Иммуномодулирующие и противоопухолевые свойства генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток человека и их мембранных везикул тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Чулпанова Дарья Сергеевна

• Чулпанова Дарья Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Чулпанова Дарья Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Взаимодействие иммунной системы и опухоли

1.2 Иммунотерапия онкологических заболеваний

1.2.1 Цитокинотерапия онкологических заболеваний

1.2.2 Терапия с применением рекомбинантного интерлейкина

1.2.3 Терапия генно-инженерными Т-клетками (CAR-T)

1.2.4 Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

1.3 Клеточная терапия онкологических заболеваний

1.3.1 Мезенхимные стволовые клетки

1.3.2 Генно-инженерные мезенхимные стволовые клетки с противоопухолевой активностью

1.3.3 Мезенхимные стволовые клетки, загруженные

противоопухолевыми препаратами

1.4 Внеклеточные везикулы для терапии онкологических заболеваний

1.4.1 Внеклеточные везикулы опухолевых клеток

1.4.2 Внеклеточные везикулы иммунных клеток

1.4.3 Внеклеточные везикулы мезенхимных стволовых клеток

1.5 Заключение по обзору литературы

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение и культивирование первичных и перевиваемых культур клеток человека

2.1.1 Мезенхимные стволовые клетки человека

2.1.2 Мононуклеарные клетки периферической крови

2.1.2 Перевиваемые культуры клеток

2.2 Получение стабильной линии мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией ^2

2.2.1 Продукция лентивирусных частиц

2.2.2 Генетическая модификация и селекция

2.2.3 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.2.4 Иммуноцитохимия

2.2.5 Вестерн блот анализ

2.3 Оценка влияния генетической модификации на характеристики мезенхимных стволовых клеток

2.3.1 Дифференцировка мезенхимных стволовых клеток в адипогенном, хондрогенном и остеогенном направлениях

2.3.2 Иммунофенотипирование мезенхимных стволовых клеток

2.3.3 Анализ пролиферативной активности мезенхимных стволовых клеток

2.3.4 Анализ жизнеспособности мезенхимных стволовых клеток

2.3.5 Просвечивающая электронная микроскопия

2.3.5 Анализ синтеза про-опухолевых белков

2.3.5 Сбор кондиционированной среды

2.3.6 Анализ цитокинового профиля кондиционированной среды

2.4 Анализ иммуномодулирующей активности мезенхимных стволовых клеток

2.4.1 Активация мононуклеарных клеток периферической крови человека

2.5 Анализ противоопухолевой активности мезенхимных стволовых клеток

2.5.1 Совместное культивирование опухолевых клеток и мезенхимных

стволовых клеток на пластике

2.5.1 Совместное культивирование опухолевых клеток и мезенхимных стволовых клеток на Матригеле

2.6 Получение индуцированных цитохалазином B мембранных везикул и их анализ

2.6.1 Получение индуцированных цитохалазином B мембранных везикул из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток

2.6.2 Анализ уровня мРНК гена IL2 в индуцированных мембранных везикулах

2.6.3 Анализ присутствия белка IL2 в индуцированных мембранных везикулах

2.6.4 Иммунофенотипирование индуцированных мембранных везикул

2.6.5 Определение размера индуцированных мембранных везикул

2.6.6 Оценка содержание ядерного и митохондриального компонентов в индуцированных мембранных везикулах

2.7 Сравнительный анализ иммуномодулирующей активности мезенхимных стволовых клеток и выделенных из них индуцированных мембранных везикул

2.7.1 Активация иммунных клеток

2.7.2 Анализ пролиферативной активности Т-клеток

2.7.3 Анализ цитотоксической активности активированных мононуклеарных клеток периферической крови по отношению к клеткам трижды негативного рака молочной железы человека

2.8 Анализ иммуномодулирующей активности индуцированных мембранных везикул in vivo

2.8.1 Содержание животных и введение индуцированных мембранных везикул

2.8.2 Выделение мононуклеарных клеток периферической крови мышей

2.8.3 Анализ популяций мононуклеарных клеток периферической крови мыши

2.8.4 Анализ цитокинового профиля сыворотки крови мышей

2.9 Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Получение и характеристика мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией гена IL2

3.1.1 Генетически модифицированные МСК-!Ь2 экспрессируют ген IL2 и сохраняют фенотип мезенхимной стволовой клетки

3.1.2 Сверхэкспрессия гена IL2 влияет на ультраструктуру мезенхимных стволовых клеток

3.1.2 Сверхэкспрессия гена IL2 приводит к изменению концентрации цитокинов в кондиционированной среде мезенхимных стволовых клеток

3.1.3 МСК-!Ь2 могут стимулировать ангиогенез и инвазию опухолевых клеток

3.2 Анализ противоопухолевой активности МСК-^2

3.2.1 При совместном культивировании на пластике МСК-ГЬ2 снижают пролиферацию клеток SH-SY5Y

3.2.2 При совместном культивировании на Матригеле МСК-!Ь2 снижают пролиферацию клеток SH-SY5Y

3.3 Анализ иммуномодулирующей активности кондиционированной среды МСК-^2

3.4 Получение и анализ индуцированных мембранных везикул из МСК-^2

3.4.1 Индуцированные мембранные везикулы, выделенные из МСК-!Ь2,

содержат мРНК и синтезируют белок IL2

3.4.1 Индуцированные мембранные везикулы несут ограниченное число CD маркеров родительских клеток

3.5 Сравнительный анализ иммуномодулирующей активности мезенхимных стволовых клеток и выделенных из них индуцированных мембранных везикул in vitro

3.5.1 Как МСК-ГЬ2, так и иМВ-ГЬ2, активируют мононуклеарные клетки периферической крови человека

3.5.2 Индуцированные мембранные везикулы мезенхимных стволовых клеток не влияют на пролиферацию Т-клеток

3.5.3 Активированные иМВ-!Ь2 Т-клетки убивают клетки трижды негативного рака молочной железы человека

3.6 Анализ иммуномодулирующей активности иМВ-^2 in vivo

3.6.1 Внутривенное введение иМВ-!Ь2 не влияет на количество CD8+ Т-клеток мыши, но приводит к изменению цитокинового профиля сыворотки крови

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ апоптотические тельца

ВВ внеклеточные везикулы

ВКМ внеклеточный матрикс

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ДК дендритные клетки

КГ комплекс Гольджи

КС кондиционированная среда

КЭА карциноэмбриональный антиген

МВ микровезикулы

миРНК малые интерферирующие РНК

МКПК мононуклеарные клетки периферической крови

МСК мезенхимные стволовые клетки

ОАФ опухоль-ассоциированные фибробласты

ОЛЛ В-линейный острый лимфобластный лейкоз

ОСА опухоль-специфичный антиген

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

СЭМ сканирующая электронная микроскопия

ТБС трис-буферный солевой раствор

Трег регуляторные Т-клетки

ФСБ фосфатно-солевой буфер

ХЛЛ хронический лимфолейкоз

ЭПР эндоплазматический ретикулум

CASP3 каспаза

CCL21 хемокиновый лиганд 21 с мотивом С-С

CD- поверхностные клеточные маркеры/кластеры

маркеры дифференцировки

CDDP цисплатин

CFDA сукцинимидиловый эфир 5,6-карбоксифлуоресцеина

С1К цитокин-индуцированные клетки-киллеры

CTCAE общие критерии терминологии для нежелательных явлений

CTLA-4 гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов

CX3CL1 хемокиновый лиганд 1 с мотивом C-X3-C

CXCL13 хемокиновый лиганд 13 с мотивом C-X-C

DAPI 4',6-диамидино-2-фенилиндол

DOX доксорубицин

EGF эпидермальный фактор роста

FBS эмбриональная телячья сыворотка крови

FDA управление по санитарному надзору за качеством пищевых

продуктов и медикаментов США

GCB гемцитабин

GCV ганцикловир

GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

HD терапия терапия высокими дозами

HER2 рецептор 2 эпидермального фактора роста человека

HGF фактор роста гепатоцитов

HLA-DR человеческий лейкоцитарный антиген DR

HNF4-a ядерный фактор гепатоцитов 4 a

HRP пероксидаза хрена

HSV-TK тимидинкиназа вируса простого герпеса

HUVEC эндотелиальные клеток пуповины человека

ICIs ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

IFN интерферон

IL интерлейкин

IL2R рецептор IL2

iRGD av-интегрин-специфический пептид

LAK активируемые лимфокинами клетки-киллеры

LV лентивирус

mAb моноклональные антитела

MCP-1 моноцитарный хемотаксический белок

MDC макрофагальный хемокин

MIF фактор ингибирования миграции макрофагов

MIP-1a макрофагальный белок воспаления 1 a

MMP матриксная металлопротеиназа

MOI множественность инфекции NK клетки натуральные киллеры

NK4 транскрипт натуральных киллеров

Oct4 октамер-4

oHSV онколитический вирус простого герпеса

OVA овальбумин

PD-1 рецептор программируемой клеточной гибели

PDGF фактор роста тромбоцитов

PEDF пигментный фактор эпителиального происхождения

PHA фитогемагглютинин П

PTX паклитаксел

SCP-1 белок 1 синаптонемного комплекса

SDF-1a+ß фактор стромальных клеток 1 a+ß

sFLT-1 растворимая FMS-подобная тирозинкиназа

Sox2 (определяющий пол регион Y)-бокс

TCR Т-клеточный рецептор

TGF-ß трансформирующий фактор роста ß

TIM-3 Т-клеточный домен иммуноглобулина и муцина

TNF фактор некроза опухоли

TRAIL связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-

индуцирующий лиганд

TSG101 белок опухолевой восприимчивости

TSPAN тетраспанин

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

aGC a-галактозилцерамида

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующие и противоопухолевые свойства генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток человека и их мембранных везикул»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Иммунотерапия с применением рекомбинантных цитокинов используется при лечении различных типов онкологических заболеваний. Интерлейкин 2 (англ. interleukin 2, IL2) и интерфероны (англ. interferons, IFNs) стали первыми цитокинами, которые начали применять для лечения злокачественных новообразований из-за их выраженного противоопухолевого действия, включая ингибирование роста и дифференцировки опухолевых клеток, а также способность модулировать противоопухолевый иммунный ответ (Chulpanova, et al., 2020). Противоопухолевый эффект рекомбинантного IL2 впервые показан E. West с соавт. (1989): лечение высокими дозами IL2 позволило достичь двух полных (полное выздоровление) и пяти частичных ответов (заболевание не прогрессирует) у 23 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (West, 1989). Эффективность лечения низкими дозами IL2 была показана G. Storter с соавт. (1989), где полный ответ был зарегистрирован у 17 % пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (Stoter, et al., 1989). Результаты вышеописанных исследований позволили Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) одобрить использование терапии высокими дозами IL2 для лечения почечно-клеточного рака и метастатической меланомы (Davar, et al., 2017).

IL2 секретируется большим числом различных иммунных клеток, в числе которых CD4+ Т-клетки, а также натуральные киллеры (NK клетки), NKT-клетки, CD8+ T-клетки, тучные клетки и дендритные клетки (ДК). IL2 связывается с рецептором IL2 на поверхности CD8+ T-клеток и NK клеток и активирует нескольких внутриклеточных сигнальных путей, а именно путь киназы Януса (англ. Janus kinase signaling pathway, JAK)-сигнального белка и активатора транскрипции (англ. signal transducer and activator of transcription, STAT), путь фосфоинозитид-3-киназы (англ. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)-AKT и путь митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK), тем самым

стимулируя цитотоксическую активность CD8+ T-клеток и NK клеток (Choudhry, et al., 2018).

Несмотря на высокий терапевтический потенциал, иммунотерапия рекомбинантным IL2 сталкивается с рядом проблем, включая короткий период полувыведения белка и системные побочные эффекты. Период полувыведения IL2 составляет несколько минут, при этом белок немедленно выводится из кровотока почками. Хотя терапия высокими дозами IL2 может увеличивать время, в течение которого цитокин сохраняется в кровотоке, введение более высоких доз может также приводить к повышенной проницаемости сосудов, гипотонии, отеку легких, гибели гепатоцитов и почечной недостаточности (Eskandari, et al., 2020). Кроме того, длительное воздействие IL2 может стимулировать регуляторные Т-клетки (Трег), которые подавляют противоопухолевый иммунный ответ (Sharma, et al., 2020). По этим причинам использование IL2 в противоопухолевой терапии в настоящее время ограничено пациентами с почечно-клеточной карциномой и меланомой на поздних стадиях. Недавние достижения в понимании механизмов противоопухолевых эффектов цитокинов открывают новые возможности для клинического использования IL2.

В настоящее время активно исследуется терапевтический потенциал комбинации IL2 с другими иммуномодулирующими препаратами для лечения различных злокачественных новообразований (Киселевский, и др., 2020). Например, комбинация терапии высокими дозами IL2 и T-клетками с химерным антигенным рецептором (англ. chimeric antigen receptor, CAR), так называемыми CAR-T-клетками, позволила достичь полного ответа у 6 из 8 пациентов со злокачественными новообразованиями B клеток (Kochenderfer, et al., 2012).

Лечение высокими дозами IL2 увеличивало среднюю выживаемость у пациентов с почечно-клеточной карциномой и прогрессирующей меланомой, которые ранее получали лечение ингибитором рецептора программируемой клеточной гибели (англ. programmed cell death 1, PD) 1 или его лиганда PD-L1, по сравнению с пациентами без предварительного лечения анти-PD-1/PD-L1 (Buchbinder, et al., 2019). Также показано, что комбинация IL12 (Komel, et

al., 2021) и IL21 (Alahgholi-Hajibehzad, et al., 2017) блокирует индуцированную IL2 активацию Трег, в то время как выбор в пользу подкожного введения низких доз цитокина вместо введения одной большой дозы позволяет предотвратить развитие синдрома повышенной проницаемости капилляров (Nguyen, et al., 2019).

Современное развитие иммунотерапии во многом обязано развитию генной и клеточной инженерии, в частности подходам генетической модификации клеток человека. Применение современных методов генной и клеточной инженерии, позволило разработать дополнительные стратегии снижения системной токсичности терапевтических агентов за счет использования генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток (МСК) и внеклеточных везикул (ВВ), выделенных из МСК (ВВ-МСК), в качестве инструментов для направленной доставки терапевтических агентов (Chulpanova, et al., 2018). Например, введение экзосом, полученных из МСК, экспрессирующих микроРНК miR-146, у крыс с моделью глиомы вызывало значительное снижение роста опухоли (Katakowski, et al., 2013). ВВ, выделенные из МСК, сверхэкспрессирующих связанный с фактором некроза опухоли (англ. tumor necrosis factor, TNF) апоптоз-индуцирующий лиганд (англ. TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL), индуцировали апоптоз в 11 линиях опухолевых клеток дозозависимым образом, но не проявляли цитотоксичности в отношении эпителиальных клетках бронхов человека in vitro (Yuan, et al., 2017). Таким образом, использование ВВ-МСК, в качестве бесклеточных систем доставки вместо МСК не только позволит достичь терапевтического эффекта, но также позволяет избежать риска неограниченного роста клеток, нежелательной трансформации и потенциального образования опухоли (Hmadcha, et al., 2020).

Получение ВВ для клинического использования сопряжено с проблемами, наиболее важной из которых является маленький выход ВВ, отделяющихся от клетки естественным образом (Gandham, et al., 2020). Для увеличения выхода ВВ применяются альтернативные подходы, одним из которых является использование цитохалазина B. Цитохалазин B вызывает диссоциацию актиновых филаментов, а встряхивание таких обработанных

цитохалазином B клеток вызывает распад клеток и образование множества везикул, которые строятся из плазматической мембраны клетки (Oshchepkova, et al., 2019). Использование цитохалазина B в комбинации с методами генной и клеточной инженерии может лечь в основу нового биотехнологического подхода для выделения мембранных везикул с заданными терапевтическими свойствами в больших количествах, что позволит использовать их в клинической практике.

Таким образом, для увеличения эффективности и безопасности терапии на основе интерлейикна 2 требуется разработка нового подхода для доставки IL2 на основе мезенхимных стволовых клеток и выделенных из них индуцированных мембранных везикул.

Цель работы: оценить иммуномодулирующую активность и противоопухолевые свойства генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток человека и выделенных из них индуцированных цитохалазином В мембранных везикул со сверхэкспрессией интерлейкина 2.

Задачи исследования:

1. Получить и охарактеризовать стабильную линию генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2.

2. Оценить противоопухолевые свойства генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2 в культуре опухолевых клеток человека in vitro.

3. Оценить иммуномодулирующую активность кондиционированной среды генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2 в культуре иммунных клеток человека in vitro.

4. Получить и охарактеризовать индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2.

5. Провести сравнительное исследование влияния генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией

интерлейкина 2 и выделенных из них мембранных везикул на активацию и пролиферацию иммунных клеток человека in vitro.

6. Определить цитотоксическую активность иммунных клеток, активированных генетически модифицированными мезенхимными стволовыми клетками со сверхэкспрессией интерлейкина 2 и выделенными из них мембранными везикулами, в культуре опухолевых клеток in vitro.

7. Оценить иммуномодулирующие свойства мембранных везикул, выделенных из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2, при внутривенном введении иммунокомпетентным мышам.

Научная новизна работы

Впервые проанализировано влияние сверхэкспрессии интерлейкина 2 человека на ультраструктуру, цитокиновый профиль и синтез про-опухолевых белков в генно-инженерных мезенхимных стволовых клетках. Впервые проанализированы иммуномодулирующая активность и противоопухолевые свойства генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2. Впервые в качестве нового биотехнологического подхода из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2 были получены индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы. Охарактеризован размер, содержание митохондриального и ядерного компонентов, профиль синтеза поверхностных маркеров индуцированных мембранных везикул генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2. Впервые проведен сравнительный анализ влияния генно-инженерных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2 и выделенных их них индуцированных мембранных везикул на активацию и пролиферацию иммунных клеток человека. Впервые оценен цитотоксический эффект активированных генетически модифицированными мезенхимными стволовыми клетками со сверхэкспрессией интерлейкина 2 и выделенными из них индуцированными мембранными везикулами иммунных клеток в культуре клеток трижды негативного рака молочной железы. Впервые

проанализирован иммуномодулирующий эффект индуцированных цитохалазином В мембранных везикул, выделенных из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2 in vivo.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается анализе влияния генетической модификации лентивирусным вектором и сверхэкспрессии белка интерлейкина 2 на свойства мезенхимных стволовых клеток и выделенных из них индуцированных цитохалазином В мембранных везикул. Сверхэкспрессия интерлейкина 2 вызывала изменения цитокинового профиля генно-инженерных мезенхимных стволовых клеток, что может ограничить их применение в терапии онкологических заболеваний. Свойства индуцированных цитохалазином В мембранных везикул, а именно размер, содержание митохондриального и ядерного компонентов, были схожи с таковыми у естественных везикул мезенхимных стволовых клеток.

Практическая значимость полученных данных заключается в применении нового биотехнологического подхода для получения индуцированных цитохалазином В мембранных везикул, содержащих функционально активный интерлейкин 2. Полученные мембранные везикулы оказались способны более эффективно активировать цитотоксические иммунные клетки человека и в то же время не подавлять их пролиферативную активность, в отличие от родительских клеток. Это позволило активированным мембранными везикулами иммунным клеткам более эффективно убивать опухолевые клетки трижды негативного рака молочной железы. Полученные данные могут позволить расширить спектр подходов иммунотерапии онкологических заболеваний, а именно, расширить область применения интерлейкина 2 в клинической практике лечения онкологических заболеваний, в том числа трижды негативного рака молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Генетически модифицированные мезенхимные стволовые клетки человека со сверхэкспрессией интерлейкина 2, в отличие от нативных МСК,

подавляют пролиферацию клеток нейробластомы человека в ко-культуре, а также активируют иммунные клетки периферической крови человека in vitro.

2) Индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы, выделенные из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2, по сравнению с родительскими клетками, вызывают более выраженный эффект в отношении увеличения количества активированных Т-киллеров.

