Генно-клеточные технологии для коррекции патогенетических процессов при боковом амиотрофическом склерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор наук Салафутдинов Ильнур Ильдусович

• Салафутдинов Ильнур Ильдусович
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Салафутдинов Ильнур Ильдусович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. OБЗOP ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейродегенеративные заболевания

1.1.1 Боковой амиотрофический склероз

1.1.2 Моделирование бокового амиотрофического склероза

1.2 Факторы нейропластичности, стимуляторы нервных клеток

1.2.1 Нейротрофические факторы

1.2.2 Факторы роста

1.2.3 Молекулы клеточной адгезии

1.3 Вирусные вектора для доставки рекомбинантных генов

1.3.1 Аденовирусные вектора

1.3.2 Адено-ассоциированные вектора

1.3.3 Вектора на основе вируса простого герпеса

1.3.4 Лентивирусные вектора

1.4 Невирусные системы. Плазмидные вектора

1.5 Стратегии ко-экспрессии рекомбинантных белков генетическими векторами

1.5.1 Сайты внутренней посадки рибосом

1.5.2 Системы двунаправленных промоторов

1.5.3 Саморасщепляющиеся пептидные последовательности

1.6 Генная терапия нейродегенеративных заболеваний

1.7 Клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний

1.7.1 Эмбриональные стволовые клетки

1.7.2 Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

1.7.3 Мезенхимные стволовые клетки

1.7.4 Клетки пуповинной крови человека

1.8 Клеточно-опосредованная генная терапия нейродегенеративных

заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Получение рекомбинантных аденовирусов

2.1.1 Полимеразная цепная реакция

2.1.2 Клонирование кДНК продуктов амплификации в плазмидный вектор рЕОТКЮ-ТОРО

2.1.3 Клонирование кДНК продуктов амплификации в плазмидный вектор рБОКИ221

2.1.4 Рекомбинация целевых генов в плазмидный вектор pAd/CMV/V5-Dest

2.1.5 Электрофорез в агарозном геле

2.1.6 Очистка продуктов ПЦР реакции

2.1.7 Выделение плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты

2.1.8 Определение первичной нуклеотидной последовательности ДНК

2.1.9 Наработка рекомбинантных аденовирусов

2.2 Методы работы с прокариотическими клетками

2.2.1 Бактериальные штаммы

2.2.2 Трансформация бактериальных клеток

2.3 Методы работы с эукариотическими клетками

2.3.1 Клеточные типы, культивирование

2.3.2 Перенос рекомбинантных нуклеиновых кислот в клетки мишени

2.3.3 Анализ эффективности трансфекции клеток

2.4 Методы исследования экспрессии генов

2.4.1 Выделение рибонуклеиновых кислот из клеточных культур

2.4.2 Реакция обратной транскрипции

2.4.3 Количественная оценка экспрессии мРНК генов

2.5 Методы анализа экспрессии белков in vitro

2.5.1 Иммуноцитохимический анализ

2.5.2 Иммуноблоттинг

2.5.3 Иммуноферментный анализ

2.5.4 Мультиплексный анализ

2.5.5 Двумерный гель-электрофорез

2.6 Трансмиссионная электронная микроскопия

2.6.1 Микроскопия рекомбинантных аденовирусов

2.6.2 Микроскопия генетически модифицированных клеток и тканей

2.7 Протеомное профилирование рекомбинантных аденовирусов

2.8 Таргетное метаболомное профилирование

2.9 Транскриптомное профилирование генетически модифицированных клеток

2.10 Опыты на животных моделях

2.10.1 Исследование иммуногенности 2А-пептидных препаратов

2.10.2 Получение антител к 2А-пептиду

2.10.3 Исследование проангиогенных свойств модифицированных клеток in vivo

2.10.4 Трансгенные SOD1-G93A мыши с фенотипом бокового

амиотрофического склероза

2.11. Иммуногистохимические методы

2.11.1 Подготовка образцов тканей для иммуногистохимического исследования

2.11.2 Иммуногистохимические исследования

2.11.3 Морфометрические исследования

2.12 Функциональные тесты

2.12.1 Клиническая оценка патофизиологического состояния подопытных животных

2.13 Программное обеспечение и статистическая обработка результатов ... 140 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Создание и характеризация рекомбинантных аденовирусов

3.1.1 Конструирование рекомбинантных аденовирусов человека пятого серотипа, экспрессирующих гены проангиогенных, нейротрофических факторов и молекулы клеточной адгезии

3.1.1.1 Амплификация кДНК SDF1, GFP, NCAM1, GDNF и VEGF165

3.1.1.2 Амплификация кДНК VEGF165-FuP2A-FGF2

3.1.1.3 Клонирование кДНК VEGF165 и GDNF в pENTR-D/TOPO

3.1.1.4 Клонирование кДНК FGF2, SDF1, NCAM1 и VEGF165-FuP2A-FGF2 в pDONR221

3.1.1.5 Рекомбинация кДНК VEGF, GDNF FGF2, SDF1, NCAM1, VEGF165-FuP2A-FGF2 в экспрессионный аденовирусный вектор

3.1.2 Исследование экспрессии рекомбинантных белков аденовирусными плазмидными конструкциями

3.1.3 Наработка и титрование рекомбинантных аденовирусов

3.1.4 Трансмиссионная электронная микроскопия синтезированных аденовирусных частиц

3.1.5 Протеомное профилирование синтезированных аденовирусных частиц

3.2 Характеристика мононуклеарных клеток крови пуповины человека, трансдуцированных рекомбинантными аденовирусами

3.2.1 Экспрессия рекомбинантных генов генетически модифицированными мононуклеарными клетками крови пуповины человека

3.2.1.1 Экспрессия GFP генетически модифицированными мононуклеарными клетками крови пуповины человека in vitro

3.2.1.2 Экспрессия рекомбинантных терапевтических генов модифицированными мононуклеарными клетками крови пуповины человека in vitro

3.2.2 Транскриптомное профилирование мононуклеарных клеток крови пуповины человека модифицированных Ad5-VEGF165

3.2.3 Секретомное профилирование мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных Ad5-VEGF165

3.2.4 Протеомное профилирование мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных Ad5-VEGF165

3.2.5 Одновременная экспрессии VEGF и FGF2 мононуклеарными клетками крови пуповины человека, модифицированных Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2 .. 175 3.2.5.1 Оценка иммуногенных свойств рекомбинантных белков VEGF165 и FGF2 в составе аденовирусной конструкции Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2 in vivo

3.2.6 Ко-экспрессия трансгенов мононуклеарными клетками крови пуповины человека, одновременно модифицированных двумя аденовирусами

3.2.7 Ко-экспрессии трансгенов мононуклеарными клетками крови пуповины человека, модифицированных тремя аденовирусами

3.2.7.1 Иммунофенотипическая характеристика мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных тремя аденовирусами

3.2.7.2 Ультраструктурный анализ мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных тремя аденовирусами

3.2.7.3 Цитокиновое профилирование мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных тремя аденовирусами

3.2.7.4 Влияние трансплантированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных тремя аденовирусами, на ангиогенез in vivo

3.3 Патоморфологические изменения у трансгенных SOD1-G93A мышей на фоне прогрессирования заболевания

3.3.1 Динамика изменений количества миелиновых волокон седалищного нерва на фоне прогрессирования заболевания у трансгенных SOD1 -G93A мышей

3.3.2 Трансмиссионная электронная микроскопия седалищного нерва на фоне прогрессирования заболевания у трансгенных SOD1-G93A мышей

3.3.3 Трансмиссионная электронная микроскопия спинного мозга трансгенных SOD1-G93A мышей на фоне прогрессирования заболевания

3.4 Ксенотрансплантация генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови человека трансгенным животным c фенотипом

бокового амиотрофического склероза

3.4.1 Иммунотолерантность трансплантированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека

3.4.2 Фенотипирование мононуклеарных клеток пуповинной крови человека после трансплантации мышам c фенотипом бокового амиотрофического склероза

3.4.3 Экспрессия каспазы-3 в мотонейронах спинного мозга SOD1-G93A мышей

3.4.4 Экспрессия GFP трансплантированными мононуклеарными клетками крови пуповины человека в спинном мозге SOD1-G93A мышей

3.4.5 Экспрессия рекомбинантных терапевтических белков мононуклеарными клетками крови пуповины человека в спинном мозге SOD1-G93A мышей

3.4.5.1 Модификация мононуклеарных клеток крови пуповины человека Ad5-VEGF-p2aFu-FGF2

3.4.5.2 Модификация мононуклеарных клеток крови пуповины человека одним аденовирусом

3.4.5.3 Модификация мононуклеарных клеток крови пуповины двумя аденовирусами

3.4.5.4 Модификация мононуклеарных клеток крови пуповины тремя аденовирусами

3.4.6 Миграция генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека в спинном мозге трансгенных SOD1 -G93A мышей

3.4.6.1 Распределение модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека в спинном мозге трансгенных SOD1-G93A мышей

3.5 Влияние трансплантированных генетически модифицированных мононуклеарных клеток человека на поведенческие реакции и выживаемость трансгенных SOD1-G93A мышей

3.6 Динамика изменений уровней хемокинов на фоне прогрессии бокового амиотрофического склероза и проводимой терапии у трансгенных SOD1-G93A мышей

3.7 Динамика изменений уровней метаболитов на фоне прогрессии бокового амиотрофического склероза и проводимой терапии у трансгенных SOD1

G93A мышей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

цш (мкм) - микрометр Ad (Adenovirus) - Аденовирус

Ad5 (Adenovirus serotype 5) - аденовирус пятого серотипа

Aqp4 (aquaporin 4) - аквапорин

b.p. (base pairs), п.н. - пар нуклеотидов

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) - мозговой нейротрофический фактор

CD (Cluster of Differentiation) - кластер дифференцировки

CD34 - мембранный белок, играющий роль на ранних стадиях гемопоэза

CMV (Cytomegalovirus) - цитомегаловирус

DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole) - 4,6-диамидино-2-фенилиндол

DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) - среда Игла модифицированная

Дульбекко

DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) - фосфатно-солевой буфер Дульбекко

EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) - этилендиаминтетрауксусная кислота кДНК - комплементарная ДНК

FBS (Fetal Bovine Serum) - сыворотка крови плодов коровы

FGF (Fibroblast Growth Factor) - фактор роста фибробластов

FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) - рецептор фактора роста

фибробластов

GDNF (Glial cell Derived Neurotrophic Factor) - нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток

GFP (Green Fluorescent Protein) - усиленный зеленый флуоресцирующий белок

HEK293T (Human Embryonal Kidney сell type 293, expressing simian virus 40 T

antigen) - клетки эмбриональной почечной линии 293Т человека,

экспрессирующие Т антиген вируса обезьян

HNA (Human Nuclei Antibody) - человеческий ядерный антиген

HOXB4 (transcription factor homeobox B4) - транскрипционный фактор

гомеобокс B4

Ibal (Ionized calcium binding adaptor molecule 1) - ионизированная, связывающая кальций, молекула

IGF (Insulin-like Growth Factor) - инсулиноподобный фактор роста

iPSC (induced pluripotent stem cells) - индуцированные плюрипотентные

стволовые клетки

kDa (кДа) - килодальтон

L1-CAM (L1 Cell Adhesion Molecule) - молекула нейральной адгезии L1 LS-LB (Low Salt Luria-Bertani Medium) - низкосолевая среда Лурия-Бертани MMLV-RT (Moloney Murine Leukemia Virus Reverse Transcriptase) - обратная транскриптаза вируса лейкемии мышей Молони

NCAM1 (Neural Cell Adhesion Molecule 1) - молекула адгезии нейрональных клеток

nm (нм) - нанометр

Oct6 (Octamer-binding protein) - октамер-связывающий белок 6 OD (Optical Density) - оптическая плотность ORF (Open Reading Frame) - открытая рамка считывания ORI (Origin of Replication) - точка начала репликации

OSP (Oligodendrocyte Specific Protein) - специфический белок олигодендроцитов

PBS (Phosphat Buffer Solution) - фосфатно-солевой буфер R - рецептор

RPMI1640 (Roswell Park Memorial Institute Medium 1640) - среда для

культивирования клеток №1640, разработанная в Институте раковых

исследований Розвелла Парка

S100 (S100 protein) - белок S100

SDS (Sodium dodecyl sulfate) - додецилсульфат натрия

siRNA (small interfering RNA) - малые интерферирующие РНК

SOD1 (Superoxide Dismutase 1) - супероксиддисмутаза

SOD1-G93A - трансгенные мыши экспрессирующие, фенотип бокового

амиотрофического склероза человека

TUJ1 (Neuron-specific class III beta-tubulin) - нейрональный ß III-тубулин VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - сосудистый эндотелиальный фактора роста АГ - антиген АТ - антитело

БАС - боковой амиотрофический склероз ГСК - гемопоэтические стволовые клетки ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота МККП - мононуклеарные клетки крови пуповины

МККП-GDNF - мононуклеарные клетки крови пуповины человека, трансдуцированные Ad5-GDNF

МККП-GFP - мононуклеарные клетки крови пуповины человека, трансдуцированные Ad5-GFP

МККП^СЛМ1 - мононуклеарные клетки крови пуповины человека, трансдуцированные Ad5-NCЛM1

МККП-УЕОЕ165 - мононуклеарные клетки крови пуповины человек, трансдуцированные Ad5-VEGF165 мМ - микромоль

МСК - мезенхимная стволовая клетка

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

плДНК - плазмидная ДНК

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

рА - сигнал полиаденилирования

РНК - рибонуклеиновая кислота

СК - стволовые клетки

ФР - фактор(ы) рост(а)

ЦНС - центральная нервная система

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генно-клеточные технологии для коррекции патогенетических процессов при боковом амиотрофическом склерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Нейродегенеративные заболевания человека, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, лобно-височная деменция и боковой амиотрофический склероз (БАС), характеризуются прогрессирующей гибелью определенных типов клеток головного и/или спинного мозга [143]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нейродегенеративные заболевания (НДЗ) являются основными в структуре причин, прогрессирующих деменций и находятся на четвертом месте в структуре инвалидизации населения. В настоящее время в мире насчитывается более 47 миллионов человек страдающих различными формами НДЗ [408, 543]. Сложность этиопатогенеза и механизмов, ассоциированных с гибелью нейронов, а также противоречивые патофизиологические характеристики дебюта, прогрессии и исхода заболевания значительно затрудняют понимание процессов при НДЗ и, как следствие, разработки эффективных методов их лечения [98, 388]. Кроме того, ограниченный регенеративный потенциал в центральной нервной системе (ЦНС) и невозможность проникновения подавляющего большинства терапевтических средств через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) еще больше усложняют поиск новых средств лечения данных нозологий [463]. Стоит подчеркнуть, что число выявляемых случаев деменций, по прогнозам, удваивается каждые 20 лет, а стоимость терапии (симптоматического лечения), реабилитации и социального обеспечения вырастет до двух триллионов долларов США к 2030 году [543, 580, 585]. В силу этого вышеупомянутые аспекты делают НДЗ важной медико-социальной проблемой и являются вызовом для современной биомедицинской науки.

