеративных заболеваний (I. Faravelli, et al., 2014; D.B. Hoban, et al., 2015; K. Pollock, et al., 2016).

1.2.4 Плазмидные векторы

Плазмидные векторы относятся к невирусным методам генной терапии, представляющие собой молекулы высокомолекулярных кольцевых двуцепочечных молекул ДНК, которые способны нести рекомбинантные гены. Основными преимуществами плазмидной ДНК (плДНК) являются её

низкая иммуногенность и отсутствие способности к интеграции в эукариотический геном. Данные свойства делают плазмидные векторы привлекательными для генной терапии. плДНК может использоваться, с одной стороны, как высокоочищенный препарат нуклеиновой кислоты без определённого переносчика (naked plasmid DNA, «голая» плДНК) (H. Herweijer, et al., 2003; J.A. Wolff et al., 2005), с другой, в составе комплекса, состоящего из катионных липидов, полимеров или других положительно заряженных наночастиц (P. Bhatt et al., 2015; B.T. Harmon et al., 2014; V. Mahajan, et al., 2016). Новейшие исследования указывают на эффективность использования ультразвука для доставки ДНК к клеткам-мишеням (P.G. Sanches, et al., 2014; H.B. Wang et al., 2014).

С практической точки зрения, наиболее простым является метод системного введения «голой» плДНК. Исследования, проведённые на грызунах, показали, что введение плДНК через хвостовую вену приводит преимущественно к доставке плДНК в клетки печени и почек (G.J. Sawyer et al., 2010; X. Wu et al., 2005). При локальном введении плДНК была достигнута наиболее направленная экспрессия трансгенов в подкожной (S.A. Coulman et al., 2006), мышечной (S. Braun, 2008), сердечной тканях (L.A. Bokeriya et al., 2005) и ЦНС (A.I. Brooks et al., 1998). Однако, «голая» плДНК обладает лишь ограниченной стабильностью в биологических жидкостях и приводит к низкой эффективности трансфекции клеток. Для преодоления недостатков плазмидных векторов были разработаны наноразмерные векторы, позволяющие повысить эффективность и специфичность доставки плДНК, а также повысить стабильность плДНК in vivo. Так, доставка плДНК в ЦНС была усовершенствована путём применения наночастиц для более эффективного преодоления гемотоэнцефалического барьера и проникновения

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гусева Дарья Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вильгельм, А.Э. Интерференция РНК: биология и перспективы применения -в биомедицине и биотехнологии / А.Э. Вильгельм, С.П. Чумаков, В.С. Прасолов // Молекулярная биология. - 2006 - Т.40. - С.387-403

2. Газизов, И.М. Трансплантация генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповиной крови человека и прямая генная терапия при регенерации кожных ран у крыс / И.М. Газизов, И.И. Салафутдинов, М.О. Мавликеев, Ф.В. Баширов, Р.Р. Исламов, А.А. Ризванов, А.П. Киясов // Гены и клетки. - 2014. - Т.9. - С. 59-62

3. Генин, А.М. Биоэтические правила проведения исследований на человеке и животных в авиационной, космической и морской медицине / А.М. Генин, А.Е. Ильин, А.С. Капланский, Т.Б. Касаткина // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2001. - Т.4. - С. 14-20

4. Гусева, Д.С. Генетически модифицированные мононуклеары пуповинной крови - стимуляторы нейрорегенерации при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы / Д.С. Гусева, А.А. Ризванов, А.П. Киясов, Р.Р. Исламов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т.8 - С.106-112

5. Завалишин, И.А. Генная терапия бокового амиотрофического склероза: двухлетнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование / И.А. Завалишин, Н.П. Бочков, З.А. Суетна и др. // Бюллетень экспериментальной. - 2008.

6. Ипатов, С.Е. Вопросы безопасности генной терапии / С.Е. Ипатов, С.А. Румянцев // Онкогематология. - 2010. - Т.1. - С. 57-63.

7. Исламов, Р.Р. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний / Р.Р. Исламов, А.А. Ризванов, Д.С. Гусева, А.П. Киясов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т.2. - С. 21-37

8. Космачева, С.М. Рост мезенхимальных стволовых клеток пуповинной крови человека in vitro и их дифференцировка в хондроциты и остеобласты / С.М. Космачева, М.В. Волк, Т.А. Евстратенко, И.Н. Северин, М.П. Потапнев // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2008. -Т.1. - С. 34-38.

9. Кудряшова, Н.В. Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, трансфицированные двухкассетными плазмидами (vegf + нейротрофический фактор) для терапии бокового амиотрофического склероза / Н.В. Кудряшова, Д.С. Гусева, И.И. Салафутдинов, Ф.В. Баширов, А.П. Киясов, А.А. Ризванов, Р.Р. Исламов //- Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т.7. - С. 92-97

10. Макаревич, П.И. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста - VEGF, HGF и ангиопоэтина-1 / П.И. Макаревич, А.Я. Шевелев, И.Н. Рыбалкин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5. - С. 47-52

11. Петухова, Е.О. Трансплантация мононуклеарных клеток пуповинной крови человека учучшает пространственную память у APP/PS1 трансгенных мышей с моделью белезни Альгеймера / Е.О. Петухова, Я.О. Мухамедшина, А.А. Ризванов, А.Р. Мухитов, А.Л. Зефиров, Р.Р. Исламов, М.А. Мухамедьяров // Гены и клетки. - 2014. - Т.9. - С. 40-45

12. Ризванов, А.А. Генно-клеточная терапия бокового амиотрофического склероза мононуклеарными клетками пуповинной крови человека, трансфицированными генами нейронной молекулы адгезии L1CAM и сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF / А.А. Ризванов, Д.С Гусева., И.И. Салафутдинов, Н.В. Кудряшова, А.К. Шафигуллина, Ф.В. Баширов, И.М. Газизов, М.С. Калигин, А.П. Киясов, Р.Р. Исламов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т.5. - С.55-65

13. Соловьева, А.О. Изучение димамики миграционной активности клеток костного мозга в условиях сингенной трансплантации in vivo у мышей CBA / А.О. Соловьева, А.Ф. Повещенко, А.В. Шевченко, О.В. Повещенко, В.И. Коненков // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - Т.3. - С. 55-65

14. Шаманская, Т.В. Использование пуповинной крови при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей (опыт работы московского банка стволовых клеток) / Т.В. Шаманская, Т.А. Астрелина, З.А. Подколзина и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т.5. - С. 29-35

15. Шевченко, Е.К. Эффективная трансдукция стромальных клеток жировой ткани человека с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса / Е.К. Шевченко, П.И. Макаревич, З.И. Цоколаева и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2010. - Т.5. - С. 60-64

16. Aebischer, P. Gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) using a polymer encapsulated xenogenic cell line engineered to secrete hCNTF / P. Aebischer, N.A. Pochon, B. Heyd, N. Deglon, J.M. Joseph, A.D. Zurn, E.E. Baetge, J.P. Hammang, M. Goddard, M. Lysaght, F. Kaplan, A.C. Kato, M. Schluep, L. Hirt, F. Regli, F. Porchet, N. De Tribolet // Hum Gene Ther. - 1996. -Vol.7, №7. - P.851-860

17. Aebischer, P. Intrathecal delivery of CNTF using encapsulated genetically modified xenogeneic cells in amyotrophic lateral sclerosis patients / P.

Aebischer, M. Schluep, N. Deglon, J.M. Joseph, L. Hirt, B. Heyd, M. Goddard, J.P. Hammang, A.D. Zurn, A.C. Kato, F. Regli, E.E. Baetge // Nat Med. - 1996. -Vol.2, №6. - P.696-699

18. Ager, R.R. Human neural stem cells improve cognition and promote synaptic growth in two complementary transgenic models of Alzheimer's disease and neuronal loss / R.R. Ager, J.L. Davis, A. Agazaryan, F. Benavente, W.W. Poon, F.M. LaFerla, M. Blurton-Jones // Hippocampus. - 2015. - Vol.25, №7. -P.813-826

19. Aktas, M. Good manufacturing practice-grade production of unrestricted somatic stem cell from fresh cord blood / M. Aktas, A. Buchheiser, A. Houben, V. Reimann, T. Radke, K. Jeltsch, P. Maier, W.J. Zeller, G. Kogler // Cytotherapy. - 2010. - Vol.12, №3. - P.338-348

20. Al Sabti, H. Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease / H. Al Sabti // J Cardiothorac Surg. - 2007. - Vol.2. - P.49

21. Alatzoglou, K.S. The role of SOX proteins in normal pituitary development / K.S. Alatzoglou, D. Kelberman, M.T. Dattani // J Endocrinol. -2009. - Vol.200, №3. - P.245-258

22. Alper, J. Geron gets green light for human trial of ES cell-derived product / J. Alper // Nat Biotechnol. - 2009. - Vol.27, №3. - P.213-214

23. Ambasudhan, R. Potential for cell therapy in Parkinson's disease using genetically programmed human embryonic stem cell-derived neural progenitor cells / R. Ambasudhan, N. Dolatabadi, A. Nutter, E. Masliah, S.R. McKercher, S.A. Lipton // J Comp Neurol. - 2014. - Vol.522, №12. - P.2845-2856

24. Anderson, W.F. September 14, 1990: the beginning / W.F. Anderson // Hum Gene Ther. - 1990. - Vol.1, №4. - P.371-372

25. Ang, C.E. Induced neuronal reprogramming / C.E. Ang, M. Wernig // J Comp Neurol. - 2014. - Vol. 522, №12. - P. 2877-86

26. Arien-Zakay, H. Tissue regeneration potential in human umbilical cord blood / H. Arien-Zakay, P. Lazarovici, A. Nagler // Best Pract Res Clin Haematol. - 2010. - Vol.23, №2. - P.291-303

27. Arien-Zakay, H. Interferon-gamma-induced neuronal differentiation of human umbilical cord blood-derived progenitors / H. Arien-Zakay, S. Lecht, M.M. Bercu, N. Amariglio, G. Rechavi, H. Galski, P. Lazarovici, A. Nagler // Leukemia. - 2009. - Vol.23, №10. - P.1790-1800

28. Arien-Zakay, H. Neuroprotection by cord blood neural progenitors involves antioxidants, neurotrophic and angiogenic factors / H. Arien-Zakay, S. Lecht, M.M. Bercu, R. Tabakman, R. Kohen, H. Galski, A. Nagler, P. Lazarovici // Exp Neurol. - 2009. - Vol.216, №1. - P.83-94

29. Arien-Zakay, H. Human umbilical cord blood stem cells: rational for use as a neuroprotectant in ischemic brain disease / H. Arien-Zakay, S. Lecht, A. Nagler, P. Lazarovici // International journal of molecular sciences. - 2010. -Vol.11, №9. - P.3513-3528

30. Arien-Zakay, H. Neuronal conditioning medium and nerve growth factor induce neuronal differentiation of collagen-adherent progenitors derived from human umbilical cord blood / H. Arien-Zakay, A. Nagler, H. Galski, P. Lazarovici // J Mol Neurosci. - 2007. - Vol.32, №3. - P.179-191

31. Askari, F.K. Antisense-oligonucleotide therapy / F.K. Askari, W.M. McDonnell // N Engl J Med. - 1996. - Vol.334, №5. - P.316-318

32. Askari, N. Human Dental Pulp Stem Cells Differentiate into Oligodendrocyte Progenitors Using the Expression of Olig2 Transcription Factor / N. Askari, M.M. Yaghoobi, M. Shamsara, S. Esmaeili-Mahani // Cells Tissues Organs. - 2014. - Vol.200, №2. - P.93-103

33. Avilion A.A. Multipotent cell lineages in early mouse development depend on SOX2 function / A.A. Avilion, S.K. Nicolis, L.H. Pevny, L. Perez, N. Vivian, R. Lovell-Badge // Genes Dev. - 2003. - Vol.17, №1. - P.126-140

34. Azizi, S.A. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats--similarities to astrocyte grafts / S.A. Azizi, D. Stokes, B.J. Augelli, C. DiGirolamo, D.J. Prockop // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol.95, №7. - P.3908-3913

35. Azzouz, M. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model / M. Azzouz, G.S. Ralph, E. Storkebaum, L.E. Walmsley, K.A. Mitrophanous, S.M. Kingsman, P. Carmeliet, N.D. Mazarakis // Nature. - 2004. - Vol.429, №6990. - P.413-417

36. Bachstetter, A.D. Peripheral injection of human umbilical cord blood stimulates neurogenesis in the aged rat brain / A.D. Bachstetter, M.M. Pabon, M.J. Cole, C.E. Hudson, P.R. Sanberg, A.E. Willing, P.C. Bickford, C. Gemma // BMC Neurosci. - 2008. - Vol.9. - P.22

37. Baddoo, M. Characterization of mesenchymal stem cells isolated from murine bone marrow by negative selection / M. Baddoo, K. Hill, R. Wilkinson, D. Gaupp, C. Hughes, G.C. Kopen, D.G. Phinney // J Cell Biochem. - 2003. - Vol.89, №6. - P.1235-1249

38. Bai, B. Microglia and microglia-like cell differentiated from DC inhibit CD4 T cell proliferation / B. Bai, W. Song, Y. Ji, X. Liu, L. Tian, C. Wang, D. Chen, X. Zhang // PLoS One. - 2009. - Vol.4, №11. - P. e7869

39. Ballen, K. Current status of cord blood banking and transplantation in the United States and Europe / K. Ballen, H.E. Broxmeyer, J. McCullough, W. Piaciabello, P. Rebulla, C.M. Verfaillie, J.E. Wagner // Biology of blood and

marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2001. - Vol.7, №12. - P.635-645

40. Ballen, K.K. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond / K.K. Ballen, E. Gluckman, H.E. Broxmeyer // Blood. - 2013. -Vol.122, №4. - P.491-498

41. Bartus, R.T. Clinical tests of neurotrophic factors for human neurodegenerative diseases, part 1: Where have we been and what have we learned? / R.T. Bartus, E.M. Johnson, Jr. // Neurobiol Dis. - 2017. - Vol. 97(PtB). -P. 156-168

42. Bartus, R.T. Clinical tests of neurotrophic factors for human neurodegenerative diseases, part 2: Where do we stand and where must we go next? / R.T. Bartus, E.M. Johnson, Jr. // Neurobiol Dis. - 2017. - Vol. 97 (Pt.B). -P. 169-178

43. Bartus, R.T. Parkinson's disease gene therapy: success by design meets failure by efficacy / R.T. Bartus, M.S. Weinberg, R.J. Samulski // Mol Ther. - 2014. - Vol.22, №3. - P.487-497

44. Bauer, G. In vivo biosafety model to assess the risk of adverse events from retroviral and lentiviral vectors / G. Bauer, M.A. Dao, S.S. Case, T. Meyerrose, L. Wirthlin, P. Zhou, X. Wang, P. Herrbrich, J. Arevalo, S. Csik, D.C. Skelton, J. Walker, K. Pepper, D.B. Kohn, J.A. Nolta // Mol Ther. - 2008. -Vol.16, №7. - P.1308-1315

45. Baum, B.J. Transfer of the AQP1 cDNA for the correction of radiation-induced salivary hypofunction / B.J. Baum, C. Zheng, A.P. Cotrim, C.M. Goldsmith, J.C. Atkinson, J.S. Brahim, J.A. Chiorini, A. Voutetakis, R.A. Leakan, C. Van Waes, J.B. Mitchell, C. Delporte, S. Wang, S.M. Kaminsky, G.G. Illei // Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol.1758, №8. - P.1071-1077

46. Baumgartner, B.J. Targeted transduction of CNS neurons with adenoviral vectors carrying neurotrophic factor genes confers neuroprotection that exceeds the transduced population / B.J. Baumgartner, H.D. Shine // J Neurosci. -1997. - Vol.17, №17. - P.6504-6511.