3) Т-киллеры, активированные мембранными везикулами, выделенными из генетически модифицированных мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией интерлейкина 2, в отличие от активированных нативными мезенхимными стволовыми клетками, индуцируют апоптоз и подавляют пролиферацию значимо большего количества опухолевых клеток трижды негативного рака молочной железы.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанскому (Приволжскому) федеральному университету в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров (5-ТОП-100), гранта Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) №18-04-01133 и гранта Российского научного фонда (РНФ) №18-74-10044.

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на следующих международных и всероссийских конгрессах и конференциях: 21-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, Россия, 2017), международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2017» (Москва, 2017), 51-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Генуя, Италия, 2017), VI международная научно-практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, Россия, 2017), III национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2017), X всероссийский с международным участием

конгресс молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия 2017» (Казань, Россия, 2017), международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2018» (Москва, Россия, 2018), 52-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Барселона, Испания, 2018), 26-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (Лозанна, Швейцария, 2018), всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы регенеративной" медицины, инновации в репродуктологии» (Самара, Россия, 2018), Сеченовский международный биомедицинский саммит (Москва, Россия, 2018), V международная конференция «Постгеном» (Казань, Россия, 2018), школа-конференция «Kazan precision medicine workshop» (Казань, Россия, 2018), III международная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, Россия, 2018), 7-ой мультидисциплинарный конгресс, посвященный исследованиям в области онкологии (Измир, Турция, 2018), 60-я ежегодная выставка-конференция Американского общества гематологии (Орландо, США, 2018), ежегодное собрание Американского общества клеточной биологии (Сан-Диего, США, 2018), 53-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Коимбра, Португалия, 2019), VII международная научно-практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, Россия, 2019), международная конференция «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, Россия, 2019), воркшоп по геномике «British Council UK-Russia Researcher Links» (Ноттингем, Великобритания, 2019), 27-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (Барселона, Испания, 2019), IV национальный" конгресс по регенеративной" медицине (Москва, Россия, 2019), 62-я ежегодная выставка-конференция Американского общества гематологии (дистанционно, 2020), 54-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2020), всероссийская научная конференция с международным участием «Регенеративная биология и медицина»

(дистанционно, 2021), 29-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 6 статей в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, и 24 тезиса докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НИЛ «OpenLab Генные и клеточные технологии» научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского (Приволжского) федерального университета (2016-2021). Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы цитологического и генетического исследования автором выполнены лично. Автором проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационный работы изложены на 177 страницах машинописного текста. Работа содержит 21 рисунок и 3 таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 237 источников, среди которых 2 отечественных и 235 зарубежных источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Взаимодействие иммунной системы и опухоли

Иммунная система — это сложная система, состоящая из иммунных клеток, системы комплемента и цитокинов, которые обеспечивают связь и координирование клеток иммунной системы. Скоординированное функционирование иммунной системы позволяет поддерживать гомеостаз организма, устраняя чужеродные антигены (Eyileten, et al., 2016). Иммунная система также может защищать организм от опухолей, индуцированных вирусами, ограничивая или устраняя вирусную инфекцию. Кроме того, своевременное устранение патогенов иммунной системой и быстрое подавление воспаления предотвращают образование очагов воспаления, благоприятных для развития опухолей. Наконец, иммунная система может идентифицировать и уничтожать опухолевые клетки на основе распознавания опухоль-специфических антигенов (ОСА). Этот процесс выявления трансформированных клеток и их устранения до образования опухоли называется иммунологическим надзором (Terme, et al., 2017). Однако, недавние открытия в иммунологии человека также подтверждают участие иммунных клеток в поддержании развития и роста опухоли (Lu, et al., 2021).

В зависимости от скорости и специфичности иммунного ответа могут быть идентифицированы врожденный и адаптивный иммунный ответ. Предполагается, что врожденный иммунитет представляет собой быстрый, но неспецифический ответ, опосредованный фагоцитами (нейтрофилами, моноцитами и макрофагами), NK клетками и белками комплемента (Justiz Vaillant, et al., 2021). Напротив, адаптивный иммунный ответ требует времени для созревания наивных лимфоцитов, Т- и В клеток, в эффекторные Т-клетки и секретирующие антитела В клетки (Booth, et al., 2021).

Врожденный и адаптивный иммунные ответы участвуют в регуляции развития опухоли, которое можно разделить на три стадии: элиминация, равновесие и избегание иммунологического надзора (Tavakoli, et al., 2021). На первом этапе элиминации врожденная иммунная система способна идентифицировать и уничтожить возникшую опухоль с помощью ряда

воспалительных клеток и сигнальных молекул (Ricciardi, et al., 2015). Однако если опухолевая клетка с редкой и агрессивной мутацией выживает на стадии элиминации, процесс переходит к следующей стадии равновесия, на которой чрезмерный рост опухоли подавляется иммунологическими механизмами. При этом опухолевые клетки не разрушаются полностью, но рост опухоли контролируется иммунной системой (Ricciardi, et al., 2015). Стадия равновесия является самой продолжительной из трех стадий и может длиться до 20 лет, от начального трансформирующего события до клинического обнаружения опухоли (Miliotou, et al., 2018). На последней стадии избегания выжившие опухолевые клетки становятся устойчивыми к иммунологическому надзору, опухоль растет и становится клинически обнаруживаемой (Tavakoli, et al., 2021).

Микроокружение опухоли представляет собой сложную и динамичную нишу, содержащую не только опухолевые клетки, но также множество незлокачественных стромальных клеток, таких как эндотелиальные клетки, опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ), перициты и иммунные клетки. Помимо стромальных клеток, внеклеточный матрикс (ВКМ) и окружающая опухоль жировая ткань также вносят важный вклад в прогрессию опухоли, поскольку они содержат адипоциты и клетки-предшественницы (преадипоциты и МСК). Кроме того, множество растворимых цитокинов, факторов роста и метаболитов продуцируются клетками стромы в микроокружении опухоли (Wang, et al., 2017).

Опухоли характеризуются низкой иммуногенностью, поскольку они возникают из нормальных клеток организма. Микроокружение опухоли, которое помимо опухолевых клеток содержит большое количество других клеточных популяций, подавляет способность иммунных клеток убивать опухоль (Borst, et al., 2018). Таким образом, существует тесная взаимосвязь между опухолью и клетками иммунной системы, что является ключом к пониманию процессов, которые приводят к устранению опухоли или ее прогрессии. Понимание роли иммунных клеток в элиминации опухоли привело к развитию методов иммунотерапии онкологических заболеваний, которые будут обсуждаться далее.

1.2 Иммунотерапия онкологических заболеваний

На сегодняшний день терапия онкологических заболеваний в основном сводится к трем основным методам: хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия. Однако, прогресс в понимании биологии опухолей привел к появлению нового радикально отличающегося подхода в лечении — иммунотерапии. Иммунотерапия уже произвела революцию в лечении нескольких типов опухолей, которые до этого не поддавались лечению, и вселяет огромную надежду на то, что в ближайшее время появятся эффективные препараты и для других видов онкологических заболеваний. Существует множество иммунотерапевтических подходов, наибольшее развитие из которых получили цитокинотерапия, терапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и клеточная терапия с использованием аутологичных клеток, в том числе CAR-T-клеток, и др. (Watanabe, et al., 2021).

1.2.1 Цитокинотерапия онкологических заболеваний

Цитокины представляют собой молекулярные мессенджеры, секретируемые или мембранные белки, обеспечивающие межклеточную коммуникацию клеток иммунной системы, их скоординированный ответ на присутствие антигена и регуляцию гомеостаза иммунной системы. В большинстве случаев передача информации в иммунной системе происходит за счет прямого взаимодействия между клетками, однако цитокины повышают эффективность передачи иммунного сигнала. Цитокины вырабатываются клетками врожденного и адаптивного иммунитета в ответ на микробные антигены и ОСА. Сигнализация цитокинов характеризуется значительной степенью плейотропизма. Это означает, что один цитокин способен действовать на множество различных типов клеток и опосредовать различные и иногда противоположные эффекты. В настоящее время активно исследуется возможность применения цитокинов для терапии онкологических заболеваний (Kim, et al., 2021).

Цитокины непосредственно стимулируют иммунные эффекторные и стромальные клетки в опухоли и повышают степень распознавания опухолевых клеток цитотоксическими эффекторными клетками.

Многочисленные исследования на модельных животных с опухолями показали, что рекомбинантные цитокины обладают широкой противоопухолевой активностью. На основании этих данных активно разрабатываются новые подходы для терапии онкологических заболеваний, ведется ряд клинических испытаний по применению рекомбинантных гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), IL7, IL12, IL15, IL18 и IL21 у пациентов с прогрессирующими опухолями. Например, в клиническом испытании фазы I введение плазмиды, кодирующей ген IL12, в место резекции опухоли позволило увеличить среднюю выживаемость пациентов с глиомой (Chiocca, et al., 2019). Исследование эффективности подкожного введения рекомбинантного IL15 человека показало, что IL15 хорошо переносится и стимулирует рост цитотоксических NK клеток у пациентов с солидными опухолями (Miller, et al., 2018).

Так же существуют доклинические исследования по ингибированию действия иммуносупрессорных цитокинов, IL10 и трансформирующего фактора роста в (англ. transforming growth factor в, TGF-в), для стимуляции противоопухолевого иммунитета. Кроме того, достижения в области адаптивной клеточной терапии основываются на использовании рекомбинантных цитокинов для создания регулируемого микроокружения для стимуляции активации и деления Т-клеток с противоопухолевыми свойствами in vitro (Conlon, et al., 2019).

1.2.2 Терапия с применением рекомбинантного интерлейкина 2

Интерлейкин 2 стал одним из первых цитокинов, использованных для лечения онкологических заболеваний из-за своего противоопухолевого эффекта, обусловленного регуляцией деления и активации иммунных клеток (Conlon, et al., 2019). Противоопухолевый эффект рекомбинантного IL2 в высоких дозах был впервые показан E. West с соавт. (1989) на примере 21 пациента с метастатической почечно-клеточной карциномой: было зарегистрировано 3 полных (полное выздоровление) и 5 частичных ответов (заболевание не прогрессирует) (West, 1989).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чулпанова Дарья Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Ahn, J. Anti-tumor effect of adipose tissue derived-mesenchymal stem cells expressing interferon-beta and treatment with cisplatin in a xenograft mouse model for canine melanoma / J. Ahn, H. Lee, K. Seo, S. Kang, J. Ra, H. Youn // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 9. - P. e74897.

2. Alahgholi-Hajibehzad, M. The effect of interleukin (IL)-21 and CD4(+) CD25(++) T cells on cytokine production of CD4(+) responder T cells in patients with myasthenia gravis / M. Alahgholi-Hajibehzad, H. Durmus, F. Aysal, Y. Gulsen-Parman, P. Oflazer, F. Deymeer, G. Saruhan-Direskeneli // Clin. Exp. Immunol. - 2017. - V. 190, № 2. - P. 201-207.

3. Almalki, S.G. Effects of matrix metalloproteinases on the fate of mesenchymal stem cells / S.G. Almalki, D.K. Agrawal // Stem. Cell. Res. Ther. -2016. - V. 7, № 1. - P. 129.

4. Amlot, P.L. Activation antigen expression on human T cells. I. Analysis by two-colour flow cytometry of umbilical cord blood, adult blood and lymphoid tissue / P.L. Amlot, F. Tahami, D. Chinn, E. Rawlings // Clin. Exp. Immunol. -1996. - V. 105, № 1. - P. 176-182.

5. Andre, F. Exosomes as potent cell-free peptide-based vaccine. I. Dendritic cell-derived exosomes transfer functional MHC class I/peptide complexes to dendritic cells / F. Andre, N. Chaput, N.E. Schartz, C. Flament, N. Aubert, J. Bernard, F. Lemonnier, G. Raposo, B. Escudier, D.H. Hsu, T. Tursz, S. Amigorena, E. Angevin, L. Zitvogel // J. Immunol. - 2004. - V. 172, № 4. - P. 2126-2136.

6. Androulla, M.N. CAR T-cell therapy: a new era in cancer immunotherapy / M.N. Androulla, P.C. Lefkothea // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2018. - V. 19, № 1. - P. 5-18.

7. Anguiano, M. Characterization of three-dimensional cancer cell migration in mixed collagen-Matrigel scaffolds using microfluidics and image analysis / M. Anguiano, C. Castilla, M. Maska, C. Ederra, R. Pelaez, X. Morales, G. Munoz-Arrieta, M. Mujika, M. Kozubek, A. Munoz-Barrutia, A. Rouzaut, S. Arana, J.M. Garcia-Aznar, C. Ortiz-de-Solorzano // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 2. - P. e0171417.

8. Ansell, S.M. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma / S.M. Ansell, A.M. Lesokhin, I. Borrello, A. Halwani, E.C. Scott, M. Gutierrez, S.J. Schuster, M.M. Millenson, D. Cattry, G.J. Freeman, S.J. Rodig, B. Chapuy, A.H. Ligon, L.L. Zhu, J.F. Grosso, S.Y. Kim, J.M. Timmerman, M.A. Shipp, P. Armand // N. Engl. J. Med. - 2015. - V. 372, № 4. -P. 311-319.

9. Arenas-Ramirez, N. Interleukin-2: biology, design and application / N. Arenas-Ramirez, J. Woytschak, O. Boyman // Trends Immunol. - 2015. - V. 36, № 12. - P. 763-777.

10. Arvelo, F. Tumour progression and metastasis / F. Arvelo, F. Sojo, C. Cotte // Ecancermedicalscience. - 2016. - V. 10. - P. 617.

11. Asadzadeh, Z. The paradox of Th17 cell functions in tumor immunity / Z. Asadzadeh, H. Mohammadi, E. Safarzadeh, M. Hemmatzadeh, A. Mahdian-Shakib, F. Jadidi-Niaragh, G. Azizi, B. Baradaran // Cell Immunol. - 2017. - V. 322. - P. 15-25.

12. Aspe, J.R. Enhancement of gemcitabine sensitivity in pancreatic adenocarcinoma by novel exosome-mediated delivery of the Survivin-T34A mutant / J.R. Aspe, C.J. Diaz Osterman, J.M. Jutzy, S. Deshields, S. Whang, N.R. Wall // J. Extracell. Vesicles. - 2014. - V. 3. - P. 23244.

13. Aubertin, K. Massive release of extracellular vesicles from cancer cells after photodynamic treatment or chemotherapy / K. Aubertin, A.K. Silva, N. Luciani, A. Espinosa, A. Djemat, D. Charue, F. Gallet, O. Blanc-Brude, C. Wilhelm // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 35376.

14. Azevedo, R.I. Mesenchymal stromal cells induce regulatory T cells via epigenetic conversion of human conventional CD4 T cells in vitro / R.I. Azevedo, E. Minskaia, A. Fernandes-Platzgummer, A.I.S. Vieira, C.L. da Silva, J.M.S. Cabral, J.F. Lacerda // Stem Cells. - 2020. - V. 38, № 8. - P. 1007-1019.

15. Baek, S. Therapeutic DC vaccination with IL-2 as a consolidation therapy for ovarian cancer patients: a phase I/II trial / S. Baek, Y.M. Kim, S.B. Kim, C.S. Kim, S.W. Kwon, Y. Kim, H. Kim, H. Lee // Cell. Mol. Immunol. - 2015. - V. 12, № 1. - P. 87-95.

16. Barker, S.E. Immunotherapy for neuroblastoma using syngeneic fibroblasts transfected with IL-2 and IL-12 / S.E. Barker, S.M. Grosse, E.K. Siapati, A. Kritz, C. Kinnon, A.J. Thrasher, S.L. Hart // Br. J. Cancer. - 2007. - V. 97, № 2. - P. 210-217.

17. Basse, P.H. Cancer immunotherapy with interleukin-2-activated natural killer cells / P.H. Basse, T.L. Whiteside, R.B. Herberman // Mol. Biotechnol. -2002. - V. 21, № 2. - P. 161-170.

18. Beckermann, B.M. VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma / B.M. Beckermann, G. Kallifatidis, A. Groth, D. Frommhold, A. Apel, J. Mattern, A.V. Salnikov, G. Moldenhauer, W. Wagner, A. Diehlmann, R. Saffrich, M. Schubert, A.D. Ho, N. Giese, M.W. Buchler, H. Friess, P. Buchler, I. Herr // Br. J. Cancer. - 2008. - V. 99, № 4. - P. 622-631.

19. Bertolotti, A. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response / A. Bertolotti, Y. Zhang, L.M. Hendershot, H.P. Harding, D. Ron // Nat. Cell. Biol. - 2000. - V. 2, № 6. - P. 326-332.

20. Besse, B. Dendritic cell-derived exosomes as maintenance immunotherapy after first line chemotherapy in NSCLC / B. Besse, M. Charrier, V. Lapierre, E. Dansin, O. Lantz, D. Planchard, T. Le Chevalier, A. Livartoski, F. Barlesi, A. Laplanche, S. Ploix, N. Vimond, I. Peguillet, C. Thery, L. Lacroix, I. Zoernig, K. Dhodapkar, M. Dhodapkar, S. Viaud, J.C. Soria, K.S. Reiners, E. Pogge von Strandmann, F. Vely, S. Rusakiewicz, A. Eggermont, J.M. Pitt, L. Zitvogel, N. Chaput // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5, № 4. - P. e1071008.

21. Bolontrade, M.F. A specific subpopulation of mesenchymal stromal cell carriers overrides melanoma resistance to an oncolytic adenovirus / M.F. Bolontrade, L. Sganga, E. Piaggio, D.L. Viale, M.A. Sorrentino, A. Robinson, G. Sevlever, M.G. Garcia, G. Mazzolini, O.L. Podhajcer // Stem Cells Dev. - 2012. -V. 21, № 14. - P. 2689-2702.

22. Bonomi, A. Effect of canine mesenchymal stromal cells loaded with paclitaxel on growth of canine glioma and human glioblastoma cell lines / A. Bonomi, E. Ghezzi, L. Pascucci, M. Aralla, V. Ceserani, L. Pettinari, V. Cocce, A.

Guercio, G. Alessandri, E. Parati, A.T. Brini, O. Zeira, A. Pessina // Vet. J. - 2017. - V. 223. - P. 41-47.

23. Bonomi, A. Paclitaxel-releasing mesenchymal stromal cells inhibit the growth of multiple myeloma cells in a dynamic 3D culture system / A. Bonomi, N. Steimberg, A. Benetti, A. Berenzi, G. Alessandri, L. Pascucci, J. Boniotti, V. Cocce, V. Sordi, A. Pessina, G. Mazzoleni // Hematol. Oncol. - 2016. - V. 35, № 4. - P. 693-702.

24. Booth, J.S. B and T cell immunity in tissues and across the ages / J.S. Booth, F.R. Toapanta // Vaccines (Basel). - 2021. - V. 9, № 1. - P. 24.

25. Borst, J. CD4(+) T cell help in cancer immunology and immunotherapy / J. Borst, T. Ahrends, N. Babala, C.J.M. Melief, W. Kastenmuller // Nat. Rev. Immunol. - 2018. - V. 18, № 10. - P. 635-647.

26. Boyiadzis, M. Phase 1 clinical trial of adoptive immunotherapy using "off-the-shelf" activated natural killer cells in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia / M. Boyiadzis, M. Agha, R.L. Redner, A. Sehgal, A. Im, J.Z. Hou, R. Farah, K.A. Dorritie, A. Raptis, S.H. Lim, H. Wang, N. Lapteva, Z. Mei, L.H. Butterfield, C.M. Rooney, T.L. Whiteside // Cytotherapy. - 2017. - V. 19, № 10. - P. 1225-1232.

27. Boyman, O. Selective stimulation of T cell subsets with antibody-cytokine immune complexes / O. Boyman, M. Kovar, M.P. Rubinstein, C.D. Surh, J. Sprent // Science. - 2006. - V. 311, № 5769. - P. 1924-1927.

28. Brini, A.T. Cell-mediated drug delivery by gingival interdental papilla mesenchymal stromal cells (GinPa-MSCs) loaded with paclitaxel / A.T. Brini, V. Cocce, L.M. Ferreira, C. Giannasi, G. Cossellu, A.B. Gianni, F. Angiero, A. Bonomi, L. Pascucci, M.L. Falchetti, E. Ciusani, G. Bondiolotti, F. Sisto, G. Alessandri, A. Pessina, G. Farronato // Expert. Opin. Drug Deliv. - 2016. - V. 13, № 6. - P. 789-798.