Очевидно, что для повышения качества жизни и оценки эффективности проводимой терапии пациентов с НДЗ необходимо детальное исследование молекулярных и клеточных основ патогенеза заболевания, что позволит раскрыть причины развития и прогрессии нейродегенеративных процессов

как в периферической, так и центральной нервной системе. Особый интерес для диагностики НДЗ имеет поиск специфических малоинвазивных и релевантных маркеров, выявляемых на ранних стадиях болезни, когда потенциально существует возможность предотвратить массовую гибель нейронов или максимально ее отсрочить. Было показано, что системное воспаление играет важную роль в патогенезе БАС [334] и является одной из причин денервации скелетных мышц, развивающейся в ходе нейродегенеративного процесса [253]. Так, например, концентрация ряда цитокинов и хемокинов значительно увеличивается в плазме крови пациентов с БАС [406, 494]. В то же время результаты, полученные на модельных объектах противоречивы и варьируют в зависимости от стадии заболевания и субъекта [117, 237, 356]. Особый интерес представляют исследования метаболомного профиля на фоне прогрессирования заболевания и терапевтического вмешательства, позволяющие оценить эффективность проводимой терапии [283]. Показано, что на уровень метаболитов при БАС значительное влияние оказывает период заболевания, а также индивидуальный генотип пациента [294]. При этом метаболиты могут быть как маркерами НДЗ, терапевтическими мишенями, так и непосредственными терапевтическими агентами [186, 213, 239, 507].

Помимо решения проблем понимания фундаментальных основ патогенеза НДЗ представляется необходимым разработка и оценка новых эффективных методов их диагностики и лечения, основанных на данных патофизиологических исследований. В частности, установлено, что при развитии НДЗ происходит локальное снижение секреции ростовых и нейротрофических факторов [207]. Известно, что некоторые трофические факторы способствуют выживанию клеток и проявляют выраженный нейропротекторный эффект на моделях дегенерации нейронов in vitro и in vivo [358, 571]. В связи с этим перспективной стратегией сдерживания нейродегенерации может являться доставка в поражённые участки нервной

ткани рекомбинантных генов, кодирующих проангиогенные молекулы (FGF, VEGF, ANG), нейротрофические факторы (BDNF, NGF, NT-3, NT-4/5, CNTF, GDNF), молекулы клеточной адгезии (L1-CAM, NCAM1) а также противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, TGFß). Локальное увеличение концентрации вышеуказанных молекул повышает выживаемость нейронов, уменьшает выраженность воспалительных реакций, препятствует развитию астроглиоза, активирует клетки нейроглии, чем сдерживает развитие негативных патофизиологических и патоморфологических процессов и стимулирует процессы нейрорегенерации и ремиелинизации нервных волокон [434]. Кроме того, показано, что комбинации нескольких нейротрофических факторов могут оказывать более выраженный синергетический положительный эффект на различные типы нервных клеток [226, 425].

Для доставки терапевтических генов применяют разнообразные виды генно-инженерных систем (векторов), обеспечивающих синтез рекомбинантных белковых молекул [74]. Одними из широко используемых типов векторов являются конструкции, созданные на основе репликативно-дефектных аденовирусов (www.dinicaltrials.gov). Аденовирусы способны к трансдукции различных клеточных типов нервной ткани, гемопоэтических, мезенхимных клеток и обеспечивают экспрессию трансгенов без интеграции в геном, оставаясь в форме эписомы [118, 390]. Кроме того, по результатам ряда исследований доказана безопасность и эффективность аденовирусных векторов, в том числе в составе векторных вакцин [46, 567]. Особый интерес представляет модернизация методов генной терапии, обеспечивающих одновременную доставку нескольких трансгенов с помощью различных векторов или ко-экспрессию двух и более трансгенов в составе одной векторной системы [452]. Например, «саморасщепляющиеся» 2А-пептидные последовательности пикорновирусов используются для экспрессии нескольких полипептидов или субъединиц составного белка [318]. Гены, расположенные под контролем общего промотора, обеспечивают экспрессию

эквимолярного количества таргетных белков, а малый размер 2А-пептидных последовательностей позволяет существенно минимизировать затрачиваемую генетическую емкость векторных систем [29, 540]. Возможность доставки в ЦНС одновременно двух и более трансгенов, кодирующих биологически активные молекулы с разными свойствами, позволит одновременно воздействовать на различные патофизиологические процессы при НДЗ.

C целью коррекции НДЗ, помимо прямой доставки с использованием генетических конструкций (генная терапия in vivo), активно разрабатываются подходы с использованием клеточных носителей (генно-клеточная или клеточно-опосредованная генная терапия) [473]. Данная методология предполагает трансплантацию клеток, модифицированных ex vivo с помощью генетических векторов, несущих рекомбинантные гены [8]. Трансплантация генетически модифицированных клеток, a priori, оказывается более эффективной по сравнению с введением немодифицированных клеток или только генетических векторов [381]. Кроме того, доставка генов на клеточных носителях исключает неуправляемую, разноплановую трансдукцию различных клеточных типов реципиента, цитотоксический эффект и иммуногенность генетического вектора, сопутствующие при генной терапии in vivo. Для внедрения данной технологии в клинику требуются дальнейшие фундаментальные исследования, направленные на целесообразность выбора того или иного типа клеток для генетической модификации, обосновать использование конкретных терапевтических генов (комбинаций генов) и адекватного вектора для их доставки в клетки-мишени. Особое внимание должно быть уделено исследованию безопасности генно-клеточного препарата.

В качестве средств доставки терапевтических генов для стимулирования регенерации активно изучаются возможности стволовых, прогениторных и зрелых дифференцированных клеток [187, 367, 399]. Определенный интерес в этом отношении представляют мононуклеарные клетки крови пуповины

человека, которые уже более тридцати лет используют для трансплантации пациентам с гематологическими и некоторыми другими соматическими заболеваниями [179, 517, 550]. Целесообразность применения мононуклеарных клеток пуповинной крови обусловлена доступностью материала, малой инвазивностью процедуры забора, минимальным риском для донора, низкой иммуногенностью, содержанием в пуповинной крови различных типов стволовых и прогениторных клеток, способных дифференцироваться в специализированные клетки организма, отсутствием законодательных, этических и религиозных запретов для трансплантации клеток пуповинной крови человека [38, 179, 518, 574]. Клетки пуповинной крови применяются как для аутологичной, так и для аллогенной трансплантации, при этом реализована возможность объединения нескольких пулов клеток [137, 583], а также длительного хранения клеточного материала до трансплантации [267]. В мире проведено более 40,000 трансплантаций клеток пуповинной крови [413]. Доклинические и клинические исследования продемонстрировали положительное влияние клеток пуповинной крови при различных заболеваниях, в том числе для терапии инсульта, травматических поражений головного и спинного мозга, а также нейродегенеративных заболеваний [550]. Несмотря на достигнутые результаты актуальной остается проблема эффективности использования клеток пуповинной крови [424]. В связи с этим стратегия генетической модификации мононуклеарных клеток пуповинной крови рассматривается как один из способов повышения их терапевтического потенциала [96, 223, 584] как с целью повышения их адресной миграции в участки нейродегенерации различной этиологии, так и для доставки трансплантируемыми клетками генов, кодирующих специфические ростовые и трофические факторы, оказывающие локальное нейропротекторное действие. В то же время показана возможность направленной дифференцировки трансплантированных МККП в клетки, проявляющие фенотип нейроглии и эндотелиальных клеток, а также

астроцитов, в зависимости от модификации и экспрессии ими ростовых факторов [271, 426].

Таким образом, для решения имеющихся фундаментальных и прикладных задач необходимо комплексное исследование патофизиологических процессов при БАС с целью разработки таргетных генных и генно-клеточных систем для сдерживания гибели мотонейронов и стимулирования нейрорегенерации.

Цель работы: Анализ патогенетических механизмов гибели мотонейронов спинного мозга при боковом амиотрофическом склерозе и их коррекция путем доставки рекомбинантных генов, кодирующих проангиогенные, нейропротекторные факторы и молекулу клеточной адгезии с помощью ex vivo модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека.

Исходя из цели работы, были определены следующие задачи исследования:

1. Создать и охарактеризовать экспрессионные рекомбинантные конструкции, разработанные на основе репликативно-дефектного аденовируса пятого серотипа, содержащие гены ростовых факторов (VEGF165 и/или FGF2, GDNF, SDFla) и нейрональной молекулы клеточной адгезии (NCAM1).

2. Изучить белковый профиль и ультраструктуру рекомбинантных аденовирусных частиц, собранных на базе репликативно-дефектного аденовируса пятого серотипа.

3. Проанализировать транскриптомный, протеомный и секретомный профиль мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных рекомбинантными аденовирусами.

4. Проанализировать иммуногенные свойства рекомбинантных белков, экспрессируемых мультицистронным аденовирусным вектором Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2 in vivo.

5. Исследовать ультраструктурные изменения, секретомный профиль и фенотип мононуклеарных клеток крови пуповины человека, модифицированных комбинацией аденовирусов Ad5-VEGF165, Ad5-GDNF и Лё5-КСЛЫ1.

6. Исследовать способность мононуклеарных клеток крови пуповины человека, одновременно трансдуцированных комбинацией аденовирусов Ad5-VEGF165, Ad5-GDNF и Ad5-NCAM1, индуцировать ангиогенез на модели подкожной имплантации модифицированных клеток в составе белкового матрикса у иммунодефицитных мышей.

7. Исследовать патофизиологические и патоморфологические изменения в центральной и периферической нервной системе, метаболомный профиль и нарушения двигательной активности у трансгенных SOD1-G93A мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза на фоне прогрессирования заболевания.

8. Оценить способность модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека мигрировать, выживать, дифференцироваться и экспрессировать рекомбинантные белки в спинном мозге трансгенных SOD1-G93A мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза.

9. Проанализировать влияние ксенотрансплантации модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека на изменения в профиле цитокинов и метаболитов у трансгенных SOD1-G93A мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза.

10. Выяснить влияние ксенотрансплантации модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека на двигательную активность и выживаемость трансгенных SOD1-G93A мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза.

Гипотеза исследования

Гипотеза исследования заключается в предположении о том, что мононуклеарные клетки крови пуповины (МККП) человека, одновременно модифицированные комбинацией рекомбинантных аденовирусов пятого серотипа (Аа5-УЕОЕ165, и Ad5-NCAM1), способны

экспрессировать рекомбинантные белки, мигрировать в участки нейродегенерации, сдерживать прогрессию заболевания и продлевать жизнь подопытных животных с моделью бокового амиотрофического склероза.

Научная новизна работы

В работе впервые комплексно описаны патофизиологические изменения, наблюдаемые на уровне ультраструктуры периферического нерва, спинного мозга и метаболомного профиля у трансгенных SOD1-G93A (линия В681Ъ^(80В1^93А^1ШигЛ ^1)) мышей с моделью бокового амиотрофического склероза на фоне прогрессии заболевания.

На основе аденовируса пятого серотипа созданы и охарактеризованы генетические конструкции, экспрессирующие гены факторов роста (Ad5-УЕОБ165, Аё5^Б2, и Ad5-SDF1а) и нейрональную молекулу

клеточной адгезии (Ad5-NCAM1). С применением 2А-пептидных последовательностей пикорновирусов впервые создана мультицистронная генетическая конструкция Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2, обеспечивающая одновременную экспрессию VEGF165 и FGF2. Несомненной новизной обладают данные, свидетельствующие о ко-транскрипции, биосинтезе и расщеплении рекомбинантных VEGF165 и FGF2 в клетках генетически модифицированных Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2. Впервые показано отсутствие иммунного ответа на Р2А-пептидный антиген у лабораторных животных при внутривенном введении рекомбинантного аденовируса (Ad5-VEGF165-FuP2A-FGF2).

К новым результатам можно отнести предложенную методологию создания генно-клеточных терапевтических систем на основе изолированных

МККП человека, модифицированных аденовирусами и их комбинациями, экспрессирующими терапевтические белки и молекулу клеточной адгезии.

Приоритетными следует признать результаты, полученные в ходе транскриптомного, протеомного и секретомного профилирования МККП человека, модифицированных Ad5-VEGF165 или Ad5-GFP, свидетельствующие об отсутствии значимого влияния трансдукции и экспрессии трансгена на «ландшафт» синтезируемых клеткой мРНК и белков.

Принципиально новыми являются данные о том, что генетически модифицированные МККП человека, трансплантированные трансгенным мышам с фенотипом бокового амиотрофического склероза (БАС), выживают, проникают через ГЭБ, мигрируют в очаги нейродегенерации и дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры эндотелия и микроглии. При этом трансплантированные модифицированные клетки синтезируют рекомбинантные белки в спинном мозге мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза.

Несомненной новизной обладают результаты, свидетельствующие об изменении метаболомного профиля, более высокой двигательной активности и наибольшей продолжительности жизни у трансгенных B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J мышей, которым трансплантировали МККП человека, одновременно модифицированных Ad5-VEGF165, Ad5-GDNF и Ad5-NCAM1.

Ключевым моментом научной новизны исследования является тот факт, что в ходе выполнения диссертационного исследования разработана концепция получения и тестирования генно-клеточного препарата на основе модифицированных МККП человека для сдерживания прогрессии нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь БАС. Примененные методы и подходы могут быть использованы для терапии других социально-значимых заболеваний человека, в частности травматических поражений центральной и периферической нервной системы, ишемических инсультов и др.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В ходе прогрессии заболевания у трансгенных мышей линии B6SJL-TG(S0D1-G93A)dl1Gur/J с фенотипом бокового амиотрофического склероза, ультраструктурные изменения в центральной и периферической нервной системе коррелируют с изменениями в метаболомном профиле.

2. Модификация мононуклеарных клеток крови пуповины человека рекомбинантными аденовирусами, экспрессирующих нейротрофические и ростовые факторы в комбинации с нейрональной молекулой клеточной адгезии, является безопасной и не изменяет транскриптомный, протеомный, секретомный и фенотипический профиль клеток.

3. Мононуклеарные клетки крови пуповины человека, синтезирующие рекомбинантные белки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейрональной молекулы клеточной адгезии 1 (NCAM1), мигрируют в спинной мозг трансгенных B6SJL-TG(S0D1-G93A)dl1Gur/J мышей с фенотипом бокового амиотрофического склероза, секретируют рекомбинантные белки, улучшают функциональные показатели и продлевают жизнь подопытных животных.

Теоретическая и практическая ценность работы

Данное исследование расширяет имеющиеся представление о безопасности генно-клеточных препаратов и эффективности их применения для генной терапии нейродегенеративных заболеваний человека. В рамках проведенного исследования предложен подход для создания генно-клеточных систем, экспрессирующих комбинации терапевтических генов и молекулы клеточной адгезии, что позволяет обеспечить эффективную доставку нескольких терапевтических генов в клетки мишени. Нами показано, что созданные аденовирусные вектора осуществляют эффективный перенос терапевтических генов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF165, изоформа 165), основного фактора роста фибробластов (FGF2),

глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейрональной молекулы клеточной адгезии 1 ^СЛМ1) и могут быть использованы для разработки протоколов клеточно-опосредованной генной терапии социально значимых заболеваний человека.

Разработаны способы получения и применения генно-клеточного препарата на основе генетически модифицированных мононуклеарных клеток крови пуповины человека, одновременно экспрессирующих VEGF, GDNF и NCAM1 для терапии БАС. Экспериментальные и методические подходы, используемые в работе, открывают перспективу для разработки и создания биологически безопасных генно-клеточных препаратов для использования в регенеративной медицине.