47. Beemon, K.L.and M. Bolisetty Mechanisms of Oncogenesis by Retroviruses [Book Section] // Retroviruses and Insights into Cancer / book auth. J. Dudley: Springer Science & Business Media, 2010

48. Behrstock, S. Human neural progenitors deliver glial cell line-derived neurotrophic factor to parkinsonian rodents and aged primates / S. Behrstock, A. Ebert, J. McHugh, S. Vosberg, J. Moore, B. Schneider, E. Capowski, D. Hei, J. Kordower, P. Aebischer, C.N. Svendsen // Gene therapy. - 2006. - Vol.13, №5. -P.379-388

49. Benton, R.L. VEGF165 therapy exacerbates secondary damage following spinal cord injury / R.L. Benton, S.R. Whittemore // Neurochem Res. -2003. - Vol.28, №11. - P.1693-1703

50. Bernardini, N. Immunohistochemical analysis of myenteric ganglia and interstitial cells of Cajal in ulcerative colitis / N. Bernardini, C. Segnani, C. Ippolito, R. De Giorgio, R. Colucci, M.S. Faussone-Pellegrini, M. Chiarugi, D. Campani, M. Castagna, L. Mattii, C. Blandizzi, A. Dolfi // Journal of cellular and molecular medicine. - 2012. - Vol.16, №2. - P.318-327

51. Bernreuther, C. Neural cell adhesion molecule L1-transfected embryonic stem cells promote functional recovery after excitotoxic lesion of the mouse striatum / C. Bernreuther, M. Dihne, V. Johann, J. Schiefer, Y. Cui, G. Hargus, J.S. Schmid, J. Xu, C.M. Kosinski, M. Schachner // J Neurosci. - 2006. -Vol.26, №45. - P. 11532-11539

52. Bhatt, P. Microbeads mediated oral plasmid DNA delivery using polymethacrylate vectors: an effectual groundwork for colorectal cancer / P. Bhatt, N. Khatri, M. Kumar, D. Baradia, A. Misra // Drug Deliv. - 2015. - Vol.22, №6. -P.849-861

53. Bieback, K. Isolation, Culture, and Characterization of Human Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stromal Cells / K. Bieback, P. Netsch // Methods Mol Biol. - 2016. - Vol.1416. - P.245-258

54. Birmingham, E. Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells is regulated by osteocyte and osteoblast cells in a simplified bone niche / E. Birmingham, G.L. Niebur, P.E. McHugh, G. Shaw, F.P. Barry, L.M. McNamara // Eur Cell Mater. - 2012. - Vol.23. - P.13-27

55. Bjorklund, L.M. Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model / L.M. Bjorklund, R. Sanchez-Pernaute, S. Chung, T. Andersson, I.Y. Chen, K.S. McNaught, A.L. Brownell, B.G. Jenkins, C. Wahlestedt, K.S. Kim, O. Isacson // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol.99, №4. - P.2344-2349

56. Blurton-Jones, M. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease / M. Blurton-Jones, M. Kitazawa, H. Martinez-Coria, N.A. Castello, F.J. Muller, J.F. Loring, T.R. Yamasaki, W.W. Poon, K.N. Green, F.M. LaFerla // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol.106, №32. - P.13594-13599

57. Blurton-Jones, M. Neural stem cells genetically-modified to express neprilysin reduce pathology in Alzheimer transgenic models / M. Blurton-Jones, B. Spencer, S. Michael, N.A. Castello, A.A. Agazaryan, J.L. Davis, F.J. Muller, J.F. Loring, E. Masliah, F.M. LaFerla // Stem Cell Res Ther. - 2014. - Vol.5, №2. -P.46

58. Bobbin, M.L. RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? / M.L. Bobbin, J.J. Rossi // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2016. - Vol.56. - P.103-122

59. Bokeriya, L.A. Use of human VEGF(165) gene for therapeutic angiogenesis in coronary patients: first results / L.A. Bokeriya, E.Z. Golukhova, M.V. Eremeeva, I.P. Aslanidi, V.Y. Merzlyakov, G.P. Georgiev, S.L. Kiselev, Berishvili, II, M.N. Vakhromeeva, R.A. Serov, T.V. Artyukhina, Y.S. Basarab, E.S. Polyakova, M.A. Lukashkin // Bull Exp Biol Med. - 2005. - Vol.140, №1. -P.106-112

60. Bolt, M.W. High-efficiency blotting of proteins of diverse sizes following sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis / M.W. Bolt, P.A. Mahoney // Anal Biochem. - 1997. - Vol.247, №2. - P.185-192

61. Borlongan, C.V. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke / C.V. Borlongan, M. Hadman, C.D. Sanberg, P.R. Sanberg // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2004. - Vol.35, №10. - P.2385-2389

62. Botquin, V. New POU dimer configuration mediates antagonistic control of an osteopontin preimplantation enhancer by Oct-4 and Sox-2 / V. Botquin, H. Hess, G. Fuhrmann, C. Anastassiadis, M.K. Gross, G. Vriend, H.R. Scholer // Genes Dev. - 1998. - Vol.12, №13. - P.2073-2090

63. Bouchez, G. Partial recovery of dopaminergic pathway after graft of adult mesenchymal stem cells in a rat model of Parkinson's disease / G. Bouchez, L. Sensebe, P. Vourc'h, L. Garreau, S. Bodard, A. Rico, D. Guilloteau, P. Charbord, J.C. Besnard, S. Chalon // Neurochem Int. - 2008. - Vol.52, №7. - P.1332-1342

64. Boullis, N.M. Characterization of adenoviral gene expression in spinal cord after remote vector delivery / N.M. Boulis, D.E. Turner, J.A. Dice, V. Bhatia, E.L. Feldman // Neurosurgery. - 1999. - Vol.45, №1. - P.131-137; discussion 137138.

65. Boullis, N.M. Neuronal survival following remote adenovirus gene delivery / N.M. Boulis, D.E. Turner, M.J. Imperiale, E.L. Feldman // J Neurosurg. -2002. - Vol.96, №2 Suppl. - P.212-219

66. Bowers, W.J. Immune responses to replication-defective HSV-1 type vectors within the CNS: implications for gene therapy / W.J. Bowers, J.A. Olschowka, H.J. Federoff // Gene Ther. - 2003. - Vol.10, №11. - P.941-945

67. Boyer, L.A. Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells / L.A. Boyer, T.I. Lee, M.F. Cole, S.E. Johnstone, S.S. Levine, J.P. Zucker, M.G. Guenther, R.M. Kumar, H.L. Murray, R.G. Jenner, D.K. Gifford, D.A. Melton, R. Jaenisch, R.A. Young // Cell. - 2005. - Vol.122, №6. -P.947-956

68. Braun, S. Muscular gene transfer using nonviral vectors / S. Braun // Curr Gene Ther. - 2008. - Vol.8, №5. - P.391-405

69. Braun, S.M. Programming Hippocampal Neural Stem/Progenitor Cells into Oligodendrocytes Enhances Remyelination in the Adult Brain after Injury / S.M. Braun, G.A. Pilz, R.A. Machado, J. Moss, B. Becher, N. Toni, S. Jessberger // Cell Rep. - 2015. - Vol.11, №11. - P.1679-1685

70. Brazelton, T.R. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice / T.R. Brazelton, F.M. Rossi, G.I. Keshet, H.M. Blau // Science. - 2000. - Vol.290, №5497. - P.1775-1779

71. Brockman, M.A. Herpes simplex virus vectors elicit durable immune responses in the presence of preexisting host immunity / M.A. Brockman, D.M. Knipe // J Virol. - 2002. - Vol.76, №8. - P.3678-3687

72. Brooks, A.I. Reproducible and efficient murine CNS gene delivery using a microprocessor-controlled injector / A.I. Brooks, M.W. Halterman, C.A. Chadwick, B.L. Davidson, M. Haak-Frendscho, C. Radel, C. Porter, H.J. Federoff // J Neurosci Methods. - 1998. - Vol.80, №2. - P.137-147

73. Broxmeyer, H.E. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells / H.E. Broxmeyer, G.W. Douglas, G. Hangoc, S. Cooper, J. Bard, D. English, M. Arny, L. Thomas, E.A. Boyse // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - Vol.86, №10. - P.3828-3832

74. Bruijn, L.I. Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS / L.I. Bruijn, T.M. Miller, D.W. Cleveland // Annual review of neuroscience. - 2004. - Vol.27. - P.723-749

75. Brun, A.C. Enforced adenoviral vector-mediated expression of HOXB4 in human umbilical cord blood CD34+ cells promotes myeloid differentiation but not proliferation / A.C. Brun, X. Fan, J.M. Bjornsson, R.K. Humphries, S. Karlsson // Mol Ther. - 2003. - Vol.8, №4. - P.618-628

76. Burden-Gulley, S.M. The role of cell adhesion molecule L1 in axonal extension, growth cone motility, and signal transduction / S.M. Burden-Gulley, M. Pendergast, V. Lemmon // Cell Tissue Res. - 1997. - Vol.290, №2. - P.415-422

77. Burger, C. Recombinant adeno-associated viral vectors in the nervous system / C. Burger, K. Nash, R.J. Mandel // Hum Gene Ther. - 2005. - Vol.16, №7. - P.781-791

78. Burland, T.G. DNASTAR's Lasergene sequence analysis software / T.G. Burland // Methods Mol Biol. - 2000. - Vol.132. - P.71-91

79. Buzanska, L. Neural stem-like cell line derived from a nonhematopoietic population of human umbilical cord blood / L. Buzanska, M. Jurga, E.K. Stachowiak, M.K. Stachowiak, K. Domanska-Janik // Stem Cells Dev. - 2006. - Vol.15, №3. - P.391-406

80. Bylund, M. Vertebrate neurogenesis is counteracted by Sox1-3 activity / M. Bylund, E. Andersson, B.G. Novitch, J. Muhr // Nat Neurosci. - 2003. - Vol.6, №11. - P. 1162-1168

81. Cai, Q. Systemic delivery to central nervous system by engineered PLGA nanoparticles / Q. Cai, L. Wang, G. Deng, J. Liu, Q. Chen, Z. Chen // Am J Transl Res. - 2016. - Vol.8, №2. - P.749-764

82. Caiazzo, M. Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts / M. Caiazzo, M.T. Dell'Anno, E. Dvoretskova, D. Lazarevic, S. Taverna, D. Leo, T.D. Sotnikova, A. Menegon, P. Roncaglia, G. Colciago, G. Russo, P. Carninci, G. Pezzoli, R.R. Gainetdinov, S. Gustincich, A. Dityatev, V. Broccoli // Nature. - 2011. - Vol.476, №7359. - P.224-227

83. Cao, L. Induced Pluripotent Stem Cells for Disease Modeling and Drug Discovery in Neurodegenerative Diseases / L. Cao, L. Tan, T. Jiang, X.C. Zhu, J.T. Yu // Mol Neurobiol. - 2015. - Vol.52, №1. - P.244-255

84. Carlson, S.W. Conditional overexpression of insulin-like growth factor-1 enhances hippocampal neurogenesis and restores immature neuron dendritic processes after traumatic brain injury / S.W. Carlson, S.K. Madathil, D.M. Sama, X. Gao, J. Chen, K.E. Saatman // J Neuropathol Exp Neurol. - 2014. -Vol.73, №8. - P.734-746

85. Cartier, N. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy / N. Cartier, S. Hacein-Bey-Abina, C.C. Bartholomae, G. Veres, M. Schmidt, I. Kutschera, M. Vidaud, U. Abel, L. Dal-Cortivo, L. Caccavelli, N. Mahlaoui, V. Kiermer, D. Mittelstaedt, C. Bellesme, N. Lahlou, F. Lefrere, S. Blanche, M. Audit, E. Payen, P. Leboulch, B. l'Homme, P. Bougneres, C. Von Kalle, A. Fischer, M. Cavazzana-Calvo, P. Aubourg // Science. - 2009. - Vol.326, №5954. - P.818-823

86. Chang, C.C. Neurogenic differentiation of dental pulp stem cells to neuron-like cells in dopaminergic and motor neuronal inductive media / C.C. Chang, K.C. Chang, S.J. Tsai, H.H. Chang, C.P. Lin // J Formos Med Assoc. -2014. - Vol.113, №12. - P.956-965

87. Chen B.Y., Janes H.W. PCR Cloning Protocols [Book]: Humana Press, 2002.

88. Chen, B. Neuroprotective effect of grafting GDNF gene-modified neural stem cells on cerebral ischemia in rats / B. Chen, X.Q. Gao, C.X. Yang, S.K. Tan, Z.L. Sun, N.H. Yan, Y.G. Pang, M. Yuan, G.J. Chen, G.T. Xu, K. Zhang, Q.L. Yuan // Brain Res. - 2009. - Vol.1284. - P.1-11