29. Brodbeck, T. Perforin-dependent direct cytotoxicity in natural killer cells induces considerable knockdown of spontaneous lung metastases and computer modelling-proven tumor cell dormancy in a HT29 human colon cancer xenograft mouse model / T. Brodbeck, N. Nehmann, A. Bethge, G. Wedemann, U. Schumacher // Mol. Cancer. - 2014. - V. 13. - P. 244.

30. Bruno, A. The proangiogenic phenotype of natural killer cells in patients with non-small cell lung cancer / A. Bruno, C. Focaccetti, A. Pagani, A.S. Imperatori, M. Spagnoletti, N. Rotolo, A.R. Cantelmo, F. Franzi, C. Capella, G. Ferlazzo, L. Mortara, A. Albini, D.M. Noonan // Neoplasia. - 2013. - V. 15, № 2. - P. 133-142.

31. Buchbinder, E.I. Therapy with high-dose interleukin-2 (HD IL-2) in metastatic melanoma and renal cell carcinoma following PD1 or PDL1 inhibition / E.I. Buchbinder, J.P. Dutcher, G.A. Daniels, B.D. Curti, S.P. Patel, S.G. Holtan, G.P. Miletello, M.N. Fishman, R. Gonzalez, J.I. Clark, J.M. Richart, C.D. Lao, S.S. Tykodi, A.W. Silk, D.F. McDermott // J. Immunother. Cancer. - 2019. - V. 7, № 1. - P. 49.

32. Cafforio, P. pIL6-TRAIL-engineered umbilical cord mesenchymal/stromal stem cells are highly cytotoxic for myeloma cells both in vitro and in vivo / P. Cafforio, L. Viggiano, F. Mannavola, E. Pelle, C. Caporusso, E. Maiorano, C. Felici, F. Silvestris // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - V. 8, № 1. - P. 206.

33. Cai, C. The inhibitory effect of mesenchymal stem cells with rAd-NK4 on liver cancer / C. Cai, L. Hou, J. Zhang, D. Zhao, Z. Wang, H. Hu, J. He, W. Guan, Y. Ma // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2017. - V. 183, № 1. - P. 444-459.

34. Cai, J. Extracellular vesicle-mediated transfer of donor genomic DNA to recipient cells is a novel mechanism for genetic influence between cells / J. Cai, Y. Han, H. Ren, C. Chen, D. He, L. Zhou, G.M. Eisner, L.D. Asico, P.A. Jose, C. Zeng // J. Mol. Cell Biol. - 2013. - V. 5, № 4. - P. 227-238.

35. Cai, W. Targeted cancer therapy with tumor necrosis factor-alpha / W. Cai, Z.J. Kerner, H. Hong, J. Sun // Biochem. Insights. - 2008. - V. 2008. - P. 15-21.

36. Chanda, D. Therapeutic potential of adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells in prostate cancer bone metastasis / D. Chanda, T. Isayeva, S. Kumar, J.A. Hensel, A. Sawant, G. Ramaswamy, G.P. Siegal, M.S. Beatty, S. Ponnazhagan // Clin. Cancer Res. - 2009. - V. 15, № 23. - P. 71757185.

37. Chekhonin, V.P. VEGF in tumor progression and targeted therapy / V.P. Chekhonin, S.A. Shein, A.A. Korchagina, O.I. Gurina // Curr. Cancer Drug Targets. - 2013. - V. 13, № 4. - P. 423-443.

38. Chen, D.S. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point / D.S. Chen, I. Mellman // Nature. - 2017. - V. 541, № 7637. - P. 321-330.

39. Chen, Q. Therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells producing pigment epithelium-derived factor in lung carcinoma / Q. Chen, P. Cheng, T. Yin, H. He, L. Yang, Y. Wei, X. Chen // Int. J. Mol. Med. - 2012. - V. 30, № 3. - P. 527-534.

40. Chen, X. A tumor-selective biotherapy with prolonged impact on established metastases based on cytokine gene-engineered MSCs / X. Chen, X. Lin, J. Zhao, W. Shi, H. Zhang, Y. Wang, B. Kan, L. Du, B. Wang, Y. Wei, Y. Liu, X. Zhao // Mol. Ther. - 2008. - V. 16, № 4. - P. 749-756.

41. Cheng, M. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases / M. Cheng, Y. Chen, W. Xiao, R. Sun, Z. Tian // Cell. Mol. Immunol. - 2013. - V. 10, № 3. - P. 230-252.

42. Chiocca, E.A. Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial / E.A. Chiocca, J.S. Yu, R.V. Lukas, I.H. Solomon, K.L. Ligon, H. Nakashima, D.A. Triggs, D.A. Reardon, P. Wen, B.M. Stopa, A. Naik, J. Rudnick, J.L. Hu, P. Kumthekar, B. Yamini, J.Y. Buck, N. Demars, J.A. Barrett, A.B. Gelb, J. Zhou, F. Lebel, L.J.N. Cooper // Sci. Transl. Med. - 2019. - V. 11, № 505. - P. eaaw5680.

43. Choi, D.S. Proteomics, transcriptomics and lipidomics of exosomes and ectosomes / D.S. Choi, D.K. Kim, Y.K. Kim, Y.S. Gho // Proteomics. - 2013. - V. 13, № 10-11. - P. 1554-1571.

44. Choi, S.A. Therapeutic efficacy and safety of TRAIL-producing human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells against experimental brainstem glioma / S.A. Choi, S.K. Hwang, K.C. Wang, B.K. Cho, J.H. Phi, J.Y. Lee, H.W. Jung, D.H. Lee, S.K. Kim // Neuro Oncol. - 2011. - V. 13, № 1. - P. 61-69.

45. Choudhry, H. Prospects of IL-2 in cancer immunotherapy / H. Choudhry, N. Helmi, W.H. Abdulaal, M. Zeyadi, M.A. Zamzami, W. Wu, M.M. Mahmoud, M.K. Warsi, M. Rasool, M.S. Jamal // Biomed. Res. Int. - 2018. - V. 2018. - P. 9056173.

46. Chraa, D. T lymphocyte subsets in cancer immunity: friends or foes / D. Chraa, A. Naim, D. Olive, A. Badou // J. Leukoc. Biol. - 2019. - V. 105, № 2. - P. 243-255.

47. Chulpanova, D.S. Molecular aspects and future perspectives of cytokine-based anti-cancer immunotherapy / D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, A.R. Green, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Front. Cell. Dev. Biol. - 2020. - V. 8. - P. 402.

48. Chulpanova, D.S. Application of mesenchymal stem cells for therapeutic agent delivery in anti-tumor treatment / D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, L.G. Tazetdinova, V. James, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Front. Pharmacol. -2018. - V. 9. - P. 259.

49. Chulpanova, D.S. Human mesenchymal stem cells overexpressing interleukin 2 can suppress proliferation of neuroblastoma cells in co-culture and activate mononuclear cells in vitro / D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, V. James, S.S. Arkhipova, M.O. Gomzikova, E.E. Garanina, E.R. Akhmetzyanova, L.G. Tazetdinova, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Bioengineering (Basel). - 2020. - V. 7, № 2. - P. 59.

50. Chung, M.J. Phase II clinical trial of ex vivo-expanded cytokine-induced killer cells therapy in advanced pancreatic cancer / M.J. Chung, J.Y. Park, S. Bang, S.W. Park, S.Y. Song // Cancer Immunol. Immunother. - 2014. - V. 63, № 9. - P. 939-946.

51. Clark, J.I. Impact of sequencing targeted therapies with high-dose interleukin-2 immunotherapy: an analysis of outcome and survival of patients with metastatic renal cell carcinoma from an on-going observational IL-2 clinical trial: PROCLAIM(SM) / J.I. Clark, M.K.K. Wong, H.L. Kaufman, G.A. Daniels, M.A. Morse, D.F. McDermott, S.S. Agarwala, L.D. Lewis, J.H. Stewart, U. Vaishampayan, B. Curti, R. Gonzalez, J. Lutzky, V. Rudraptna, L.D. Cranmer, J.M. Jeter, R.J. Hauke, G. Miletello, M.M. Milhem, A. Amin, J.M. Richart, M. Fishman, S. Hallmeyer, S.P. Patel, P. Van Veldhuizen, N. Agarwal, B. Taback, J.S. Treisman, M.S. Ernstoff, J.C. Perritt, H. Hua, T.B. Rao, J.P. Dutcher, S. Aung // Clin. Genitourin. Cancer. - 2017. - V. 15, № 1. - P. 31-41.e4.

52. Coca, S. The prognostic significance of intratumoral natural killer cells in patients with colorectal carcinoma / S. Coca, J. Perez-Piqueras, D. Martinez, A.

Colmenarejo, M.A. Saez, C. Vallejo, J.A. Martos, M. Moreno // Cancer. - 1997. -V. 79, № 12. - P. 2320-2328.

53. Cocce, V. Fluorescent immortalized human adipose derived stromal cells (hASCs-TS/GFP+) for studying cell drug delivery mediated by microvesicles / V. Cocce, L. Balducci, M.L. Falchetti, L. Pascucci, E. Ciusani, A.T. Brini, F. Sisto, G. Piovani, G. Alessandri, E. Parati, L. Cabeza, A. Pessina // Anticancer Agents Med. Chem. - 2017. - V. 17, № 11. - P. 1578-1585.

54. Cocce, V. Drug loaded gingival mesenchymal stromal cells (GinPa-MSCs) inhibit in vitro proliferation of oral squamous cell carcinoma / V. Cocce, D. Farronato, A.T. Brini, C. Masia, A.B. Gianni, G. Piovani, F. Sisto, G. Alessandri, F. Angiero, A.Pessina // Sci. Rep. - 2017. - V. 7, № 1. - P. 9376.

55. Collins, M.K. Species specificity of interleukin 2 binding to individual receptor components / M.K. Collins // Eur. J. Immunol. - 1989. - V. 19, № 8. - P. 1517-1520.

56. Conlon, K.C. Redistribution, hyperproliferation, activation of natural killer cells and CD8 T cells, and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer / K.C. Conlon, E. Lugli, H.C. Welles, S.A. Rosenberg, A.T. Fojo, J.C. Morris, T.A. Fleisher, S.P. Dubois, L.P. Perera, D.M. Stewart, C.K. Goldman, B.R. Bryant, J.M. Decker, J. Chen, T.A. Worthy, W.D. Figg Sr., C.J. Peer, M.C. Sneller, H.C. Lane, J.L. Yovandich, S.P. Creekmore, M. Roederer, T.A. Waldmann // J. Clin. Oncol. -2015. - V. 33, № 1. - P. 74-82.

57. Conlon, K.C. Cytokines in the treatment of cancer / K.C. Conlon, M.D. Miljkovic, T.A. Waldmann // J. Interferon Cytokine Res. - 2019. - V. 39, № 1. -P. 6-21.

58. Cousin, B. Adult stromal cells derived from human adipose tissue provoke pancreatic cancer cell death both in vitro and in vivo / B. Cousin, E. Ravet, S. Poglio, F. De Toni, M. Bertuzzi, H. Lulka, I. Touil, M. Andre, J.L. Grolleau, J.M. Peron, J.P. Chavoin, P. Bourin, L. Penicaud, L. Casteilla, L. Buscail, P. Cordelier // PLoS One. - 2009. - V. 4, № 7. - P. e6278.

59. Dai, S. Enhanced induction of dendritic cell maturation and HLA-A*0201-restricted CEA-specific CD8(+) CTL response by exosomes derived from IL-18

gene-modified CEA-positive tumor cells / S. Dai, X. Zhou, B. Wang, Q. Wang, Y. Fu, T. Chen, T. Wan, Y. Yu, X. Cao // J. Mol. Med. (Berl). - 2006. - V. 84, № 12.

- P. 1067-1076.

60. Danish, L. Bcl-2-mediated control of TRAIL-induced apoptotic response in the non-small lung cancer cell line NCI-H460 is effective at late caspase processing steps / L. Danish, D. Imig, F. Allgower, P. Scheurich, N. Pollak // PLoS One. - 2018. - V. 13, № 6. - P. e0198203.

61. Darvin, P. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers / P. Darvin, S.M. Toor, V.S. Nair, E. Elkord // Exp. Mol. Med. - 2018.

- V. 50, № 12. - P. 1-11.

62. Davar, D. High-dose interleukin-2 (HD IL-2) for advanced melanoma: a single center experience from the University of Pittsburgh Cancer Institute / D. Davar, F. Ding, M. Saul, C. Sander, A.A. Tarhini, J.M. Kirkwood, H.A. Tawbi // J. Immunother. Cancer. - 2017. - V. 5, № 1. - P. 74.

63. Deepak, P. Interleukin-13 induces T helper type 2 immune responses in OVA-immunized BALB/c mice bearing a T cell lymphoma / P. Deepak, A. Acharya // Scand. J. Immunol. - 2012. - V. 75, № 1. - P. 85-95.

64. Deepak, P. Gender variation in interleukin-13 production: a possible mechanism of differential in vivo growth of a T-cell lymphoma / P. Deepak, S. Kumar, A. Acharya // Scand. J. Immunol. - 2008. - V. 67, № 6. - P. 581-588.

65. Del Fattore, A. Immunoregulatory effects of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles on T lymphocytes / A. Del Fattore, R. Luciano, L. Pascucci, B.M. Goffredo, E. Giorda, M. Scapaticci, A. Fierabracci, M. Muraca // Cell Transplant. - 2015. - V. 24, № 12. - P. 2615-2627.

66. Deng, J. Overexpressing cellular repressor of E1A-stimulated genes protects mesenchymal stem cells against hypoxia- and serum deprivation-induced apoptosis by activation of PI3K/Akt / J. Deng, Y. Han, C. Yan, X. Tian, J. Tao, J. Kang, S. Li // Apoptosis. - 2010. - V. 15, № 4. - P. 463-473.

67. Dentelli, P. IL-3 is a novel target to interfere with tumor vasculature / P. Dentelli, A. Rosso, C. Olgasi, G. Camussi, M.F. Brizzi // Oncogene. - 2011. - V. 30, № 50. - P. 4930-4940.

68. K.B. DeOca Low-zone IL-2 signaling: fusion proteins containing linked CD25 and IL-2 domains sustain tolerogenic vaccination in vivo and promote dominance of FOXP3(+) Tregs in vitro / K.B. DeOca, C.D. Moorman, B.L. Garcia, M.D. Mannie // Front. Immunol. - 2020. - V. 11. - P. 541619.

69. Di Trapani, M. Differential and transferable modulatory effects of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles on T, B and NK cell functions / M. Di Trapani, G. Bassi, M. Midolo, A. Gatti, P.T. Kamga, A. Cassaro, R. Carusone, A. Adamo, M. Krampera // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 24120.

70. Ding, Y. CD25 and protein phosphatase 2A cooperate to enhance IL-2R signaling in human regulatory T cells / Y. Ding, A. Yu, G.C. Tsokos, T.R. Malek // J. Immunol. - 2019. - V. 203, № 1. - P. 93-104.

71. Doi, C. Cytotherapy with naive rat umbilical cord matrix stem cells significantly attenuates growth of murine pancreatic cancer cells and increases survival in syngeneic mice / C. Doi, D.K. Maurya, M.M. Pyle, D. Troyer, M. Tamura // Cytotherapy. - 2010. - V. 12, № 3. - P. 408-417.

72. Drerup, J.M. CD122-selective IL2 complexes reduce immunosuppression, promote Treg fragility, and sensitize tumor response to PD-L1 blockade / J.M. Drerup, Y. Deng, S.L. Pandeswara, A.S. Padron, R.M. Reyes, X. Zhang, J. Mendez, A. Liu, C.A. Clark, W. Chen, J.R. Conejo-Garcia, V. Hurez, H. Gupta, T.J. Curiel // Cancer Res. - 2020. - V. 80, № 22. - P. 5063-5075.

73. Du, J. Apoptin-modified human mesenchymal stem cells inhibit growth of lung carcinoma in nude mice / J. Du, Y. Zhang, C. Xu, X. Xu // Mol. Med. Rep. -2015. - V. 12, № 1. - P. 1023-1029.

74. Du, L.Q. The growth inhibitory effect of human gingiva-derived mesenchymal stromal cells expressing interferon-beta on tongue squamous cell carcinoma cells and xenograft model / L.Q. Du, Q.Y. Liang, S.H. Ge, C.Z. Yang, P.S. Yang // Stem Cell Res. Ther. - 2019. - V. 10, № 1. - P. 224.

75. Du, W. Stem cell-released oncolytic herpes simplex virus has therapeutic efficacy in brain metastatic melanomas / W. Du, I. Seah, O. Bougazzoul, G. Choi, K. Meeth, M.W. Bosenberg, H. Wakimoto, D. Fisher, K. Shah // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2017. - V. 114, № 30. - P. E6157-E6165.

76. Dubois, S. IL15 infusion of cancer patients expands the subpopulation of cytotoxic CD56(bright) NK cells and increases NK-cell cytokine release capabilities / S. Dubois, K.C. Conlon, J.R. Muller, J. Hsu-Albert, N. Beltran, B.R. Bryant, T.A. Waldmann // Cancer Immunol. Res. - 2017. - V. 5, № 10. - P. 929938.

77. Duebgen, M. Stem cells loaded with multimechanistic oncolytic herpes simplex virus variants for brain tumor therapy / M. Duebgen, J. Martinez-Quintanilla, K. Tamura, S. Hingtgen, N. Redjal, H. Wakimoto, K. Shah // J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - V. 106, № 6. - P. dju090.

78. Duffy, M.M. Mesenchymal stem cell inhibition of T-helper 17 celldifferentiation is triggered by cell-cell contact and mediated by prostaglandin E2 via the EP4 receptor / M.M. Duffy, J. Pindjakova, S.A. Hanley, C. McCarthy, G.A. Weidhofer, E.M. Sweeney, K. English, G. Shaw, J.M. Murphy, F.P. Barry, B.P. Mahon, O. Belton, R. Ceredig, M.D. Griffin // Eur. J. Immunol. - 2011. - V. 41, № 10. - P. 2840-2851.

79. Dutta, P. MCP-1 is overexpressed in triple-negative breast cancers and drives cancer invasiveness and metastasis / P. Dutta, M. Sarkissyan, K. Paico, Y. Wu, J.V. Vadgama // Breast Cancer Res. Treat. - 2018. - V. 170, № 3. - P. 477486.

80. Eirin, A. MicroRNA and mRNA cargo of extracellular vesicles from porcine adipose tissue-derived mesenchymal stem cells / A. Eirin, S.M. Riester, X.Y. Zhu, H. Tang, J.M. Evans, D. O'Brien, A.J. van Wijnen, L.O. Lerman // Gene. - 2014. - V. 551, № 1. - P. 55-64.

81. Engel, B.C. Induction of a CD3+/CD56+ lymphocyte population following gene therapy with transgenic IL-2 secreting fibroblasts in a child with peripheral neuroectodermal malignancy / B.C. Engel, H.J. Laws, B. Buttlies, T. Kahn, U. Gobel, S.E. Burdach // Med. Pediatr. Oncol. - 1998. - V. 31, № 2. - P. 56-60.

82. Eskandari, S.K. Regulatory T cells engineered with TCR signaling-responsive IL-2 nanogels suppress alloimmunity in sites of antigen encounter / S.K. Eskandari, I. Sulkaj, M.B. Melo, N. Li, H. Allos, J.B. Alhaddad, B. Kollar, T.J. Borges, A.S. Eskandari, M.A. Zinter, S.J. Cai, J.P. Assaker, J.Y. Choi, B.S. Al Dulaijan, A. Mansouri, Y. Haik, B.A. Tannous, W.J. van Son, H.G.D. Leuvenink,

B. Pomahac, L.V. Riella, L. Tang, M.A.J. Seelen, D.J. Irvine, J.R. Azzi // Sci. Transl. Med. - 2020. - V. 12, № 569. - P. eaaw4744.