Методология, методы и подходы исследования

В работе использованы стандартные методы биохимии, классической и молекулярной генетики, клеточной биологии, иммунологии. Разработаны новые и адаптированы существующие подходы протеомного и метаболомного анализа биологического материала, методы выделения и модификации эукариотических клеток, созданными рекомбинантными аденовирусами. В частности, в работе применяли классические методы культивирования прокариотических и эукариотических клеток, стандартные подходы генной инженерии, клонирования и рекомбинации нуклеиновых кислот [446], методы выделения ДНК/РНК, белка, электрофореза в агарозном и полиакриламидном геле; иммунологические методы, вестерн-блот, гибридизация, иммуноферментного анализа (ИФА), иммуноцито- и иммуногистохимии, мультипараметрического ИФА (хМар Ьиштех), проточной цитофлуориметрии [43]. Для сравнительного анализа уровня транскрипции исследуемых генов, а также для оценки эффективности трансдукции, использованы методы ПЦР в реальном времени [319] и транскриптомного профилирования [282, 560]. Для оценки влияния трансплантации генетически модифицированных клеток на патофизиологическое состояние проведены

иммуногистохимические и поведенческие тесты. Апробирован и адаптирован таргетный метод масс-спектрометрического анализа метаболитов в сыворотке крови подопытных животных [304, 368]. Разработана новая методология для экспрессии модифицированными мононуклеарными клетками крови пуповины человека нескольких рекомбинантных белков. Предложены подходы для характеристики генно-клеточного препарата и его составных частей, который объединяет методы биохимического анализа, протеомного и транскриптомного профилирования, а также микроскопического и иммунологического исследования.

Связь работы с базовыми научными программами

Исследования по теме работы проведены в период с 2011 по 2021 гг. в соответствии с НИР Казанского государственного медицинского университета и Казанского федерального университета. Работа финансировалась государственным контрактом ФЦП Федерального Агентства по Науке и Инновациям 02.512.11.2052 «Клеточная терапия генетически модифицированными стволовыми клетками пуповинной крови трансгенных мышей G93A, экспрессирующих фенотип бокового амиотрофического склероза»; государственным контрактом ФЦП Федерального Агентства по Науке и Инновациям 02.740.11.0302 «Исследование фундаментальных механизмов патогенеза

нейродегенеративных заболеваний и разработка современных технологий для их лечения»; грантом РФФИ 12-04-31580 «Особенности модуляции секретома клеток в ответ на экзогенные генетические факторы»; грантом РФФИ 16-0401567 «Исследование молекулярных и клеточных механизмов индукции ангиогенеза генетически модифицированными CD34+ клетками человека»; грантом РФФИ 18-44-160029 р_а «Модуляция транскриптома и секретома мононуклеарных клеток крови пуповины человека рекомбинантными аденовирусами»; субсидией выделенной Казанскому федеральному

университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности 0671-2020-0058.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на следующих всероссийских и международных симпозиумах, конгрессах и конференциях: III международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2013); I научно -практическая конференция студентов и молодых ученых Института фундаментальной медицины и биологии «Современные проблемы фундаментальной медицины и биологии» (Казань, 2013); VI ежегодный международный симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (Москва, 2013); международная научно-практическая конференция «Современные проблемы науки и образования» (Сочи, 2013); международная конференция «Scientific research and their practical application. Modern state and ways of development» (Киев, 2013); международная научно -практическая конференция «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2014); IV международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и практической медицине» (Казань, 2014); XIX международная Пущинская школа -конференция молодых ученых (Пущино, 2015) ); 26th Annual Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT) (Lausanne, Switzerland, 2018); VI Всероссийском медицинском форуме студентов и молодых учёных с международным участием «Белые цветы» (Казань, 2019); IV Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2019); 53, 54, 55 Annual Scientific Meeting of the European Society for Clinical Investigation (2019, 2020, 2021); ASH Annual Meeting (2017, 2018, 2020).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 16 статей в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и

Web of Science, 4 патента на изобретение и 10 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы

Экспериментальные данные получены автором в период с 2012 по 2021 годы во время работы на кафедре медицинской биологии и генетики Казанского государственного медицинского университета (д.м.н., профессор Исламов Р.Р.) и НИЛ OpenLab «Генные и клеточные технологии» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета (д.б.н., профессор Ризванов А.А.)

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 344 страницах машинописного текста. В работе приведено 7 таблиц и 85 рисунков, которые включают микрофотографии световой, конфокальной и электронной микроскопии. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, включающего 585 источников.

ГЛАВА 1. OБЗOP ЛИТЕРАТУГЫ

1.1 Нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) объединяют большую группу заболеваний, патоморфофизиологически проявляющиеся прогрессирующей дегенерацией и гибелью определенных отделов центральной и периферической нервной систем, а также нарушением коммуникаций в нейронных сетях и контролируемых ими функций. По данным ВОЗ предполагается, что к 2040 году нейродегенеративные заболевания затронут 40 миллионов человек по всему миру [555].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Салафутдинов Ильнур Ильдусович, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acevedo-Arozena A. A comprehensive assessment of the SOD1G93A low-copy transgenic mouse, which models human amyotrophic lateral sclerosis / A. Acevedo-Arozena, B. Kalmar, S. Essa, T. Ricketts, P. Joyce, R. Kent, C. Rowe, A. Parker, A. Gray, M. Hafezparast, J.R. Thorpe // Disease models and mechanisms. - 2011. -V.4. - №.5. - P.686-700.

2. Adachi N. Bidirectional Gene Organization / N. Adachi, M.R. Lieber // Cell. -2002. - V.109. - №.7. - P.807-809.

3. Hentati A. Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15q15-q22 markers / A. Hentati, K. Ouahchi, M.A. Pericak-Vance, D. Nijhawan // Neurogenetics. - 1998. - V.2. - №.1. - P.55-60.

4. Afshari F.T. Schwann cell migration is integrin-dependent and inhibited by astrocyte-produced aggrecan / F.T. Afshari, J.C. Kwok, L. White, J.W. Fawcett // Glia. - 2010. - V.58. - №.7. - P.857-869.

5. Agol V.I. Wimmer E. Paradoxes of the replication of picornaviral genomes / V.I. Agol, V.Paul A. // Virus research. - 1999. - V.62. - №.2. - P.129-147.

6. Aharon-Peretz J. Increased Sympathetic and Decreased Parasympathetic Cardiac Innervation in Patients With Alzheimer's Disease / J. Aharon-Peretz, T. Harel, M. Revach, S.A. Ben-Haim // Archives of neurology. - 1992. - V.49. - №.9. - P.919-922.

7. Airaksinen M.S. The GDNF family: Signalling, biological functions and therapeutic value / M.S.Airaksinen, M. Saarma // Nature Reviews Neuroscience. -2002. - V.3. - №.5. - P.383-394.

8. Aiuti A. Correction of ADA-SCID by Stem Cell Gene Therapy Combined with Nonmyeloablative Conditioning / A. Aiuti, S. Slavin, M.T Aker, F. Ficara // Science. - 2002. - V.296. - №.5577. - P.2410-2413.

9. Akhtar A.A. Inducible Expression of GDNF in Transplanted iPSC-Derived Neural Progenitor Cells / A.A. Akhtar, G. Gowing, N. Kobritz, S.E.Savinoff // Stem Cell Reports. - 2018. - V.10. - №.6. - P.1696-1704.

10. Akizuki M. Optineurin suppression causes neuronal cell death via NF-kB pathway / M. Akizuki, H. Yamashita, K. Uemura, H. Maruyama // Journal of neurochemistry. - 2013. - V.126. - №.6. - P.699-704.

11. Al-Dosari M.S. Nonviral Gene Delivery: Principle, Limitations, and Recent Progress / M. S. Al-Dosari, X. Gao // The AAPS journal. - 2009. - V.11. - №.4. -P.671-681.

12. Aldhamen Y.A. Expression of the SLAM Family of Receptors Adapter EAT-2 as a Novel Strategy for Enhancing Beneficial Immune Responses to Vaccine Antigens / Y.A. Aldhamen, D.M. Appledorn, S.S. Seregin, C.J. Liu, et al. // The Journal of Immunology. - 2011. - V.186. - №.2. - P.722-732.

13. Alessandrini M. Transplantation of gene-modified haematopoietic stem cells: Application and clinical considerations / M. Alessandrini, K.H. Krause, R.F. Speck, M.S. Pepper // South African Medical Journal. - 2019. - V.109. - №.8. - P.65-70.

14. Alexander G. M. Effect of transgene copy number on survival in the G93A SOD1 transgenic mouse model of ALS / G.M. Alexander, K.L. Erwin, N. Byers, J.S. Deitch // Molecular Brain Research. - 2004. - V.130.- №.1-2. - P.7-15.

15. Ali H. Umbilical cord blood stem cells - potential therapeutic tool for neural injuries and disorders / H. Ali, H. Bahbahani // Acta Neurobiol Exp (Wars). - 2010. - V.70. - №.3. - P.316-324.

16. Aljabri A. The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials / A. Aljabri, A. Halawani, G.B. Lajdam, S. Labban et all. // Frontiers in neurology. - 2021. -V.12. - P.783122.

17. Alonso-Padilla J. Automated High-Content Assay for Compounds Selectively Toxic to Trypanosoma cruzi in a Myoblastic Cell Line / J. Alonso-Padilla, I. Cotillo, J.L. Presa, J. Cantizani, I. Pena, A.I. Bardera, J.J. Martin, A. Rodriguez // PLoS Neglected Tropical Diseases. - 2015. - V.9.- №.1. - P.e0003493.

18. Alonso-Padilla J. Development of Novel Adenoviral Vectors to Overcome Challenges Observed With HAdV-5-based Constructs / J. Alonso-Padilla, T. Papp,

G.L. Kajan, M. Benko, M. Havenga, A. Lemckert, B. Harrach, A.H. Baker // Molecular Therapy. - 2016. - V.24. - №.1. - P.6-16.

19. Alonso M. He Jiankui's gene-editing experiment and the non-identity problem / M. Alonso, J. Savulescu // Bioethics. - 2021. - V.35. - №.6. - P.563-573.

20. Alrafiah A.R. From Mouse Models to Human Disease: An Approach for Amyotrophic Lateral Sclerosis / A.R. Alrafiah // In vivo. - 2018. - V.32. - №.5. -P.983-998.

21. ALSoD Amyotrophic Lateral Sclerosis online Database - ALSoD. URL: http://alsod.iop.kcl.ac.uk (accessed: 14.01.2022).

22. Alves C.J., Dysregulated expression of death, stress and mitochondrion related genes in the sciatic nerve of presymptomatic SOD1G93A mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis / C.J. Alves, J.R. Maximino, G. Chadi // Frontiers in cellular neuroscience. - 2015. - V.9. - P.332.

23. Andersen P.M. Autosomal recessive adult-onset amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation: A clinical and genealogical study of 36 patients / P.M. Andersen, L. Forsgren, M. Binzer, P. Nilsson, V. Ala-Hurula, M.L. Keranen, L. Bergmark, A. Saarinen, T. Haltia, I. Tarvainen, E. Kinnunen // Brain. - 1996. - V.119. - №.4. - P. 1153-1172.

24. Andrus P.K. Protein Oxidative Damage in a Transgenic Mouse Model of Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis / P.K. Andrus, T.J. Fleck, M.E. Gurney, E.D. Hall // Journal of neurochemistry. - 1998. - V.71. - №.5. - P.2041-2048.

25. Antoine M. Fibroblast Growth Factor 3, a Protein with Dual Subcellular Localization, Is Targeted to the Nucleus and Nucleolus by the Concerted Action of Two Nuclear Localization Signals and a Nucleolar Retention Signal / M. Antoine, K. Reimers, C. Dickson, P. Kiefer // Journal of neurochemistry. - 1998. - V.71. -№.5. - P.2041-2048.

26. Antoine M. Expression pattern of fibroblast growth factors (FGFs), their receptors and antagonists in primary endothelial cells and vascular smooth muscle

cells / M. Antoine, W. Wirz, C.G. Tag, M. Mavituna N, Emans, et al. // Growth factors. - 2005. - V.23. - №.2. - P.87-95.

27. Appaiahgari M.B., Vrati S. Adenoviruses as gene/vaccine delivery vectors: promises and pitfalls / M.B. Appaiahgari, S. Vrati // Expert opinion on biological therapy. - 2015. - V.15. - №.3. - P.337-351

28. Appledorn D.M. Adenovirus Vector-Induced Innate Inflammatory Mediators, MAPK Signaling, As Well As Adaptive Immune Responses Are Dependent upon Both TLR2 and TLR9 In Vivo / M.B. Appaiahgari, S. Vrati, D.M. Appledorn, S. Patial, A. McBride, S. Godbehere, N. Van Rooijen, N. Parameswaran, A. Amalfitano // The Journal of Immunology. - 2008. - V.181. - №.3. - P.2134-2144.

29. Arber C. The immunogenicity of virus-derived 2A sequences in immunocompetent individuals / C. Arber, H. Abhyankar, H.E. Heslop, M.K. Brenner // Gene therapy. - 2013. - V.20. - №.9. - P.958-962.

30. Arroyo E.J. Promyelinating Schwann Cells Express Tst-1/SCIP/Oct-6 / E.J. Arroyo, J.R. Bermingham, M.G. Rosenfeld, S.S. Scherer // Journal of Neuroscience.

- 1998. - V.18. - №.19. - P.7891-7902.

31. Ashburner M. Gene Ontology: tool for the unification of biology / M. Ashburner, C.A. Ball, J.A. Blake, D. Botstein // Nature genetics. - 2000. - V.25. - №.1. - P.25-29.

32. Atasheva S. Innate immunity to adenovirus: lessons from mice / S. Atasheva, J. Yao, D. M. Shayakhmetov // FEBS letters. - 2019. - V.593. - №.24. - P.3461-3483.

33. Audigier S. Potent activation of FGF-2 IRES-dependent mechanism of translation during brain development / S. Audigier, J. Guiramand, L. Prado-Lourenco, C. Conte // RNA. - 2008. - V.14. - №.9. - P.1852-186

34. Ayala Y.M. TDP-43 regulates its mRNA levels through a negative feedback loop / Y.M. Ayala, L. De Conti, S.E. Avendano-Vazquez, A. Dhir // The EMBO journal.

- 2011. - V.30. - №.2. - P.277-288.

35. Azizi S.A. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats--similarities to astrocyte grafts / S.A. Azizi, D.

Stokes, B.J. Augelli, C. DiGirolamo, D.J. Prockop // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - V.95. - №.7. - P.3908-3913.

36. Azzouz M. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model / M. Azzouz, G.S. Ralph, E. Storkebaum, L.E. Walmsley, et al. // Nature. - 2004. - V.429. - №.6990. - P.413-417.

37. Ballard C. Alzheimer's disease / C. Ballard, S. Gauthier, A. Corbett, C. Brayne // Lancet. - 2011. - V. 377. - N. 9770. - P. 1019-1031.

38. Ballen K. Bigger is better: maternal and neonatal predictors of hematopoietic potential of umbilical cord blood units / K.K. Ballen, M. Wilson, J. Wuu, A.M. Ceredona // Bone Marrow Transplantation. - 2001. - V.27. - №.1. - P.7-14.

39. Barati S. GDNF gene delivery via the p75NTR receptor rescues injured motor neurons / S. Barati, P.R. Hurtado, S.H. Zhang, R. Tinsley, et al. // Experimental neurology. - 2006. - V.202. - №.1. - P.179-188.

40. Barczewska, M. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: an Original Study / M. Barczewska, S. Maksymowicz, I. Zdolinska-Malinowska, T. Siwek, et al. // Stem Cell Reviews and Reports. - 2020. - V.16. - №.5. - P.922-932.

41. Barker J.N. Survival after transplantation of unrelated donor umbilical cord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow: results of a matched-pair analysis / J.N. Barker, S.M. Davies, T. DeFor, N.K. Ramsay, et al. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2001. - V.97. - №.10. - P.2957-2961.

42. Barker R.A. Scientific and ethical issues related to stem cell research and interventions in neurodegenerative disorders of the brain / R.A. Barker, I. de Beaufort // Progress in neurobiology. - 2013. - V.110. - P.63-73.

43. Basford C. Optimized multiparametric immunophenotyping of umbilical cord blood cells by flow cytometry / C. Basford, N. Forraz, C. McGuckin //Nature protocols. - 2010. - V.5. - №.7. - P.1337-1346.