89. Chen, B. Regulable Transgene Expression in Dorsal Root Ganglia of a Replication-Defective Herpes Simplex Virus Type 1 Vector by Means of Sciatic

Nerve Injection / B. Chen, F. Yao, L. Guo // Plast Reconstr Surg. - 2016. -Vol.137, №2. - e.331-338

90. Chen, C.T. Infusion of human umbilical cord blood cells ameliorates hind limb dysfunction in experimental spinal cord injury through antiinflammatory, vasculogenic and neurotrophic mechanisms / C.T. Chen, N.H. Foo, W.S. Liu, S.H. Chen // Pediatrics and neonatology. - 2008. - Vol.49, №3. - P.77-83

91. Chen, H.K. Combined cord blood stem cells and gene therapy enhances angiogenesis and improves cardiac performance in mouse after acute myocardial infarction / H.K. Chen, H.F. Hung, K.G. Shyu, B.W. Wang, J.R. Sheu, Y.J. Liang, C.C. Chang, P. Kuan // Eur J Clin Invest. - 2005. - Vol.35, №11. -P.677-686

92. Chen, J. Cell adhesion molecule l1-transfected embryonic stem cells with enhanced survival support regrowth of corticospinal tract axons in mice after spinal cord injury / J. Chen, C. Bernreuther, M. Dihne, M. Schachner // J Neurotrauma. - 2005. - Vol.22, №8. - P.896-906

93. Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats / J. Chen, P.R. Sanberg, Y. Li, L. Wang, M. Lu, A.E. Willing, J. Sanchez-Ramos, M. Chopp // Stroke. - 2001. -Vol.32, №11. - P.2682-2688

94. Chen, J. Adeno-associated virus-mediated L1 expression promotes functional recovery after spinal cord injury / J. Chen, J. Wu, I. Apostolova, M. Skup, A. Irintchev, S. Kugler, M. Schachner // Brain. - 2007. - Vol.130, №Pt 4. -P.954-969

95. Chen, N. Human Umbilical Cord Blood Cells Have Trophic Effects on Young and Aging Hippocampal Neurons in Vitro / N. Chen, J. Newcomb, S. Garbuzova-Davis, C. Davis Sanberg, P.R. Sanberg, A.E. Willing // Aging Dis. -2010. - Vol.1, №3. - P.173-190

96. Chen, Q.Y. Case-control association study of the close homologue of L1 (CHL1) gene and schizophrenia in the Chinese population / Chen, QY, Feng GY, Lindpaintner K, Chen Y, Sun X, Chen Z, Gao Z, Tang J, He L // Schizophr Res. - 2005. - Vol.73, №2-3. - P.269-274

97. Cheg, H. Neuroprotection of glial cell line-derived neurotrophic factor in damaged spinal cords following contusive injury / H. Cheng, J.P. Wu, S.F. Tzeng // J Neurosci Res. - 2002. - Vol.69, №3. - P.397-405

98. Chew, J.L. Reciprocal transcriptional regulation of Pou5f1 and Sox2 via the Oct4/Sox2 complex in embryonic stem cells / J.L. Chew, Y.H. Loh, W. Zhang, X. Chen, W.L. Tam, L.S. Yeap, P. Li, Y.S. Ang, B. Lim, P. Robson, H.H. Ng // Mol Cell Biol. - 2005. - Vol.25, №14. - P.6031-6046

99. Chintalgattu, V. Cardiac myofibroblasts: a novel source of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors Flt-1 and KDR / V. Chintalgattu, D.M. Nair, L.C. Katwa // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - Vol.35, №3. -P.277-286

100. Chira, S. Progresses towards safe and efficient gene therapy vectors / S. Chira, C.S. Jackson, I. Oprea, F. Ozturk, M.S. Pepper, I. Diaconu, C. Braicu, L.Z. Raduly, G.A. Calin, I. Berindan-Neagoe // Oncotarget. - 2015. - Vol.6, №31. - P.30675-30703

101. Chong, L.D. Fibroblast growth factor receptor-mediated rescue of x-ephrin B1-induced cell dissociation in Xenopus embryos / L.D. Chong, E.K. Park, E. Latimer, R. Friesel, I.O. Daar // Molecular and cellular biology. - 2000. -Vol.20, №2. - P.724-734

102. Choudhury, S.R. Viral vectors for therapy of neurologic diseases / S.R. Choudhury, E. Hudry, C.A. Maguire, M. Sena-Esteves, X.O. Breakefield, P. Grandi // Neuropharmacology. - 2016.

103. Christensen, J. Biodistribution and metabolism studies of lipid nanoparticle-formulated internally [3H]-labeled siRNA in mice / J. Christensen, K. Litherland, T. Faller, E. van de Kerkhof, F. Natt, J. Hunziker, J. Boos, I. Beuvink, K. Bowman, J. Baryza, M. Beverly, C. Vargeese, O. Heudi, M. Stoeckli, J. Krauser, P. Swart // Drug Metab Dispos. - 2014. - Vol.42, №3. - P.431-440

104. Chun, S.Y. Differentiation of Human Dental Pulp Stem Cells into Dopaminergic Neuron-like Cells in Vitro / S.Y. Chun, S. Soker, Y.J. Jang, T.G. Kwon, E.S. Yoo // J Korean Med Sci. - 2016. - Vol.31, №2. - P.171-177

105. Chung, H.J. Expression of neurotrophic factors in injured spinal cord after transplantation of human-umbilical cord blood stem cells in rats / H.J. Chung, W.H. Chung, J.H. Lee, D.J. Chung, W.J. Yang, A.J. Lee, C.B. Choi, H.S. Chang, D.H. Kim, H.J. Suh, D.H. Lee, S.H. Hwang, S.H. Do, H.Y. Kim // J Vet Sci. -2016. - Vol.17, №1. - P.97-102

106. Chung, S. The homeodomain transcription factor Pitx3 facilitates differentiation of mouse embryonic stem cells into AHD2-expressing dopaminergic neurons / S. Chung, E. Hedlund, M. Hwang, D.W. Kim, B.S. Shin, D.Y. Hwang, U.J. Kang, O. Isacson, K.S. Kim // Mol Cell Neurosci. - 2005. - Vol.28, №2. -P.241-252

107. Chung, S. Human umbilical cord blood mononuclear cells and chorionic plate-derived mesenchymal stem cells promote axon survival in a rat model of optic nerve crush injury / S. Chung, S. Rho, G. Kim, S.R. Kim, K.H. Baek, M. Kang, H. Lew // Int J Mol Med. - 2016. - Vol.37, №5. - P.1170-1180

108. Clement, N. Manufacturing of recombinant adeno-associated viral vectors for clinical trials / N. Clement, J.C. Grieger // Mol Ther Methods Clin Dev. - 2016. - Vol.3. - P.16002

109. Codega, P. Prospective identification and purification of quiescent adult neural stem cells from their in vivo niche / P. Codega, V. Silva-Vargas, A. Paul, A.R. Maldonado-Soto, A.M. Deleo, E. Pastrana, F. Doetsch // Neuron. -2014. - Vol.82, №3. - P.545-559

110. Coffin, J.M. S.H. Hughes, H.E. Varmus Retroviruses [Book]. - Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1997.

111. Collignon, J. A comparison of the properties of Sox-3 with Sry and two related genes, Sox-1 and Sox-2 / J. Collignon, S. Sockanathan, A. Hacker, M. Cohen-Tannoudji, D. Norris, S. Rastan, M. Stevanovic, P.N. Goodfellow, R. Lovell-Badge // Development. - 1996. - Vol.122, №2. - P.509-520

112. Conlon, T.J. Recombinant adeno-associated virus vectors for gene therapy / T.J. Conlon, T.R. Flotte // Expert Opin Biol Ther. - 2004. - Vol.4, №7. -P.1093-1101

113. Costantini, L.C. Gene therapy in the CNS / L.C. Costantini, J.C. Bakowska, X.O. Breakefield, O. Isacson // Gene Ther. - 2000. - Vol.7, №2. -P.93-109.

114. Cotrim, A.P. Gene therapy: some history, applications, problems, and prospects / A.P. Cotrim, B.J. Baum // Toxicologic pathology. - 2008. - Vol.36, №1. - P.97-103

115. Coulman, S.A. Minimally invasive cutaneous delivery of macromolecules and plasmid DNA via microneedles / S.A. Coulman, D. Barrow, A. Anstey, C. Gateley, A. Morrissey, N. Wilke, C. Allender, K. Brain, J.C. Birchall // Curr Drug Deliv. - 2006. - Vol.3, №1. - P.65-75

116. Cowan, C.A. Nuclear reprogramming of somatic cells after fusion with human embryonic stem cells / C.A. Cowan, J. Atienza, D.A. Melton, K. Eggan // Science. - 2005. - Vol.309, №5739. - P.1369-1373

117. Cronin, J. Altering the tropism of lentiviral vectors through pseudotyping / J. Cronin, X.Y. Zhang, J. Reiser // Curr Gene Ther. - 2005. - Vol.5, №4. - P.387-398

118. Crooke, S.T. Progress in antisense technology / S.T. Crooke // Annu Rev Med. - 2004. - Vol.55. - P.61-95

119. Cruz-Santos, M.C. The Role of microRNAs in Animal Cell Reprogramming / M.C. Cruz-Santos, A. Aragon-Raygoza, A. Espinal-Centeno, M. Arteaga-Vazquez, A. Cruz-Hernandez, L. Bako, A. Cruz-Ramirez // Stem Cells Dev. - 2016. - Vol. 25, №14. - P. 1035-49

120. Crystall, R.G. Adenovirus: the first effective in vivo gene delivery vector / R.G. Crystal // Hum Gene Ther. - 2014. - Vol.25, №1. - P.3-11

121. Cui, G.H. Designer Self-Assemble Peptides Maximize the Therapeutic Benefits of Neural Stem Cell Transplantation for Alzheimer's Disease via Enhancing Neuron Differentiation and Paracrine Action / G.H. Cui, S.J. Shao, J.J. Yang, J.R. Liu, H.D. Guo // Mol Neurobiol. - 2016. - Vol.53, №2. - P.1108-1123

122. Cui, Y.F. Embryonic stem cell-derived L1 overexpressing neural aggregates enhance recovery in Parkinsonian mice / Y.F. Cui, G. Hargus, J.C. Xu, J.S. Schmid, Y.Q. Shen, M. Glatzel, M. Schachner, C. Bernreuther // Brain. - 2010. - Vol.133, №Pt 1. - P.189-204

123. D'Mello, S.R. A Pilot Study Evaluating Combinatorial and Simultaneous Delivery of Polyethylenimine-Plasmid DNA Complexes Encoding for VEGF and PDGF for Bone Regeneration in Calvarial Bone Defects / S.R. D'Mello, S. Elangovan, L. Hong, R.D. Ross, D.R. Sumner, A.K. Salem // Curr Pharm Biotechnol. - 2015. - Vol.16, №7. - P.655-660

124. Dadon-Nachum, M. Transplanted modified muscle progenitor cells expressing a mixture of neurotrophic factors delay disease onset and enhance survival in the SOD1 mouse model of ALS / M. Dadon-Nachum, K. Ben-Yaacov, T. Ben-Zur, Y. Barhum, D. Yaffe, E. Perlson, D. Offen // J Mol Neurosci. - 2015. -Vol.55, №3. - P.788-797

125. Das, H. Stem cell therapy with overexpressed VEGF and PDGF genes improves cardiac function in a rat infarct model / H. Das, J.C. George, M. Joseph, M. Das, N. Abdulhameed, A. Blitz, M. Khan, R. Sakthivel, H.Q. Mao, B.D. Hoit, P. Kuppusamy, V.J. Pompili // PLoS One. - 2009. - Vol.4, №10. -e.7325

126. Dasari, V.R. Umbilical cord blood stem cell mediated downregulation of fas improves functional recovery of rats after spinal cord injury / V.R. Dasari, D.G. Spomar, L. Li, M. Gujrati, J.S. Rao, D.H. Dinh // Neurochemical research. -2008. - Vol.33, №1. - P.134-149

127. Dasari, V.R. Neuronal apoptosis is inhibited by cord blood stem cells after spinal cord injury / V.R. Dasari, K.K. Veeravalli, A.J. Tsung, C.S. Gondi, M. Gujrati, D.H. Dinh, J.S. Rao // Journal of neurotrauma. - 2009. - Vol.26, №11. -P.2057-2069

128. Datta, I. Neuronal plasticity of human Wharton's jelly mesenchymal stromal cells to the dopaminergic cell type compared with human bone marrow mesenchymal stromal cells / I. Datta, S. Mishra, L. Mohanty, S. Pulikkot, P.G. Joshi // Cytotherapy. - 2011. - Vol.13, №8. - P.918-932

129. Dawbarn, D. Neurotrophins and neurodegeneration / D. Dawbarn, S.J. Allen // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2003. - Vol.29, №3. - P.211-230

130. de Boer, A.S. Genetic validation of a therapeutic target in a mouse model of ALS / A.S. de Boer, K. Koszka, E. Kiskinis, N. Suzuki, B.N. Davis-Dusenbery, K. Eggan // Sci Transl Med. - 2014. - Vol.6, №248. - P.248ra104.