83. Euhus, D.M. Expansion of CD3+CD56+ lymphocytes correlates with induction of cytotoxicity by interleukin-2 gene transfer in human breast tumor cultures / D.M. Euhus, L. Kimura, B. Arnold // Ann. Surg. Oncol. - 1997. - V. 4, № 5. - P. 432-439.

84. Exley, M.A. Adoptive transfer of invariant NKT cells as immunotherapy for advanced melanoma: a phase I clinical trial / M.A. Exley, P. Friedlander, N. Alatrakchi, L. Vriend, S. Yue, T. Sasada, W. Zeng, Y. Mizukami, J. Clark, D. Nemer, K. LeClair, C. Canning, H. Daley, G. Dranoff, A. Giobbie-Hurder, F.S. Hodi, J. Ritz, S.P. Balk // Clin. Cancer Res. - 2017. - V. 23, № 14. - P. 35103519.

85. Eyileten, C. Immune cells in cancer therapy and drug delivery / C. Eyileten, K. Majchrzak, Z. Pilch, K. Tonecka, J. Mucha, B. Taciak, K. Ulewicz, K. Witt, A. Boffi, M. Krol, T.P. Rygiel // Mediators Inflamm. - 2016. - V. 2016. - P. 5230219.

86. Farhood, B. CD8(+) cytotoxic T lymphocytes in cancer immunotherapy: a review / B. Farhood, M. Najafi, K. Mortezaee // J. Cell. Physiol. - 2019. - V. 234, № 6. - P. 8509-8521.

87. Fehniger, T.A. CD56(bright) natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity / T.A. Fehniger, M.A. Cooper, G.J. Nuovo, M. Cella, F. Facchetti, M. Colonna, M.A. Caligiuri // Blood. - 2003. - V. 101, № 8. -P. 3052-3057.

88. Fei, F. Cytotoxicity of CD56-positive lymphocytes against autologous B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells / F. Fei, M. Lim, A.A. George, J. Kirzner, D. Lee, R. Seeger, J. Groffen, H. Abdel-Azim, N. Heisterkamp // Leukemia. - 2015. - V. 29, № 4. - P. 788-797.

89. Feng, Q. A class of extracellular vesicles from breast cancer cells activates VEGF receptors and tumour angiogenesis / Q. Feng, C. Zhang, D. Lum, J.E. Druso, B. Blank, K.F. Wilson, A. Welm, M.A. Antonyak, R.A. Cerione // Nat Commun. - 2017. - V. 8. - P. 14450.

90. Fernando, R.I. IL-8 signaling plays a critical role in the epithelial-mesenchymal transition of human carcinoma cells / R.I. Fernando, M.D. Castillo, M. Litzinger, D.H. Hamilton, C. Palena // Cancer Res. - 2011. - V. 71, № 15. - P. 5296-5306.

91. Ferrajoli, A. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plasma level in patients having chronic lymphocytic leukemia / A. Ferrajoli, M.J. Keating, T. Manshouri, F.J. Giles, A. Dey, Z. Estrov, C.A. Koller, R. Kurzrock, D.A. Thomas, S. Faderl, S. Lerner, S. O'Brien, M. Albitar // Blood. - 2002. - V. 100, №

4. - P. 1215-1219.

92. Filin, I.Y. Current trends in cancer immunotherapy / I.Y. Filin, V.V. Solovyeva, K.V. Kitaeva, C.S. Rutland, A.A. Rizvanov // Biomedicines. - 2020. -V. 8, № 12. - P. 621.

93. Fujiwara, K. Structure of the signal transduction domain in second-generation CAR regulates the input efficiency of CAR signals / K. Fujiwara, M. Kitaura, A. Tsunei, H. Kusabuka, E. Ogaki, N. Okada // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -V. 22, № 5. - P. 2476.

94. Gabellini, C. Functional activity of CXCL8 receptors, CXCR1 and CXCR2, on human malignant melanoma progression / C. Gabellini, D. Trisciuoglio, M. Desideri, A. Candiloro, Y. Ragazzoni, A. Orlandi, G. Zupi, D. Del Bufalo // Eur. J. Cancer. - 2009. - V. 45, № 14. - P. 2618-2627.

95. Gandham, S. Technologies and standardization in research on extracellular vesicles / S. Gandham, X.Y. Su, J. Wood, A.L. Nocera, S.C. Alli, L. Milane, A. Zimmerman, M. Amiji, A.R. Ivanov // Trends Biotechnol. - 2020. - V. 38, № 10. - P. 1066-1098.

96. Gehrmann, U. Synergistic induction of adaptive antitumor immunity by codelivery of antigen with alpha-galactosylceramide on exosomes / U. Gehrmann,

5. Hiltbrunner, A.M. Georgoudaki, M.C. Karlsson, T.I. Naslund, S. Gabrielsson // Cancer Res. - 2013. - V. 73, № 13. - P. 3865-3876.

97. Gilazieva, Z.E. Effect of cisplatin on ultrastructure and viability of adipose-derived mesenchymal ctem Cells / Z.E. Gilazieva, L.G. Tazetdinova, S.S. Arkhipova, V.V. Solovyeva, A.A. Rizvanov // BioNanoScience. - 2016. - V. 6, № 4. - P. 534-539.

98. Gomzikova, M. Evaluation of cytochalasin B-induced membrane vesicles fusion specificity with target cells / M. Gomzikova, S. Kletukhina, S. Kurbangaleeva, A. Rizvanov // Biomed. Res. Int. - 2018. - V. 2018. - P. 7053623.

99. Gomzikova, M.O. Current trends in regenerative medicine: from cell to cell-free therapy / M.O. Gomzikova, A.A. Rizvanov // BioNanoScience. - 2017. -V. 7, № 1. - P. 240-245.

100. Gore, A.V. Mesenchymal stem cells increase T-regulatory cells and improve healing following trauma and hemorrhagic shock / A.V. Gore, L.E. Bible, K. Song, D.H. Livingston, A.M. Mohr, Z.C. Sifri // J. Trauma Acute Care Surg. -2015. - V. 79, № 1. - P. 48-52; discussion 52.

101. Greco, K.A. PLK-1 Silencing in bladder cancer by siRNA delivered with exosomes / K.A. Greco, C.A. Franzen, K.E. Foreman, R.C. Flanigan, P.C. Kuo, G.N. Gupta // Urology. - 2016. - V. 91. - P. 241 e1-7.

102. Greene, J.M. A phase I/IIa clinical trial in stage IV melanoma of an autologous tumor-dendritic cell fusion (dendritoma) vaccine with low dose interleukin-2 / J.M. Greene, E.J. Schneble, D.O. Jackson, D.F. Hale, T.J. Vreeland, M. Flores, J. Martin, G.S. Herbert, M.O. Hardin, X. Yu, T.E. Wagner, G.E. Peoples // Cancer Immunol. Immunother. - 2016. - V. 65, № 4. - P. 383-392.

103. Guan, X.W. Tumor microenvironment interruption: a novel anti-cancer mechanism of proton-pump inhibitor in gastric cancer by suppressing the release of microRNA-carrying exosomes / X.W. Guan, F. Zhao, J.Y. Wang, H.Y. Wang, S.H. Ge, X. Wang, L. Zhang, R. Liu, Y. Ba, H.L. Li, T. Deng, L.K. Zhou, M. Bai, T. Ning, H.Y. Zhang, D.Z. Huang // Am. J. Cancer. Res. - 2017. - V. 7, № 9. - P. 1913-1925.

104. Guiho, R. TRAIL delivered by mesenchymal stromal/stem cells counteracts tumor development in orthotopic Ewing sarcoma models / R. Guiho, K. Biteau, G. Grisendi, J. Taurelle, M. Chatelais, M. Gantier, D. Heymann, M. Dominici, F. Redini // Int. J. Cancer. - 2016. - V. 139, № 12. - P. 2802-2811.

105. Guo, X.R. PTEN-mRNA engineered mesenchymal stem cell-mediated cytotoxic effects on U251 glioma cells / X.R. Guo, Q.Y. Hu, Y.H. Yuan, X.J. Tang, Z.S. Yang, D.D. Zou, L.J. Bian, L.J. Dai, D.S. Li // Oncol. Lett. - 2016. - V. 11, № 4. - P. 2733-2740.

106. Hadla, M. Exosomes increase the therapeutic index of doxorubicin in breast and ovarian cancer mouse models / M. Hadla, S. Palazzolo, G. Corona, I. Caligiuri, V. Canzonieri, G. Toffoli, F. Rizzolio // Nanomedicine (Lond). - 2016. - V. 11, № 18. - P. 2431-2441.

107. Hakkarainen, T. Human mesenchymal stem cells lack tumor tropism but enhance the antitumor activity of oncolytic adenoviruses in orthotopic lung and breast tumors / T. Hakkarainen, M. Sarkioja, P. Lehenkari, S. Miettinen, T. Ylikomi, R. Suuronen, R.A. Desmond, A. Kanerva, A. Hemminki // Hum. Gene Ther. - 2007. - V. 18, № 7. - P. 627-641.

108. Han, J. Mesenchymal stem cells genetically modified by lentivirus-mediated interleukin-12 inhibit malignant ascites in mice / J. Han, J. Zhao, J. Xu, Y. Wen // Exp. Ther. Med. - 2014. - V. 8, № 4. - P. 1330-1334.

109. Han, L. Extracellular vesicles in the tumor microenvironment: Therapeutic resistance, clinical biomarkers, and targeting strategies / L. Han, J. Xu, Q. Xu, B. Zhang, E.W. Lam, Y. Sun // Med. Res. Rev. - 2017. - V. 37, № 6. - P. 1318-1349.

110. Hao, Y. TGF-mediated epithelial-mesenchymal transition and cancer metastasis / Y. Hao, D. Baker, P. ten Dijke // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V. 20, № 11. - P. 2767.

111. Harris, K.E. A bispecific antibody agonist of the IL-2 heterodimeric receptor preferentially promotes in vivo expansion of CD8 and NK cells / K.E. Harris, K.J. Lorentsen, H.K. Malik-Chaudhry, K. Loughlin, H.M. Basappa, S. Hartstein, G. Ahmil, N.S. Allen, B.C. Avanzino, A. Balasubramani, A.A. Boudreau, K. Chang, M.C. Cuturi, L.M. Davison, D.M. Ho, S. Iyer, U.S. Rangaswamy, P. Sankaran, U. Schellenberger, R. Buelow, N.D. Trinklein // Sci. Rep. - 2021. - V. 11, № 1. - P. 10592.

112. Hayakawa, K. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke / K. Hayakawa, E. Esposito, X. Wang, Y. Terasaki, Y. Liu, C. Xing, X. Ji, E.H. Lo // Nature. - 2016. - V. 535, № 7613. - P. 551-555.

113. Hirakawa, M. Low-dose IL-2 selectively activates subsets of CD4(+) Tregs and NK cells / M. Hirakawa, T. Matos, H.Y. Liu, J. Koreth, H.T. Kim, N.E. Paul, K. Murase, J. Whangbo, A.C. Alho, S. Nikiforow, C. Cutler, V.T. Ho, P. Armand,

E.P. Alyea, J.H. Antin, B.R. Blazar, J.F. Lacerda, R.J. Soiffer, J. Ritz // Jci. Insight. - 2016. - V. 1, № 18. - P. e89278.

114. Hmadcha, A. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for cancer therapy / A. Hmadcha, A. Martin-Montalvo, B.R. Gauthier, B. Soria, V. Capilla-Gonzalez // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2020. - V. 8. - P. 43.

115. Hof-Nahor, I. Human mesenchymal stem cells shift CD8+ T cells towards a suppressive phenotype by inducing tolerogenic monocytes / I. Hof-Nahor, L. Leshansky, S. Shivtiel, L. Eldor, D. Aberdam, J. Itskovitz-Eldor, S. Berrih-Aknin // J. Cell. Sci. - 2012. - V. 125, № Pt 19. - P. 4640-4650.

116. Hong, X. Antitumor treatment using interleukin- 12-secreting marrow stromal cells in an invasive glioma model / X. Hong, C. Miller, S. Savant-Bhonsale, S.N. Kalkanis // Neurosurgery. - 2009. - V. 64, № 6. - P. 1139-46; discussion 1146-7.

117. Hough, K.P. Exosomal transfer of mitochondria from airway myeloid-derived regulatory cells to T cells / K.P. Hough, J.L. Trevor, J.G. Strenkowski, Y. Wang, B.K. Chacko, S. Tousif, D. Chanda, C. Steele, V.B. Antony, T. Dokland, X. Ouyang, J. Zhang, S.R. Duncan, V.J. Thannickal, V.M. Darley-Usmar, J.S. Deshane // Redox Biol. - 2018. - V. 18. - P. 54-64.

118. Hromadnikova, I. Influence of in vitro IL-2 or IL-15 alone or in combination with Hsp 70 derived 14-mer peptide (TKD) on the expression of NK cell activatory and inhibitory receptors on peripheral blood T cells, B cells and NKT cells / I. Hromadnikova, S. Li, K. Kotlabova, A.M. Dickinson // Plos One. -2016. - V. 11, № 3. - P. e0151535.

119. Hu, W. Human umbilical blood mononuclear cell-derived mesenchymal stem cells serve as interleukin-21 gene delivery vehicles for epithelial ovarian cancer therapy in nude mice / W. Hu, J. Wang, X. He, H. Zhang, F. Yu, L. Jiang, D. Chen, J. Chen, J. Dou // Biotechnol. Appl. Biochem. - 2011. - V. 58, № 6. - P. 397-404.

120. Huang, W.H. Mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of tumors in mice / W.H. Huang, M.C. Chang, K.S. Tsai, M.C. Hung, H.L. Chen, S.C. Hung // Oncogene. - 2013. - V. 32, № 37. - P. 4343-4354.

121. Hussain, H. The endoplasmic reticulum and unfolded protein response in the control of mammalian recombinant protein production / H. Hussain, R. Maldonado-Agurto, A.J. Dickson // Biotechnol. Lett. - 2014. - V. 36, № 8. - P. 1581-1593.

122. Hyvarinen, K. Mesenchymal stromal cells and their extracellular vesicles enhance the anti-inflammatory phenotype of regulatory macrophages by downregulating the production of interleukin (IL)-23 and IL-22 / K. Hyvarinen, M. Holopainen, V. Skirdenko, H. Ruhanen, P. Lehenkari, M. Korhonen, R. Kakela, S. Laitinen, E. Kerkela // Front. Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 771.

123. Janeczek Portalska, K. Endothelial differentiation of mesenchymal stromal cells / K. Janeczek Portalska, A. Leferink, N. Groen, H. Fernandes, L. Moroni, C. van Blitterswijk, J. de Boer // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 10. - P. e46842.

124. Jang, S.C. Bioinspired exosome-mimetic nanovesicles for targeted delivery of chemotherapeutics to malignant tumors / S.C. Jang, O.Y. Kim, C.M. Yoon, D.S. Choi, T.Y. Roh, J. Park, J. Nilsson, J. Lotvall, Y.K. Kim, Y.S. Gho // ACS Nano. -2013. - V. 7, № 9. - P. 7698-7710.

125. Jen, E.Y. IL-2 regulates the expression of the tumor suppressor IL-24 in melanoma cells / E.Y. Jen, N.J. Poindexter, E.S. Farnsworth, E.A. Grimm // Melanoma Res. - 2012. - V. 22, № 1. - P. 19-29.

126. Ji, W.T. Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) modulates pro-survival signaling to promote progression of head and neck squamous cell carcinoma / W.T. Ji, H.R. Chen, C.H. Lin, J.W. Lee, C.C. Lee // PLoS One. - 2014. - V. 9, № 2. - P. e88952.

127. Jiang, T. Role of IL-2 in cancer immunotherapy / T. Jiang, C. Zhou, S. Ren // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5, № 6. - P. e1163462.

128. Justiz Vaillant, A.A. Physiology, immune response / A.A. Justiz Vaillant, S. Sabir, A. Jan // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2021.

129. Kalimuthu, S. In vivo therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles with optical imaging reporter in tumor mice model / S. Kalimuthu, P. Gangadaran, X.J. Li, J.M. Oh, H.W. Lee, S.Y. Jeong, S.W. Lee, J. Lee, B.C. Ahn // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 30418.

130. Kanehira, M. Targeted delivery of NK4 to multiple lung tumors by bone marrow-derived mesenchymal stem cells / M. Kanehira, H. Xin, K. Hoshino, M. Maemondo, H. Mizuguchi, T. Hayakawa, K. Matsumoto, T. Nakamura, T. Nukiwa, Y. Saijo // Cancer Gene Ther. - 2007. - V. 14, № 11. - P. 894-903.

131. Katakowski, M. Exosomes from marrow stromal cells expressing miR-146b inhibit glioma growth / M. Katakowski, B. Buller, X. Zheng, Y. Lu, T. Rogers, O. Osobamiro, W. Shu, F. Jiang, M. Chopp // Cancer Lett. - 2013. - V. 335, № 1. - P. 201-204.

132. Kato, H. Double-edged sword: interleukin-2 promotes T regulatory cell differentiation but also expands interleukin-13- and interferon-gamma-producing CD8(+) T cells via STAT6-GATA-3 axis in systemic lupus erythematosus / H. Kato, A. Perl // Front. Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 635531.

133. Khakoo, A.Y. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma / A.Y. Khakoo, S. Pati, S.A. Anderson, W. Reid, M.F. Elshal, I.I. Rovira, A.T. Nguyen, D. Malide, C.A. Combs, G. Hall, J. Zhang, M. Raffeld, T.B. Rogers, W. Stetler-Stevenson, J.A. Frank, M. Reitz, T. Finkel // J. Exp. Med. - 2006. - V. 203, № 5. - P. 1235-1247.

134. Khan, F.M. Inhibition of exosome release by ketotifen enhances sensitivity of cancer cells to doxorubicin / F.M. Khan, E. Saleh, H. Alawadhi, R. Harati, W.H. Zimmermann, R. El-Awady // Cancer Biol. Ther. - 2018. - V. 19, № 1. - P. 25-33.

135. Khatri, M. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate influenza virus-induced acute lung injury in a pig model / M. Khatri, L.A. Richardson, T. Meulia // Stem Cell Res. Ther. - 2018. - V. 9, № 1. - P. 17.

136. Khorashadizadeh, M. Bypassing the need for pre-sensitization of cancer cells for anticancer TRAIL therapy with secretion of novel cell penetrable form of Smac from hA-MSCs as cellular delivery vehicle / M. Khorashadizadeh, M. Soleimani, H. Khanahmad, A. Fallah, M. Naderi, M. Khorramizadeh // Tumour Biol. - 2015. - V. 36, № 6. - P. 4213-4221.

137. Kidd, S. Mesenchymal stromal cells alone or expressing interferon-beta suppress pancreatic tumors in vivo, an effect countered by anti-inflammatory treatment / S. Kidd, L. Caldwell, M. Dietrich, I. Samudio, E.L. Spaeth, K. Watson,

Y. Shi, J. Abbruzzese, M. Konopleva, M. Andreeff, F.C. Marini // Cytotherapy. -2010. - V. 12, № 5. - P. 615-625.

138. Killer, M.C. Immunosuppressive capacity of mesenchymal stem cells correlates with metabolic activity and can be enhanced by valproic acid / M.C. Killer, P. Nold, K. Henkenius, L. Fritz, T. Riedlinger, C. Barckhausen, M. Frech,

H. Hackstein, A. Neubauer, C. Brendel // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - V. 8, №

I. - P. 100.

139. Kim, H.P. Both integrated and differential regulation of components of the IL-2/IL-2 receptor system / H.P. Kim, J. Imbert, W.J. Leonard // Cytokine Growth Factor Rev. - 2006. - V. 17, № 5. - P. 349-366.

140. Kim, J.H. Cancer immunotherapy with T-cell targeting cytokines: IL-2 and IL-7 / J.H. Kim, K.J. Lee, S.W. Lee // BMB Rep. - 2021. - V. 54, № 1. - P. 21-30.