44. Beckmann R. Architecture of the protein-conducting channel associated with the translating 80S ribosome / R. Beckmann, C.M. Spahn, N. Eswar, J. Helmers //Single-Particle Cryo-Electron Microscopy: The Path Toward Atomic Resolution: Selected Papers of Joachim Frank with Commentaries. - 2001. - P.274-285.

45. Beenken A. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy /A. Beenken, M. Mohammadi //Nature reviews Drug discovery. - 2009. - V.8. - №.3.

- P.235-253.

46. Belikova Y.A., Samsonov Y.V., Abakushina E.V. Modern vaccines and coronavirus infections / Y.A. Belikova, Y.V. Samsonov, E.V. Abakushina //Research and Practical Medicine Journal. - 2020. - V.7. - №.4. - P.135-154.

47. Belzil V.V. Mutations in FUS cause FALS and SALS in French and French Canadian populations / V.V. Belzil, P.N. Valdmanis, P.A. Dion, H. Daoud, et al. //Neurology. - 2009. - V.73. - №.15. - P.1176-1179.

48. Benevento M. Adenovirus Composition, Proteolysis, and Disassembly Studied by In-depth Qualitative and Quantitative Proteomics / M. Benevento, S. Di Palma, J. Snijder, C.L. Moyer // Journal of Biological Chemistry. - 2014. - V.289. - №.16.

- P.11421-11430.

49. Benkler C. Aggregated SOD1 causes selective death of cultured human motor neurons / C. Benkler, A.L. O'Neil, S. Slepian, F. Qian // Scientific reports. - 2018.

- V.8. - №.1. - P.1-14.

50. Bennett C.F. Antisense Drugs Make Sense for Neurological Diseases / C. F. Bennett, H. B. Kordasiewicz, D. W. Cleveland // Annual review of pharmacology and toxicology. - 2021. - V.61. - P.831-852.

51. Bennett C.F. Antisense oligonucleotide therapies for neurodegenerative diseases / C.F. Bennett, H.B. Kordasiewicz, D.W. Cleveland //Annual review of neuroscience. - 2019. - V.42. - P.385-406.

52. Berges B.K. Transduction of Brain by Herpes Simplex Virus Vectors / B.K. Berges, J.H. Wolfe, N.W. Fraser // Molecular Therapy. - 2007. - V.15. - №.1. -P.20-29.

53. Berglund S. Advances in umbilical cord blood cell therapy: the present and the future / S. Berglund, I. Magalhaes, A. Gaballa, B. Vanherberghen // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2017. - V.17. - №.6. - P.691-699.

54. Bernreuther C. Neural Cell Adhesion Molecule L1 -Transfected Embryonic Stem Cells Promote Functional Recovery after Excitotoxic Lesion of the Mouse Striatum / C. Bernreuther, M. Dihne, V. Johann, J. Schiefer et al // Journal of Neuroscience. - 2006. - V.26. - №.45. - P.11532-11539

55. Bett A. J. An efficient and flexible system for construction of adenovirus vectors with insertions or deletions in early regions 1 and 3 / A.J. Bett, W. Haddara, L. Prevec, F.L. Graham, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1994. - V.91. - №.19. - P.8802-8806.

56. Bhat S. Expansion and characterization of bone marrow derived human mesenchymal stromal cells in serum-free conditions / S. Bhat, P. Viswanathan, S. Chandanala, S.J. Prasanna, et al. // Scientific Reports. - 2021. - V.11. - №.1. - P.1-18.

57. Bjorklund L.M. Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model / L.M. Bjorklund, R. Sanchez-Pernaute, S. Chung, T. Andersson, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - V.99. - №4. - P.2344-2349.

58. Blake J.A. Mouse Genome Database (MGD): Knowledgebase for mouse-human comparative biology / J.A. Blake, R. Baldarelli, J.A. Kadin, J.E. Richardson, et al. // Nucleic Acids Research. - 2021. - V.49. - №.D1. - P.981-987.

59. Boddy S.L. The gut microbiome: a key player in the complexity of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / S.L. Boddy, I. Giovannelli, M. Sassani, J. Cooper-Knock, et al. // BMC medicine. - 2021. - V.19. - №.1. - P.1-14.

60. Bohn M.C. Motoneurons crave glial cell line-derived neurotrophic factor / M.C. Bohn // Experimental neurology. - 2004. - V.190. - №.2. - P.263-275.

61. Bolt M.W. High-Efficiency Blotting of Proteins of Diverse Sizes Following Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis / M.W. Bolt, P.A. Mahoney // Analytical biochemistry. - 1997. - V.247. - №.2. - P.185-192.

62. Bonifacino T. Nearly 30 Years of Animal Models to Study Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Historical Overview and Future Perspectives / T. Bonifacino, R.A. Zerbo, M. Balbi, C. Torazza, et al. // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - V.22. - №.22. - P.12236.

63. Bonucci A. A combined NMR and EPR investigation on the effect of the disordered RGG regions in the structure and the activity of the RRM domain of FUS /A. Bonucci, M.G. Murrali, L. Banci, R. Pierattelli // Scientific reports. - 2020. -V.10. - №.1. - P.1-13.

64. Bornes S. Translational Induction of VEGF Internal Ribosome Entry Site Elements During the Early Response to Ischemic Stress / S. Bornes, L. Prado-Lourenco, A. Bastide, C. Zanibellato, et al. // Circulation research. - 2007. - V.100.

- №.3. - P.305-308.

65. Bose J.K. TDP-43 Overexpression Enhances Exon 7 Inclusion during the Survival of Motor Neuron Pre-mRNA Splicing / J.K. Bose, I.F. Wang, L. Hung, W.Y. Tarn, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V.283. - №.43. -P.28852-28859.

66. Boutin C. NCAM expression induces neurogenesis in vivo / C. Boutin, B. Schmitz, H. Cremer, S. Diestel // European Journal of Neuroscience. - 2009. - V.30.

- №.7. - P.1209-1218.

67. Bradley W.G. Morphometric and biochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis / W.G. Bradley, P. Good, C.G. Rasool, L.S. Adelman // Annals of Neurology. - 1983. - V.14. - №.3. - P.267-277.

68. Bray N.L. Near-optimal probabilistic RNA-seq quantification / N.L. Bray, H. Pimentel, P. Melsted, L. Pachter // Nature biotechnology. - 2016. - V.34. - №.5. -P.525-527.

69. Brown R.H. Amyotrophic Lateral Sclerosis / R.H. Brown, A. Al-Chalabi // New England Journal of Medicine. - 2017. - V.377. - №.2. - P.162-172.

70. Broxmeyer H.E. Umbilical cord blood hematopoietic stem and repopulating cells in human clinical transplantation / H.E. Broxmeyer, J. Kurtzberg, E. Gluckman, A.D. Auerbach et al // Blood cells. - 1991. - V.17. - №.2. - P.313-329.

71. Broxmeyer H.E. Growth characteristics and expansion of human umbilical cord blood and estimation of its potential for transplantation in adults / H.E. Broxmeyer, G. Hangoc, S. Cooper, R.C. Ribeiro, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1992. - V.89. - №.9. - P.4109-4113.

72. Brun A.C. Hoxb4-deficient mice undergo normal hematopoietic development but exhibit a mild proliferation defect in hematopoietic stem cells / A.C. Brun, J.M. Bjornsson, M. Magnusson, N. Larsson // Blood. - 2004. - V.103. - №.11. - P.4126-4133.

73. Bruns C.K. Impaired post-translational folding of familial ALS-linked Cu, Zn superoxide dismutase mutants / C.K. Bruns, R. R. Kopito // The EMBO journal. -2007. - V.26. - №.3. - P.855-866.

74. Bulcha J.T. Viral vector platforms within the gene therapy landscape / J.T. Bulcha, Y. Wang, H. Ma, P.W. Tai, et al. // Signal transduction and targeted therapy.

- 2021. - V.6. - №.1. - P.1-24.

75. Buratti E. TDP-43 binds heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B through its C-terminal tail: an important region for the inhibition of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator exon 9 splicing / E. Buratti, A. Brindisi, M. Giombi, S. Tisminetzky, et al. //Journal of Biological Chemistry. - 2005. - V.280.

- №.45. - P.37572-37584.

76. Burger C. Recombinant AAV Viral Vectors Pseudotyped with Viral Capsids from Serotypes 1, 2, and 5 Display Differential Efficiency and Cell Tropism after Delivery to Different Regions of the Central Nervous System / C. Burger, O.S. Gorbatyuk, M.J. Velardo, C.S. Peden, et al. // Molecular Therapy. - 2004. - V.10. -№.2. - P.302-317.

77. Burger C. Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors in the Nervous System / C. Burger,K. Nash, R.J. Mandel // Human gene therapy. - 2005. - V.16. - №.7. -P.781-791.

78. Burland, T.G. DNASTAR's Lasergene sequence analysis software / T. G. Burland //Bioinformatics methods and protocols. - Humana Press, Totowa, NJ, 2000. - P.71-91.

79. Buttner B. The neural cell adhesion molecule is associated with major components of the cytoskeleton / B. Buttner, C. Kannicht, W. Reutter, R. Horstkorte // Biochemical and biophysical research communications. - 2003. - V.310. - №.3.

- P.967-971.

80. Caillaud C. Adenoviral Vector as a Gene Delivery System into Cultured Rat Neuronal and Glial Cells / C. Caillaud, S. Akli, E. Vigne, A. Koulakoff, et al. // European Journal of Neuroscience. - 1993. - V.5. - №.10. - P.1287-1291.

81. Calvo P.M. Synaptic loss and firing alterations in Axotomized Motoneurons are restored by vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-B / P.M. Calvo, R. Rosa, A.M. Pastor // Experimental Neurology. - 2018. - V.304. - P.67-81.

82. Calvo P. Vascular endothelial growth factor: an essential neurotrophic factor for motoneurons? / P.M. Calvo, A.M. Pastor, R. Rosa // Neural Regeneration Research.

- 2018. - V.13. - №.7. - P.1181.

83. Camper N. Stable expression and purification of a functional processed Fab' fragment from a single nascent polypeptide in CHO cells expressing the mCAT-1 retroviral receptor / N. Camper, T. Byrne, R.E. Burden, J. Lowry, et al. // Journal of immunological methods. - 2011. - V.372. - №.1-2. - P.30-41.

84. Canalis E. Growth Factors and Cytokines in Bone Cell Metabolism / E. Canalis, T.L. McCarthy, M. Centrella // Annual review of medicine. - 1991. - V.42. - №.1.

- P.17-24.

85. Cardoso A.A. Release from quiescence of CD34+ CD38- human umbilical cord blood cells reveals their potentiality to engraft adults / A.A. Cardoso, M.L. Li, P.

Batard, A. Hatzfeld // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1993. -V.90. - №.18. - P.8707-8711.

86. Carow C.E., Human multipotential progenitor cells (CFU-GEMM) have extensive replating capacity for secondary CFU-GEMM: an effect enhanced by cord blood plasma / A.A. Cardoso, M.L. Li, P. Batard, A. Hatzfeld, et al. // Blood. - 1993. - V.81. - №.4. - P.942-949.

87. Casas C. Early presymptomatic cholinergic dysfunction in a murine model of amyotrophic lateral sclerosis / C. Casas, M. Herrando-Grabulosa, R. Manzano, R. Mancuso, et al. // Brain and behavior. - 2013. - V.3. - №.2. - P.145-158.

88. Cassina P. Astrocyte activation by fibroblast growth factor-1 and motor neuron apoptosis: implications for amyotrophic lateral sclerosis / P. Cassina, M. Pehar, M.R. Vargas, R. Castellanos, et al. // Journal of neurochemistry. - 2005. - V.93. - №.1. -P.38-46.

89. Cearley C.N. A Single Injection of an Adeno-Associated Virus Vector into Nuclei with Divergent Connections Results in Widespread Vector Distribution in the Brain and Global Correction of a Neurogenetic Disease / C.N. Cearley, J.H. Wolfe // Journal of Neuroscience. - 2007. - V.27. - №.37. - P.9928-9940.

90. Chandross K.J. Altered Connexin Expression after Peripheral Nerve Injury / K.J. Chandross, J.A. Kessler, R.I. Cohen, E. Simburger, et al. // Molecular and Cellular Neuroscience. - 1996. - V.7. - №.6. - P.501-518.

91. Chang C.F., Molecular characterization of a plasmid isolated from Riemerella anatipestifer / C.F. Chang, P.E. Hung, Y.F. Chang //Avian Pathology. - 1998. -V.27. - №.4. - P.339-345.

92. Chang J. Purification of yeast membranes and organelles by sucrose density gradient centrifugation / J. Chang, V. Ruiz, A. Vancura // Membrane Trafficking. -Humana Press, 2008. - P.141-149.

93. Chen H. Human-derived neural progenitors functionally replace astrocytes in adult mice / H. Chen, K. Qian, W. Chen, B. Hu, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2015. - V.125. - №.3. - P.1033-1042.

94. Chen H.K. Combined cord blood stem cells and gene therapy enhances angiogenesis and improves cardiac performance in mouse after acute myocardial infarction / H.K. Chen, H.F. Hung, K.G. Shyu, B.W. Wang, et al. // European journal of clinical investigation. - 2005. - V.35. - №.11. - P.677-686.

95. Chen J. Therapeutic benefit of intracerebral transplantation of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats / J. Chen, Y. Li, L. Wang, M. Lu, et al. // Journal of the neurological sciences. - 2001. - V.189. - №.1-2. - P.49-57.

96. Chen J. Atorvastatin Induction of VEGF and BDNF Promotes Brain Plasticity after Stroke in Mice / J. Chen, C. Zhang, H. Jiang, Y. Li // Journal of cerebral blood flow & Metabolism. - 2005. - V.25. - №.2. - P.281-290.

97. Chen J. Cell Adhesion Molecule Ll-Transfected Embryonic Stem Cells with Enhanced Survival Support Regrowth of Corticospinal Tract Axons in Mice after Spinal Cord Injury / J. Chen, C. Bernreuther, M. Dihne, M. Schachner // Journal of neurotrauma. - 2005. - V.22. - №.8. - P.896-906.

98. Chen J.J. Overview of current and emerging therapies for amytrophic lateral sclerosis / J.J. Chen // The American Journal of Managed Care. - 2020. - V.26. -№.9. - P.191-197.

99. Cheng H. Neuroprotection of glial cell line-derived neurotrophic factor in damaged spinal cords following contusive injury / H. Cheng, J.P. Wu, S.F. Tzeng // Journal of Neuroscience Research. - 2002. - V.69. - №.3. - P.397-405.

100. Chernyshova Y. The Neural Cell Adhesion Molecule Promotes FGFR-Dependent Phosphorylation and Membrane Targeting of the Exocyst Complex to Induce Exocytosis in Growth Cones / Y. Chernyshova, I. Leshchyns'ka, S.Hsu, M. Schachner, V. Sytnyk, et al. // Journal of Neuroscience. - 2011. - V.31. - №.10. -P.3522-3535.

101. Chio A. Global Epidemiology of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review of the Published Literature / A. Chio, G. Logroscino, B.J. Traynor, J. Collins, et al. // Neuroepidemiology. - 2013. - V.41. - №.2. - P.118-130.

102. Chng J. Cleavage efficient 2A peptides for high level monoclonal antibody expression in CHO cells / J. Chng, T. Wang, R. Nian, A. Kong, et al. // MAbs. -Taylor & Francis, 2015. - V.7. - №.2. - P.403-412.

103. Cohen S.N. Construction of Biologically Functional Bacterial Plasmids In Vitro / S.N. Cohen, A.C.Y. Chang, H.W. Boyer, R.B. Helling // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1973. - V.70. - №.11. - P.3240-3244.