131. de Silva, S. Herpes Virus Amplicon Vectors / S. de Silva, W.J. Bowers // Viruses. - 2009. - Vol.1, №3. - P.594-629

132. Deng, P. Engineered BDNF producing cells as a potential treatment for neurologic disease / P. Deng, J.D. Anderson, A.S. Yu, G. Annett, K.D. Fink, J.A. Nolta // Expert Opin Biol Ther. - 2016. - Vol.16, №8. - P.1025-1033

133. Dezawa, M. Insights into autotransplantation: the unexpected discovery of specific induction systems in bone marrow stromal cells / M. Dezawa // Cell Mol Life Sci. - 2006. - Vol.63, №23. - P.2764-2772

134. Dezawa, M. Specific induction of neuronal cells from bone marrow stromal cells and application for autologous transplantation / M. Dezawa, H. Kanno, M. Hoshino, H. Cho, N. Matsumoto, Y. Itokazu, N. Tajima, H. Yamada, H. Sawada, H. Ishikawa, T. Mimura, M. Kitada, Y. Suzuki, C. Ide // J Clin Invest. -2004. - Vol.113, №12. - P.1701-1710

135. Djogo, N. Adhesion molecule L1 binds to amyloid beta and reduces Alzheimer's disease pathology in mice / N. Djogo, I. Jakovcevski, C. Muller, H.J. Lee, J.C. Xu, M. Jakovcevski, S. Kugler, G. Loers, M. Schachner // Neurobiol Dis. - 2013. - Vol.56. - P.104-115

136. Dodge, J.C. Delivery of AAV-IGF-1 to the CNS extends survival in ALS mice through modification of aberrant glial cell activity / J.C. Dodge, A.M. Haidet, W. Yang, M.A. Passini, M. Hester, J. Clarke, E.M. Roskelley, C.M. Treleaven, L. Rizo, H. Martin, S.H. Kim, R. Kaspar, T.V. Taksir, D.A. Griffiths, S.H. Cheng, L.S. Shihabuddin, B.K. Kaspar // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2008. - Vol.16, №6. - P.1056-1064

137. Domanskiy, A. Prospects of Neurotrophic Factors for Parkinson's Disease: Comparison of Protein and Gene Therapy / A. Domanskyi, M. Saarma, M. Airavaara // Hum Gene Ther. - 2015. - Vol.26, №8. - P.550-559

138. Dong, C. Anti-epileptic effects of neuropeptide Y gene transfection into the rat brain / C. Dong, W. Zhao, W. Li, P. Lv, X. Dong // Neural Regen Res. -2013. - Vol.8, №14. - P.1307-1315

139. Dong, J.Y. Quantitative analysis of the packaging capacity of recombinant adeno-associated virus / J.Y. Dong, P.D. Fan, R.A. Frizzell // Hum Gene Ther. - 1996. - Vol.7, №17. - P.2101-2112

140. Doulames, V.M. Induced Pluripotent Stem Cell Therapies for Cervical Spinal Cord Injury / V.M. Doulames, G.W. Plant // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol.17, №4. - P.530

141. Du, J. Transfection of the glial cell line-derived neurotrophic factor gene promotes neuronal differentiation / J. Du, X. Gao, L. Deng, N. Chang, H. Xiong, Y. Zheng // Neural Regen Res. - 2014. - Vol.9, №1. - P.33-40

142. Duque, S. Intravenous administration of self-complementary AAV9 enables transgene delivery to adult motor neurons / S. Duque, B. Joussemet, C. Riviere, T. Marais, L. Dubreil, A.M. Douar, J. Fyfe, P. Moullier, M.A. Colle, M. Barkats // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2009. - Vol.17, №7. - P.1187-1196

143. Eapen, M. Effect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis / M. Eapen, V. Rocha, G. Sanz, A. Scaradavou, M.J. Zhang, W. Arcese, A. Sirvent, R.E. Champlin, N. Chao, A.P. Gee, L. Isola, M.J. Laughlin, D.I. Marks, S. Nabhan, A. Ruggeri, R. Soiffer, M.M. Horowitz, E. Gluckman, J.E. Wagner // The lancet oncology. - 2010. - Vol.11, №7. - P.653-660

144. El-Sayed, K.M. Isolation and characterisation of human gingival margin-derived STRO- 1/MACS(+) and MACS(-) cell populations / K.M. El-Sayed, S. Paris, C. Graetz, N. Kassem, M. Mekhemar, H. Ungefroren, F. Fandrich, C. Dorfer // Int J Oral Sci. - 2015. - Vol.7, №2. - P.80-88

145. Elbashir, S.M. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs / S.M. Elbashir, W. Lendeckel, T. Tuschl // Genes Dev. - 2001. - Vol.15, №2. - P.188-200

146. Emborg, M.E. Induced pluripotent stem cell-derived neural cells survive and mature in the nonhuman primate brain / M.E. Emborg, Y. Liu, J. Xi, X. Zhang, Y. Yin, J. Lu, V. Joers, C. Swanson, J.E. Holden, S.C. Zhang // Cell Rep. -2013. - Vol.3, №3. - P.646-650

147. Ende, N. Human umbilical cord blood cells ameliorate Alzheimer's disease in transgenic mice / N. Ende, R. Chen, D. Ende-Harris // J Med. - 2001. -Vol.32, №3-4. - P.241-247

148. Erices, A. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood / A. Erices, P. Conget, J.J. Minguell // Br J Haematol. - 2000. - Vol.109, №1. - P.235-242

149. Evans, J.T. Human cord blood CD34+CD38- cell transduction via lentivirus-based gene transfer vectors / J.T. Evans, P.F. Kelly, E. O'Neill, J.V. Garcia // Hum Gene Ther. - 1999. - Vol.10, №9. - P.1479-1489

150. Facchiano, F. Promotion of regeneration of corticospinal tract axons in rats with recombinant vascular endothelial growth factor alone and combined with adenovirus coding for this factor / F. Facchiano, E. Fernandez, S. Mancarella, G. Maira, M. Miscusi, D. D'Arcangelo, G. Cimino-Reale, M.L. Falchetti, M.C. Capogrossi, R. Pallini // J Neurosurg. - 2002. - Vol.97, №1. - P.161-168

151. Famiglietti, E.V. Immunocytochemical localization of vascular endothelial growth factor in neurons and glial cells of human retina / E.V. Famiglietti, E.G. Stopa, E.D. McGookin, P. Song, V. LeBlanc, B.W. Streeten // Brain Res. - 2003. - Vol.969, №1-2. - P.195-204

152. Fan, C.H. Noninvasive, Targeted, and Non-Viral Ultrasound-Mediated GDNF-Plasmid Delivery for Treatment of Parkinson's Disease / C.H. Fan, C.Y. Ting, C.Y. Lin, H.L. Chan, Y.C. Chang, Y.Y. Chen, H.L. Liu, C.K. Yeh // Sci Rep.

- 2016. - Vol.6. - P.19579

153. Faravelli, I. Stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis: therapeutic potential and perspectives on clinical translation / I. Faravelli, G. Riboldi, M. Nizzardo, C. Simone, C. Zanetta, N. Bresolin, G.P. Comi, S. Corti // Cell Mol Life Sci. - 2014. - Vol.71, №17. - P.3257-3268

154. Faulkner, J. Human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitors for the treatment of spinal cord injury / J. Faulkner, H.S. Keirstead // Transpl Immunol. - 2005. - Vol.15, №2. - P.131-142

155. Federici, T. Gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis / T. Federici, N.M. Boulis // Neurobiol Dis. - 2012. - Vol.48, №2. - P.236-242

156. Federici, T. Robust spinal motor neuron transduction following intrathecal delivery of AAV9 in pigs / T. Federici, J.S. Taub, G.R. Baum, S.J. Gray, J.C. Grieger, K.A. Matthews, C.R. Handy, M.A. Passini, R.J. Samulski, N.M. Boulis // Gene therapy. - 2012. - Vol.19, №8. - P.852-859

157. Felgner, J.H. Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations / J.H. Felgner, R. Kumar, C.N. Sridhar, C.J. Wheeler, Y.J. Tsai, R. Border, P. Ramsey, M. Martin, P.L. Felgner // J Biol Chem. - 1994. - Vol.269, №4. - P.2550-2561

158. Fellmann, C. Stable RNA interference rules for silencing / C. Fellmann, S.W. Lowe // Nat Cell Biol. - 2014. - Vol.16, №1. - P.10-18

159. Feng, Y. Differentiation of mesenchymal stem cells into neuronal cells on fetal bovine acellular dermal matrix as a tissue engineered nerve scaffold / Y. Feng, J. Wang, S. Ling, Z. Li, M. Li, Q. Li, Z. Ma, S. Yu // Neural Regen Res. -2014. - Vol.9, №22. - P.1968-1978

160. Ferraro, G.A. Adipose Stem Cells: From Bench to Bedside / G.A. Ferraro, H. Mizuno, N. Pallua // Stem Cells Int. - 2016. - Vol.2016. - P.6484038

161. Fink, D.J. Gene transfer to neurons using herpes simplex virus-based vectors / D.J. Fink, N.A. DeLuca, W.F. Goins, J.C. Glorioso // Annu Rev Neurosci.

- 1996. - Vol.19. - P.265-287

162. Fink, K.D. Survival and differentiation of adenovirus-generated induced pluripotent stem cells transplanted into the rat striatum / K.D. Fink, J. Rossignol, M. Lu, X. Leveque, T.D. Hulse, A.T. Crane, V. Nerriere-Daguin, R.D.

Wyse, P.A. Starski, M.T. Schloop, D.J. Dues, S.J. Witte, C. Song, L. Vallier, T.H. Nguyen, P. Naveilhan, I. Anegon, L. Lescaudron, G.L. Dunbar // Cell Transplant. -2014. - Vol.23, №11. - P.1407-1423

163. Fink, T. Adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells / T. Fink, V. Zachar // Methods Mol Biol. - 2011. - Vol.698. - P.243-251

164. Fire, A. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans / A. Fire, S. Xu, M.K. Montgomery, S.A. Kostas, S.E. Driver, C.C. Mello // Nature. - 1998. - Vol.391, №6669. - P.806-811

165. Forthmann, B. A nuclear odyssey: fibroblast growth factor-2 (FGF-2) as a regulator of nuclear homeostasis in the nervous system / B. Forthmann, C. Grothe, P. Claus // Cell Mol Life Sci. - 2015. - Vol.72, №9. - P.1651-1662

166. Foust, A.K., Foust K.D., Braun L. et al. Biodistribution of IV injected AAV9 in young cynomologus macaques. [Текст] // ASGCT 14th Annual Meeting /. -: Nature Publishing Group, 2011. - pp. S152.

167. Foust, K.D. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes / K.D. Foust, E. Nurre, C.L. Montgomery, A. Hernandez, C.M. Chan, B.K. Kaspar // Nature biotechnology. - 2009. - Vol.27, №1. - P.59-65

168. Fu, C. Favorable effect of local VEGF gene injection on axonal regeneration in the rat sciatic nerve / C. Fu, G. Hong, F. Wang // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2007. - Vol.27, №2. - P.186-189

169. Fu, Y.S. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton's jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism / Y.S. Fu, Y.C. Cheng, M.Y. Lin, H. Cheng, P.M. Chu, S.C. Chou, Y.H. Shih, M.H. Ko, M.S. Sung // Stem Cells. - 2006. - Vol.24, №1. - P.115-124

170. Fuss, I.J. Isolation of whole mononuclear cells from peripheral blood and cord blood / I.J. Fuss, M.E. Kanof, P.D. Smith, H. Zola // Curr Protoc Immunol. - 2009. - Vol.Chapter 7. - P.Unit7 1

171. Gao, X. Transplantation of Neural Stem Cells Cotreated with Thyroid Hormone and GDNF Gene Induces Neuroprotection in Rats of Chronic Experimental Allergic Encephalomyelitis / X. Gao, G. Hu, L. Deng, G. Fan, C. Yang, J. Du // Neural Plast. - 2016. - Vol.2016. - P.3081939

172. Garbuzova-Davis, S. Human umbilical cord blood treatment in a mouse model of ALS: optimization of cell dose / S. Garbuzova-Davis, C.D. Sanberg, N. Kuzmin-Nichols, A.E. Willing, C. Gemma, P.C. Bickford, C. Miller, R. Rossi, P.R. Sanberg // PLoS One. - 2008. - Vol.3, №6. - e.2494

173. Garbuzova-Davis, S. Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution,

migration, and differentiation / S. Garbuzova-Davis, A.E. Willing, T. Zigova, S. Saporta, E.B. Justen, J.C. Lane, J.E. Hudson, N. Chen, C.D. Davis, P.R. Sanberg // J Hematother Stem Cell Res. - 2003. - Vol.12, №3. - P.255-270

174. Gennai, S. Cell-based therapy for traumatic brain injury / S. Gennai, A. Monsel, Q. Hao, J. Liu, V. Gudapati, E.L. Barbier, J.W. Lee // Br J Anaesth. -2015. - Vol.115, №2. - P.203-212

175. Gentry, T. Retroviral vector-mediated gene transfer into umbilical cord blood CD34brCD38-CD33- cells / T. Gentry, C. Smith // Exp Hematol. -1999. - Vol.27, №8. - P.1244-1254

176. Ghaffaripour, H.A. Neuronal cell reconstruction with umbilical cord blood cells in the brain hypoxia-ischemia / H.A. Ghaffaripour, M. Jalali, M.R. Nikravesh, M. Seghatoleslam, J. Sanchooli // Iran Biomed J. - 2015. - Vol.19, №1. - P.29-34

177. Glorioso, J.C. Herpes vector-mediated gene transfer in treatment of diseases of the nervous system / J.C. Glorioso, D.J. Fink // Annu Rev Microbiol. -2004. - Vol.58. - P.253-271

178. Gluckman, E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation / E. Gluckman // Exp Hematol. - 2000. - Vol.28, №11. -P.1197-1205

179. Gluckman, E. Ten years of cord blood transplantation: from bench to bedside / E. Gluckman // British journal of haematology. - 2009. - Vol.147, №2. -P.192-199

180. Gluckman, E. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling / E. Gluckman, H.A. Broxmeyer, A.D. Auerbach, H.S. Friedman, G.W. Douglas, A. Devergie, H. Esperou, D. Thierry, G. Socie, P. Lehn, et al. // The New England journal of medicine. - 1989. - Vol.321, №17. - P.1174-1178

181. Goldberg, N.R. Neural Stem Cells Rescue Cognitive and Motor Dysfunction in a Transgenic Model of Dementia with Lewy Bodies through a BDNF-Dependent Mechanism / N.R. Goldberg, J. Caesar, A. Park, S. Sedgh, G. Finogenov, E. Masliah, J. Davis, M. Blurton-Jones // Stem Cell Reports. - 2015. -Vol.5, №5. - P.791-804

182. Goldstein, G. Transplantation and other uses of human umbilical cord blood and stem cells / G. Goldstein, A. Toren, A. Nagler // Curr Pharm Des. -2007. - Vol.13, №13. - P.1363-1373

183. Golpanian, S. Rebuilding the Damaged Heart: Mesenchymal Stem Cells, Cell-Based Therapy, and Engineered Heart Tissue / S. Golpanian, A. Wolf, K.E. Hatzistergos, J.M. Hare // Physiol Rev. - 2016. - Vol.96, №3. - P.1127-1168