141. Kim, M.S. Development of exosome-encapsulated paclitaxel to overcome MDR in cancer cells / M.S. Kim, M.J. Haney, Y. Zhao, V. Mahajan, I. Deygen, N.L. Klyachko, E. Inskoe, A. Piroyan, M. Sokolsky, O. Okolie, S.D. Hingtgen, A.V. Kabanov, E.V. Batrakova // Nanomedicine. - 2016. - V. 12, № 3. - P. 655664.

142. Kim, M.S. Engineering macrophage-derived exosomes for targeted paclitaxel delivery to pulmonary metastases: in vitro and in vivo evaluations / M.S. Kim, M.J. Haney, Y. Zhao, D. Yuan, I. Deygen, N.L. Klyachko, A.V. Kabanov, E.V. Batrakova // Nanomedicine. - 2018. - V. 14, № 1. - P. 195-204.

143. Kim, N. IL-21-expressing mesenchymal stem cells prevent lethal B-cell lymphoma through efficient delivery of IL-21, which redirects the immune system to target the tumor / N. Kim, Y.S. Nam, K.I. Im, J.Y. Lim, E.S. Lee, Y.W. Jeon, S.G. Cho // Stem Cells Dev. - 2015. - V. 24, № 23. - P. 2808-2821.

144. Kim, S.M. Irradiation enhances the tumor tropism and therapeutic potential of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-secreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in glioma therapy / S.M. Kim, J.H. Oh, S.A. Park, C.H. Ryu, J.Y. Lim, D.S. Kim, J.W. Chang, W. Oh, S.S. Jeun // Stem Cells. - 2010. - V. 28, № 12. - P. 2217-2228.

145. Kleef, R. Complete clinical remission of stage IV triple-negative breast cancer lung metastasis administering low-dose immune checkpoint blockade in

combination with hyperthermia and interleukin-2 / R. Kleef, R. Moss, A.M. Szasz, A. Bohdjalian, H. Bojar, T. Bakacs // Integr. Cancer. Ther. - 2018. - V. 17, № 4. -P. 1297-1303.

146. Kobayashi, N. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 induce cell cycle progression through the synthesis of c-Myc protein by internal ribosome entry site-mediated translation via phosphatidylinositol 3-kinase pathway in human factor-dependent leukemic cells / N. Kobayashi, K. Saeki, A. Yuo // Blood. - 2003. - V. 102, № 9. - P. 3186-3195.

147. Kochenderfer, J.N. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells / J.N. Kochenderfer, M.E. Dudley, S.A. Feldman, W.H. Wilson, D.E. Spaner, I. Maric, M. Stetler-Stevenson, G.Q. Phan, M.S. Hughes, R.M. Sherry, J.C. Yang, U.S. Kammula, L. Devillier, R. Carpenter, D.A.N. Nathan, R.A. Morgan, C. Laurencot, S.A. Rosenberg // Blood. - 2012. - V. 119, № 12. - P. 2709-2720.

148. Komel, T. Gene electrotransfer of IL-2 and IL-12 plasmids effectively eradicated murine B16.F10 melanoma / T. Komel, M. Bosnjak, S. Kranjc Brezar, M. De Robertis, M. Mastrodonato, G. Scillitani, G. Pesole, E. Signori, G. Sersa, M. Cemazar // Bioelectrochemistry. - 2021. - V. 141. - P. 107843.

149. Kucerova, L. Adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells mediated prodrug cancer gene therapy / L. Kucerova, V. Altanerova, M. Matuskova, S. Tyciakova, C. Altaner // Cancer Res. - 2007. - V. 67, № 13. - P. 6304-6313.

150. Kucerova, L. Cytosine deaminase expressing human mesenchymal stem cells mediated tumour regression in melanoma bearing mice / L. Kucerova, M. Matuskova, A. Pastorakova, S. Tyciakova, J. Jakubikova, R. Bohovic, V. Altanerova, C. Altaner // J. Gene Med. - 2008. - V. 10, № 10. - P. 1071-1082.

151. Kuznetsova, M. Cytotoxic activity and memory T cell subset distribution of in vitro-stimulated CD8(+) T cells specific for HER2/neu epitopes / M. Kuznetsova, J. Lopatnikova, J. Shevchenko, A. Silkov, A. Maksyutov, S. Sennikov // Front. Immunol. - 2019. - V. 10. - P. 1017.

152. Ladenstein, R. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial / R. Ladenstein, U. Potschger, D. Valteau-Couanet, R. Luksch, V. Castel, I. Yaniv, G. Laureys, P. Brock, J.M. Michon, C. Owens, T. Trahair, G.C.F. Chan, E. Ruud, H. Schroeder, M. Beck Popovic, G. Schreier, H. Loibner, P. Ambros, K. Holmes, M.R. Castellani, M.N. Gaze, A. Garaventa, A.D.J. Pearson, H.N. Lode // Lancet Oncol. - 2018. - V. 19, № 12. - P. 1617-1629.

153. Lang, F.M. Mesenchymal stem cells as natural biofactories for exosomes carrying miR-124a in the treatment of gliomas / F.M. Lang, A. Hossain, J. Gumin, E.N. Momin, Y. Shimizu, D. Ledbetter, T. Shahar, S. Yamashita, B. Parker Kerrigan, J. Fueyo, R. Sawaya, F.F. Lang // Neuro Oncol. - 2018. - V. 20, № 3. -P. 380-390.

154. Larkin, J. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez, J. Grob, C. Cowey, C. Lao, D. Schadendorf, R. Dummer, M. Smylie, P. Rutkowski, P. Ferrucci, A. Hill, J. Wagstaff, M. Carlino, J. Haanen, M. Maio, I. Marquez-Rodas, G. McArthur, P. Ascierto, G. Long, M. Callahan, M. Postow, K. Grossmann, M. Sznol, B. Dreno, L. Bastholt, A. Yang, L. Rollin, C. Horak, F. Hodi, J. Wolchok // New England Journal of Medicine. - 2018. - V. 379, № 22. - P. 2185-2185.

155. Larkin, J. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez, J. Grob, C. Cowey, C. Lao, D. Schadendorf, R. Dummer, M. Smylie, P. Rutkowski, P. Ferrucci, A. Hill, J. Wagstaff, M. Carlino, J. Haanen, M. Maio, I. Marquez-Rodas, G. McArthur, P. Ascierto, G. Long, M. Callahan, M. Postow, K. Grossmann, M. Sznol, B. Dreno, L. Bastholt, A. Yang, L. Rollin, C. Horak, F. Hodi, J. Wolchok // New England Journal of Medicine. - 2015. - V. 373, № 1. - P. 23-34.

156. Lathrop, M.J. Antitumor effects of TRAIL-expressing mesenchymal stromal cells in a mouse xenograft model of human mesothelioma / M.J. Lathrop, E.K. Sage, S.L. Macura, E.M. Brooks, F. Cruz, N.R. Bonenfant, D. Sokocevic, M.B. MacPherson, S.L. Beuschel, C.W. Dunaway, A. Shukla, S.M. Janes, C.

Steele, B.T. Mossman, D.J. Weiss // Cancer Gene Ther. - 2015. - V. 22, № 1. - P. 44-54.

157. Lee, H.K. Mesenchymal stem cells deliver synthetic microRNA mimics to glioma cells and glioma stem cells and inhibit their cell migration and self-renewal / H.K. Lee, S. Finniss, S. Cazacu, E. Bucris, A. Ziv-Av, C. Xiang, K. Bobbitt, S.A. Rempel, L. Hasselbach, T. Mikkelsen, S. Slavin, C. Brodie // Oncotarget. - 2013. -2: V. 4, № 2. - P. 346-361.

158. Lee, J.K. Exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress angiogenesis by down-regulating VEGF expression in breast cancer cells / J.K. Lee, S.R. Park, B.K. Jung, Y.K. Jeon, Y.S. Lee, M.K. Kim, Y.G. Kim, , J.Y. Jang, C.W. Kim // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 12. - P. e84256.

159. Leibovich, S.J. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-alpha / S.J. Leibovich, P.J. Polverini, H.M. Shepard, D.M. Wiseman, V. Shively, N. Nuseir // Nature. - 1987. - V. 329, № 6140. - P. 630632.

160. Levi, I. Characterization of tumor infiltrating natural killer cell subset / I. Levi, H. Amsalem, A. Nissan, M. Darash-Yahana, T. Peretz, O. Mandelboim, J. Rachmilewitz // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 15. - P. 13835-13843.

161. Li, G.C. Mesenchymal stem cells promote tumor angiogenesis via the action of transforming growth factor beta1 / G.C. Li, H.W. Zhang, Q.C. Zhao, L.I. Sun, J.J. Yang, L. Hong, F. Feng, L. Cai // Oncol Lett. - 2016. - V. 11, № 2. - P. 10891094.

162. Li, L. Silica nanorattle-doxorubicin-anchored mesenchymal stem cells for tumor-tropic therapy / L. Li, Y. Guan, H. Liu, N. Hao, T. Liu, X. Meng, C. Fu, Y. Li, Q. Qu, Y. Zhang, S. Ji, L. Chen, D. Chen, F. Tang // ACS Nano. - 2011. - V. 5, № 9. - P. 7462-7470.

163. Li, L. Human mesenchymal stem cells with adenovirus-mediated TRAIL gene transduction have antitumor effects on esophageal cancer cell line Eca-109 / L. Li, F. Li, H. Tian, W. Yue, S. Li, G. Chen // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2014. - V. 46, № 6. - P. 471-476.

164. Li, P. Novel therapy for glioblastoma multiforme by restoring LRRC4 in tumor cells: LRRC4 inhibits tumor-infitrating regulatory T cells by cytokine and

programmed cell death 1-containing exosomes / P. Li, J. Feng, Y. Liu, Q. Liu, L. Fan, Q. Liu, X. She, C. Liu, T. Liu, C. Zhao, W. Wang, G. Li, M. Wu // Front. Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 1748.

165. Li, S. MCP-1-induced ERK/GSK-3beta/Snail signaling facilitates the epithelial-mesenchymal transition and promotes the migration of MCF-7 human breast carcinoma cells / S. Li, J. Lu, Y. Chen, N. Xiong, L. Li, J. Zhang, H. Yang, C. Wu, H. Zeng, Y. Liu // Cell. Mol. Immunol. - 2017. - V. 14, № 7. - P. 621-630.

166. Li, W. Bcl-2 engineered MSCs inhibited apoptosis and improved heart function / W. Li, N. Ma, L.L. Ong, C. Nesselmann, C. Klopsch, Y. Ladilov, D. Furlani, C. Piechaczek, J.M. Moebius, K. Lutzow, A. Lendlein, C. Stamm, R.K. Li, G. Steinhoff // Stem Cells. - 2007. - V. 25, № 8. - P. 2118-2127.

167. Li, W. Exosomes derived from Rab27aoverexpressing tumor cells elicit efficient induction of antitumor immunity / W. Li, D. Mu, F. Tian, Y. Hu, T. Jiang, Y. Han, J. Chen, G. Han, X. Li // Mol. Med. Rep. - 2013. - V. 8, № 6. - P. 18761882.

168. Li, X. In vitro effect of adenovirus-mediated human Gamma Interferon gene transfer into human mesenchymal stem cells for chronic myelogenous leukemia / X. Li, Y. Lu, W. Huang, H. Xu, X. Chen, Q. Geng, H. Fan, Y. Tan, G. Xue, X. Jiang // Hematol. Oncol. - 2006. - V. 24, № 3. - P. 151-158.

169. Li, X. Nano carriers for drug transport across the blood-brain barrier / X. Li, J. Tsibouklis, T. Weng, B. Zhang, G. Yin, G. Feng, Y. Cui, I.N. Savina, L.I. Mikhalovska, S.R. Sandeman, C.A. Howel, S.V. Mikhalovsky // J. Drug Target. -2017. - V. 25, № 1. - P. 17-28.

170. Li, X.J. Exosomal microRNA MiR-1246 promotes cell proliferation, invasion and drug resistance by targeting CCNG2 in breast cancer / X.J. Li, Z.J. Ren, J.H. Tang, Q. Yu // Cell. Physiol. Biochem. - 2017. - V. 44, № 1. - P. 17411748.

171. Li, Y. CCL15 overexpression predicts poor prognosis for hepatocellular carcinoma / Y. Li, H.P. Yu, P. Zhang // Hepatol. Int. - 2016. - V. 10, № 3. - P. 488-492.

172. Liang, Y.R. Metastatic heterogeneity of breast cancer: Molecular mechanism and potential therapeutic targets / Y.R. Liang, H.W. Zhang, X.J. Song, Q.F. Yang // Semin. Cancer Biol. - 2020. - V. 60. - P. 14-27.

173. Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K.R. Hess, F. Andre, A. Tordai, J.A. Mejia, W.F. Symmans, A.M. Gonzalez-Angulo, B. Hennessy, M. Green, M. Cristofanilli, G.N. Hortobagyi, L. Pusztai // J. Clin. Oncol. - 2008. - V. 26, № 3. - P. 1275-1281.

174. Ling, X. Mesenchymal stem cells overexpressing IFN-beta inhibit breast cancer growth and metastases through Stat3 signaling in a syngeneic tumor model / X. Ling, F. Marini, M. Konopleva, W. Schober, Y. Shi, J. Burks, K. Clise-Dwyer, R.Y. Wang, W. Zhang, X. Yuan, H. Lu, L. Caldwell, M. Andreeff // Cancer Microenviron. - 2010. - V. 3, № 1. - P. 83-95.

175. Liu, H. Co-delivery of tumor-derived exosomes with alpha-galactosylceramide on dendritic cell-based immunotherapy for glioblastoma / H. Liu, L. Chen, J. Liu, H. Meng, R. Zhang, L. Ma, L. Wu, S. Yu, F. Shi, Y. Li, L. Zhang, L. Wang, S. Feng, Q. Zhang, Y. Peng, Q. Wu, C. Liu, X. Chang, L. Yang, Y. Uemura, X. Yu, T. Liu // Cancer Lett. - 2017. - V. 411. - P. 182-190.

176. Liu, J.F. Monocyte chemoattractant protein-1 promotes cancer cell migration via c-Raf/MAPK/AP-1 pathway and MMP-9 production in osteosarcoma / J.F. Liu, P.C. Chen, T.M. Chang, C.H. Hou // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2020. - V. 39, № 1. - P. 254.

177. Liu, K.J. A phase I clinical study of immunotherapy for advanced colorectal cancers using carcinoembryonic antigen-pulsed dendritic cells mixed with tetanus toxoid and subsequent IL-2 treatment / K.J. Liu, T.Y. Chao, J.Y. Chang, A.L. Cheng, H.J. Ch'ang, W.Y. Kao, Y.C. Wu, W.L. Yu, T.R. Chung, J. Whang-Peng // J. Biomed. Sci. - 2016. - V. 23, № 1. - P. 64.

178. Liu, T. Exosomes in breast cancer - mechanisms of action and clinical potential / T. Liu, J. Hooda, J.M. Atkinson, T.L. Whiteside, S. Oesterreich, A.V. Lee // Mol. Cancer Res. - 2021. - V. 19, № 6. - P. 935-945.

179. Liu, X.Y. Mesenchymal stem cells expressing interleukin-18 inhibit breast cancer in a mouse model / X.Y. Liu, J.X. Hu, Y.Y. Li, W.H. Cao, Y. Wang, Z.L. Ma, F.N. Li, // Oncol. Lett. - 2018. - V. 15, № 5. - P. 6265-6274.

180. Logozzi, M. Microenvironmental pH and exosome levels interplay in human cancer cell lines of different histotypes / M. Logozzi, D. Mizzoni, D.F. Angelini, R. Di Raimo, M. Falchi, L. Battistini, S. Fais // Cancers (Basel). - 2018. - V. 10, № 10. - P. 370.

181. Long, G.V. Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial / G.V. Long, V. Atkinson, J.S. Cebon, M.B. Jameson, B.M. Fitzharris, C.M. McNeil, A.G. Hill, A. Ribas, M.B. Atkins, J.A. Thompson, W.J. Hwu, F.S. Hodi, A.M. Menzies, A.D. Guminski, R. Kefford, B.Y. Kong, B. Tamjid, A. Srivastava, A.J. Lomax, M. Islam, X.X. Shu, S. Ebbinghaus, N. Ibrahim, M.S. Carlino // Lancet Oncol. - 2017. - V. 18, № 9. - P. 1202-1210.

182. Lou, G. Exosomes derived from miR-122-modified adipose tissue-derived MSCs increase chemosensitivity of hepatocellular carcinoma / G. Lou, X. Song, F. Yang, S. Wu, J. Wang, Z. Chen, Y. Liu // J. Hematol. Oncol. - 2015. - V. 8. - P. 122.

183. Lu, Y. Activation of MCP-1/CCR2 axis promotes prostate cancer growth in bone / Y. Lu, Q. Chen, E. Corey, W. Xie, J. Fan, A. Mizokami, J. Zhang // Clin. Exp. Metastasis. - 2009. - V. 26, № 2. - P. 161-169.

184. Lu, Z. The combined action of monocytic myeloid-derived suppressor cells and mucosal-associated invariant T cells promotes the progression of cervical cancer / Z. Lu, M. Zhu, J.L. Marley, K. Bi, K. Wang, M. Zhai, H. Hu, P. Guo, C. Li, Y. Xu, Y. Chen, P. Zhou, Z. Wei, H. Jiang, Y. Cao // Int. J. Cancer. - 2021. -V. 148, № 6. - P. 1499-1507.

185. Lu, Z. Dendritic cell-derived exosomes elicit tumor regression in autochthonous hepatocellular carcinoma mouse models / Z. Lu, B. Zuo, R. Jing, X. Gao, Q. Rao, Z. Liu, H. Qi, H. Guo, H. Yin // J. Hepatol. - 2017. - V. 67, № 4. -P. 739-748.

186. Lundgren, S. Prognostic significance of tumor infiltrating natural killer cells in periampullary adenocarcinoma / S. Lundgren, J. Elebro, M. Heby, B.

Nodin, J. Eberhard, K. Jirstrom // J. Clin. Oncol. - 2016. - V. 34, № 4. - P. suppl.267.

187. Lynch, W.J. Microcomputer technology in the rehabilitation of brain disorders / W.J. Lynch, // Adv. Clin. Rehabil. - 1988. - V. 2. - P. 41-58.

188. Ma, F. Human umbilical cord mesenchymal stem cells promote breast cancer metastasis by interleukin-8- and interleukin-6-dependent induction of CD44(+)/CD24(-) cells / F. Ma, D. Chen, F. Chen, Y. Chi, Z. Han, X. Feng, X. Li, Z. Han // Cell Transplant. - 2015. - V. 24, № 12 - P. 2585-2599.

189. Mahaweni, N.M. Tumour-derived exosomes as antigen delivery carriers in dendritic cell-based immunotherapy for malignant mesothelioma / N.M. Mahaweni, M.E. Kaijen-Lambers, J. Dekkers, J.G. Aerts, J.P. Hegmans // J. Extracell. Vesicles. - 2013. - V. 2, № 1. - P. 22492.

190. Malkin, E.Z. Bioactive DNA from extracellular vesicles and particles / E.Z. Malkin, S.V. Bratman // Cell Death Dis. - 2020. - V. 11, № 7. - P. 584.

191. Marini, I. Antitumor activity of a mesenchymal stem cell line stably secreting a tumor-targeted TNF-related apoptosis-inducing ligand fusion protein / I. Marini, M. Siegemund, M. Hutt, R.E. Kontermann, K. Pfizenmaier // Front. Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 536.

192. Marino, J. Peritumoral administration of granulocyte colony-stimulating factor induces an apoptotic response on a murine mammary adenocarcinoma / J. Marino, V.A. Furmento, E. Zotta, L.P. Roguin // Cancer Biol. Ther. - 2009. - V. 8, № 18. - P. 1737-1743.

193. Martinez-Lostao, L. How do cytotoxic lymphocytes kill cancer cells? / L. Martinez-Lostao, A. Anel, J. Pardo // Clin. Cancer Res. - 2015. - V. 21, № 22. -P. 5047-5056.

194. Martinez-Quintanilla, J. Therapeutic efficacy and fate of bimodal engineered stem cells in malignant brain tumors / J. Martinez-Quintanilla, D. Bhere, P. Heidari, D. He, U. Mahmood, K. Shah // Stem Cells. - 2013. - V. 31, № 8. - P. 1706-1714.