104. Coldwell M.J. Initiation of Apaf-1 translation by internal ribosome entry / M.J. Coldwell, S.A. Mitchell, M. Stoneley, M. MacFarlane, A.E. Willis // Oncogene. -2000. - V.19. - №.7. - P.899-905.

105. Coleman M.P. Wallerian degeneration, wlds, and nmnat / M.P. Coleman and M.R. Freeman // Annual review of neuroscience. - 2010. - V.33. - P.245-267.

106. Compston A. Multiple sclerosis / A. Compston, A. Coles // The Lancet. - 2008.

- V.372. - P.1502-1517.

107. Connor B. The role of neuronal growth factors in neurodegenerative disorders of the human brain / B. Connor, M. Dragunow // Brain Research Reviews. - 1998.

- V.27. - №.1. - P.1-39.

108. Conte C. Fibroblast growth factor 1 induced during myogenesis by a transcription-translation coupling mechanism / C. Conte, N. Ainaoui, A. Delluc-Clavieres, M.P. Khoury, et al. // Nucleic acids research. - 2009. - V.37. - №.16. -P.5267-5278.

109. Conte G.L. The probability of genetic parallelism and convergence in natural populations / G.L. Conte, M.E. Arnegard, C.L. Peichel, D. Schluter // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2012. - V.279. - №.1749. - P.5039-5047.

110. Coughlan L. Factors Which Contribute to the Immunogenicity of Non-replicating Adenoviral Vectored Vaccines // Frontiers in immunology. - 2020. -V.11. - P.909.

111. Courtine G. Spinal cord repair: advances in biology and technology / G. Courtine, M.V. Sofroniew // Nature medicine. - 2019. - V.25. - №.6. - P.898-908.

112. Créancier L. Fibroblast growth factor 2 internal ribosome entry site (IRES) activity ex vivo and in transgenic mice reveals a stringent tissue-specific regulation / L. Creancier, D. Morello, P.Mercier, A. Prats // The Journal of Cell Biology. -2000. - V.150. - №.1. - P.275-281.

113. Cressey R. Alteration of protein expression pattern of vascular endothelial growth factor (VEGF) from soluble to cell-associated isoform during tumourigenesis / R. Cressey, O. Wattananupong, N. Lertprasertsuke, U. Vinitketkumnuen // BMC Cancer. - 2005. - V.5. - №.1. - P.1-8.

114. Cuevas P. Acidic fibroblast growth factor prevents post-axotomy neuronal death of the newborn rat facial nerve / P. Cuevasa, F. Carcellera, G. Giménez-Gallegob // Neuroscience letters. - 1995. - V.197. - №.3. - P.183-186.

115. Dalkara D. Enhanced gene delivery to the neonatal retina through systemic administration of tyrosine-mutated AAV9 / D. Dalkara, L.C. Byrne, T. Lee, N.V. Hoffmann, D.V. Schaffer, J.G. Flannery // Gene therapy. - 2012. - V.19. - №.2. -P.176-181.

116. Damasceno P.K. Genetic Engineering as a Strategy to Improve the Therapeutic Efficacy of Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Regenerative Medicine / P.K. F. Damasceno, T.A. de Santana, G. Café Santos, I.D. Orge, et al. // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - P.737.

117. Daulagala A.C. E-cadherin Beyond Structure: A Signaling Hub in Colon Homeostasis and Disease / A.C. Daulagala, M.C. Bridges, A. Kourtidis // International journal of molecular sciences. - 2019. - V.20. - №.11. - P.2756.

118. Davidson B.L. From the Cover: Recombinant adeno-associated virus type 2, 4, and 5 vectors: Transduction of variant cell types and regions in the mammalian central nervous system / B.L. Davidson, C.S. Stein, J.A. Heth, I. Martins, R.M. Kotin, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - V.97. -№.7. - P.3428-3432.

119. Delluc-Clavieres A. Efficient gene transfer in skeletal muscle with AAV-derived bicistronic vector using the FGF-1 IRES / A. Delluc-Clavières, C. Le Bec,

L. Van den Berghe, C. Conte, V. Alio, O. Danos, A.C. Prats // Gene therapy. - 2008.

- V.15. - №.15. - P.1090-1098.

120. Deng H.X. Efficacy and long-term safety of CRISPR/Cas9 genome editing in the SOD1-linked mouse models of ALS / H.X. Deng, H. Zhai, Y.Shi, G. Liu, et al. // Communications biology. - 2021. - V.4. - №.1. - P.1-11.

121. Denora P.S. Motor neuron degeneration in spastic paraplegia 11 mimics amyotrophic lateral sclerosis lesions / P.S. Denora, K. Smets, F. Zolfanelli, C. Ceuterick-de Groote, et al. // Brain. - 2016. - V.139. - №.6. - P.1723-1734.

122. Devos D. Low levels of the vascular endothelial growth factor in CSF from early ALS patients / D. Devos, C. Moreau, P. Lassalle, T. Perez, et al. // Neurology.

- 2004. - V.62. - №.11. - P.2127-2129.

123. Devoy A. Generation and analysis of innovative genomically humanized knockin SOD1, TARDBP (TDP-43), and FUS mouse models / A. Devoy, G. Price, F. De Giorgio, R. Bunton-Stasyshyn, et al. // iScience. - 2021. - V.24. - №.12. -P.103463.

124. Deyle D.R. Adeno-associated virus vector integration / D.R. Deyle, D.W. Russell // Current opinion in molecular therapeutics. - 2009. - V.11. - №.4. - P.442.

125. Dezawa M. Insights into autotransplantation: the unexpected discovery of specific induction systems in bone marrow stromal cells / M. Dezawa // Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. - 2006. - V.63. - №.23. - P.2764-2772.

126. Dimos J.T. Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons / J.T. Dimos, K.T. Rodolfa, K.K. Niakan, L.M. Weisenthal, et al. //Science. - 2008. - V.321. - №.5893. - P.1218-1221.

127. Donnelly M.L. The 'cleavage' activities of foot-and-mouth disease virus 2A site-directed mutants and naturally occurring '2A-like' sequences / M.L.L. Donnelly, L.E. Hughes, G. Luke, H. Mendoza, et al. // Journal of General Virology.

- 2001. - V.82. - №.5. - P.1027-1041.

128. Doronina V.A. Site-Specific Release of Nascent Chains from Ribosomes at a Sense Codon / V.A Doronina, C. Wu, P. de Felipe, M.S Sachs, et al. // Molecular and cellular biology. - 2008. - V.28. - №.13. - P.4227-4239.

129. Doss M.X. Current challenges of iPSC-based disease modeling and therapeutic implications / M.X. Doss, A. Sachinidis // Cells. - 2019. - V.8. - №.5. - P.403.

130. Douville R. Identification of active loci of a human endogenous retrovirus in neurons of patients with amyotrophic lateral sclerosis / R. Douville, J. Liu, J. Rothstein, A. Nath // Annals of neurology. - 2011. - V.69. - №.1. - P.141-151.

131. Dromard C. Adult human spinal cord harbors neural precursor cells that generate neurons and glial cells in vitro / C. Dromard, H. Guillon, V. Rigau, C. Ripoll et al. // Journal of neuroscience research. - 2008. - V.86. - №.9. - P.1916-1926.

132. Duan R. Induced Pluripotent Stem Cells for Ischemic Stroke Treatment / R. Duan, Y. Gao, R. He, L. Jing // Frontiers in Neuroscience. - 2021. - V.15. - P.639.

133. Duarte F. Genome Editing for CNS Disorders / F. Duarte, N. Deglon // Frontiers in Neuroscience. - 2020. - P.1039.

134. Dull T.A Third-Generation Lentivirus Vector with a Conditional Packaging System / T. Dull, R. Zufferey, M. Kelly, R.J. Mandel, et al. // Journal of virology. -1998. - V.72. - №.11. - P.8463-8471.

135. Dupuis L. Mitochondria in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Trigger and a Target / L. Dupuis, J.G. de Aguilar, H. Oudart, M. de Tapia, et al. // Neurodegenerative disease. - 2004. - V.1. - №.6. - P.245-254.

136. Dvorak P. Embryoglycans regulate FGF-2-mediated mesoderm induction in the rabbit embryo / P. Dvorak, J.E. Flechon, E.M. Thompson, V. Horak, et al. // Journal of Cell Science. - 1997. - V.110. - №.1. - P.1-10.

137. Eapen M. Effect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis / M. Eapen, V. Rocha, G. Sanz, A. Scaradavou, et al. // The lancet Oncology. - 2010. - V.11. -№.7. - P.653-660.

138. Edgar S. Mutation analysis of SOD1, C9orf72, TARDBP and FUS genes in ethnically-diverse Malaysian patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / S. Edgar, M. Ellis, N.A. Abdul-Aziz, K.J. Goh, et al. // Neurobiology of Aging. - 2021.

- V.108. - P.200-206.

139. Eisenbarth S.C. Innate instruction of adaptive immunity revisited: the inflammasome / S.C. Eisenbarth, R.A. Flavell // EMBO Molecular Medicine. -2009. - V.1. - №.2. - P.92-98.

140. Ende N. Human umbilical cord blood effect on sod mice (amyotrophic lateral sclerosis) / N. Ende, F. Weinstein, R. Chen, M. Ende // Life sciences. - 2000. - V.67.

- №.1. - P.53-59.

141. Engele J. Effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) on dopaminergic neurons require concurrent activation of cAMP-dependent signaling pathways / Engele J., Franke B. // Cell and tissue research. - 1996. - V.286. - №.2.

- P.235-240.

142. Eriksson P.S. Neurogenesis in the adult human hippocampus / Eriksson P.S., Perfilieva E., Björk-Eriksson T., Alborn A.M. // Nature medicine. - 1998. - V.4. -№.11. - P.1313-1317.

143. Erkkinen M.G. Clinical Neurology and Epidemiology of the Major Neurodegenerative Diseases / M.G. Erkkinen, M.O. Kim, M.D. Geschwind // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2018. - V.10. - №.4. - P.a033118.

144. Evans J.T. Human Cord Blood CD34+CD38- Cell Transduction via Lentivirus-Based Gene Transfer Vectors / J.T. Evans, P.F. Kelly, E. O'Neill, J.V. Garcia // Human gene therapy. - 1999. - V.10. - №.9. - P.1479-1489.

145. Ewer K.J. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial / K.J. Ewer, J.R. Barrett, S. Belij-Rammerstorfer, H. Sharpe et al. // Nature medicine. - 2021. - V.27. - №.2.

- P.270-278.

146. Fang J. Stable antibody expression at therapeutic levels using the 2A peptide / J. Fang 1, J.-J. Qian, S. Yi, T.C. Harding, G.H. Tu, M. VanRoey, K. Jooss // Nature biotechnology. - 2005. - V.23. - №.5. - P.584-590.

147. Fang J. An Antibody Delivery System for Regulated Expression of Therapeutic Levels of Monoclonal Antibodies In Vivo / J. Fang, S. Yi, A. Simmons, G. Huan Tu, M. Nguyen, et al. // Molecular Therapy. - 2007. - V.15. - №.6. - P.1153-1159.

148. Fang J. Tumor-targeted induction of oxystress for cancer therapy / J. Fang, H. Nakamura, A.K. Iyer // Journal of drug targeting. - 2007. - V.15. - №2.7-8. - P.475-486.

149. Farooq M. The Role of Fibroblast Growth Factor (FGF) Signaling in Tissue Repair and Regeneration / M. Farooq, A.W. Khan, M.S. Kim, S. Choi // Cells. -2021. - V.10. - №.11. - P.3242.

150. Felipe de P. Polycistronic Viral Vectors // Current gene therapy. - 2002. - V.2. - №.3. - P.355-378.

151. Felipe de P. Co-translational, Intraribosomal Cleavage of Polypeptides by the Foot-and-mouth Disease Virus 2A Peptide / P. de Felipe, L.E. Hughes, M.D. Ryan, J.D. Brown // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - V.278. - №.13. - P.11441-11448.

152. Felipe de P. Skipping the co-expression problem: the new 2A 'CHYSEL' technology // Genetic vaccines and therapy. - 2004. - V.2. - №.1. - P.1-6.

153. Felipe de P. Inhibition of 2A-mediated 'cleavage' of certain artificial polyproteins bearing N-terminal signal sequences / P. de Felipe, G.A. Luke, J.D. Brown, M.D. Ryan // Biotechnology Journal. - 2010. - V.5. - №.2. - P.213-223.

154. Fernández-Susavila H. Adult Stem Cells and Induced Pluripotent Stem Cells for Stroke Treatment / H. Fernández-Susavila, A. Bugallo-Casal, J. Castillo, F. Campos // Frontiers in neurology. - 2019. - №.10. - P.908.

155. Fernández N. Structural basis for the biological relevance of the invariant apical stem in IRES-mediated translation / N. Fernández, O. Fernandez-Miragall, J.

Ramajo, A. García-Sacristán, et al. // Nucleic acids research. - 2011. - V.39. - №2.19.

- P.8572-8585.

156. Ferraiuolo L. Dysregulation of astrocyte-motoneuron cross-talk in mutant superoxide dismutase 1-related amyotrophic lateral sclerosis / L. Ferraiuolo, A. Higginbottom, P.R. Heath, S. Barber, D. Greenald, J. Kirby, P.J. Shaw // Brain. -2011. - V.134. - №.9. - P.2627-2641.

157. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.-P. Gerber, J. LeCouter // Nature medicine. - 2003. - V.9. - №.6. - P.669-676.

158. Fischer L.R. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man / L.R. Fischer, D.G. Culver, P. Tennant, A.A. Davis, et al. // Experimental neurology. - 2004. - V.185. - №.2. - P.232-240.

159. Folegatti P.M. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial / P.M. Folegatti, K.J. Ewer, P.K. Aley, B. Angus, et al. // The Lancet.

- 2020. - V.396. - №.10249. - P.467-478.

160. Forostyak S. Transplantation of Neural Precursors Derived from Induced Pluripotent Cells Preserve Perineuronal Nets and Stimulate Neural Plasticity in ALS Rats / S. Forostyak, O. Forostyak, J.C.F. Kwok, N. Romanyuk, et al. // International journal of molecular sciences. - 2020. - V.21. - №.24. - P.9593.

161. Fraldi A. Gene therapy for mucopolysaccharidoses: in vivo and ex vivo approaches / A. Fraldi, M. Serafini, N.C. Sorrentino, B. Gentner, A. Aiuti, M.E. Bernardo // Italian journal of pediatrics. - 2018. - V.44. - №.2. - P.145-154.

162. Freiin von Hövel F., Kefalakes E., Grothe C. What Can We Learn from FGF-2 Isoform-Specific Mouse Mutants? Differential Insights into FGF-2 Physiology In Vivo / F. Freiin von Hövel, E. Kefalakes, C. Grothe // International journal of molecular sciences. - 2020. - V.22. - №.1. - P.390.

163. Fyfe I. Antisense treatment alleviates ALS in animals // Nature Reviews Neurology. - 2018. - V.14. - №.9. - P.508-508.

164. Gage F.H. Adult neurogenesis in neurological diseases // Science. - 2021. -V.374. - №.6571. - P.1049-1050.

165. Gaj T. In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS / T. Gaj, D.S. Ojala, F.K. Ekman, L.C. Byrne, P. Limsirichai, D.V. Schaffer // Science advances. - 2017. - V.3. - №.12. - P.3952.

166. Gaken J. Fusagene vectors: a novel strategy for the expression of multiple genes from a single cistron / J. Gaken, J. Jiang, K. Daniel, E. van Berkel, C. Hughes, et al. // Gene therapy. - 2000. - V.7. - №.23. - P. 1979-1985.