184. Gonzalez, R. Proof of concept studies exploring the safety and functional activity of human parthenogenetic-derived neural stem cells for the treatment of Parkinson's disease / R. Gonzalez, I. Garitaonandia, A. Crain, M. Poustovoitov, T. Abramihina, A. Noskov, C. Jiang, R. Morey, L.C. Laurent, J.D. Elsworth, E.Y. Snyder, D.E. Redmond, Jr., R. Semechkin // Cell Transplant. -2015. - Vol.24, №4. - P.681-690

185. Gori, J.L. Delivery and Specificity of CRISPR-Cas9 Genome Editing Technologies for Human Gene Therapy / J.L. Gori, P.D. Hsu, M.L. Maeder, S. Shen, G.G. Welstead, D. Bumcrot // Hum Gene Ther. - 2015. - Vol.26, №7. -P.443-451

186. Gorman, A.M. Neuronal cell death in neurodegenerative diseases: recurring themes around protein handling / A.M. Gorman // J Cell Mol Med. -2008. - Vol.12, №6A. - P.2263-2280

187. Gowing, G. Glial cell line-derived neurotrophic factor-secreting human neural progenitors show long-term survival, maturation into astrocytes, and no tumor formation following transplantation into the spinal cord of immunocompromised rats / G. Gowing, B. Shelley, K. Staggenborg, A. Hurley, P. Avalos, J. Victoroff, J. Latter, L. Garcia, C.N. Svendsen // Neuroreport. - 2014. -Vol.25, №6. - P.367-372

188. Graham, F.L. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5 / F.L. Graham, J. Smiley, W.C. Russell, R. Nairn // J Gen Virol. - 1977. - Vol.36, №1. - P.59-74

189. Gransee, H.M. Localized delivery of brain-derived neurotrophic factor-expressing mesenchymal stem cells enhances functional recovery following cervical spinal cord injury / H.M. Gransee, W.Z. Zhan, G.C. Sieck, C.B. Mantilla // J Neurotrauma. - 2015. - Vol.32, №3. - P. 185-193

190. Gray, S.J. Preclinical differences of intravascular AAV9 delivery to neurons and glia: a comparative study of adult mice and nonhuman primates / S.J. Gray, V. Matagne, L. Bachaboina, S. Yadav, S.R. Ojeda, R.J. Samulski // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2011. - Vol.19, №6. - P.1058-1069

191. Green, F. Axonal transport of AAV9 in nonhuman primate brain / F. Green, L. Samaranch, H.S. Zhang, A. Manning-Bog, K. Meyer, J. Forsayeth, K.S. Bankiewicz // Gene Ther. - 2016. - Vol.23, №6. - P.520-526

192. Gronthos, S. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo / S. Gronthos, M. Mankani, J. Brahim, P.G. Robey, S. Shi // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol.97, №25. - P.13625-13630

193. Guglielmetti, C. Multimodal imaging of subventricular zone neural stem/progenitor cells in the cuprizone mouse model reveals increased neurogenic

potential for the olfactory bulb pathway, but no contribution to remyelination of the corpus callosum / C. Guglielmetti, J. Praet, J.R. Rangarajan, R. Vreys, N. De Vocht, F. Maes, M. Verhoye, P. Ponsaerts, A. Van der Linden // Neuroimage. -2014. - Vol.86. - P.99-110

194. Guimaraes, E.T. Mesenchymal and embryonic characteristics of stem cells obtained from mouse dental pulp / E.T. Guimaraes, G.S. Cruz, A.A. de Jesus, A.F. Lacerda de Carvalho, S.R. Rogatto, V. Pereira Lda, R. Ribeiro-dos-Santos, M.B. Soares // Arch Oral Biol. - 2011. - Vol.56, №11. - P.1247-1255

195. Guo, Z. In vivo direct reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer's disease model / Z. Guo, L. Zhang, Z. Wu, Y. Chen, F. Wang, G. Chen // Cell Stem Cell. - 2014. - Vol.14, №2. - P.188-202

196. Gurney, M.E. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation / M.E. Gurney, H. Pu, A.Y. Chiu, M.C. Dal Canto, C.Y. Polchow, D.D. Alexander, J. Caliendo, A. Hentati, Y.W. Kwon, H.X. Deng, et al. // Science. - 1994. - Vol.264, №5166. - P.1772-1775

197. Guseva, D. Ablation of adhesion molecule L1 in mice favours Schwann cell proliferation and functional recovery after peripheral nerve injury / D. Guseva, D.N. Angelov, A. Irintchev, M. Schachner // Brain. - 2009. - Vol.132, №Pt 8. - P.2180-2195

198. Guseva, D. Over-expression of Oct4 and Sox2 transcription factors enhances differentiation of human umbilical cord blood cells in vivo / D. Guseva, A.A. Rizvanov, Salafutdinov, II, N.V. Kudryashova, A. Palotas, R.R. Islamov // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol.451, №4. - P.503-509

199. Habich, A. Early appearance of stem/progenitor cells with neural-like characteristics in human cord blood mononuclear fraction cultured in vitro / A. Habich, M. Jurga, I. Markiewicz, B. Lukomska, U. Bany-Laszewicz, K. Domanska-Janik // Exp Hematol. - 2006. - Vol.34, №7. - P.914-925

200. Hacein-Bey-Abina, S. A serious adverse event after successful gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency / S. Hacein-Bey-Abina, C. von Kalle, M. Schmidt, F. Le Deist, N. Wulffraat, E. McIntyre, I. Radford, J.L. Villeval, C.C. Fraser, M. Cavazzana-Calvo, A. Fischer // The New England journal of medicine. - 2003. - Vol.348, №3. - P.255-256

201. Hadjimichael, C. Common stemness regulators of embryonic and cancer stem cells / C. Hadjimichael, K. Chanoumidou, N. Papadopoulou, P. Arampatzi, J. Papamatheakis, A. Kretsovali // World J Stem Cells. - 2015. - Vol.7, №9. - P. 1150-1184

202. Hallett, P.J. Successful function of autologous iPSC-derived dopamine neurons following transplantation in a non-human primate model of Parkinson's

disease / P.J. Hallett, M. Deleidi, A. Astradsson, G.A. Smith, O. Cooper, T.M. Osborn, M. Sundberg, M.A. Moore, E. Perez-Torres, A.L. Brownell, J.M. Schumacher, R.D. Spealman, O. Isacson // Cell Stem Cell. - 2015. - Vol.16, №3. -P.269-274

203. Hamilton, A.J. A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants / A.J. Hamilton, D.C. Baulcombe // Science. - 1999. - Vol.286, №5441. - P.950-952

204. Hannon, G.J. RNA interference / G.J. Hannon // Nature. - 2002. -Vol.418, №6894. - P.244-251

205. Hao, H.N. Fetal human hematopoietic stem cells can differentiate sequentially into neural stem cells and then astrocytes in vitro / H.N. Hao, J. Zhao, R.L. Thomas, G.C. Parker, W.D. Lyman // J Hematother Stem Cell Res. - 2003. -Vol.12, №1. - P.23-32

206. Hargus, G. Origin-dependent neural cell identities in differentiated human iPSCs in vitro and after transplantation into the mouse brain / G. Hargus, M. Ehrlich, M.J. Arauzo-Bravo, K. Hemmer, A.L. Hallmann, P. Reinhardt, K.P. Kim, K. Adachi, S. Santourlidis, F. Ghanjati, M. Fauser, C. Ossig, A. Storch, J.B. Kim, J.C. Schwamborn, J. Sterneckert, H.R. Scholer, T. Kuhlmann, H. Zaehres // Cell Rep. - 2014. - Vol.8, №6. - P.1697-1703

207. Harmon, B.T. Intranasal administration of plasmid DNA nanoparticles yields successful transfection and expression of a reporter protein in rat brain / B.T. Harmon, A.E. Aly, L. Padegimas, O. Sesenoglu-Laird, M.J. Cooper, B.L. Waszczak // Gene Ther. - 2014. - Vol.21, №5. - P.514-521

208. Harris, D.T. Cord blood stem cells: a review of potential neurological applications / D.T. Harris // Stem Cell Rev. - 2008. - Vol.4, №4. - P.269-274

209. Harris, D.T. Umbilical cord blood: a unique source of pluripotent stem cells for regenerative medicine / D.T. Harris, I. Rogers // Curr Stem Cell Res Ther. - 2007. - Vol.2, №4. - P.301-309

210. Harting, M.T. Cell therapies for traumatic brain injury / M.T. Harting, J.E. Baumgartner, L.L. Worth, L. Ewing-Cobbs, A.P. Gee, M.C. Day, C.S. Cox, Jr. // Neurosurg Focus. - 2008. - Vol.24, №3-4. - E.18

211. Harvey, B.G. Airway epithelial CFTR mRNA expression in cystic fibrosis patients after repetitive administration of a recombinant adenovirus / B.G. Harvey, P.L. Leopold, N.R. Hackett, T.M. Grasso, P.M. Williams, A.L. Tucker, R.J. Kaner, B. Ferris, I. Gonda, T.D. Sweeney, R. Ramalingam, I. Kovesdi, S. Shak, R.G. Crystal // J Clin Invest. - 1999. - Vol.104, №9. - P.1245-1255

212. Hastie, E. Adeno-associated virus at 50: a golden anniversary of discovery, research, and gene therapy success--a personal perspective / E. Hastie, R.J. Samulski // Hum Gene Ther. - 2015. - Vol.26, №5. - P.257-265

213. Haston, K.M. Clinical Trials in a Dish: The Potential of Pluripotent Stem Cells to Develop Therapies for Neurodegenerative Diseases / K.M. Haston, S. Finkbeiner // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2016. - Vol.56. - P.489-510

214. Hatori, M. Role of retinoic acid and fibroblast growth factor 2 in neural differentiation from cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) embryonic stem cells / M. Hatori, N. Shimozawa, L. Yasmin, H. Suemori, N. Nakatsuji, A. Ogura, K. Yagami, T. Sankai // Comp Med. - 2014. - Vol.64, №2. - P.140-147

215. Hawley, T.S. Flow Cytometry Protocols [Book]: Humana Press, 2004.

216. Hendricks, W.A. Predifferentiated embryonic stem cells prevent chronic pain behaviors and restore sensory function following spinal cord injury in mice / W.A. Hendricks, E.S. Pak, J.P. Owensby, K.J. Menta, M. Glazova, J. Moretto, S. Hollis, K.L. Brewer, A.K. Murashov // Mol Med. - 2006. - Vol.12, №1-3. - P.34-46

217. Herweijer, H. Progress and prospects: naked DNA gene transfer and therapy / H. Herweijer, J.A. Wolff // Gene Ther. - 2003. - Vol.10, №6. - P.453-458

218. Herweijer, H. Time course of gene expression after plasmid DNA gene transfer to the liver / H. Herweijer, G. Zhang, V.M. Subbotin, V. Budker, P. Williams, J.A. Wolff // J Gene Med. - 2001. - Vol.3, №3. - P.280-291

219. Hesterberg, T.W. Non-cancer health effects of diesel exhaust: a critical assessment of recent human and animal toxicological literature / T.W. Hesterberg, C.M. Long, W.B. Bunn, S.N. Sax, C.A. Lapin, P.A. Valberg // Critical reviews in toxicology. - 2009. - Vol.39, №3. - P.195-227

220. Hinrich, A.J. Therapeutic correction of ApoER2 splicing in Alzheimer's disease mice using antisense oligonucleotides / A.J. Hinrich, F.M. Jodelka, J.L. Chang, D. Brutman, A.M. Bruno, C.A. Briggs, B.D. James, G.E. Stutzmann, D.A. Bennett, S.A. Miller, F. Rigo, R.A. Marr, M.L. Hastings // EMBO Mol Med. - 2016. - Vol.8, №4. - P.328-345

221. Hoban, D.B. GDNF-secreting mesenchymal stem cells provide localized neuroprotection in an inflammation-driven rat model of Parkinson's disease / D.B. Hoban, L. Howard, E. Dowd // Neuroscience. - 2015. - Vol.303. -P.402-411

222. Hochedlinger, K. Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues / K. Hochedlinger, Y. Yamada, C. Beard, R. Jaenisch // Cell. - 2005. - Vol.121, №3. - P.465-477

223. Hong, C.S. Herpes simplex virus RNAi and neprilysin gene transfer vectors reduce accumulation of Alzheimer's disease-related amyloid-beta peptide in vivo / C.S. Hong, W.F. Goins, J.R. Goss, E.A. Burton, J.C. Glorioso // Gene Ther. - 2006. - Vol.13, №14. - P.1068-1079

224. Hortsch, M. Neural cell adhesion molecules--brain glue and much more! / M. Hortsch // Front Biosci. - 2003. - Vol.8. - P.357-359

225. Hoyng, S.A. Gene therapy and peripheral nerve repair: a perspective / S.A. Hoyng, F. de Winter, M.R. Tannemaat, B. Blits, M.J. Malessy, J. Verhaagen // Front Mol Neurosci. - 2015. - Vol.8. - P.32

226. Hu, B.Y. Differentiation of human oligodendrocytes from pluripotent stem cells / B.Y. Hu, Z.W. Du, S.C. Zhang // Nat Protoc. - 2009. - Vol.4, №11. -P.1614-1622

227. Huat, T.J. IGF-1 enhances cell proliferation and survival during early differentiation of mesenchymal stem cells to neural progenitor-like cells / T.J. Huat, A.A. Khan, S. Pati, Z. Mustafa, J.M. Abdullah, H. Jaafar // BMC Neurosci. -2014. - Vol.15. - P.91

228. Hutson, T.H. Trans-neuronal transduction of spinal neurons following cortical injection and anterograde axonal transport of a bicistronic AAV1 vector / T.H. Hutson, C. Kathe, L.D. Moon // Gene Ther. - 2016. - Vol.23, №2. - P.231-236

229. Hwang, D.H. Transplantation of human neural stem cells transduced with Olig2 transcription factor improves locomotor recovery and enhances myelination in the white matter of rat spinal cord following contusive injury / D.H. Hwang, B.G. Kim, E.J. Kim, S.I. Lee, I.S. Joo, H. Suh-Kim, S. Sohn, S.U. Kim // BMC Neurosci. - 2009. - Vol.10. - P.117

230. Hyun, I. The bioethics of stem cell research and therapy / I. Hyun // J Clin Invest. - 2010. - Vol.120, №1. - P.71-75

231. Iannotti, C. Glial cell line-derived neurotrophic factor-enriched bridging transplants promote propriospinal axonal regeneration and enhance myelination after spinal cord injury / C. Iannotti, H. Li, P. Yan, X. Lu, L. Wirthlin, X.M. Xu // Exp Neurol. - 2003. - Vol.183, №2. - P.379-393

232. Ibraheem, D. Gene therapy and DNA delivery systems / D. Ibraheem, A. Elaissari, H. Fessi // Int J Pharm. - 2014. - Vol.459, №1-2. - P.70-83

233. Ikeda, Y. Development of angiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene / Y. Ikeda, N. Fukuda, M. Wada, T. Matsumoto, A. Satomi, S. Yokoyama, S. Saito, K. Matsumoto, K. Kanmatsuse, H. Mugishima // Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension. - 2004. - Vol.27, №2. -P.119-128

234. Ikeda, Y. Development of angiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene / Y. Ikeda, N. Fukuda, M. Wada, T. Matsumoto, A. Satomi, S. Yokoyama, S.