195. Martins, W.D. Aneurysmatic osseous cyst of the coronoid process / W.D. Martins, A.T. Abelardino // RGO. - 1988. - V. 36, № 2. - P. 121-122.

196. Mathew, M. Extracellular vesicles as biomarkers in cancer immunotherapy / M. Mathew, M. Zade, N. Mezghani, R. Patel, Y. Wang, F. Momen-Heravi // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12, № 10. - P. 2825.

197. Matuskova, M. HSV-tk expressing mesenchymal stem cells exert bystander effect on human glioblastoma cells / M. Matuskova, K. Hlubinova, A. Pastorakova, L. Hunakova, V. Altanerova, C. Altaner, L. Kucerova // Cancer Lett. - 2010. - V. 290, № 1. - P. 58-67.

198. McDermott, D.F. The high-dose aldesleukin "select" trial: a trial to prospectively validate predictive models of response to treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma / D.F. McDermott, S.C. Cheng, S. Signoretti, K.A. Margolin, J.I. Clark, J.A. Sosman, J.P. Dutcher, T.F. Logan, B.D. Curti, M.S. Ernstoff, L. Appleman, M.K. Wong, N.I. Khushalani, L. Oleksowicz, U.N. Vaishampayan, J.W. Mier, D.J. Panka, R.S. Bhatt, A.S. Bailey, B.C. Leibovich, E.D. Kwon, F.F. Kabbinavar, A.S. Belldegrun, R.A. Figlin, A.J. Pantuck, M.M. Regan, M.B. Atkins // Clin. Cancer Res. - 2015. - V. 21, № 3. - P. 561-568.

199. Mchayleh, W. Chimeric antigen receptor T-cells: the future is now / W. Mchayleh, P. Bedi, R. Sehgal, M. Solh // J. Clin. Med. - 2019. - V. 8, № 2. - P. 207.

200. Mehrabadi, S. Hypoxic-conditioned medium from adipose tissue mesenchymal stem cells improved neuroinflammation through alternation of toll like receptor (TLR) 2 and TLR4 expression in model of Alzheimer's disease rats / S. Mehrabadi, E. Motevaseli, S.S. Sadr, K. Moradbeygi // Behav. Brain Res. -2020. - V. 379. - P. 112362.

201. Mendez-Enriquez, E. The multiple faces of CCL13 in immunity and inflammation / E. Mendez-Enriquez, E.A. Garcia-Zepeda // Inflammopharmacology. - 2013. - V. 21, № 6. - P. 397-406.

202. Mi, F. Secretion of interleukin-6 by bone marrow mesenchymal stem cells promotes metastasis in hepatocellular carcinoma / F. Mi, L. Gong // Biosci. Rep. -2017. - V. 37, № 4. - P. BSR20170181.

203. Michalaki, V. Serum levels of IL-6 and TNF-alpha correlate with clinicopathological features and patient survival in patients with prostate cancer /

V. Michalaki, K. Syrigos, P. Charles, J. Waxman // Br. J. Cancer. - 2004. - V. 90, № 12. - P. 2312-2316.

204. Miliotou, A.N. CAR T-cell therapy: a new era in cancer immunotherapy / A.N. Miliotou, L.C. Papadopoulou // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2018. - V. 19, № 1. - P. 5-18.

205. Miller, J.S. A first-in-human phase I study of subcutaneous outpatient recombinant human IL15 (rhIL15) in adults with advanced solid tumors / J.S. Miller, C. Morishima, D.G. McNeel, M.R. Patel, H.E.K. Kohrt, J.A. Thompson, P.M. Sondel, H.A. Wakelee, M.L. Disis, J.C. Kaiser, M.A. Cheever, H. Streicher, S.P. Creekmore, , T.A. Waldmann, K.C. Conlon // Clin. Cancer Res. - 2018. - V. 24, № 7. - P. 1525-1535.

206. Miyagaki, T. CCL11-CCR3 interactions promote survival of anaplastic large cell lymphoma cells via ERK1/2 activation / T. Miyagaki, M. Sugaya, T. Murakami, Y. Asano, Y. Tada, T. Kadono, H. Okochi, K. Tamaki, S. Sato // Cancer Res. - 2011. - V. 71, № 6. - P. 2056-2065.

207. Mohammadpour, H. Irradiation enhances susceptibility of tumor cells to the antitumor effects of TNF-alpha activated adipose derived mesenchymal stem cells in breast cancer model / H. Mohammadpour, A.A. Pourfathollah, M. Nikougoftar Zarif, A.A. Shahbazfar // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 28433.

208. Mohr, A. Mesenchymal stem cells expressing TRAIL lead to tumour growth inhibition in an experimental lung cancer model / A. Mohr, M. Lyons, L. Deedigan, T. Harte, G. Shaw, L. Howard, F. Barry, T. O'Brien, R. Zwacka // J. Cell. Mol. Med. - 2008. - V. 12, № 6B. - P. 2628-2643.

209. Morrison, T.J. Mesenchymal stromal cells modulate macrophages in clinically relevant lung injury models by extracellular vesicle mitochondrial transfer / T.J. Morrison, M.V. Jackson, E.K. Cunningham, A. Kissenpfennig, D.F. McAuley, C.M. O'Kane, A.D. Krasnodembskaya // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2017. - V. 196, № 10. - P. 1275-1286.

210. Mosallaei, M. Genetically engineered mesenchymal stem cells: targeted delivery of immunomodulatory agents for tumor eradication / M. Mosallaei, M. Simonian, N. Ehtesham, M.R. Karimzadeh, N. Vatandoost, B. Negahdari, R. Salehi // Cancer Gene Ther. - 2020. - V. 27, № 12. - P. 854-868.

211. Movafagh, A. The significance application of indigenous phytohemagglutinin (PHA) mitogen on metaphase and cell culture procedure / A. Movafagh, H. Heydary, S.A. Mortazavi-Tabatabaei, E. Azargashb // Iran. J. Pharm. Res. - 2011. - V. 10, № 4. - P. 895-903.

212. Munoz, J.L. Delivery of functional anti-miR-9 by mesenchymal stem cell-derived exosomes to glioblastoma multiforme cells conferred chemosensitivity // Mol. Ther. Nucleic Acids. - 2013. - V. 2. - P. e126.

213. Murphy, D.E. Extracellular vesicle-based therapeutics: natural versus engineered targeting and trafficking / D.E. Murphy, O.G. de Jong, M. Brouwer, M.J. Wood, G. Lavieu, R.M. Schiffelers, P. Vader // Exp. Mol. Med. - 2019. - V. 51, № 3. - P. 1-12.

214. Nakamura, K. Antitumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model / K. Nakamura, Y. Ito, Y. Kawano, K. Kurozumi, M. Kobune, H. Tsuda, A. Bizen, O. Honmou, Y. Niitsu, H. Hamada // Gene Ther. - 2004. - V. 11, № 14. - P. 1155-1164.

215. Nam, D. Coordinated regulation of mesenchymal stem cell migration by various chemotactic stimuli / D. Nam, A. Park, M.J. Dubon, J. Yu, W. Kim, Y. Son, K.S. Park // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21, № 22. - P. 8561.

216. Nery, A.A. Human mesenchymal stem cells: from immunophenotyping by flow cytometry to clinical applications / A.A. Nery, I.C. Nascimento, T. Glaser, V. Bassaneze, J.E. Krieger, H. Ulrich // Cytometry A. - 2013. - V. 83, № 1. - P. 4861.

217. Neubert, N.J. A well-controlled experimental system to study interactions of cytotoxic T lymphocytes with tumor cells / N.J. Neubert, C. Soneson, D. Barras, P. Baumgaertner, D. Rimoldi, M. Delorenzi, S.A. Fuertes Marraco, D.E. Speiser // Front. Immunol. - 2016. - V. 7. - P. 326.

218. Nguyen, L.T. Phase II clinical trial of adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma with autologous tumor-infiltrating lymphocytes and low-dose interleukin-2 / L.T. Nguyen, S.D. Saibil, V. Sotov, M.X. Le, L. Khoja, D. Ghazarian, L. Bonilla, H. Majeed, D. Hogg, A.M. Joshua, M. Crump, N. Franke, A. Spreafico, A. Hansen, A. Al-Habeeb, W. Leong, A. Easson, M. Reedijk, D.P. Goldstein, D. McCready, K. Yasufuku, T. Waddell, M. Cypel, A. Pierre, B.Z.

Zhang, S. Boross-Harmer, J. Cipollone, M. Nelles, E. Scheid, M. Fyrsta, C.S. Lo, J. Nie, J.Y. Yam, P.H. Yen, D. Gray, V. Motta, A.R. Elford, S. DeLuca, L. Wang, S. Effendi, R. Ellenchery, N. Hirano, P.S. Ohashi, M.O. Butler // Cancer Immunol. Immunother. - 2019. - V. 68, № 5. - P. 773-785.

219. NguyenThai, Q.A. Targeted inhibition of osteosarcoma tumor growth by bone marrow-derived mesenchymal stem cells expressing cytosine deaminase/5-fluorocytosine in tumor-bearing mice / Q.A. NguyenThai, N. Sharma, H. Luong do, S.S. Sodhi, J.H. Kim, N. Kim, S.J. Oh, D.K. Jeong // J. Gene Med. - 2015. -V. 17, № 3-5. - P. 87-99.

220. Nicolay, N.H. Mesenchymal stem cells maintain their defining stem cell characteristics after treatment with cisplatin / N.H. Nicolay, R. Lopez Perez, A. Ruhle, T. Trinh, S. Sisombath, K.J. Weber, A.D. Ho, J. Debus, R. Saffrich, P.E. Huber // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 20035.

221. Noack, M. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases / M. Noack, P. Miossec // Autoimmun. Rev. - 2014. - V. 13, № 6. - P. 668-677.

222. Nwabo Kamdje, A.H. Mesenchymal stromal cells' role in tumor microenvironment: involvement of signaling pathways / A.H. Nwabo Kamdje, P.T. Kamga, R.T. Simo, L. Vecchio, P.F. Seke Etet, J.M. Muller, G. Bassi, E. Lukong, R.K. Goel, J.M. Amvene, M. Krampera // Cancer Biol. Med. - 2017. - V. 14, № 2. - P. 129-141.

223. O'Brien, K. miR-134 in extracellular vesicles reduces triple-negative breast cancer aggression and increases drug sensitivity / K. O'Brien, M.C. Lowry, C. Corcoran, V.G. Martinez, M. Daly, S. Rani, W.M. Gallagher, M.W. Radomski, R.A. MacLeod, and L. O'Driscoll // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 32. - P. 3277432789.

224. O'Connor, O.A. The addition of granulocyte-colony stimulating factor shifts the dose limiting toxicity and markedly increases the maximum tolerated dose and activity of the kinesin spindle protein inhibitor SB-743921 in patients with relapsed or refractory lymphoma: results of an international, multicenter phase I/II study / O.A. O'Connor, J. Gerecitano, H. Van Deventer, J. Hainsworth,

K.M. Zullo, K. Saikali, J. Seroogy, A. Wolff, R. Escandon // Leuk. Lymphoma. -2015. - V. 56, № 9. - P. 2585-2591.

225. Ono, M. Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells / M. Ono, N. Kosaka, N. Tominaga, Y. Yoshioka, F. Takeshita, R.U. Takahashi, M. Yoshida, H. Tsuda, K. Tamura, T. Ochiya // Sci. Signal. - 2014. - V. 7, № 322. - P. ra63.

226. Oshchepkova, A. Cytochalasin-B-inducible nanovesicle mimics of natural extracellular vesicles that are capable of nucleic acid transfer / A. Oshchepkova, A. Neumestova, V. Matveeva, L. Artemyeva, K. Morozova, E. Kiseleva, M. Zenkova, V. Vlassov // Micromachines. - 2019. - V. 10, № 11. - P. 750.

227. Otsu, K. Concentration-dependent inhibition of angiogenesis by mesenchymal stem cells / K. Otsu, S. Das, S.D. Houser, S.K. Quadri, S. Bhattacharya, J. Bhattacharya // Blood. - 2009. - V. 113, № 18. - P. 4197-4205.

228. Overman, M.J. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study / M.J. Overman, R. McDermott, J.L. Leach, S. Lonardi, H.J. Lenz, M.A. Morse, J. Desai, A. Hill, M. Axelson, R.A. Moss, M.V. Goldberg, Z.A. Cao, J.M. Ledeine, G.A. Maglinte, S. Kopetz, T. Andre // Lancet Oncology. - 2017. - V. 18, № 9. - P. 1182-1191.

229. Ozkaynak, M.F. A comprehensive safety trial of chimeric antibody 14.18 with GM-CSF, IL-2, and isotretinoin in high-risk neuroblastoma patients following myeloablative therapy: children's oncology group study ANBL0931 / M.F. Ozkaynak, A.L. Gilman, W.B. London, A. Naranjo, M.B. Diccianni, S.C. Tenney, M. Smith, K.S. Messer, R. Seeger, C.P. Reynolds, L.M. Smith, B.L. Shulkin, M. Parisi, J.M. Maris, J.R. Park, P.M. Sondel, A.L. Yu // Front. Immunol. - 2018. -V. 9. - P. 1355.

230. Palena, C. Influence of IL-8 on the epithelial-mesenchymal transition and the tumor microenvironment / C. Palena, D.H. Hamilton, R.I. Fernando // Future Oncol. - 2012. - V. 8, № 6. - P. 713-722.

231. Pan, K. The phenotype of ex vivo generated cytokine-induced killer cells is associated with overall survival in patients with cancer / K. Pan, Q.J. Wang, Q.

Liu, H.X. Zheng, Y.Q. Li, D.S. Weng, J.J. Li, L.X. Huang, J. He, S.P. Chen, M.L. Ke, Y.X. Zeng, J.C. Xia // Tumour Biol. - 2014. - V. 35, № 1. - P. 701-707.

232. Pascucci, L. Paclitaxel is incorporated by mesenchymal stromal cells and released in exosomes that inhibit in vitro tumor growth: a new approach for drug delivery / L. Pascucci, V. Cocce, A. Bonomi, D. Ami, P. Ceccarelli, E. Ciusani, L. Vigano, A. Locatelli, F. Sisto, S.M. Doglia, E. Parati, M.E. Bernardo, M. Muraca, G. Alessandri, G. Bondiolotti, A. Pessina // J. Control. Release. - 2014. - V. 192. -P. 262-270.

233. Perez Horta, Z. Human and murine IL2 receptors differentially respond to the human-IL2 component of immunocytokines / Z. Perez Horta, S. Saseedhar, A.L. Rakhmilevich, L. Carmichael, J.A. Hank, M. Boyden, S.D. Gillies, P.M. Sondel // Oncoimmunology. - 2019. - V. 8, № 6. - P. e1238538.

234. Pessina, A. Mesenchymal stromal cells primed with Paclitaxel attract and kill leukaemia cells, inhibit angiogenesis and improve survival of leukaemia-bearing mice / A. Pessina, V. Cocce, L. Pascucci, A. Bonomi, L. Cavicchini, F. Sisto, M. Ferrari, E. Ciusani, A. Crovace, M.L. Falchetti, S. Zicari, A. Caruso, S. Navone, G. Marfia, A. Benetti, P. Ceccarelli, E. Parati, G. Alessandri // Br. J. Haematol. - 2013. - V. 160, № 6. - P. 766-778.

235. Pessina, A. Role of SR-4987 stromal cells in the modulation of doxorubicin toxicity to in vitro granulocyte-macrophage progenitors (CFU-GM) / A. Pessina, M. Piccirillo, E. Mineo, P. Catalani, L. Gribaldo, E. Marafante, M.G. Neri, A. Raimondi // Life Sci. - 1999. - V. 65, № 5. - P. 513-523.

236. Phan, J. Engineering mesenchymal stem cells to improve their exosome efficacy and yield for cell-free therapy / J. Phan, P. Kumar, D. Hao, K. Gao, D. Farmer, A. Wang // J. Extracell. Vesicles. - 2018. - V. 7, № 1. - P. 1522236.

237. Phinney, D.G. Mesenchymal stem cells use extracellular vesicles to outsource mitophagy and shuttle microRNAs / D.G. Phinney, M. Di Giuseppe, J. Njah, E. Sala, S. Shiva, C.M. St Croix, D.B. Stolz, S.C. Watkins, Y.P. Di, G.D. Leikauf, J. Kolls, D.W. Riches, G. Deiuliis, N. Kaminski, S.V. Boregowda, D.H. McKenna, L.A. Ortiz // Nat. Commun. - 2015. - V. 6. - P. 8472.

238. Piasentin, N. The control of acidity in tumor cells: a biophysical model / N. Piasentin, E. Milotti, R. Chignola // Sci. Rep. - 2020. - V. 10, № 1. - P. 13613.

239. Pick, H. Investigating cellular signaling reactions in single attoliter vesicles / H. Pick, E.L. Schmid, A.P. Tairi, E. Ilegems, R. Hovius, H. Vogel // J. Am. Chem, Soc. - 2005. - V. 127, № 9. - P. 2908-2912.

240. Pinilla, S. Tissue resident stem cells produce CCL5 under the influence of cancer cells and thereby promote breast cancer cell invasion / S. Pinilla, E. Alt, F.J. Abdul Khalek, C. Jotzu, F. Muehlberg, C. Beckmann, Y.H. Song // Cancer Lett. -2009. - V. 284, № 1. - P. 80-85.

241. Pitt, J.M. Dendritic cell-derived exosomes for cancer therapy / J.M. Pitt, F. Andre, S. Amigorena, J.C. Soria, A. Eggermont, G. Kroemer, L. Zitvogel // J. Clin. Invest. - 2016. - V. 126, № 4. - P. 1224-1232.

242. Pol, J.G. Effects of interleukin-2 in immunostimulation and immunosuppression / J.G. Pol, P. Caudana, J. Paillet, E. Piaggio, G. Kroemer // J. Exp. Med. - 2020. - V. 217, № 1. - P. e20191247.

243. Polk, A. Checkpoint inhibitors in breast cancer - current status / A. Polk, I.M. Svane, M. Andersson, D. Nielsen // Cancer Treat. Rev. - 2018. - V. 63. - P. 122-134.

244. Porter, D.L. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia / D.L. Porter, W.T. Hwang, N.V. Frey, S.F. Lacey, P.A. Shaw, A.W. Loren, A. Bagg, K.T. Marcucci, A. Shen, V. Gonzalez, D. Ambrose, S.A. Grupp, A. Chew, Z.H. Zheng, M.C. Milone, B.L. Levine, J.J. Melenhorst, C.H. June // Sci. Transl. Med. - 2015. - V. 7, № 303. - P. 303ra139.

245. Pulliero, A. Inhibition of neuroblastoma cell growth by TREX1-mutated human lymphocytes / A. Pulliero, B. Marengo, C. Domenicotti, M.G. Longobardi, E. Fazzi, S. Orcesi, M. Bianchi, U. Balottin, A. Izzotti // Oncol. Rep. - 2012. - V. 27, № 5. - P. 1689-1694.

246. Qian, M. Long-acting human interleukin 2 bioconjugate modified with fatty acids by sortase A / M. Qian, Q. Zhang, J. Lu, J. Zhang, Y. Wang, W. Shangguan, M. Feng, J. Feng // Bioconjug. Chem. - 2021. - V. 32, № 3. - P. 615-625.

247. Qiao, L. Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in a hepatoma model / L. Qiao, Z. Xu, T. Zhao, Z. Zhao, M. Shi, R.C. Zhao, L. Ye, X. Zhang // Cell Res. - 2008. - V. 18, № 4. - P. 500-507.

248. Qin, X. Cisplatin-resistant lung cancer cell-derived exosomes increase cisplatin resistance of recipient cells in exosomal miR-100-5p-dependent manner/ X. Qin, S. Yu, L. Zhou, M. Shi, Y. Hu, X. Xu, B. Shen, S. Liu, D. Yan, J. Feng // Int. J. Nanomedicine. - 2017. - V. 12. - P. 3721-3733.