167. Gama Sosa M. A. Modeling human neurodegenerative diseases in transgenic systems / M. A. Gama Sosa, R. De Gasperi, G.A. Elder // Human genetics. - 2012. - V.131. - №.4. - P.535-563.

168. Garanina E.E. Cytokine Profiling of Human Umbilical Cord Plasma and Human Umbilical Cord Blood Mononuclear Cells / E.E. Garanina, D. Gatina, E.V. Martynova, A. Rizvanov, et al. // Blood. - 2017. - V.130. - P.4814.

169. Garbuzova-Davis S. Evidence of Compromised Blood-Spinal Cord Barrier in Early and Late Symptomatic SOD1 Mice Modeling ALS / S. Garbuzova-Davis, S. Saporta, E. Haller, I. Kolomey, et al. // PLoS ONE. - 2007. - V.2. - №.11. - P.e1205.

170. Garbuzova-Davis S. Endothelial and Astrocytic Support by Human Bone Marrow Stem Cell Grafts into Symptomatic ALS Mice towards Blood-Spinal Cord Barrier Repair / S. Garbuzova-Davis, C. Kurien, A. Thomson, D. Falco, S. Ahmad, et al. // Scientific reports. - 2017. - V.7. - №.1. - P.1-22.

171. Garbuzova-Davis S. Cord blood as a potential therapeutic for amyotrophic lateral sclerosis / S. Garbuzova-Davis, J. Ehrhart, P.R. Sanberg // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2017. - V.17. - №.7. - P.837-851.

172. Garbuzova-Davis S. Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in an animal model of MPS III B / S. Garbuzova-Davis, S.K. Klasko, P.R. Sanberg // Journal of Comparative Neurology. - 2009. - V.515. - №.1. - P.93-101.

173. Garbuzova-Davis S. Feasibility of cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis / S. Garbuzova-Davis, P.R. Sanberg // Experimental neurology. - 2009. - V.1. -№.216. - P.3-6.

174. Gentry T. Retroviral vector-mediated gene transfer into umbilical cord blood CD34brCD38-CD33- cells / T. Gentry, C. Smith // Experimental hematology. -1999. - V.27. - №.8. - P.1244-1254.

175. Giasson B.I. Neuronal a-Synucleinopathy with Severe Movement Disorder in Mice Expressing A53T Human a-Synuclein / B.I. Giasson, J.E. Duda, S.M. Quinn, B. Zhang, et al. // Neuron. - 2002. - V.34. - №.4. - P.521-533.

176. De Giorgio F. Transgenic and physiological mouse models give insights into different aspects of amyotrophic lateral sclerosis / F. De Giorgio, C. Maduro, E.M.C. Fisher, A. Acevedo-Arozena // Disease Models and Mechanisms. - 2019. - V.12. -№.1. - P.dmm037424.

177. Giorgio F.P. Di Non-cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell-based ALS model / F.P. Di Giorgio, M.A. Carrasco, M.C. Siao, T. Maniatis, K. Eggan // Nature neuroscience. - 2007. - V.10. - №.5. - P.608-614.

178. Glorioso J.C. Herpes Vector-Mediated Gene Transfer in Treatment of Diseases of the Nervous System / J.C. Glorioso, D.J. Fink // Annu. Rev. Microbiol. - 2004. -V.58. - P.253-271.

179. Gluckman E. Outcome of Cord-Blood Transplantation from Related and Unrelated Donors / E. Gluckman, V. Rocha, A. Boyer-Chammard, F. Locatelli, et al. // New England Journal of Medicine. - 1997. - V.337. - №.6. - P.373-381.

180. Gluckman E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation // Experimental hematology. - 2000. - V.28. - №.11. - P.1197-1205.

181. Gluckman E. Hematopoietic Stem-Cell Transplants Using Umbilical-Cord Blood // New England Journal of Medicine. - 2001. - V.344. - №.24. - P.1860-1861.

182. Gnarra J.R. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor mRNA by the product of the VHL tumor suppressor gene / J.R. Gnarra, S.

Zhou, M.J. Merrill, J.R. Wagner, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1996. - V.93. - №.20. - P.10589-10594.

183. Gong C. VEGF treatment induces signaling pathways that regulate both actin polymerization and depolymerization / C. Gong, K.V. Stoletov, B.I. Terman // Angiogenesis. - 2004. - V.7. - №.4. - P.313-322.

184. Goodwin L.O. Large-scale discovery of mouse transgenic integration sites reveals frequent structural variation and insertional mutagenesis / L.O. Goodwin, E. Splinter, T.L. Davis, R. Urban, et al. // Genome research. - 2019. - V.29. - №.3. -P.494-505.

185. Gould T.W. Complete Dissociation of Motor Neuron Death from Motor Dysfunction by Bax Deletion in a Mouse Model of ALS / T.W. Gould, R.R. Buss, S. Vinsant, D. Prevette, et al. // Journal of Neuroscience. - 2006. - V.26. - №.34. -P.8774-8786.

186. Goutman S.A. Untargeted metabolomics yields insight into ALS disease mechanisms / S.A. Goutman, J. Boss, K. Guo, F.M. Alakwaa, et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 2020. - V.91. - №. 12. - P.1329-1338.

187. Gowing G. Ex vivo gene therapy for the treatment of neurological disorders / G. Gowing, S. Svendsen, C.N. Svendsen // Progress in brain research. - 2017. -V.230. - P.99-132.

188. Graham F.L. Manipulation of adenovirus vectors / F.L. Graham, L. Prevec // Gene transfer and expression protocols. - Humana press, 1991. - P.109-128.

189. Grieger J.C. Production and characterization of adeno-associated viral vectors / J.C. Grieger, V.W. Choi, R.J. Samulski / J.C. Grieger, V.W. Choi, R.J. Samulski // Nature protocols. - 2006. - V.1. - №.3. - P.1412-1428.

190. Gualano M.R. New ways to promote public health: lessons from the international Ice Bucket Challenge / M.R. Gualano, F. Bert, R. Gili, V. Andriolo, et al. // Public Health. - 2016. - V.140. - P.276-277.

191. Gunawardena T.N. Conditioned media derived from mesenchymal stem cell cultures: The next generation for regenerative medicine / T.N. Gunawardena, M.T.

Rahman, B.J.J. Abdullah, N.H. Abu Kasim // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. - 2019. - V.13. - №.4. - P.569-586.

192. Guo A.M. Activation of Vascular Endothelial Growth Factor through Reactive Oxygen Species Mediates 20-Hydroxyeicosatetraenoic Acid-Induced Endothelial Cell Proliferation / A.M Guo, A.S. Arbab, J.R. Falck, P. Chen, et al. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007. - V.321. - №.1. - P.18-27.

193. Gurney M.E. Motor Neuron Degeneration in Mice that Express a Human Cu,Zn Superoxide Dismutase Mutation / M.E. Gurney, H. Pu, A.Y. Chiu, M.C. Dal Canto, et al. // Science. - 1994. - V.264. - №.5166. - P.1772-1775.

194. Habisch H.J. Intrathecal application of neuroectodermally converted stem cells into a mouse model of ALS: limited intraparenchymal migration and survival narrows therapeutic effects / H.J. Habisch, M. Janowski, D. Binder, M. Kuzma-Kozakiewicz, et al. // Journal of Neural Transmission. - 2007. - V.114. - №.11. -P.1395-1406.

195. Bertzbach L.D. Animal Models in Human Adenovirus Research / L.D. Bertzbach, W.H. Ip, T. Dobner // Biology. - 2021. - V.10. - №.12. - P.1253.

196. Haj-Yasein N.N. Glial-conditional deletion of aquaporin-4 (Aqp4) reduces blood-brain water uptake and confers barrier function on perivascular astrocyte end feet / N.N. Haj-Yasein, G.F. Vindedal, M. Eilert-Olsen, G. Andreas Gundersen, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - V.108. - №.43. -P.17815-17820.

197. Halpin C. Self-processing 2A-polyproteins - a system for co-ordinate expression of multiple proteins in transgenic plants / C. Halpin, S.E. Cooke, A. Barakate, A. El Amrani, M.D. Ryan // The Plant Journal. - 1999. - V.17. - №.4. -P.453-459.

198. Hamida M.B. Morphometric study of the sensory nerve in classical (or Charcot disease) and juvenile amyotrophic lateral sclerosis / M. Ben Hamida, F. Letaief, F. Hentati, C. Ben Hamida // Journal of the neurological sciences. - 1987. - V.78. -№.3. - P.313-329.

199. Harrach B. Adenoviruses across the animal kingdom: a walk in the zoo /. B. Harrach, Z.L. Tarjan, M. Benko // FEBS letters. - 2019. - V.593. - №.24. - P.3660-3673.

200. Harvey B.K. HSV amplicon delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor is neuroprotective against ischemic injury / B.K. Harvey, C.F. Chang, Y.H. Chiang, W.J. Bowers, et al. // Experimental Neurology. - 2003. - V.183. - №.1. -P.47-55.

201. Hawrot J. Modeling cell-autonomous motor neuron phenotypes in ALS using iPSCs / J. Hawrot, S. Imhof, B.J. Wainger // Neurobiology of disease. - 2020. -V.134. - P.104680.

202. Hebbar S. Significance of Maternal and Cord Blood Nucleated Red Blood Cell Count in Pregnancies Complicated by Preeclampsia / S. Hebbar, Misha M., Rai L. // Journal of Pregnancy. - 2014. - P.1-7.

203. Tomas H.A. Lentiviral Gene Therapy Vectors: Challenges and Future Directions / H. A. Tomas, A.F. Rodrigues, P.M. Alves, A.S. Coroadinha // InTech.

- 2013.

204. Hellmich H.L. Embryonic expression of glial cell-line derived neurotrophic factor (GDNF) suggests multiple developmental roles in neural differentiation and epithelial-mesenchymal interactions / H.L. Hellmich, A.F. Rodrigues, P.M. Alves, A.S Coroadinha // Mechanisms of development. - 1996. - V.54. - №.1. - P.95-105.

205. Hendricks W.A. Predifferentiated embryonic stem cells prevent chronic pain behaviors and restore sensory function following spinal cord injury in mice / W.A. Hendricks, E.S. Pak, J.P. Owensby, K.J. Menta, et al. // Molecular medicine. - 2006.

- V.12. - №.1. - P.34-46.

206. Hendrickx R. Innate Immunity to Adenovirus / R. Hendrickx, N.Stichling, J.Koelen, L Kuryk. et al. // Human gene therapy. - 2014. - V.25. - №.4. - P.265-284.

207. Henriques A. Neurotrophic growth factors for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: where do we stand? / A. Henriques, C. Pitzer, A. Schneider // Frontiers in Neuroscience. - 2010. - V.4. - P.32-36.

208. Hermening S. Improved high-capacity adenoviral vectors for high-level neuron-restricted gene transfer to the CNS / S. Henriques, S. Kügler, M. Bähr, S. Isenmann // Journal of Virological Methods. - 2006. - V.136. - №.1-2. - P.30-37.

209. Hervé M.A. VEGF189 stimulates endothelial cells proliferation and migration in vitro and up-regulates the expression of Flk-1/KDR mRNA / M.A. Hervé, H. Buteau-Lozano, S.F. Mourah, et al. // Experimental cell research. - 2005. - V.309.

- №.1. - P.24-31.

210. Hofacre A. Efficient Therapeutic Protein Expression Using Retroviral Replicating Vector with 2A Peptide in Cancer / A. Hofacre, K. Models Yagiz, D. Mendoza, et al. // Human gene therapy. - 2018. - V.29. - №.4. - P.437-451

211. Höke A. Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor family of growth factors in peripheral nerve injury in rats / A. Höke C. Cheng, D.W. Zochodne // Neuroreport. - 2000. - V.11. - №.8. - P.1651-1654.

212. Holmes D. The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease / D. Holmes, I. Zachary // Genome biology. - 2005. -V.6. - №.2. - P.1-10.

213. Hor J.H. ALS motor neurons exhibit hallmark metabolic defects that are rescued by SIRT3 activation / J.H. Hor, M.M. Santosa, V.J.W Lim, B.X. Ho, et al. // Cell Death and Differentiation. - 2021. - V.28. - №.4. - P.1379-1397.

214. Houck K.A. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms / K.A. Houck, D.W. Leung, A.M. Rowland, J. Winer, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 1992. - V.267.

- №.36. - P.26031-26037.

215. Hu H.H. Relationships and impacts of service quality, perceived value, customer satisfaction, and image: an empirical study / H.H. Hu, J. Kandampully, T.D. Juwaheer //The service industries journal. - 2009. - V.29. - №.2. - P.111-125.

216. Huang P.I. Targeted genetic and viral therapy for advanced head and neck cancers / P.I. Huang, J.F.Chang, D.H. Kirn, T.C. Liu // Drug discovery today.- 2009.

- V.14. - №.11-12. - P.570-578.

217. Humbel M. Maximizing lentiviral vector gene transfer in the CNS / M. Humbel, M. Ramosaj, V. Zimmer, S. Regio, L. Aeby, et al. // Gene therapy. - 2021. - V.28.

- №.1. - P.75-88.

218. Husi H. Proteomic analysis of NMDA receptor-adhesion protein signaling complexes // Nature neuroscience / H. Husi, M.A. Ward, J.S. Choudhary, W.P. Blackstock, et al. // - 2000. - V.3. - №.7. - P.661-669.

219. Iannotti C. Glial cell line-derived neurotrophic factor-enriched bridging transplants promote propriospinal axonal regeneration and enhance myelination after spinal cord injury / C. Iannotti, H.Li, Yan, P.X. Lu, L. Wirthlin, X.M. Xu // Experimental neurology. - 2003. - V.183. - №.2. - P.379-393.

220. Ibanez C.F. Structure and Physiology of the RET Receptor Tyrosine Kinase / C.F. Ibanez // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2013. - V.5. - №.2. -P.a009134.

221. Idrisova K. Application of neurotrophic and proangiogenic factors as therapy after peripheral nervous system injury / K. Idrisova, A.K. Zeinalova, G.A. Masgutova, A.A. Bogov, et al. // Neural regeneration research. - 2022. - V.17. -№.6. - P.1240.

222. Iftikhar M. Current and emerging therapies for Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy / M. Iftikhar, J. Frey, M.J. Shohan, S. Malek, et al. // Pharmacology and Therapeutics. - 2021. - V.220. - P. 107719.

223. Ikeda Y. Development of Angiogenic Cell and Gene Therapy by Transplantation of Umbilical Cord Blood with Vascular Endothelial Growth Factor Gene / Y. Ikeda, N. Fukuda, M. Wada, T. Matsumoto // Hypertension Research. -2004. - V.27. - №.2. - P.119-128.

224. Ilan N. PECAM-1: old friend, new partners / N. Ilan, J.A. Madri, N. Ilan // Current opinion in cell biology. - 2003. - V.15. - №.5. - P.515-524.

225. Ilan Y. Insertion of the adenoviral E3 region into a recombinant viral vector prevents antiviral humoral and cellular immune responses and permits long-term gene expression / Y. Ilan, G. Droguett, N.R. Chowdhury et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - V.94. - №.6. - P.2587-2592.

226. Islamov R. Symptomatic improvement, increased life-span and sustained cell homing in amyotrophic lateral sclerosis after transplantation of human umbilical cord blood cells genetically modified with adeno-viral vectors expressing a neuroprotective factor and a neural cell adhesion molecule / R. Islamov, A. Rizvanov, M. Mukhamedyarov, I. Salafutdinov, et al. // Current Gene Therapy. - 2015. - V.15. -№.3. - P.266-276.

227. Islamov R. Gene-modified leucoconcentrate for personalized ex vivo gene therapy in a mini pig model of moderate spinal cord injury / R. Islamov, F.V. Bashirov, M.E. Sokolov, et al. // Neural Regeneration Research. - 2021. - V.16. -№.2. - P.357.