Saito, K. Matsumoto, K. Kanmatsuse, H. Mugishima // Hypertens Res. - 2004. -Vol.27, №2. - P.119-128

235. Inoue, H. iPS cells: a game changer for future medicine / H. Inoue, N. Nagata, H. Kurokawa, S. Yamanaka // EMBO J. - 2014. - Vol.33, №5. - P.409-417

236. Islamov, R.R. Induction of VEGF and its Flt-1 receptor after sciatic nerve crush injury / R.R. Islamov, V. Chintalgattu, E.S. Pak, L.C. Katwa, A.K. Murashov // Neuroreport. - 2004. - Vol.15, №13. - P.2117-2121

237. Islamov, R.R. Symptomatic improvement, increased life-span and sustained cell homing in amyotrophic lateral sclerosis after transplantation of human umbilical cord blood cells genetically modified with adeno-viral vectors expressing a neuro-protective factor and a neural cell adhesion molecule / R.R. Islamov, A.A. Rizvanov, M.A. Mukhamedyarov, Salafutdinov, II, E.E. Garanina, V.Y. Fedotova, V.V. Solovyeva, Y.O. Mukhamedshina, Z.Z. Safiullov, A.A. Izmailov, D.S. Guseva, A.L. Zefirov, A.P. Kiyasov, A. Palotas // Curr Gene Ther. -2015. - Vol.15, №3. - P.266-276

238. Jakovcevski, I. Glial scar expression of CHL1, the close homolog of the adhesion molecule L1, limits recovery after spinal cord injury / I. Jakovcevski, J. Wu, N. Karl, I. Leshchyns'ka, V. Sytnyk, J. Chen, A. Irintchev, M. Schachner // J Neurosci. - 2007. - Vol.27, №27. - P.7222-7233

239. James, D. TGFbeta/activin/nodal signaling is necessary for the maintenance of pluripotency in human embryonic stem cells / D. James, A.J. Levine, D. Besser, A. Hemmati-Brivanlou // Development. - 2005. - Vol.132, №6. - P.1273-1282

240. Jang, Y.K. Retinoic acid-mediated induction of neurons and glial cells from human umbilical cord-derived hematopoietic stem cells / Y.K. Jang, J.J. Park, M.C. Lee, B.H. Yoon, Y.S. Yang, S.E. Yang, S.U. Kim // Journal of neuroscience research. - 2004. - Vol.75, №4. - P.573-584

241. Jiang, Y. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jiang, B.N. Jahagirdar, R.L. Reinhardt, R.E. Schwartz, C.D. Keene, X.R. Ortiz-Gonzalez, M. Reyes, T. Lenvik, T. Lund, M. Blackstad, J. Du, S. Aldrich, A. Lisberg, W.C. Low, D.A. Largaespada, C.M. Verfaillie // Nature. -2002. - Vol.418, №6893. - P.41-49

242. Jiao, Y. A simple and sensitive antigen retrieval method for freefloating and slide-mounted tissue sections / Y. Jiao, Z. Sun, T. Lee, F.R. Fusco, T.D. Kimble, C.A. Meade, S. Cuthbertson, A. Reiner // J Neurosci Methods. -1999. - Vol.93, №2. - P.149-162

243. Jimenez Hamann, M.C. Injectable intrathecal delivery system for localized administration of EGF and FGF-2 to the injured rat spinal cord / M.C.

Jimenez Hamann, C.H. Tator, M.S. Shoichet // Exp Neurol. - 2005. - Vol.194, №1. - P.106-119

244. Jin, K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo / K. Jin, Y. Zhu, Y. Sun, X.O. Mao, L. Xie, D.A. Greenberg // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol.99, №18. - P.11946-11950

245. Johansson, C.B.Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system / C.B. Johansson, S. Momma, D.L. Clarke, M. Risling, U. Lendahl, J. Frisen // Cell. - 1999. - Vol.96, №1. - P.25-34

246. Jooss, K. Immunity to adenovirus and adeno-associated viral vectors: implications for gene therapy / K. Jooss, N. Chirmule // Gene Ther. - 2003. -Vol.10, №11. - P.955-963

247. Julien, J.P. Amyotrophic lateral sclerosis. unfolding the toxicity of the misfolded / J.P. Julien // Cell. - 2001. - Vol.104, №4. - P.581-591

248. Jurga, M. Generation of functional neural artificial tissue from human umbilical cord blood stem cells / M. Jurga, A.W. Lipkowski, B. Lukomska, L. Buzanska, K. Kurzepa, T. Sobanski, A. Habich, S. Coecke, B. Gajkowska, K. Domanska-Janik // Tissue Eng Part C Methods. - 2009. - Vol.15, №3. - P.365-372

249. Jurga, M. Neurogenic potential of human umbilical cord blood: neural-like stem cells depend on previous long-term culture conditions / M. Jurga, I. Markiewicz, A. Sarnowska, A. Habich, H. Kozlowska, B. Lukomska, L. Buzanska, K. Domanska-Janik // J Neurosci Res. - 2006. - Vol.83, №4. - P.627-637

250. Kamachi, Y. Pax6 and SOX2 form a co-DNA-binding partner complex that regulates initiation of lens development / Y. Kamachi, M. Uchikawa, A. Tanouchi, R. Sekido, H. Kondoh // Genes Dev. - 2001. - Vol.15, №10. -P.1272-1286

251. Kamiguchi, H. Neural cell adhesion molecule L1: signaling pathways and growth cone motility / H. Kamiguchi, V. Lemmon // J Neurosci Res. - 1997. -Vol.49, №1. - P.1-8

252. Kanasty, R. Delivery materials for siRNA therapeutics / R. Kanasty, J.R. Dorkin, A. Vegas, D. Anderson // Nat Mater. - 2013. - Vol.12, №11. - P.967-977

253. Kang, P.J. Reprogramming of mouse somatic cells into pluripotent stem-like cells using a combination of small molecules / P.J. Kang, J.H. Moon, B.S. Yoon, S. Hyeon, E.K. Jun, G. Park, W. Yun, J. Park, M. Park, A. Kim, K.Y. Whang, G.Y. Koh, S. Oh, S. You // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, №26. - P. 7336-45

254. Kano, M.R. VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFRbeta

signaling / M.R. Kano, Y. Morishita, C. Iwata, S. Iwasaka, T. Watabe, Y. Ouchi, K. Miyazono, K. Miyazawa // J Cell Sci. - 2005. - Vol.118, №Pt 16. - P.3759-3768

255. Kaplitt, M.G. Long-term gene expression and phenotypic correction using adeno-associated virus vectors in the mammalian brain / M.G. Kaplitt, P. Leone, R.J. Samulski, X. Xiao, D.W. Pfaff, K.L. O'Malley, M.J. During // Nat Genet. - 1994. - Vol.8, №2. - P.148-154

256. Karagiannis, T.C. RNA interference and potential therapeutic applications of short interfering RNAs / T.C. Karagiannis, A. El-Osta // Cancer Gene Ther. - 2005. - Vol.12, №10. - P.787-795

257. Karlupia, N. Intraarterial transplantation of human umbilical cord blood mononuclear cells is more efficacious and safer compared with umbilical cord mesenchymal stromal cells in a rodent stroke model / N. Karlupia, N.C. Manley, K. Prasad, R. Schafer, G.K. Steinberg // Stem Cell Res Ther. - 2014. -Vol.5, №2. - P.45

258. Kasai, M. FGF-2-responsive and spinal cord-resident cells improve locomotor function after spinal cord injury / M. Kasai, T. Jikoh, H. Fukumitsu, S. Furukawa // J Neurotrauma. - 2014. - Vol.31, №18. - P.1584-1598

259. Kaspar, B.K. Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model / B.K. Kaspar, J. Llado, N. Sherkat, J.D. Rothstein, F.H. Gage // Science. - 2003. - Vol.301, №5634. - P.839-842

260. Katsu-Jimenez, Y. Gene Transfer of Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) Prevents Neurodegeneration Triggered by FXN Deficiency / Y. Katsu-Jimenez, F. Loria, J.C. Corona, J. Diaz-Nido // Mol Ther. - 2016. - Vol.24, №5. - P.877-889

261. Keirsteaad, H.S. Human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitor cell transplants remyelinate and restore locomotion after spinal cord injury / H.S. Keirstead, G. Nistor, G. Bernal, M. Totoiu, F. Cloutier, K. Sharp, O. Steward // J Neurosci. - 2005. - Vol.25, №19. - P.4694-4705

262. Kelberman, D. SOX2 plays a critical role in the pituitary, forebrain, and eye during human embryonic development / D. Kelberman, S.C. de Castro, S. Huang, J.A. Crolla, R. Palmer, J.W. Gregory, D. Taylor, L. Cavallo, M.F. Faienza, R. Fischetto, J.C. Achermann, J.P. Martinez-Barbera, K. Rizzoti, R. Lovell-Badge, I.C. Robinson, D. Gerrelli, M.T. Dattani // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. -Vol.93, №5. - P.1865-1873

263. Kelly, M.J. Viral vector delivery of neurotrophic factors for Parkinson's disease therapy / M.J. Kelly, G.W. O'Keeffe, A.M. Sullivan // Expert Rev Mol Med. - 2015. - Vol.17. - e8.

264. Kerkis, I. Early transplantation of human immature dental pulp stem cells from baby teeth to golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs: Local

or systemic? / I. Kerkis, C.E. Ambrosio, A. Kerkis, D.S. Martins, E. Zucconi, S.A. Fonseca, R.M. Cabral, C.M. Maranduba, T.P. Gaiad, A.C. Morini, N.M. Vieira, M.P. Brolio, O.A. Sant'Anna, M.A. Miglino, M. Zatz // J Transl Med. - 2008. -Vol.6. - P.35

265. Kerkis, I. Neural and mesenchymal stem cells in animal models of Huntington's disease: past experiences and future challenges / I. Kerkis, M.S. Haddad, C.W. Valverde, S. Glosman // Stem Cell Res Ther. - 2015. - Vol.6. -P.232

266. Kern, S. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue / S. Kern, H. Eichler, J. Stoeve, H. Kluter, K. Bieback // Stem Cells. - 2006. - Vol.24, №5. - P.1294-1301

267. Kerr, D.A. Human embryonic germ cell derivatives facilitate motor recovery of rats with diffuse motor neuron injury / D.A. Kerr, J. Llado, M.J. Shamblott, N.J. Maragakis, D.N. Irani, T.O. Crawford, C. Krishnan, S. Dike, J.D. Gearhart, J.D. Rothstein // J Neurosci. - 2003. - Vol.23, №12. - P.5131-5140

268. Khalin, I. Targeted delivery of brain-derived neurotrophic factor for the treatment of blindness and deafness / I. Khalin, R. Alyautdin, G. Kocherga, M.A. Bakar // Int J Nanomedicine. - 2015. - Vol.10. - P.3245-3267

269. Kim, H.M. Ex vivo VEGF delivery by neural stem cells enhances proliferation of glial progenitors, angiogenesis, and tissue sparing after spinal cord injury / H.M. Kim, D.H. Hwang, J.E. Lee, S.U. Kim, B.G. Kim // PloS one. - 2009.

- Vol.4, №3. - e4987

270. Kim, J.B. Oct4-induced pluripotency in adult neural stem cells / J.B. Kim, V. Sebastiano, G. Wu, M.J. Arauzo-Bravo, P. Sasse, L. Gentile, K. Ko, D. Ruau, M. Ehrich, D. van den Boom, J. Meyer, K. Hubner, C. Bernemann, C. Ortmeier, M. Zenke, B.K. Fleischmann, H. Zaehres, H.R. Scholer // Cell. - 2009. -Vol.136, №3. - P.411-419

271. Kim, K.N. Effect of human mesenchymal stem cell transplantation combined with growth factor infusion in the repair of injured spinal cord / K.N. Kim, S.H. Oh, K.H. Lee, D.H. Yoon // Acta Neurochir Suppl. - 2006. - Vol.99. -P.133-136

272. Kirby, E.D. Adult hippocampal neural stem and progenitor cells regulate the neurogenic niche by secreting VEGF / E.D. Kirby, A.A. Kuwahara, R.L. Messer, T. Wyss-Coray // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - Vol.112, №13.

- P.4128-4133

273. Klein, S.M. GDNF delivery using human neural progenitor cells in a rat model of ALS / S.M. Klein, S. Behrstock, J. McHugh, K. Hoffmann, K. Wallace, M. Suzuki, P. Aebischer, C.N. Svendsen // Human gene therapy. - 2005.