249. Qin, Z. CD4+ T cell-mediated tumor rejection involves inhibition of angiogenesis that is dependent on IFN gamma receptor expression by nonhematopoietic cells / Z. Qin, T. Blankenstein // Immunity. - 2000. - V. 12, № 6. - P. 677-686.

250. Ramdasi, S. Potential of mesenchymal stem cell based application in cancer / S. Ramdasi, S. Sarang, C. Viswanathan // Int. J. Hematol. Oncol. Stem Cell Res. - 2015. - V. 9, № 2. - P. 95-103.

251. Rana, S. Exosomal tumor microRNA modulates premetastatic organ cells / S. Rana, K. Malinowska, M. Zoller // Neoplasia. - 2013. - V. 15, № 3. - P. 281295.

252. Raposo, G. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends / G. Raposo, W. Stoorvogel // J. Cell. Biol. - 2013. - V. 200, № 4. - P. 373-383.

253. Ray, A. A phase I study of intratumoral ipilimumab and interleukin-2 in patients with advanced melanoma / A. Ray, M.A. Williams, S.M. Meek, R.C. Bowen, K.F. Grossmann, R.H. Andtbacka, T.L. Bowles, J.R. Hyngstrom, S.A. Leachman, D. Grossman, G.M. Bowen, S.L. Holmen, M.W. VanBrocklin, G. Suneja, H.T. Khong // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 39. - P. 64390-64399.

254. Reed, J.A. Expression of the mast cell growth factor interleukin-3 in melanocytic lesions correlates with an increased number of mast cells in the perilesional stroma: implications for melanoma progression / J.A. Reed, N.S. McNutt, J.K. Bogdany, A.P. Albino // J. Cutan. Pathol. - 1996. - V. 23, № 6. - P. 495-505.

255. Ren, C. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells producing interferon-alpha in a mouse melanoma lung metastasis model / C. Ren, S. Kumar, D. Chanda, J. Chen, J.D. Mountz, S. Ponnazhagan // Stem Cells. - 2008. - V. 26, № 9. - P. 2332-2338.

256. Ren, C. Cancer gene therapy using mesenchymal stem cells expressing interferon-beta in a mouse prostate cancer lung metastasis model / C. Ren, S.

Kumar, D. Chanda, L. Kallman, J. Chen, J.D. Mountz, S. Ponnazhagan // Gene Ther. - 2008. - V. 15, № 21. - P. 1446-1453.

257. Ren, W. Extracellular vesicles secreted by hypoxia pre-challenged mesenchymal stem cells promote non-small cell lung cancer cell growth and mobility as well as macrophage M2 polarization via miR-21-5p delivery / W. Ren, J. Hou, C. Yang, H. Wang, S. Wu, Y. Wu, X. Zhao, C. Lu // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2019. - V. 38, № 1. - P. 62.

258. Ribot, J.C. Human gamma delta thymocytes are functionally immature and differentiate into cytotoxic type 1 effector T cells upon IL-2/IL-15 signaling / J.C. Ribot, S.T. Ribeiro, D.V. Correia, A.E. Sousa, B. Silva-Santos // J. Immunol. -2014. - V. 192, № 5. - P. 2237-2243.

259. Ricciardi, M. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) induced by inflammatory priming elicits mesenchymal stromal cell-like immune-modulatory properties in cancer cells / M. Ricciardi, M. Zanotto, G. Malpeli, G. Bassi, O. Perbellini, M. Chilosi, F. Bifari, M. Krampera // Br. J. Cancer. - 2015. - V. 112, № 6. - P. 1067-1075.

260. Rivera-Cruz, C.M. The immunomodulatory effects of mesenchymal stem cell polarization within the tumor microenvironment niche / C.M. Rivera-Cruz, J.J. Shearer, M. Figueiredo Neto, M.L. Figueiredo // Stem Cells Int. - 2017. - V. 2017. - P. 4015039.

261. Rivoltini, L. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-armed exosomes deliver proapoptotic signals to tumor site / L. Rivoltini, C. Chiodoni, P. Squarcina, M. Tortoreto, A. Villa, B. Vergani, M. Burdek, L. Botti, I. Arioli, A. Cova, G. Mauri, E. Vergani, B. Bianchi, P. Della Mina, L. Cantone, V. Bollati, N. Zaffaroni, A.M. Gianni, M.P. Colombo, V. Huber // Clin. Cancer Res. - 2016. - V. 22, № 14. - P. 3499-3512.

262. Rizvanov, A.A. Interaction and self-organization of human mesenchymal stem cells and neuro-blastoma SH-SY5Y cells under co-culture conditions: a novel system for modeling cancer cell micro-environment / A.A. Rizvanov, M.E. Yalvac, A.K. Shafigullina, I.I. Salafutdinov, N.L. Blatt, F. Sahin, A.P. Kiyasov, A. Palotas // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2010. - V. 76, № 2. - P. 253-259.

263. Roberti, M.P. IL-15 and IL-2 increase Cetuximab-mediated cellular cytotoxicity against triple negative breast cancer cell lines expressing EGFR / M.P. Roberti, M.M. Barrio, A.I. Bravo, Y.S. Rocca, J.M. Arriaga, M. Bianchini, J. Mordoh, E.M. Levy // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - V. 130, № 2. - P. 465475.

264. Romieu-Mourez, R. Cytokine modulation of TLR expression and activation in mesenchymal stromal cells leads to a proinflammatory phenotype / R. Romieu-Mourez, M. Francois, M.N. Boivin, M. Bouchentouf, D.E. Spaner, J. Galipeau // J. Immunol. - 2009. - V. 182, № 12. - P. 7963-7973.

265. Ruud, K.F. Distinct phenotypes of cancer cells on tissue matrix gel / K.F. Ruud, W.C. Hiscox, I. Yu, R.K. Chen, W.M. Li // Breast Cancer Res. - 2020. - V. 22, № 1. - P. 82.

266. Ryu, C.H. Gene therapy of intracranial glioma using interleukin 12-secreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells / C.H. Ryu, S.H. Park, S.A. Park, S.M. Kim, J.Y. Lim, C.H. Jeong, W.S. Yoon, W.I. Oh, Y.C. Sung, S.S. Jeun // Hum. Gene Ther. - 2011. - V. 22, № 6. - P. 733-743.

267. Saari, H. Microvesicle- and exosome-mediated drug delivery enhances the cytotoxicity of Paclitaxel in autologous prostate cancer cells / H. Saari, E. Lazaro-Ibanez, T. Viitala, E. Vuorimaa-Laukkanen, P. Siljander, M. Yliperttula // J. Control. Release. - 2015. - V. 220, № Pt B - P. 727-737.

268. Sacchi, M. Induction of tumor regression in experimental model of human head and neck cancer by human A-LAK cells and IL-2 / M. Sacchi, D. Vitolo, P. Sedlmayr, H. Rabinowich, J.T. Johnson, R.B. Herberman, T.L. Whiteside // Int. J. Cancer. - 1991. - V. 47, № 5. - P. 784-791.

269. Sage, E.K. Systemic but not topical TRAIL-expressing mesenchymal stem cells reduce tumour growth in malignant mesothelioma / E.K. Sage, K.K. Kolluri, K. McNulty, S. Lourenco Sda, T.L. Kalber, K.L. Ordidge, D. Davies, Y.C. Gary Lee, A. Giangreco, S.M. Janes // Thorax. - 2014. - V. 69, № 7. - P. 638-647.

270. Salgado, F.J. Interleukin-dependent modulation of HLA-DR expression on CD4 and CD8 activated T cells / F.J. Salgado, J. Lojo, C.M. Fernandez-Alonso, J. Vinuela, O.J. Cordero, M. Nogueira // Immunol. Cell. Biol. - 2002. - V. 80, № 2. - P. 138-147.

271. Samaniego, R. CCL20 expression by tumor-associated macrophages predicts progression of human primary cutaneous melanoma / R. Samaniego, A. Gutierrez-Gonzalez, A. Gutierrez-Seijo, S. Sanchez-Gregorio, J. Garcia-Gimenez, E. Mercader, I. Marquez-Rodas, J.A. Aviles, M. Relloso, P. Sanchez-Mateos // Cancer Immunol. Res. - 2018. - V. 6, № 3. - P. 267-275.

272. Sandoval-Montes, C. CD38 is expressed selectively during the activation of a subset of mature T cells with reduced proliferation but improved potential to produce cytokines / C. Sandoval-Montes, L. Santos-Argumedo // J Leukoc Biol. -2005. - V. 77, № 4. - P. 513-521.

273. Saraiva, D.P. HLA-DR in cytotoxic T lymphocytes predicts breast cancer patients' response to neoadjuvant chemotherapy / D.P. Saraiva, A. Jacinto, P. Borralho, S. Braga, M.G. Cabral // Front. Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 2605.

274. Schachter, J. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006) / J. Schachter, A. Ribas, G.V. Long, A. Arance, J.J. Grob, L. Mortier, A. Daud, M.S. Carlino, C. McNeil, M. Lotem, J. Larkin, P. Lorigan, B. Neyns, C. Blank, T.M. Petrella, O. Hamid, H.H. Zhou, S. Ebbinghaus, N. Ibrahim, C. Robert // Lancet. - 2017. - V. 390, № 10105. - P. 1853-1862.

275. Schuck, S. Membrane expansion alleviates endoplasmic reticulum stress independently of the unfolded protein response / S. Schuck, W.A. Prinz, K.S. Thorn, C. Voss, P. Walter // J. Cell Biol. - 2009. - V. 187, № 4. - P. 525-536.

276. Sereti, I. Interleukin 2 leads to dose-dependent expression of the alpha chain of the IL-2 receptor on CD25-negative T lymphocytes in the absence of exogenous antigenic stimulation / I. Sereti, J. Gea-Banacloche, M.Y. Kan, C.W. Hallahan, H.C. Lane // Clin. Immunol. - 2000. - V. 97, № 3. - P. 266-276.

277. Serrano-Heras, G. Isolation and quantification of blood apoptotic bodies, a non-invasive tool to evaluate apoptosis in patients with ischemic stroke and neurodegenerative diseases / G. Serrano-Heras, I. Diaz-Maroto, B. Castro-Robles, B. Carrion, A.B. Perona-Moratalla, J. Gracia, S. Arteaga, F. Hernandez-Fernandez, J. Garcia-Garcia, O. Ayo-Martin, T. Segura // Biol. Proced. Online. - 2020. - V. 22. - P. 17.

278. Shamriz, O. Exogenous interleukin-2 can rescue in-vitro T cell activation and proliferation in patients with a novel capping protein regulator and myosin 1 linker 2 mutation / O. Shamriz, A.J. Simon, A. Lev, O. Megged, O. Ledder, E. Picard, L. Joseph, V. Molho-Pessach, Y. Tal, P. Millman, M. Slae, R. Somech, O. Toker, M. Berger // Clin. Exp. Immunol. - 2020. - V. 200, № 3. - P. 215-227.

279. Sharif, S. Delivery of exogenous miR-124 to glioblastoma multiform cells by Wharton's jelly mesenchymal stem cells decreases cell proliferation and migration, and confers chemosensitivity / S. Sharif, M.H. Ghahremani, M. Soleimani // Stem Cell Rev. - 2017. - V. 14, № 2. - P. 236-246.

280. Sharma, M. Bempegaldesleukin selectively depletes intratumoral Tregs and potentiates T cell-mediated cancer therapy / M. Sharma, H. Khong, F. Fa'ak, S.E. Bentebibel, L.M.E. Janssen, B.C. Chesson, C.A. Creasy, M.A. Forget, L.M.S. Kahn, B. Pazdrak, B. Karki, Y. Hailemichael, M. Singh, C. Vianden, S. Vennam, U. Bharadwaj, D.J. Tweardy, C. Haymaker, C. Bernatchez, S.X. Huang, K. Rajapakshe, C. Coarfa, M.E. Hurwitz, M. Sznol, P. Hwu, U. Hoch, M. Addepalli, D.H. Charych, J. Zalevsky, A. Diab, W.W. Overwijk // Nat. Commun. - 2020. -V. 11, № 1. - P. 661.

281. Sheth, V.S. Taming the beast: CRS and ICANS after CAR T-cell therapy for ALL / V.S. Sheth, J. Gauthier // Bone Marrow Transplant. - 2021. - V. 56, № 3. - P. 552-566.

282. Shimbo, K. Exosome-formed synthetic microRNA-143 is transferred to osteosarcoma cells and inhibits their migration / K. Shimbo, S. Miyaki, H. Ishitobi, Y. Kato, T. Kubo, S. Shimose, M. Ochi // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2014. - V. 445, № 2. - P. 381-387.

283. Shtam, T.A. Exosomes are natural carriers of exogenous siRNA to human cells in vitro / T.A. Shtam, R.A. Kovalev, E.Y. Varfolomeeva, E.M. Makarov, Y.V. Kil, M.V. Filatov // Cell Commun. Signal. - 2013. - V. 11. - P. 88.

284. Silk, A.W. High-dose ipilimumab and high-dose interleukin-2 for patients with advanced melanoma / A.W. Silk, H.L. Kaufman, B. Curti, J.M. Mehnert, K. Margolin, D. McDermott, J. Clark, J. Newman, P.K. Bommareddy, L. Denzin, S. Najmi, A. Haider, W. Shih, M.P. Kane, A. Zloza // Front. Oncol. - 2019. - V. 9. -P.1483.

285. Sim, G.C. The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy / G.C. Sim, L. Radvanyi // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - V. 25, № 4. - P. 377-390.

286. Singh, N. CAR T cell therapy in acute lymphoblastic leukemia and potential for chronic lymphocytic leukemia / N. Singh, N.V. Frey, S.A. Grupp, S.L. Maude // Curr. Treat. Options Oncology. - 2016. - V. 17, № 6. - P. 28.

287. Smith, C.L. Pre-exposure of human adipose mesenchymal stem cells to soluble factors enhances their homing to brain cancer / C.L. Smith, K.L. Chaichana, Y.M. Lee, B. Lin, K.M. Stanko, T. O'Donnell, S. Gupta, S.R. Shah, J. Wang, O. Wijesekera, M. Delannoy, A. Levchenko, A. Quinones-Hinojosa // Stem Cells Transl. Med. - 2015. - V. 4, № 3. - P. 239-251.

288. Sparano, J.A. Phase II trials of high-dose interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells in advanced breast carcinoma and carcinoma of the lung, ovary, and pancreas and other tumors / J.A. Sparano, R.I. Fisher, G.R. Weiss, K. Margolin, F.R. Aronson, M.J. Hawkins, M.B. Atkins, J.P. Dutcher, E.R. Gaynor, D.H. Boldt, J.H. Doroshow, M.L. Ernest, M. Sznol, J.W. Mier // J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. - 1994. - V. 16, № 3. - P. 216-223.

289. Steinbrink, K. CD4(+) and CD8(+) anergic T cells induced by interleukin-10-treated human dendritic cells display antigen-specific suppressor activity / K. Steinbrink, E. Graulich, S. Kubsch, J. Knop, A.H. Enk // Blood. - 2002. - V. 99, № 7. - P. 2468-2476.

290. Stoter, G. Metastatic renal cell cancer treated with low-dose interleukin-2. A phase-II multicentre study / G. Stoter, S.D. Fossa, C. Rugarli, M. Symann, C. Jasmin, L. Israel, J.T. Bijman, P. Palmer, C.R. Franks, T. Philip // Cancer Treat. Rev. - 1989. - V. 16 Suppl A. - P. 111-113.

291. Straus, D. Primary prophylaxis with G-CSF may improve outcomes in patients with newly diagnosed stage III/IV Hodgkin lymphoma treated with brentuximab vedotin plus chemotherapy / D. Straus, G. Collins, J. Walewski, P.L. Zinzani, A. Grigg, A. Sureda, A. Illes, T.M. Kim, S. Alekseev, L. Specht, V. Buccheri, A. Younes, J. Connors, A. Forero-Torres, K. Fenton, A. Gautam, I. Purevjal, R. Liu, A. Gallamini // Leuk. Lymphoma. - 2020. - V. 61, № 12. - P. 2931-2938.

292. Studeny, M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors / M. Studeny, F.C. Marini, R.E. Champlin, C. Zompetta, I.J. Fidler, M. Andreeff // Cancer Res. - 2002. - V. 62, № 13. - P. 3603-3608.

293. Szegezdi, E. Stem cells are resistant to TRAIL receptor-mediated apoptosis / E. Szegezdi, A. O'Reilly, Y. Davy, R. Vawda, D.L. Taylor, M. Murphy, A. Samali, H. Mehmet // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - V. 13, № 11-12. - P. 4409-4414.

294. Takeuchi, H. Prognostic significance of natural killer cell activity in patients with gastric carcinoma: a multivariate analysis / H. Takeuchi, Y. Maehara, E. Tokunaga, T. Koga, Y. Kakeji, K. Sugimachi // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -V. 96, № 2. - P. 574-578.

295. Tarhini, A.A. NCI 8628: a randomized phase 2 study of ziv-aflibercept and high-dose interleukin 2 or high-dose interleukin 2 alone for inoperable stage III or IV melanoma / A.A. Tarhini, P. Frankel, C. Ruel, M.S. Ernstoff, T.M. Kuzel, T.F. Logan, N.I. Khushalani, H.A. Tawbi, K.A. Margolin, S. Awasthi, L.H. Butterfield, D. McDermott, A. Chen, P.N. Lara, J.M. Kirkwood // Cancer. - 2018. - V. 124, № 22. - P. 4332-4341.

296. Tavakoli, F. Cancer immunoediting: a game theoretical approach / F. Tavakoli, J.S. Sartakhti, M.H. Manshaei, D. Basanta // In Silico Biol. - 2021. - V. 14, № 1-2. - P. 1-12.

297. Terme, M. Immune system and tumors / M. Terme, C. Tanchot // Ann Pathol. - 2017. - V. 37, № 1. - P. 11-17.

298. Thommen, D.S. A transcriptionally and functionally distinct PD-1(+) CD8(+) T cell pool with predictive potential in non-small-cell lung cancer treated with PD-1 blockade / D.S. Thommen, V.H. Koelzer, P. Herzig, A. Roller, M. Trefny, S. Dimeloe, A. Kiialainen, J. Hanhart, C. Schill, C. Hess, S.S. Prince, M. Wiese, D. Lardinois, P.C. Ho, C. Klein, V. Karanikas, K.D. Mertz, T.N. Schumacher, A. Zippelius // Nat. Med. - 2018. - V. 24, № 7. - P. 994-1004.

299. Tian, Y. A doxorubicin delivery platform using engineered natural membrane vesicle exosomes for targeted tumor therapy / Y. Tian, S. Li, J. Song, T. Ji, M. Zhu, G.J. Anderson, J. Wei, G. Nie // Biomaterials. - 2014. - V. 35, № 7. -P. 2383-2390.

300. Tong, C.W.S. Recent advances in the treatment of breast cancer / C.W.S. Tong, M. Wu, W.C.S. Cho, K.K.W. To // Front. Oncol. - 2018. - V. 8. - P. 227.

301. Tripathi, C. Macrophages are recruited to hypoxic tumor areas and acquire a pro-angiogenic M2-polarized phenotype via hypoxic cancer cell derived cytokines Oncostatin M and Eotaxin / C. Tripathi, B.N. Tewari, R.K. Kanchan, K.S. Baghel, N. Nautiyal, R. Shrivastava, H. Kaur, M.L. Bhatt, S. Bhadauria // Oncotarget. - 2014. - V. 5, № 14. - P. 5350-5368.

302. Uchibori, R. Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for targeted suicide cancer gene therapy / R. Uchibori, T. Okada, T. Ito, M. Urabe, H. Mizukami, A. Kume, K. Ozawa // J. Gene Med. - 2009. - V. 11, № 5. - P. 373381.

303. Umezu, T. Replenishing exosomes from older bone marrow stromal cells with miR-340 inhibits myeloma-related angiogenesis / T. Umezu, S. Imanishi, K. Azuma, C. Kobayashi, S. Yoshizawa, K. Ohyashiki, J.H. Ohyashiki // Blood Adv. - 2017. - V. 1, № 13. - P. 812-823.

304. Urabe, F. Extracellular vesicles in the development of organ-specific metastasis / F. Urabe, K. Patil, G.A. Ramm, T. Ochiya, C. Soekmadji // J. Extracell. Vesicles. - 2021. - V. 10, № 9. - P. e12125.