228. Islamov R.R. A Simple, Safe and Effective Approach for Personalized Precision Ex Vivo Gene Therapy Based on Autoinfusion of Gene-Modified Leucoconcentrate (GML) Prepared from Routine Unit of Patient's Peripheral Blood / R.R. Islamov, M.E. Sokolov, Z.Z. Safiullov, M.A. Davleeva, et al. // Blood. - 2020. - V.136. - P.31.

229. Islamov R.R. Evaluation of direct and cell-mediated triple-gene therapy in spinal cord injury in rats / R. Islamov, A.A. Izmailov, M.E. Sokolov, P.O. Fadeev, et al. // Brain Research Bulletin. - 2017. - V.132. - P.44-52.

230. Itoh N. Evolution of the Fgf and Fgfr gene families / N. Itoh, D.M. Ornitz // Trends in Genetics. - 2004. - V.20. - №.11. - P.563-569.

231. Itoh N. Functional evolutionary history of the mouseFgf gene family / N. Itoh, D.M. Ornitz // Developmental Dynamics. - 2008. - V.237. - №.1. - P.18-27.

232. Itoh N., Fibroblast growth factors: from molecular evolution to roles in development, metabolism and disease / N. Itoh, D.M. Ornitz // The Journal of Biochemistry. - 2011. - V.149. - №.2. - P.121-130.

233. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis / J. Jankovic // Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry - 2008. - V.79. - №.4. - P.368-376.

234. Jankowsky J.L. Mutant presenilins specifically elevate the levels of the 42 residue ß-amyloid peptide in vivo: evidence for augmentation of a 42-specific y secretase / J.L. Jankowsky // Human molecular genetics. - 2004. - V.13. - №.2. -P.159-170.

235. Jankowsky J.L. Persistent Amyloidosis following Suppression of Aß Production in a Transgenic Model of Alzheimer Disease / J.L. Jankowsky, H.H. Slunt, V. Gonzales, et al. // PLoS medicine. - 2005. - V.2. - №.12. - P.e355.

236. Jazwa A., Targeting heme oxygenase-1 for neuroprotection and neuroinflammation in neurodegenerative diseases / A. Jazwa, A. Cuadrado // Current drug targets. - 2010. - V.11. - №.12. - P.1517-1531.

237. Jeyachandran A. Type I Vs. Type II Cytokine Levels as a Function of SOD1 G93A Mouse Amyotrophic Lateral Sclerosis Disease Progression/ A. Jeyachandran, B. Mertens, E.A. McKissick, et al. // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2015. -V.9. - P.462.

238. Ji P. Formation of mammalian erythrocytes: chromatin condensation and enucleation / P. Ji, M. Murata-Hori, H.F. Lodish // Trends in cell biology. - 2011. -V.21. - №.7. - P.409-415.

239. Jia R. Characteristics of serum metabolites in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients based on gas chromatography-mass spectrometry / R. Jia, Q. Chen, Q. Zhou, R. Zhang, J. Jin, et al. // Scientific Reports. - 2021. - V.11. - №.1. - P.1-11.

240. Jiang Y. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jiang, B.N. Jahagirdar, R.L. Reinhardt, R.E. Schwartz, et al. // Nature. - 2002. -V.418. - №.6893. - P.41-49.

241. Jiao Y. A simple and sensitive antigen retrieval method for free-floating and slide-mounted tissue sections / Y. Jiao, Z. Sun, T. Lee, F.R. Fusco, T.D. Kimble, et al. // Journal of Neuroscience Methods. - 1999. - V.93. - №.2. - P.149-162.

242. Jingjing L. Human Müller cells express VEGF183, a novel spliced variant of vascular endothelial growth factor / L. Jingjing, Y. Xue, N. Agarwal, R.S. Roque // Investigative ophthalmology and visual science. - 1999. - V.40. - №.3. - P.752-759.

243. Jo M. The role of TDP-43 propagation in neurodegenerative diseases: integrating insights from clinical and experimental studies / M. Jo, S. Lee, Y.M. Jeon, S. Kim, Y. Kwon // Experimental and Molecular Medicine. - 2020. - V.52. -№.10. - P.1652-1662

244. Johnson D.E. The human fibroblast growth factor receptor genes: a common structural arrangement underlies the mechanisms for generating receptor forms that differ in their third immunoglobulin domain / D.E. Johnson, J. Lu, H. Chen, S. Werner, et al. // Molecular and Cellular Biology. - 1991. - V.11. - №.9. - P.4627-4634

245. Johnson E.M. Why do neurons die when deprived of trophic factor? / E.M. Johnson, J.Y. Chang, T. Koike, D.P. Martin // Neurobiology of aging. - 1989. -V.10. - №.5. - P.549-552.

246. Johnson E.M. Expression and possible function of nerve growth factor receptors on Schwann cells / E.M. Johnson, M. Taniuchi, P.S. DiStefano // Trends in neurosciences. - 1988. - V.11. - №.7. - P.299-304.

247. Johnson P.A. Cytotoxicity of a replication-defective mutant of herpes simplex virus type 1 / P.A. Johnson, A. Miyanohara, F. Levine, T. Cahill, et al. // Journal of Virology. - 1992. - V.66. - №.5. - P.2952-2965.

248. Jorgensen O.S. Brain specific synaptosomal membrane proteins demonstrated by crossed immunoelectrophoresis / O.S. Jorgensen, E. Bock // Journal of neurochemistry. - 1974. - V.23. - №.4. - P.879-880.

249. Jostock T. Combination of the 2A/furin technology with an animal component free cell line development platform process / T. Jostock, Z. Dragic, J. Fang, K. Jooss, et al. // Applied microbiology and biotechnology. - 2010. - V.87. - №.4. - P.1517-1524.

250. Jurga M. Neurogenic potential of human umbilical cord blood: Neural-like stem cells depend on previous long-term culture conditions / M. Jurga, I. Markiewicz, A. Sarnowska // Journal of neuroscience research. - 2006. - V.83. - №.4. - P.627-637.

251. Kalinowska-Lyszczarz A. The Role of Neurotrophins in Multiple Sclerosis— Pathological and Clinical Implications / A. Kalinowska-Lyszczarz, J. Losy // International Journal of Molecular Sciences. - 2012. - V.13. - №.10. - P.13713-13725.

252. Kankel M.W. Amyotrophic Lateral Sclerosis Modifiers in Drosophila Reveal the Phospholipase D Pathway as a Potential Therapeutic Target / M.W. Kankel, A. Sen, L. Lu, M. Theodorou, et al. // Genetics. - 2020. - V.215. - №.3. - P.747-766.

253. Kano O. Peripheral nerve inflammation in ALS mice: cause or consequence / O. Kano, D.R. Beers, J.S. Henkel, S.H. Appel // Neurology. - 2012. - V.78. - №.11. - P.833-835.

254. Kantor B. Methods for gene transfer to the central nervous system / B. Kantor, R.M. Bailey, K. Wimberly, S.N. Kalburgi et al // Advances in genetics. - 2014. -V.87. - P.125-197.

255. Karimian A. CRISPR/Cas9 novel therapeutic road for the treatment of neurodegenerative diseases / A. Karimian // Life Sciences. - 2020. - V.259. -P.118165.

256. Kaspar B.K. Retrograde Viral Delivery of IGF-1 Prolongs Survival in a Mouse ALS Model / B.K. Kaspar, J. Llado, N. Sherkat, J.D. Rothstein // Science. - 2003. -V.301. - №.5634. - P.839-842.

257. Katzen F. Gateway recombinational cloning: a biological operating system / F. Katzen // Expert opinion on drug discovery. - 2007. - V.2. - №.4. - P.571-589.

258. Kawamura Y. Morphometric Comparison of the Vulnerability of Peripheral Motor and Sensory Neurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis / Y. Kawamura, P.J. Dyck, M. Shimono, et al. // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 1981. - V.40. - №.6. - P.667-675.

259. Kawasaki T. Oct6, a transcription factor controlling myelination, is a marker for active nerve regeneration in peripheral neuropathies / T. Kawasaki, N. Oka, H. Tachibana, I. Akiguchi, et al. // Acta neuropathologica. - 2003. - V.105. - №.3. -P.203-208.

260. Kefalakes E. Characterizing the multiple roles of FGF-2 in SOD1 G93A ALS mice in vivo and in vitro / E. Kefalakes, S. Boselt, A. Sarikidi // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - V.234. - №.5. - P.7395-7410.

261. Kefalakes E. Isoform-selective as opposed to complete depletion of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) has no major impact on survival and gene expression in SOD1 G93A amyotrophic lateral sclerosis mice/ E. Kefalakes, A. Sarikidi, F. Bursch // European Journal of Neuroscience. - 2019. - V.50. - №.6. - P.3028-3045.

262. Keller M. A circadian clock in macrophages controls inflammatory immune responses / M. Keller, J. Mazuch, U. Abraham, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - V.106. - №.50. - P.21407-21412.

263. Kelly K.A. Rapid communication: genetic linkage mapping of the porcine fibroblast growth factor 7 (FGF7) gene / K.A. Kelly, N.J. Larsen, M.F. Rothschild // Journal of animal science. - 1998. - V.76. - №.10. - P.2747.

264. Keskin I. Peripheral administration of SOD1 aggregates does not transmit pathogenic aggregation to the CNS of SOD1 transgenic mice / I. Keskin, E. Ekhtiari Bidhendi, M. Marklund, et al. // Acta neuropathologica communications. - 2021. -V.9. - №.1. - P.1-13.

265. Kiefer L.L. Functional characterization of human carbonic anhydrase II variants with altered zinc binding sites / L.L. Kiefer, C.A. Fierke // Biochemistry. -1994. - V.33. - №.51. - P.15233-15240.

266. Kiernan M.C. Amyotrophic lateral sclerosis / M.C. Kiernan, S. Vucic, B.C. Cheah, M.R. Turner, A. Eisen, et al. // The Lancet. - 2011. - V.377. - №.9769. -P.942-955.

267. Kim G.H. High Integrity and Fidelity of Long-Term Cryopreserved Umbilical Cord Blood for Transplantation / G.H. Kim, J. Kwak, S.H. Kim, H.J. Kim, H.K. Hong, et al. // Journal of clinical medicine. - 2021. - V.10. - №.2. - P.293.

268. Kim I.K. Recent advances in stem cell therapy for neurodegenerative disease: Three-dimensional tracing and its emerging use / I.K. Kim, J.H. Park, B. Kim, K.C. Hwang, et al. // World Journal of Stem Cells. - 2021. - V.13. - №.9. - P. 1215.

269. Klump H. Retroviral vector-mediated expression of HoxB4 in hematopoietic cells using a novel coexpression strategy / H. Klump, B. Schiedlmeier, B. Vogt, M. Ryan, W. Ostertag, et al. // Gene Therapy. - 2001. - V.8. - №.10. - P.811-817.

270. Koelsch A. Transgene-mediated GDNF expression enhances synaptic connectivity and GABA transmission to improve functional outcome after spinal cord contusion / A. Koelsch, Y.J. Feng, D.J. Fink // Journal of neurochemistry. -2010. - V.113. - №.1. - P.143-152.

271. Koh S.H. Implantation of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells as a neuroprotective therapy for ischemic stroke in rats / S.H. Koh, K.S. Kim, M.R. Choi, K.H. Jung, K.S. Park, et al. // Brain research. - 2008. - V.1229. - P.233-248.

272. Komine O. Neuroinflammation in motor neuron disease / O. Komine, K. Yamanaka // Nagoya journal of medical science. - 2015. - V.77. - №.4. - P.537-49.

273. Kondo T. Focal Transplantation of Human iPSC-Derived Glial-Rich Neural Progenitors Improves Lifespan of ALS Mice / T. Kondo, M. Funayama, K. Tsukita, A. Hotta, A. Yasuda, et al. // Stem Cell Reports. - 2014. - V.3. - №.2. - P.242-249.

274. Kong J. Massive mitochondrial degeneration in motor neurons triggers the onset of amyotrophic lateral sclerosis in mice expressing a mutant SOD1 / J. Kong, Z. Xu // Journal of Neuroscience. - 1998. - V.18. - №.9. - P.3241-3250.

275. Kostic V. Bcl-2: Prolonging Life in a Transgenic Mouse Model of Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis / V. Jackson-Lewis, F. de Bilbao // Science. - 1997.

- V.277. - №.5325. - P.559-563.

276. Kotin R. Characterization of a preferred site on human chromosome 19q for integration of adeno-associated virus DNA by non-homologous recombination / R. Kotin, R.M. Linden, K.I. Berns // The EMBO journal. - 1992. - V.11. - №.13. -P.5071-5078.

277. Krakora D. Synergistic Effects of GDNF and VEGF on Lifespan and Disease Progression in a Familial ALS Rat Model / D. Krakora, P. Mulcrone, M. Meyer, C. Lewis, K. Bernau, et al. // Molecular Therapy. - 2013. - V.21. - №.8. - P.1602-1610.

278. Kretschmer B.D. Riluzole, a glutamate release inhibitor, and motor behavior / B. Kretschmer, U. Kratzer, W.J. Schmidt // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 1998. - V.358. - №.2. - P.181-190.

279. Krisky D. Deletion of multiple immediate-early genes from herpes simplex virus reduces cytotoxicity and permits long-term gene expression in neurons / D. Krisky, D. Wolfe, W.F. Goins, P.C. Marconi, et al. // Gene therapy. - 1998. - V.5.

- №.12. - P.1593-1603.

280. Kruminis-Kaszkiel E. Glial-restricted precursors as potential candidates for ALS cell-replacement therapy / E. Kruminis-Kaszkiel, J. Wojtkiewicz, W. Maksymowicz // Acta Neurobiol Exp. - 2014. - V.74. - №.3. - P.233-41.

281. Kukekov V.G. Multipotent Stem/Progenitor Cells with Similar Properties Arise from Two Neurogenic Regions of Adult Human Brain / V.G. Kukekov, E.D. Laywell, O. Suslov, K. Davies, et al. // Experimental neurology. - 1999. - V.156. -№.2. - P.333-344.

282. Kukurba K.R. RNA sequencing and analysis / K.R. Kukurba, S.B. Montgomery // Cold Spring Harbor Protocols. - 2015. - V.2015. - №.11. - P.084970.

283. Kumar A. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Metabolomics: Clinical Implication and Therapeutic Approach / A. Kumar, D. Ghosh, R.L. Singh // Journal of Biomarkers. - 2013. - V.2013. - P.1-15.

284. Kunst G. Myosin Binding Protein C, a Phosphorylation-Dependent Force Regulator in Muscle That Controls the Attachment of Myosin Heads by Its Interaction With Myosin S2 / G. Kunst, K.R. Kress, M. Gruen, D. Uttenweiler, et al. // Circulation research. - 2000. - V.86. - №.1. - P.51-58.

285. Kupatt C. Cotransfection of Vascular Endothelial Growth Factor-A and Platelet-Derived Growth Factor-B Via Recombinant Adeno-Associated Virus Resolves Chronic Ischemic Malperfusion / C. Kupatt, K.R. Kress, M. Gruen, D. Uttenweiler, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - V.56.

- №.5. - P.414-422.

286. Kwiatkowski T.J. Mutations in the FUS/TLS Gene on Chromosome 16 Cause Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis / T.J. Kwiatkowski, D.A. Bosco, A.L. Leclerc, E. Tamrazian, et al. // Science. - 2009. - V.323. - №.5918. - P.1205-1208.