- Vol.16, №4. - P.509-521

274. Knippenberg, S. Intraspinal injection of human umbilical cord blood-derived cells is neuroprotective in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis / S. Knippenberg, N. Thau, K. Schwabe, R. Dengler, A. Schambach, R. Hass, S. Petri // Neurodegener Dis. - 2012. - Vol.9, №3. - P.107-120

275. Kogler, G. A new human somatic stem cell from placental cord blood with intrinsic pluripotent differentiation potential / G. Kogler, S. Sensken, J.A. Airey, T. Trapp, M. Muschen, N. Feldhahn, S. Liedtke, R.V. Sorg, J. Fischer, C. Rosenbaum, S. Greschat, A. Knipper, J. Bender, O. Degistirici, J. Gao, A.I. Caplan, E.J. Colletti, G. Almeida-Porada, H.W. Muller, E. Zanjani, P. Wernet // J Exp Med. - 2004. - Vol.200, №2. - P.123-135

276. Koh, S.H. Implantation of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells as a neuroprotective therapy for ischemic stroke in rats / S.H. Koh, K.S. Kim, M.R. Choi, K.H. Jung, K.S. Park, Y.G. Chai, W. Roh, S.J. Hwang, H.J. Ko, Y.M. Huh, H.T. Kim, S.H. Kim // Brain research. - 2008. -Vol.1229. - P.233-248

277. Kojima, A. Intrathecal administration of epidermal growth factor and fibroblast growth factor 2 promotes ependymal proliferation and functional recovery after spinal cord injury in adult rats / A. Kojima, C.H. Tator // J Neurotrauma. - 2002. - Vol.19, №2. - P.223-238

278. Kole, R. RNA therapeutics: beyond RNA interference and antisense oligonucleotides / R. Kole, A.R. Krainer, S. Altman // Nat Rev Drug Discov. -2012. - Vol.11, №2. - P.125-140

279. Kondo, T. Wnt signaling promotes neuronal differentiation from mesenchymal stem cells through activation of Tlx3 / T. Kondo, A.J. Matsuoka, A. Shimomura, K.R. Koehler, R.J. Chan, J.M. Miller, E.F. Srour, E. Hashino // Stem Cells. - 2011. - Vol.29, №5. - P.836-846

280. Kong, J. Massive mitochondrial degeneration in motor neurons triggers the onset of amyotrophic lateral sclerosis in mice expressing a mutant SOD1 / J. Kong, Z. Xu // J Neurosci. - 1998. - Vol.18, №9. - P.3241-3250

281. Kopen, G.C. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains / G.C. Kopen, D.J. Prockop, D.G. Phinney // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol.96, №19. - P.10711-10716

282. Kotterman, M.A. Engineering adeno-associated viruses for clinical gene therapy / M.A. Kotterman, D.V. Schaffer // Nat Rev Genet. - 2014. - Vol.15, №7. - P.445-451

283. Krakora, D. Synergistic Effects of GDNF and VEGF on Lifespan and Disease Progression in a Familial ALS Rat Model / D. Krakora, P. Mulcrone, M.

Meyer, C. Lewis, K. Bernau, G. Gowing, C. Zimprich, P. Aebischer, C.N. Svendsen, M. Suzuki // Mol Ther. - 2013. - Vol.21, №8. - P. 1602-1610

284. Krum, J.M. Inhibition of endogenous VEGF impedes revascularization and astroglial proliferation: roles for VEGF in brain repair / J.M. Krum, A. Khaibullina // Exp Neurol. - 2003. - Vol.181, №2. - P.241-257

285. Kumar, M. Neurospheres derived from human embryoid bodies treated with retinoic Acid show an increase in nestin and ngn2 expression that correlates with the proportion of tyrosine hydroxylase-positive cells / M. Kumar, B. Bagchi, S.K. Gupta, A.S. Meena, P. Gressens, S. Mani // Stem Cells Dev. - 2007. -Vol.16, №4. - P.667-681

286. Kuwatsuka, Y. Graft-versus-host disease and survival after cord blood transplantation for acute leukemia: a comparison of Japanese versus White populations / Y. Kuwatsuka, Y. Atsuta, M.M. Horowitz, J. Inagaki, J. Kanda, K. Kato, K. Koh, M.J. Zhang, M. Eapen, B. Center for International, R. Marrow Transplant, Donor/Source, G.W.G.o.t.J.S.f.H.C. Transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. - 2014. - Vol.20, №5. - P.662-667

287. Kwon, E.J. Targeted nonviral delivery vehicles to neural progenitor cells in the mouse subventricular zone / E.J. Kwon, J. Lasiene, B.E. Jacobson, I.K. Park, P.J. Horner, S.H. Pun // Biomaterials. - 2010. - Vol.31, №8. - P.2417-2424

288. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - Vol.227, №5259. - P.680-685

289. Lagarkova, M.A. Diverse epigenetic profile of novel human embryonic stem cell lines / M.A. Lagarkova, P.Y. Volchkov, A.V. Lyakisheva, E.S. Philonenko, S.L. Kiselev // Cell Cycle. - 2006. - Vol.5, №4. - P.416-420

290. Lambrechts, D. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death / D. Lambrechts, E. Storkebaum, M. Morimoto, J. Del-Favero, F. Desmet, et al.// Nat Genet. - 2003. - Vol.34, №4. - P.383-394

291. Lange, C. Vascular endothelial growth factor: a neurovascular target in neurological diseases / C. Lange, E. Storkebaum, C.R. de Almodovar, M. Dewerchin, P. Carmeliet // Nat Rev Neurol. - 2016. - Vol.12, №8. - P.439-454

292. Latchman, D.S. Herpes simplex virus-based vectors for the treatment of cancer and neurodegenerative disease / D.S. Latchman // Curr Opin Mol Ther. -2005. - Vol.7, №5. - P.415-418

293. Lee, A.S. Tumorigenicity as a clinical hurdle for pluripotent stem cell therapies / A.S. Lee, C. Tang, M.S. Rao, I.L. Weissman, J.C. Wu // Nat Med. -2013. - Vol.19, №8. - P.998-1004

294. Lee, H.J. The therapeutic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in Alzheimer's disease / H.J. Lee, J.K. Lee, H. Lee, J.W. Shin, J.E. Carter, T. Sakamoto, H.K. Jin, J.S. Bae // Neuroscience letters.

- 2010. - Vol.481, №1. - P.30-35

295. Lee, M. Low immunogenicity of allogeneic human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in vitro and in vivo / M. Lee, S.Y. Jeong, J. Ha, M. Kim, H.J. Jin, S.J. Kwon, J.W. Chang, S.J. Choi, W. Oh, Y.S. Yang, J.S. Kim, H.B. Jeon // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol.446, №4. -P.983-989

296. Lees, A.J. Parkinson's disease / A.J. Lees, J. Hardy, T. Revesz // Lancet. - 2009. - Vol.373, №9680. - P.2055-2066

297. Lehrman, S. Virus treatment questioned after gene therapy death / S. Lehrman // Nature. - 1999. - Vol.401, №6753. - P.517-518

298. Lepore, A.C. Intraparenchymal spinal cord delivery of adeno-associated virus IGF-1 is protective in the SOD1G93A model of ALS / A.C. Lepore, C. Haenggeli, M. Gasmi, K.M. Bishop, R.T. Bartus, N.J. Maragakis, J.D. Rothstein // Brain research. - 2007. - Vol. 1185. - P.256-265

299. Lewis, C.M. Therapeutic applications of mesenchymal stem cells for amyotrophic lateral sclerosis / C.M. Lewis, M. Suzuki // Stem Cell Res Ther. -2014. - Vol.5, №2. - P.32

300. Li, B. VEGF-induced activation of the PI3-K/Akt pathway reduces mutant SOD1-mediated motor neuron cell death / B. Li, W. Xu, C. Luo, D. Gozal, R. Liu // Brain Res Mol Brain Res. - 2003. - Vol.111, №1-2. - P.155-164

301. Li, X. Small-Molecule-Driven Direct Reprogramming of Mouse Fibroblasts into Functional Neurons / X. Li, X. Zuo, J. Jing, Y. Ma, J. Wang, D. Liu, et al.// Cell Stem Cell. - 2015. - Vol.17, №2. - P.195-203

302. Liew, C.G. Transient and stable transgene expression in human embryonic stem cells / C.G. Liew, J.S. Draper, J. Walsh, H. Moore, P.W. Andrews // Stem cells. - 2007. - Vol.25, №6. - P.1521-1528

303. Lim, D.A. The Adult Ventricular-Subventricular Zone (V-SVZ) and Olfactory Bulb (OB) Neurogenesis / D.A. Lim, A. Alvarez-Buylla // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - Vol.8, №5.

304. Lin, C.S. Is CD34 truly a negative marker for mesenchymal stromal cells? / C.S. Lin, H. Ning, G. Lin, T.F. Lue // Cytotherapy. - 2012. - Vol.14, №10.

- P.1159-1163

305. Lin, F.K., Generation of induced pluripotent stem cells from mouse cancer cells / F.K. Lin, Y.L. Chui // Cancer Biother Radiopharm. - 2012. - Vol.27, №10. - P.694-700

306. Lin, G. An FGF-responsive astrocyte precursor isolated from the neonatal forebrain / G. Lin, J.E. Goldman // Glia. - 2009. - Vol.57, №6. - P.592-603

307. Lin, G. Tissue distribution of mesenchymal stem cell marker Stro-1 / G. Lin, G. Liu, L. Banie, G. Wang, H. Ning, T.F. Lue, C.S. Lin // Stem Cells Dev. - 2011. - Vol.20, №10. - P.1747-1752

308. Lin, L.F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons / L.F. Lin, D.H. Doherty, J.D. Lile, S. Bektesh, F. Collins // Science. - 1993. - Vol.260, №5111. - P.1130-1132

309. Lindvall, O. Clinical translation of stem cell transplantation in Parkinson's disease / O. Lindvall // J Intern Med. - 2016. - Vol.279, №1. - P.30-40

310. Lindvall, O. Cell therapy in Parkinson's disease / O. Lindvall, A. Bjorklund // NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2004. - Vol.1, №4. - P.382-393

311. Lindvall, O. Stem cells for the treatment of neurological disorders / O. Lindvall, Z. Kokaia // Nature. - 2006. - Vol.441, №7097. - P.1094-1096

312. Lindvall, O. Evidence for long-term survival and function of dopaminergic grafts in progressive Parkinson's disease / O. Lindvall, G. Sawle, H. Widner, J.C. Rothwell, A. Bjorklund, D. Brooks, P. Brundin, R. Frackowiak, C.D. Marsden, P. Odin, et al. // Ann Neurol. - 1994. - Vol.35, №2. - P.172-180

313. Linnik, M.D. Expression of bcl-2 from a defective herpes simplex virus-1 vector limits neuronal death in focal cerebral ischemia / M.D. Linnik, P. Zahos, M.D. Geschwind, H.J. Federoff // Stroke. - 1995. - Vol.26, №9. - P.1670-1674; discussion 1675

314. Liu, G. Interaction between nonviral reprogrammed fibroblast stem cells and trophic factors for brain repair / G. Liu, H. Anisman, J. Bobyn, S. Hayley // Mol Neurobiol. - 2014. - Vol.50, №2. - P.673-684

315. Liu, L. [Effect of basic fibroblast growth factor on change of caspase 3 gene expression after distractive spinal cord injury in rats] / L. Liu, F.X. Pei, K.L. Tang, J.Z. Xu, Q.H. Li // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2005. - Vol.85, №20. -P.1424-1427

316. Liu, X. Effect of mesenchymal stem cell transplantation on brain-derived neurotrophic factor expression in rats with Tourette syndrome / X. Liu, X. Wang, A. Li, X. Jiao // Exp Ther Med. - 2016. - Vol.11, №4. - P.1211-1216

317. Liu, X. Cell based therapies for ischemic stroke: from basic science to bedside / X. Liu, R. Ye, T. Yan, S.P. Yu, L. Wei, G. Xu, X. Fan, Y. Jiang, R.A. Stetler, G. Liu, J. Chen // Prog Neurobiol. - 2014. - Vol.115. - P.92-115

318. Logan, J. E. Kirstin, S. Nick Real-Time PCR: Current Technology and Applications [Текст]: Caister Academic Press, 2009.

319. Lovell-Badge, R. Many ways to pluripotency / R. Lovell-Badge // Nat Biotechnol. - 2007. - Vol.25, №10. - P.1114-1116

320. Lowenstein, P.R. Inflammation and adaptive immune responses to adenoviral vectors injected into the brain: peculiarities, mechanisms, and consequences / P.R. LowensteinM.G. Castro // Gene therapy. - 2003. - Vol.10, №11. - P.946-954

321. Lu, G. Vector NTI, a balanced all-in-one sequence analysis suite / G. Lu, E.N. Moriyama // Brief Bioinform. - 2004. - Vol.5, №4. - P.378-388

322. Lu, K.W. Cationic liposome-mediated GDNF gene transfer after spinal cord injury / K.W. Lu, Z.Y. Chen, D.D. Jin, T.S. Hou, L. Cao, Q. Fu // J Neurotrauma. - 2002. - Vol.19, №9. - P.1081-1090

323. Lu, L. Therapeutic benefit of TH-engineered mesenchymal stem cells for Parkinson's disease / L. Lu, C. Zhao, Y. Liu, X. Sun, C. Duan, M. Ji, H. Zhao, Q. Xu, H. Yang // Brain Res Brain Res Protoc. - 2005. - Vol.15, №1. - P.46-51

324. Lunn, J.S. Stem cells: comprehensive treatments for amyotrophic lateral sclerosis in conjunction with growth factor delivery / J.S. Lunn, M.P. Hefferan, M. Marsala, E.L. Feldman // Growth factors. - 2009. - Vol.27, №3. -P.133-140

325. Macaya, D.J. Astrocyte infiltration into injectable collagen-based hydrogels containing FGF-2 to treat spinal cord injury / D.J. Macaya, K. Hayakawa, K. Arai, M. Spector // Biomaterials. - 2013. - Vol.34, №14. - P.3591-3602

326. Mahajan, V. Horizontal gene transfer from macrophages to ischemic muscles upon delivery of naked DNA with Pluronic block copolymers / V. Mahajan, Z. Gaymalov, D. Alakhova, R. Gupta, I.H. Zucker, A.V. Kabanov // Biomaterials. - 2016. - Vol.75. - P.58-70.