287. Laemmli U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - V.227. - №.5259. - P.680-685.

288. Lagrange T. New core promoter element in RNA polymerase II-dependent transcription: sequence-specific DNA binding by transcription factor IIB / T. Lagrang, A.N. Kapanidis, H. Tang, et al. // Genes and development. - 1998. - V.12.

- №.1. - P.34-44.

289. Lambrechts D. Meta-analysis of vascular endothelial growth factor variations in amyotrophic lateral sclerosis: increased susceptibility in male carriers of the -2578AA genotype / D. Lambrechts, K. Poesen // Journal of medical genetics. - 2009.

- V.46. - №.12. - P.840-846.

290. Lange C. Intravitreal injection of the heparin analog 5-amino-2-naphthalenesulfonate reduces retinal neovascularization in mice / C. Lange, C.

Ehlken, G. Martin, K. Konzok, et al. // Experimental eye research. - 2007. - V.85.

- №.3. - P.323-327.

291. Lange C. Vascular endothelial growth factor: a neurovascular target in neurological diseases / C. Lange, E. Storkebaum, C.R. De Almodovar // Nature Reviews Neurology. - 2016. - V.12. - №.8. - P.439-454.

292. Lanni C. The Expanding Universe of Neurotrophic Factors: Therapeutic Potential in Aging and Age-Associated Disorders / C. Lanni, S. Stanga, M. Racchi // Current Pharmaceutical Design. - 2010. - V.16. - №.6. - P.698-717.

293. Lansdorp P.M. Ontogeny-related changes in proliferative potential of human hematopoietic cells / P.M. Lansdorp, W. Dragowska, H. Mayani // The Journal of experimental medicine. - 1993. - V.178. - №.3. - P.787-791.

294. Lanznaster D. Metabolomics: A Tool to Understand the Impact of Genetic Mutations in Amyotrophic Lateral Sclerosis / D. Lanznaster, C. Veyrat-Durebex, P. Vourch // Genes. - 2020. - V.11. - №.5. - P.537.

295. Latchman D.S. Herpes simplex virus-based vectors for the treatment of cancer and neurodegenerative disease / D.S. Latchman // Current opinion in molecular therapeutics. - 2005. - V.7. - №.5. - P.415-418.

296. Lee S. Prion-like Mechanism in Amyotrophic Lateral Sclerosis: are Protein Aggregates the Key? / S. Lee, H.J. Kim // Experimental neurobiology. - 2015. -V.24. - №.1. - P.1-7.

297. Lefebvre S. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene / S. Lefebvre, L. Bürglen, S. Reboullet, O. Clermont, et al. // Cell.

- 1995. - V.80. - №.1. - P.155-165.

298. Lein E.S. Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain / E.S. Lein, M.J. Hawrylycz, N. Ao, M.Ayres, et al. // Nature. - 2007. - V.445. -№.7124. - P.168-176.

299. Lepore A.C. Focal transplantation-based astrocyte replacement is neuroprotective in a model of motor neuron disease / A.C. Lepore, B. Rauck, C.

Dejea, A.C. Pardo, et al. // Nature neuroscience. - 2008. - V.11. - №.11. - P. 12941301.

300. Levetzow G. Von Nucleofection, an Efficient Nonviral Method to Transfer Genes into Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells / G. Von Levetzow, J. Spanholtz, J. Beckmann // Stem cells and development. - 2006. - V.15. - №.2. -P.278-285.

301. Levy R. Differential activation of the caudate nucleus in primates performing spatial and nonspatial working memory tasks / R. Levy, H.R. Friedman, L. Davachi, S. Patricia Goldman-Rakic // Journal of Neuroscience. - 1997. - V.17. - №.10. -P.3870-3882.

302. Li B. VEGF-induced activation of the PI3-K/Akt pathway reduces mutant SOD1-mediated motor neuron cell death / B. Li, W. Xu, C. Luo, D. Gozal, R. Liu, et al. // Molecular Brain Research. - 2003. - V.111. - №.1-2. - P.155-164.

303. Li J. Targeting angiogenesis in myocardial infarction: Novel therapeutics / J. Li, Y. Zhao, W. Zhu // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2022. - V.23. -№.1. - P.1-11.

304. Li K. A robust, single-injection method for targeted, broad-spectrum plasma metabolomics / K. Li, J.C. Naviaux, A.T. Bright, L. Wang, et al. // Metabolomics. -2017. - V.13. - №.10. - P.1-12.

305. Li L. NCAM-140 Translocation into Lipid Rafts Mediates the Neuroprotective Effects of GDNF / L. Li, H. Chen, M. Wang, F. Chen, et al. // Molecular neurobiology. - 2017. - V.54. - №.4. - P.2739-2751.

306. Li M. Functional Role of Caspase-1 and Caspase-3 in an ALS Transgenic Mouse Model / M. Li, V.O. Ona, C. Guegan, M. Chen, et al. // Science. - 2000. -V.288. - №.5464. - P.335-339.

307. Li R. Acidic fibroblast growth factor attenuates type 2 diabetes-induced demyelination via suppressing oxidative stress damage / R. Li, B. Wang, C. Wu, D. Li, et al. // Cell Death and Disease. - 2021. - V.12. - №.1. - P.1-17.

308. Li X.J. Specification of motoneurons from human embryonic stem cells / X.J. Li, Z.W. Du, E.D. Zarnowska, M. Pankratz, et al. // Nature biotechnology. - 2005.

- V.23. - №.2. - P.215-221.

309. Liew C.G. Transient and Stable Transgene Expression in Human Embryonic Stem Cells/ C.G. Liew, J.S. Draper, J. Walsh, H. Moore, et al. // Stem Cells. - 2007.

- V.25. - №.6. - P.1521-1528.

310. Liguori F. Where and Why Modeling Amyotrophic Lateral Sclerosis / F. Liguori, S. Amadio, C. Volonté // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - V.22. - №.8. - P.3977.

311. Lin G. An FGF-responsive astrocyte precursor isolated from the neonatal forebrain/ G. Lin, J.E. Goldman // Glia. - 2009. - V.57. - №.6. - P.592-603.

312. Lin J.M. Transcription factor binding and modified histones in human bidirectional promoters / J.M. Lin, P.J. Collins, N.D. Trinklein, Y. Fu, et al. // Genome research. - 2007. - V.17. - №.6. - P.818-827.

313. Lin L.F. GDNF: a Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor for Midbrain Dopaminergic Neurons / L.F. Lin, D.H. Doherty, J.D. Lile, S. Bektesh, et al. // Science. - 1993. - V.260. - №.5111. - P.1130-1132.

314. Lindvall O. Evidence for long-term survival and function of dopaminergic grafts in progressive Parkinson's disease / O. Lindvall, G. Sawle, H. Widner, J.C. Rothwell, et al. // Annals of Neurology. - 1994. - V.35. - №.2. - P.172-180.

315. Ling S.C. Polymenidou M., Cleveland D.W. Converging Mechanisms in ALS and FTD: Disrupted RNA and Protein Homeostasis / S.C. Ling, M. Polymenidou, D.W. Cleveland // Neuron. - 2013. - V.79. - №.3. - P.416-438.

316. Liu C. Hwang S. Cytokine interactions in mesenchymal stem cells from cord blood / C.H. Liu, S.M. Hwang // Cytokine. - 2005. - V.32. - №.6. - P.270-279.

317. Liu H. Atomic Structure of Human Adenovirus by Cryo-EM Reveals Interactions Among Protein Networks / H. Liu, L. Jin, S.B. Koh, I. Atanasov, et al. // Science. - 2010. - V.329. - №.5995. - P.1038-1043.

318. Liu Z. Systematic comparison of 2A peptides for cloning multi-genes in a polycistronic vector / Z. Liu, O. Chen, J.B.J. Wall, M. Zheng, et al. // Scientific reports. - 2017. - V.7. - №.1. - P.1-9.

319. Livak K.J. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2-AACT Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. - 2001. - V.25. - №.4. - P.402-408.

320. Logunov D.Y. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, D.V. Shcheblyakov, A.I. Tukhvatulin, et al. // The Lancet. - 2021. - V.397. - №.10275. - P.671-681.

321. Lore K. Myeloid and Plasmacytoid Dendritic Cells Are Susceptible to Recombinant Adenovirus Vectors and Stimulate Polyfunctional Memory T Cell Responses / K. Lore, W.C. Adams, M.J. Havenga, M.L. Precopio, et al. // The Journal of Immunology. - 2007. - V.179. - №.3. - P.1721-1729.

322. Lorens J.B. Stable, stoichiometric delivery of diverse protein functions / J.B. Lorens, D.M. Pearsall, S.E. Swift, B. Peelle et al., // Journal of Biochemical and Biophysical Methods. - 2004. - V.58. - №.2. - P.101-110.

323. Lu K.W. Cationic Liposome-Mediated GDNF Gene Transfer after Spinal Cord Injury / K.W. Lu, Z.Y. Chen, D.D. Jin, T.S. Hou, et al. // Journal of neurotrauma. -2002. - V.19. - №.9. - P.1081-1090.

324. Lu L. Mutant Cu/Zn-Superoxide Dismutase Associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis Destabilizes Vascular Endothelial Growth Factor mRNA and Downregulates Its Expression / L. Lu, L. Zheng, L. Viera, E. Suswam, et al. // Journal of Neuroscience. - 2007. - V.27. - №.30. - P.7929-7938.

325. Lu P. BDNF-expressing marrow stromal cells support extensive axonal growth at sites of spinal cord injury / P. Lu, L.L. Jones, M.H. Tuszynski // Experimental neurology. - 2005. - V.191. - №.2. - P.344-360.

326. Luke G.A. Occurrence, function and evolutionary origins of '2A-like'' sequences in virus genomes' / G.A. Luke, P. de Felipe, A. Lukashev, S.E. Kallioinen, et al. // The Journal of general virology. - 2008. - V.89. - №2.4. - P.1036-1042.

327. Lung H.L. In vivo Matrigel Plug Angiogenesis Assay / H.L. Lung, M.L. Lung // Bio-protocol. - 2012. - V.2. - №.18. - P.261-271.

328. Machitani M. Adenovirus Vector-Derived VA-RNA-Mediated Innate Immune Responses / M. Machitani, T. Yamaguchi, K. Shimizu, F. Sakurai, et al. // Pharmaceutics. - 2011. - V.3. - №.3. - P.338-353.

329. Mackenzie I.R. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia / I.R. Mackenzie, R. Rademakers, M. Neumann // The Lancet Neurology. - 2010. - V.9. - №.10. - P.995-1007.

330. Magota H. Intravenous infusion of mesenchymal stem cells delays disease progression in the SOD1G93A transgenic amyotrophic lateral sclerosis rat model / H. Magota, M. Sasaki, Y. Kataoka-Sasaki, S. Oka, et al. // Brain Research. - 2021. - V.1757. - P.147296.

331. Mangiarini L. Exon 1 of the HD Gene with an Expanded CAG Repeat Is Sufficient to Cause a Progressive Neurological Phenotype in Transgenic Mice/ L. Mangiarini, K. Sathasivam, M. Seller, B. Cozens et al. // Cell. - 1996. - V.87. -№.3. - P.493-506.

332. Manoonkitiwongsa P.S. Neuroprotection of Ischemic Brain by Vascular Endothelial Growth Factor is Critically Dependent on Proper Dosage and May Be Compromised by Angiogenesis / P.S. Manoonkitiwongsa, R.L. Schultz, D.B. McCreery, E.F Whitter, et al. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -2004. - V.24. - №.6. - P.693-702.

333. Marcel C.P. Stability of self-pressurized, natural circulation, low thermodynamic quality, nuclear reactors: The stability performance of the CAREM-25 reactor / C.P. Marcel, F.M. Acuña, P.G. Zanocco, D.F. Delmastro // Nuclear engineering and Design. - 2013. - V.265. - P.232-243.

334. De Marchi F. Interplay between immunity and amyotrophic lateral sclerosis: Clinical impact / F. De Marchi, I. Munitic, A. Amedei, J.D. Berry, et al. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2021. - V.127. - P.958-978.

335. Markosyan V. Preventive Triple Gene Therapy Reduces the Negative Consequences of Ischemia-Induced Brain Injury after Modelling Stroke in a Rat / V. Markosyan, Z. Safiullov, A. Izmailov, F Fadeev, et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V.21. - №.18. - P.6858.

336. Martin L.J. Neuronal Death in Amyotrophic Lateral Sclerosis Is Apoptosis / L.J. Martin // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 1999. -V.58. - №.5. - P.459-471.

337. Martin P. Development of a new bicistronic retroviral vector with strong IRES activity / P. Martin, O. Albagli, M.C. Poggi, K.E. Boulukos, et al. // BMC biotechnology. - 2006. - V.6. - №.1. - P.1-9.

338. Martinez-Salas E. A single nucleotide substitution in the internal ribosome entry site of foot-and-mouth disease virus leads to enhanced cap-independent translation in vivo / E. Martínez-Salas, J.C. Sáiz, M. Dávila, G.J. Belsham, et al. // Journal of virology. - 1993. - V.67. - №.7. - P.3748-3755.

339. Maruyama H. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis / H. Maruyama, H. Morino, H. Ito, Y. Izumi, et al. // Nature. - 2010. - V.465. - №.7295.

- P.223-226.

340. Masrori P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review / P. Masrori, P Van Damme. // European journal of neurology. - 2020. - V.27. - №.10. - P.1918-1929.

341. Mattson M. Fibroblast growth factor and glutamate: opposing roles in the generation and degeneration of hippocampal neuroarchitecture/ M.P. Mattson, M. Murrain, P.B. Guthrie, S.B Kater // Journal of Neuroscience. - 1989. - V.9. - №.11.

- P.3728-3740.

342. McAlary L. Prion-Like Propagation of Protein Misfolding and Aggregation in Amyotrophic Lateral Sclerosis / L. McAlary, S.S. Plotkin, J.J. Yerbury, N.R. Cashman // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2019. - P.262-272.

343. Mendonca S.A. Adenoviral vector vaccine platforms in the SARS-CoV-2 pandemic / S.A. Mendonça, R. Lorincz, P. Boucher, D.T. Curiel // npj Vaccines. -2021. - V.6. - №.1. - P.1-14.

344. Miagkov A. Gene Transfer of Baculoviral p35 by Adenoviral Vector Protects Human Cerebral Neurons from Apoptosis / A. Miagkov, J. Turchan, A. Nath, D.B. Drachman // DNA and Cell Biology. - 2004. - V.23. - №.8. - P.496-501.

345. Miller T. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS / T. Miller, M. Cudkowicz, P.J. Shaw, P.M. Andersen, et al. // New England Journal of Medicine. - 2020. - V.383. - №.2. - P.109-119.

346. Minamitani T. Adenovirus Virus-Associated RNAs Induce Type I Interferon Expression through a RIG-I-Mediated Pathway / T. Minamitani, D. Iwakiri, K. Takada // Journal of virology. - 2011. - V.85. - №.8. - P.4035-4040.

347. Mineur Y.S. Cytisine, a partial agonist of high-affinity nicotinic acetylcholine receptors, has antidepressant-like properties in male C57BL/6J mice / Y.S. Mineur, O. Somenzi, M.R. Picciotto // Neuropharmacology. - 2007. - V.52. - №.5. - P.1256-1262.

348. Minskaia E. Optimisation of the foot-and-mouth disease virus 2A co-expression system for biomedical applications / E. Minskaia, J. Nicholson, M.D. Ryan // BMC biotechnology. - 2013. - V.13. - №.1. - P.1-11.

349. Mitne-Neto M. Downregulation of VAPB expression in motor neurons derived from induced pluripotent stem cells of ALS8 patients / M. Mitne-Neto, M. MachadoCosta, M.C. Marchetto, M.H. Bengtson, et al. // Human molecular genetics. - 2011. - V.20. - №.18. - P.3642-3652.