327. Maherali, N. Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution / N. Maherali, R. Sridharan, W. Xie, J. Utikal, S. Eminli, K. Arnold, M. Stadtfeld, R. Yachechko, J. Tchieu, R. Jaenisch, K. Plath, K. Hochedlinger // Cell Stem Cell. - 2007. - Vol.1, №1. - P.55-70

328. Manabe, Y. Adenovirus-mediated gene transfer of glial cell line-derived neurotrophic factor prevents motor neuron loss of transgenic model mice for amyotrophic lateral sclerosis / Y. Manabe, I. Nagano, M.S. Gazi, T. Murakami, M. Shiote, M. Shoji, H. Kitagawa, Y. Setoguchi, K. Abe // Apoptosis. - 2002. -Vol.7, №4. - P.329-334

329. Mandel, R.J. Recombinant adeno-associated viral vectors as therapeutic agents to treat neurological disorders / R.J. Mandel, F.P. Manfredsson,

K.D. Foust, A. Rising, S. Reimsnider, K. Nash, C. Burger // Mol Ther. - 2006. -Vol.13, №3. - P.463-483

330. Manesss, P.F. Neural recognition molecules of the immunoglobulin superfamily: signaling transducers of axon guidance and neuronal migration / P.F. Maness, M. Schachner // Nat Neurosci. - 2007. - Vol.10, №1. - P.19-26

331. Maragakis, N.J. Mechanisms of Disease: astrocytes in neurodegenerative disease / N.J. Maragakis, J.D. Rothstein // Nat Clin Pract Neurol. - 2006. - Vol.2, №12. - P.679-689

332. Marei, H.E. Human olfactory bulb neural stem cells mitigate movement disorders in a rat model of Parkinson's disease / H.E. Marei, S. Lashen, A. Farag, A. Althani, N. Afifi, A.E. A, S. Rezk, R. Pallini, P. Casalbore, C. Cenciarelli // J Cell Physiol. - 2015. - Vol.230, №7. - P.1614-1629

333. Marinowic, D.R. The expression of pluripotency genes and neuronal markers after neurodifferentiation in fibroblasts co-cultured with human umbilical cord blood mononuclear cells / D.R. Marinowic, M.F. Domingues, D.C. Machado, J.C. DaCosta // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 2015. - Vol.51, №1. - P.26-35

334. Martens, D.J. In vivo infusions of exogenous growth factors into the fourth ventricle of the adult mouse brain increase the proliferation of neural progenitors around the fourth ventricle and the central canal of the spinal cord / D.J. Martens, R.M. Seaberg, D. van der Kooy // Eur J Neurosci. - 2002. - Vol.16, №6. - P.1045-1057

335. Matin, M.M. Specific knockdown of Oct4 and beta2-microglobulin expression by RNA interference in human embryonic stem cells and embryonic carcinoma cells / M.M. Matin, J.R. Walsh, P.J. Gokhale, J.S. Draper, A.R. Bahrami, I. Morton, H.D. Moore, P.W. Andrews // Stem Cells. - 2004. - Vol.22, №5. - P.659-668

336. Matsuzaki, H. Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity: signal transduction cascades / H. Matsuzaki, M. Tamatani, A. Yamaguchi, K. Namikawa, H. Kiyama, M.P. Vitek, N. Mitsuda, M. Tohyama // Faseb J. - 2001. - Vol.15, №7. - P.1218-1220

337. Maya-Espinosa, G. Mouse embryonic stem cell-derived cells reveal niches that support neuronal differentiation in the adult rat brain / G. Maya-Espinosa, O. Collazo-Navarrete, D. Millan-Aldaco, M. Palomero-Rivero, G. Guerrero-Flores, R. Drucker-Colin, L. Covarrubias, M. Guerra-Crespo // Stem Cells. - 2015. - Vol.33, №2. - P.491-502

338. Mazzini, L. Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans / L. Mazzini, F. Fagioli, R. Boccaletti, K. Mareschi, G. Oliveri, C. Olivieri, I. Pastore, R. Marasso, E. Madon // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. - 2003. - Vol.4, №3. - P.158-161

339. McCaffrey, A.P. RNA interference in adult mice / A.P. McCaffrey, L. Meuse, T.T. Pham, D.S. Conklin, G.J. Hannon, M.A. Kay // Nature. - 2002. -Vol.418, №6893. - P.38-39

340. McCown, T.J. Adeno-associated virus (AAV) vectors in the CNS / T.J. McCown // Curr Gene Ther. - 2005. - Vol.5, №3. - P.333-338

341. McGinley, L.M. Human Cortical Neural Stem Cells Expressing Insulin-Like Growth Factor-I: A Novel Cellular Therapy for Alzheimer's Disease / L.M. McGinley, E. Sims, J.S. Lunn, O.N. Kashlan, K.S. Chen, E.S. Bruno, C.M. Pacut, T. Hazel, K. Johe, S.A. Sakowski, E.L. Feldman // Stem Cells Transl Med. -2016. - Vol.5, №3. - P.379-391

342. McGuckin, C. Culture of embryonic-like stem cells from human umbilical cord blood and onward differentiation to neural cells in vitro / C. McGuckin, M. Jurga, H. Ali, M. Strbad, N. Forraz // Nature protocols. - 2008. -Vol.3, №6. - P.1046-1055

343. McGuckin, C.P. Umbilical cord blood stem cells can expand hematopoietic and neuroglial progenitors in vitro / C.P. McGuckin, N. Forraz, Q. Allouard, R. Pettengell // Exp Cell Res. - 2004. - Vol.295, №2. - P.350-359

344. Meier, C. Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells / C. Meier, J. Middelanis, B. Wasielewski, S. Neuhoff, A. Roth-Haerer, M. Gantert, H.R. Dinse, R. Dermietzel, A. Jensen // Pediatr Res. - 2006. - Vol.59, №2. - P.244-249

345. Merkle, F.T. Generation of neuropeptidergic hypothalamic neurons from human pluripotent stem cells / F.T. Merkle, A. Maroof, T. Wataya, Y. Sasai, L. Studer, K. Eggan, A.F. Schier // Development. - 2015. - Vol.142, №4. - P.633-643

346. Mertens, J. Evaluating cell reprogramming, differentiation and conversion technologies in neuroscience / J. Mertens, M.C. Marchetto, C. Bardy, F.H. Gage // Nat Rev Neurosci. - 2016. - Vol.17, №7. - P.424-437

347. Mezey, E. Bone marrow: a possible alternative source of cells in the adult nervous system / E. Mezey, K.J. Chandross // Eur J Pharmacol. - 2000. -Vol.405, №1-3. - P.297-302

348. Mezey, E. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow / E. Mezey, K.J. Chandross, G. Harta, R.A. Maki, S.R. McKercher // Science. - 2000. - Vol.290, №5497. - P.1779-1782

349. Miagkov, A. Gene transfer of baculoviral p35 by adenoviral vector protects human cerebral neurons from apoptosis / A. Miagkov, J. Turchan, A. Nath, D.B. Drachman // DNA Cell Biol. - 2004. - Vol.23, №8. - P.496-501

350. Migliore, M.M. Neurotrophic and neuroprotective efficacy of intranasal GDNF in a rat model of Parkinson's disease / M.M. Migliore, R. Ortiz, S.

Dye, R.B. Campbell, M.M. Amiji, B.L. Waszczak // Neuroscience. - 2014. -Vol.274. - P.11-23

351. Mills, C.D. GDNF selectively promotes regeneration of injury-primed sensory neurons in the lesioned spinal cord / C.D. Mills, A.J. Allchorne, R.S. Griffin, C.J. Woolf, M. Costigan // Mol Cell Neurosci. - 2007. - Vol.36, №2. -P.185-194

352. Mitragotri, S. Overcoming the challenges in administering biopharmaceuticals: formulation and delivery strategies / S. Mitragotri, P.A. Burke, R. Langer // Nat Rev Drug Discov. - 2014. - Vol.13, №9. - P.655-672

353. Mitsui, K. The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells / K. Mitsui, Y. Tokuzawa, H. Itoh, K. Segawa, M. Murakami, K. Takahashi, M. Maruyama, M. Maeda, S. Yamanaka // Cell. - 2003. - Vol.113, №5. - P.631-642

354. Mizuno, H. Ethical Issues for Clinical Studies That use Human Embryonic Stem Cells: The 2014 Revisions to the Japanese Guidelines / H. Mizuno // Stem Cell Rev. - 2015. - Vol.11, №5. - P.676-680

355. Mohajeri, M.H. Intramuscular grafts of myoblasts genetically modified to secrete glial cell line-derived neurotrophic factor prevent motoneuron loss and disease progression in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis / M.H. Mohajeri, D.A. Figlewicz, M.C. Bohn // Human gene therapy. -1999. - Vol.10, №11. - P.1853-1866

356. Moloney, T.C. Potential of rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for delivery of neurotrophins to the Parkinsonian rat brain / T.C. Moloney, G.E. Rooney, F.P. Barry, L. Howard, E. Dowd // Brain Res. - 2010. - Vol.1359. - P.33-43

357. Montgomery, M.K. RNA as a target of double-stranded RNA-mediated genetic interference in Caenorhabditis elegans / M.K. Montgomery, S. Xu, A. Fire // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol.95, №26. - P.15502-15507

358. Moore, M.W. Renal and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF / M.W. Moore, R.D. Klein, I. Farinas, H. Sauer, M. Armanini, H. Phillips, L.F. Reichardt, A.M. Ryan, K. Carver-Moore, A. Rosenthal // Nature. - 1996. -Vol.382, №6586. - P.76-79

359. Morsczeck, C. Isolation of precursor cells (PCs) from human dental follicle of wisdom teeth / C. Morsczeck, W. Gotz, J. Schierholz, F. Zeilhofer, U. Kuhn, C. Mohl, C. Sippel, K.H. Hoffmann // Matrix Biol. - 2005. - Vol.24, №2. -P.155-165

360. Mudo, G. The FGF-2/FGFRs neurotrophic system promotes neurogenesis in the adult brain / G. Mudo, A. Bonomo, V. Di Liberto, M. Frinchi, K. Fuxe, N. Belluardo // J Neural Transm. - 2009. - Vol. 116, №8. - P.995-1005

361. Mukhamedshina, Y. O. Assessment of Glial Scar, Tissue Sparing, Behavioral Recovery and Axonal Regeneration following Acute Transplantation of Genetically Modified Human Umbilical Cord Blood Cells in a Rat Model of Spinal Cord Contusion / Y.O. Mukhamedshina, E.E. Garanina, G.A. Masgutova, L.R. Galieva, E.R. Sanatova, Y.A. Chelyshev, A.A. Rizvanov // PLoS One. - 2016. -Vol.11, №3. - e0151745.

362. Mukhamedshina, Y. O. Adenoviral vector carrying glial cell-derived neurotrophic factor for direct gene therapy in comparison with human umbilical cord blood cell-mediated therapy of spinal cord injury in rat / Y.O. Mukhamedshina, G.F. Shaymardanova, E.E. Garanina I.I. Salafutdinov, A.A. Rizvanov, R.R. Islamov, Y.A. Chelyshev // Spinal Cord. - 2016. - Vol.54, №5. -P.347-359

363. Munoz-Elias, G. Marrow stromal cells, mitosis, and neuronal differentiation: stem cell and precursor functions / G. Munoz-Elias, D. Woodbury, I.B. Black // Stem Cells. - 2003. - Vol.21, №4. - P.437-448

364. Murakami, T. Hypoxic induction of vascular endothelial growth factor is selectively impaired in mice carrying the mutant SOD1 gene / T. Murakami, H. Ilieva, M. Shiote, T. Nagata, I. Nagano, M. Shoji, K. Abe // Brain Res. - 2003. -Vol.989, №2. - P.231-237

365. Muzyczka, N. N. and Berns, K. I. Parvoviridae: the viruses and their replication. [Book Section] // Fields Virology / book auth. D. M. K. a. P. M. Howley. - New York: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001.

366. Nagamura-Inoue, T. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells: Their advantages and potential clinical utility / T. Nagamura-Inoue, H. He // World J Stem Cells. - 2014. - Vol.6, №2. - P.195-202

367. Naghdi, M. Transdifferentiation of bone marrow stromal cells into cholinergic neuronal phenotype: a potential source for cell therapy in spinal cord injury / M. Naghdi, T. Tiraihi, S.A. Namin, J. Arabkheradmand // Cytotherapy. -2009. - Vol.11, №2. - P.137-152

368. Nair, J.K. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing / J.K. Nair, J.L. Willoughby, A. Chan, K. Charisse, M.R. Alam, [et al] // J Am Chem Soc.

- 2014. - Vol.136, №49. - P.16958-16961.

369. Naldini, L. Gene therapy returns to centre stage / L. Naldini // Nature.

- 2015. - Vol.526, №7573. - P.351-360

370. Naldini, L. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector / L. Naldini, U. Blomer, P. Gallay, D. Ory, R. Mulligan, F.H. Gage, I.M. Verma, D. Trono // Science. - 1996. - Vol.272, №5259. - P.263-267

371. Navarro-Yepes, J. Antioxidant gene therapy against neuronal cell death / J. Navarro-Yepes, L. Zavala-Flores, A. Anandhan, F. Wang, M. Skotak, N. Chandra, M. Li, A. Pappa, D. Martinez-Fong, L.M. Del Razo, B. Quintanilla-Vega, R. Franco // Pharmacol Ther. - 2014. - Vol.142, №2. - P.206-230

372. Neering, S.J. Transduction of primitive human hematopoietic cells with recombinant adenovirus vectors / S.J. Neering, S.F. Hardy, D. Minamoto, S.K. Spratt, C.T. Jordan // Blood. - 1996. - Vol.88, №4. - P.1147-1155

373. Negishi, Y. Enhancement of Blood-Brain Barrier Permeability and Delivery of Antisense Oligonucleotides or Plasmid DNA to the Brain by the Combination of Bubble Liposomes and High-Intensity Focused Ultrasound / Y. Negishi, M. Yamane, N. Kurihara, Y. Endo-Takahashi, S. Sashida, N. Takagi, R. Suzuki, K. Maruyama // Pharmaceutics. - 2015. - Vol.7, №3. - P.344-362

374. Nesti, C. Human dental pulp stem cells protect mouse dopaminergic neurons against MPP+ or rotenone / C. Nesti, C. Pardini, S. Barachini, D. D'Alessandro, G. Siciliano, L. Murri, M. Petrini, F. Vaglini // Brain Res. - 2011. -Vol.1367. - P.94-102

375. Newcomb, J.D. Timing of cord blood treatment after experimental stroke determines therapeutic efficacy / J.D. Newcomb, C.T. Ajmo, Jr., C.D. Sanberg, P.R. Sanberg, K.R. Pennypacker, A.E. Willing // Cell Transplant. - 2006. - Vol.15, №3. - P.213-223

376. Neumann, E. Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric field / E. Neumann, M. Schaefer-Ridder, Y. Wang, P. H. Hofschneider // EMBO J. - 1982. - Vol.1, №7. - P.841-845