305. Vakhshiteh, F. Mesenchymal stem cell exosomes: a two-edged sword in cancer therapy / F. Vakhshiteh, F. Atyabi, S.N. Ostad // Int. J. Nanomedicine. -2019. - V. 14. - P. 2847-2859.

306. Van Acker, H.H. CD56 in the immune System: more than a marker for cytotoxicity? / H.H. Van Acker, A. Capsomidis, E.L. Smits, V.F. Van Tendeloo // Front. Immunol. - 2017. - V. 8. № 9. - P. 892.

307. Van Coillie, E. Tumor angiogenesis induced by granulocyte chemotactic protein-2 as a countercurrent principle / E. Van Coillie, I. Van Aelst, A. Wuyts, R. Vercauteren, R. Devos, C. De Wolf-Peeters, J. Van Damme, G. Opdenakker // Am. J. Pathol. - 2001. - V. 159, № 4. - P. 1405-1414.

308. van den Heuvel, M.M. NHS-IL2 combined with radiotherapy: preclinical rationale and phase Ib trial results in metastatic non-small cell lung cancer following first-line chemotherapy / M.M. van den Heuvel, M. Verheij, R.

Boshuizen, J. Belderbos, A.M. Dingemans, D. De Ruysscher, J. Laurent, R. Tighe, J. Haanen, S. Quaratino // J. Transl. Med. - 2015. - V. 13. - P. 32.

309. Viaud, S. Dendritic cell-derived exosomes promote natural killer cell activation and proliferation: a role for NKG2D ligands and IL-15Ralpha / S. Viaud, M. Terme, C. Flament, J. Taieb, F. Andre, S. Novault, B. Escudier, C. Robert, S. Caillat-Zucman, T. Tursz, L. Zitvogel, N. Chaput // PLoS One. - 2009.

- V. 4, № 3. - P. e4942.

310. Volarevic, V. Ethical and safety issues of stem cell-based therapy / V. Volarevic, B.S. Markovic, M. Gazdic, A. Volarevic, N. Jovicic, N. Arsenijevic, L. Armstrong, V. Djonov, M. Lako, M. Stojkovic // Int. J. Med. Sci. - 2018. - V. 15, № 1. - P. 36-45.

311. von Einem, J.C. Treatment of advanced gastrointestinal cancer with genetically modified autologous mesenchymal stem cells: Results from the phase 1/2 TREAT-ME-1 trial / J.C. von Einem, C. Guenther, H.D. Volk, G. Grutz, D. Hirsch, C. Salat, O. Stoetzer, P.J. Nelson, M. Michl, D.P. Modest, J.W. Holch, M. Angele, C. Bruns, H. Niess, V. Heinemann // Int. J. Cancer. - 2019. - V. 145, № 1.

- P. 1538-1546.

312. Walter, P. The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation / P. Walter, D. Ron // Science. - 2011. - V. 334, № 6059. -P. 1081-1086.

313. Wang, B. Production of CCL20 from lung cancer cells induces the cell migration and proliferation through PI3K pathway / B. Wang, L. Shi, X. Sun, L. Wang, X. Wang, C. Chen // J. Cell. Mol. Med. - 2016. - V. 20, № 5. - P. 920-929.

314. Wang, G.X. Mesenchymal stem cells modified to express interferon-beta inhibit the growth of prostate cancer in a mouse model / G.X. Wang, Y.A. Zhan, H.L. Hu, Y. Wang, B. Fu // J. Int. Med. Res. - 2012. - V. 40, № 1. - P. 317-327.

315. Wang, J. Bone marrow-derived mesenchymal stem cell-secreted IL-8 promotes the angiogenesis and growth of colorectal cancer / J. Wang, Y. Wang, S. Wang, J. Cai, J. Shi, X. Sui, Y. Cao, W. Huang, X. Chen, Z. Cai, H. Li, A.S. Bardeesi, B. Zhang, M. Liu, W. Song, M. Wang, A.P. Xiang // Oncotarget. - 2015.

- V. 6, № 40. - P. 42825-42837.

316. Wang, M. Deregulated microRNAs in gastric cancer tissue-derived mesenchymal stem cells: novel biomarkers and a mechanism for gastric cancer / M. Wang, C. Zhao, H. Shi, B. Zhang, L. Zhang, X. Zhang, S. Wang, X. Wu, T. Yang, F. Huang, J. Cai, Q. Zhu, W. Zhu, H. Qian, W. Xu // Br. J. Cancer. - 2014. - V. 110, № 5. - P. 1199-2110.

317. Wang, M. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis / M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao, X. Li, W. Xiong, G. Li, Z. Zeng, C. Guo // J. Cancer. - 2017. - V. 8, № 5. - P. 761773.

318. Wang, Q. Mesenchymal stem cells overexpressing PEDF decrease the angiogenesis of gliomas / Q. Wang, Z. Zhang, T. Ding, Z. Chen, T. Zhang // Biosci. Rep. - 2013. - V. 33, № 2. - P. e00019.

319. Wang, X.J. Human menstrual blood-derived mesenchymal stem cells as a cellular vehicle for malignant glioma gene therapy / X.J. Wang, B.Y. Xiang, Y.H. Ding, L. Chen, H. Zou, X.Z. Mou, C. Xiang // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 35. -P. 58309-58321.

320. Watanabe, N. Clinical CAR-T cell and oncolytic virotherapy for cancer treatment / N. Watanabe, M.K. McKenna, A. Rosewell Shaw, M. Suzuki // Mol. Ther. - 2021. - V. 29, № 2. - P. 505-520.

321. Webb, A.H. Inhibition of MMP-2 and MMP-9 decreases cellular migration, and angiogenesis in in vitro models of retinoblastoma / A.H. Webb, B.T. Gao, Z.K. Goldsmith, A.S. Irvine, N. Saleh, R.P. Lee, J.B. Lendermon, R. Bheemreddy, Q.H. Zhang, R.C. Brennan, D. Johnson, J.J. Steinle, M.W. Wilson, V.M. Morales-Tirado // BMC Cancer. - 2017. - V. 17, № 1. - P. 434.

322. Weide, B. A phase II study of the L19IL2 immunocytokine in combination with dacarbazine in advanced metastatic melanoma patients / B. Weide, T. Eigentler, C. Catania, P.A. Ascierto, S. Cascinu, J.C. Becker, A. Hauschild, A. Romanini, R. Danielli, R. Dummer, U. Trefzer, G. Elia, D. Neri, C. Garbe // Cancer Immunol. Immunother. - 2019. - V. 68, № 9. - P. 1547-1559.

323. Weide, B. Combined treatment with ipilimumab and intratumoral interleukin-2 in pretreated patients with stage IV melanoma-safety and efficacy in a phase II study / B. Weide, A. Martens, K. Wistuba-Hamprecht, H. Zelba, L.

Maier, H.P. Lipp, B.D. Klumpp, D. Soffel, T.K. Eigentler, C. Garbe // Cancer Immunol. Immunother. - 2017. - V. 66, № 4. - P. 441-449.

324. West, E.E. PD-L1 blockade synergizes with IL-2 therapy in reinvigorating exhausted T cells / E.E. West, H.T. Jin, A.U. Rasheed, P. Penaloza-Macmaster, S.J. Ha, W.G. Tan, B. Youngblood, G.J. Freeman, K.A. Smith, R. Ahmed // J. Clin. Invest. - 2013. - V. 123, № 6. - P. 2604-2615.

325. West, W.H. Continuous infusion recombinant interleukin-2 (rIL-2) in adoptive cellular therapy of renal carcinoma and other malignancies / W.H. West // Cancer Treat. Rev. - 1989. - V. 16 Suppl A. - P. 83-89.

326. Wu, J.J. Antitumor effect of IL-12 gene-modified bone marrow mesenchymal stem cells combined with Fuzheng Yiliu decoction in an in vivo glioma nude mouse model / J.J. Wu, S.P. Xie, H.L. Li, Y.X. Zhang, J. Yue, C.L. Yan, K. Liu, Y.Q. Liu, R. Xu, G.S. Zheng // J. Transl. Med. - 2021. - V. 19, № 1. - P. 143.

327. Wu, K. Extracellular vesicles as emerging targets in cancer: recent development from bench to bedside / K. Wu, F. Xing, S.Y. Wu, K. Watabe // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - V. 1868, № 2. - P. 538-563.

328. Wu, N. Overexpression of hepatocyte nuclear factor 4alpha in human mesenchymal stem cells suppresses hepatocellular carcinoma development through Wnt/beta-catenin signaling pathway downregulation / N. Wu, Y.L. Zhang, H.T. Wang, D.W. Li, H.J. Dai, Q.Q. Zhang, J. Zhang, Y. Ma, Q. Xia, J.M. Bian, H.L. Hang // Cancer. Biol. Ther. - 2016. - V. 17, № 5. - P. 558-565.

329. Xia, L. TRAIL-expressing gingival-derived mesenchymal stem cells inhibit tumorigenesis of tongue squamous cell carcinoma / L. Xia, R. Peng, W. Leng, R. Jia, X. Zeng, X. Yang, M. Fan // J. Dent. Res. - 2015. - V. 94, № 1. - P. 219-228.

330. Xiao, L. Efficacy of vaccination with tumor-exosome loaded dendritic cells combined with cytotoxic drug treatment in pancreatic cancer / L. Xiao, U. Erb, K. Zhao, T. Hackert, M. Zoller // Oncoimmunology. - 2017. - V. 6, № 6. - P. e1319044.

331. Xie, C. Systemically infused mesenchymal stem cells show different homing profiles in healthy and tumor mouse models / C. Xie, Z. Yang, Y. Suo, Q. Chen, D.

Wei, X. Weng, Z. Gu, X. Wei // Stem Cells Transl. Med. - 2017. - V. 6, № 4. - P. 1120-1131.

332. Xie, M. Immunoregulatory effects of stem cell-derived extracellular vesicles on immune cells / M. Xie, W. Xiong, Z. She, Z. Wen, A.S. Abdirahman, W. Wan, C. Wen // Front. Immunol. - 2020. - V. 11. - P. 13.

333. Xin, H. Targeted delivery of CX3CL1 to multiple lung tumors by mesenchymal stem cells / H. Xin, M. Kanehira, H. Mizuguchi, T. Hayakawa, T. Kikuchi, T. Nukiwa, Y. Saijo // Stem Cells. - 2007. - V. 25, № 7. - P. 1618-1626.

334. Xin, H. Antitumor immune response by CX3CL1 fractalkine gene transfer depends on both NK and T cells / H. Xin, T. Kikuchi, S. Andarini, S. Ohkouchi, T. Suzuki, T. Nukiwa, , Huqun, K. Hagiwara, T. Honjo, Y. Saijo // Eur. J. Immunol. -2005. - V. 35, № 5. - P. 1371-1380.

335. Xu, H. Exosome-transmitted PSMA3 and PSMA3-AS1 promote proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma / H. Xu, H. Han, S. Song, N. Yi, C. Qian, Y. Qiu, W. Zhou, Y. Hong, W. Zhuang, Z. Li, B. Li, W. Zhuang // Clin. Cancer Res. - 2019. - V. 25, № 6. - P. 1923-1935.

336. Xu, H. Tumor-derived mesenchymal-stem-cell-secreted IL-6 enhances resistance to cisplatin via the STAT3 pathway in breast cancer / H. Xu, Y. Zhou, W. Li, B. Zhang, H. Zhang, S. Zhao, P. Zheng, H. Wu, J. Yang // Oncol. Lett. -2018. - V. 15, № 6. - P. 9142-9150.

337. Xu, K. Progress of exosomes in the diagnosis and treatment of lung cancer / K. Xu, C. Zhang, T. Du, A.N.A. Gabriel, X. Wang, X. Li, L. Sun, N. Wang, X. Jiang, Y. Zhang // Biomed. Pharmacother. - 2021. - V. 134. - P. 111111.

338. Xu, X. Matrix metalloproteinase-2 contributes to cancer cell migration on collagen / X. Xu, Y. Wang, Z. Chen, M.D. Sternlicht, M. Hidalgo, B. Steffensen // Cancer Res. - 2005. - V. 65, № 1. - P. 130-136.

339. Xu, Y. A Circular RNA, cholangiocarcinoma-associated circular RNA 1, contributes to cholangiocarcinoma progression, induces angiogenesis, and disrupts vascular endothelial barriers / Y. Xu, K. Leng, Y. Yao, P. Kang, G. Liao, Y. Han, G. Shi, D. Ji, P. Huang, W. Zheng, Z. Li, J. Li, L. Huang, L. Yu, Y. Zhou, X. Jiang, H. Wang, C. Li, Z. Su, S. Tai, X. Zhong, Z. Wang, Y. Cui // Hepatology. -2021. - V. 73, № 1. - P. 1419-1435.

340. Yan, B.D. Efficacy and safety of antigen-specific immunotherapy in the treatment of patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis / B.D. Yan, X.F. Cong, S.S. Zhao, M. Ren, Z.L. Liu, Z. Li, C. Chen, L. Yang // Curr. Cancer Drug Targets. - 2019. - V. 19, № 3. - P. 199-209.

341. Yan, C. Human umbilical cord mesenchymal stem cells delivering sTRAIL home to lung cancer mediated by MCP-1/CCR2 axis and exhibit antitumor effects / C. Yan, X. Song, W. Yu, F. Wei, H. Li, M. Lv, X. Zhang, X. Ren // Tumour Biol.

- 2016. - V. 37, № 6. - P. 8425-8435.

342. Yanez-Mo, M. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions / M. Yanez-Mo, P.R. Siljander, Z. Andreu, A.B. Zavec, F.E. Borras, E.I. Buzas, K. Buzas, E. Casal, F. Cappello, J. Carvalho, E. Colas, A. Cordeiro-da Silva, S. Fais, J.M. Falcon-Perez, I.M. Ghobrial, B. Giebel, M. Gimona, M. Graner, I. Gursel, M. Gursel, N.H. Heegaard, A. Hendrix, P. Kierulf, K. Kokubun, M. Kosanovic, V. Kralj-Iglic, E.M. Kramer-Albers, S. Laitinen, C. Lasser, T. Lener, E. Ligeti, A. Line, G. Lipps, A. Llorente, J. Lotvall, M. Mancek-Keber, A. Marcilla, M. Mittelbrunn, I. Nazarenko, E.N. Nolte-'t Hoen, T.A. Nyman, L. O'Driscoll, M. Olivan, C. Oliveira, E. Pallinger, H.A. Del Portillo, J. Reventos, M. Rigau, E. Rohde, M. Sammar, F. Sanchez-Madrid, N. Santarem, K. Schallmoser, M.S. Ostenfeld, W. Stoorvogel, R. Stukelj, S.G. Van der Grein, M.H. Vasconcelos, M.H. Wauben, O. De Wever // J. Extracell. Vesicles. - 2015. - V. 4.

- P. 27066.

343. Yang, H.M. New tool for rapid and accurate detection of interleukin-2 and soluble interleukin-2 receptor alpha in cancer diagnosis using a bioresponsive microgel and multivalent protein binding / H.M. Yang, B. Yim, B.H. Lee, Y. Park, Y.G. Kim, J. Kim, D. Yoo // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2021. - V. 13, № 29.

- P. 33782-33789.

344. Yang, L. Mesenchymal stem cells engineered to secrete pigment epithelium-derived factor inhibit tumor metastasis and the formation of malignant ascites in a murine colorectal peritoneal carcinomatosis model / L. Yang, Y. Zhang, L. Cheng, D. Yue, J. Ma, D. Zhao, X. Hou, R. Xiang, P. Cheng // Hum. Gene Ther. - 2016. -V. 27, № 3. - P. 267-277.

345. Yang, T. Exosome delivered anticancer drugs across the blood-brain barrier for brain cancer therapy in Danio rerio / T. Yang, P. Martin, B. Fogarty, A. Brown, K. Schurman, R. Phipps, V.P. Yin, P. Lockman, S. Bai // Pharm. Res. - 2015. - V. 32, № 6. - P. 2003-2014.

346. Yang, X. IFN-gamma-secreting-mesenchymal stem cells exert an antitumor effect in vivo via the TRAIL pathway / X. Yang, J. Du, X. Xu, C. Xu, W. Song // J. Immunol. Res. - 2014. - V. 2014. - P. 318098.

347. Yang, Y. Increased induction of antitumor response by exosomes derived from interleukin-2 gene-modified tumor cells / Y. Yang, F. Xiu, Z. Cai, J. Wang, Q. Wang, Y. Fu, X. Cao // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2007. - V. 133, № 6. - P. 389-399.

348. Yang, Z.S. Cancer cell-oriented migration of mesenchymal stem cells engineered with an anticancer gene (PTEN): an imaging demonstration / Z.S. Yang, X.J. Tang, X.R. Guo, D.D. Zou, X.Y. Sun, J.B. Feng, J. Luo, L.J. Dai, G.L. Warnock // Onco Targets Ther. - 2014. - V. 7. - P. 441-446.

349. Yoshida, Y. Clinical study on the medical value of combination therapy involving adoptive immunotherapy and chemotherapy for stage IV colorectal cancer (COMVI study) / Y. Yoshida, M. Naito, T. Yamada, N. Aisu, D. Kojima, T. Mera, T. Tanaka, K. Naito, K. Yasumoto, T. Kamigaki, S. Gotoh, S. Kodama, Y. Yamashita, S. Hasegawa // Anticancer Res. - 2017. - V. 37, № 7. - P. 3941-3946.

350. You, Q. Effect of targeted ovarian cancer therapy using amniotic fluid mesenchymal stem cells transfected with enhanced green fluorescent proteinhuman interleukin-2 in vivo / Q. You, Y. Yao, Y. Zhang, S. Fu, M. Du, G. Zhang // Mol. Med. Rep. - 2015. - V. 12, № 4. - P. 4859-4866.

351. Yu, Y. Mesenchymal stem cells recruited by castration-induced inflammation activation accelerate prostate cancer hormone resistance via chemokine ligand 5 secretion / Y. Yu, Q. Zhang, C. Ma, X. Yang, R. Lin, H. Zhang, Y. Liu, Z. Han, J. Cheng // Stem Cell Res. Ther. - 2018. - V. 9, № 1. - P. 242.

352. Yuan, Z. TRAIL delivery by MSC-derived extracellular vesicles is an effective anticancer therapy / Z. Yuan, K.K. Kolluri, K.H. Gowers, S.M. Janes // J. Extracell. Vesicles. - 2017. - V. 6, № 1. - P. 1265291.

353. Yuan, Z. Mesenchymal stromal cell delivery of full-length tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand is superior to soluble type for cancer therapy / Z. Yuan, K.K. Kolluri, E.K. Sage, K.H. Gowers, S.M. Janes // Cytotherapy. - 2015. - V. 17, № 7. - P. 885-896.

354. Zhang, B. The inhibitory effect of MSCs expressing TRAIL as a cellular delivery vehicle in combination with cisplatin on hepatocellular carcinoma / B. Zhang, H. Shan, D. Li, Z.R. Li, K.S. Zhu, Z.B. Jiang // Cancer Biol. Ther. - 2012.

- V. 13, № 12. - P. 1175-1184.

355. Zhang, H. Cell-derived microvesicles mediate the delivery of miR-29a/c to suppress angiogenesis in gastric carcinoma / H. Zhang, M. Bai, T. Deng, R. Liu, X. Wang, Y. Qu, J. Duan, L. Zhang, T. Ning, S. Ge, H. Li, L. Zhou, Y. Liu, D. Huang, G. Ying, Y. Ba // Cancer Lett. - 2016. - V. 375, № 2. - P. 331-339.

356. Zhang, J. Inhibitory effect of genetically engineered mesenchymal stem cells with Apoptin on hepatoma cells in vitro and in vivo / J. Zhang, L. Hou, X. Wu, D. Zhao, Z. Wang, H. Hu, Y. Fu, J. He // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - V. 416, № 1-2. - P. 193-203.

357. Zhang, Q. Vicious cycle of TGF-beta signaling in tumor progression and metastasis / Q. Zhang, N. Yu, C. Lee // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2014. - V. 2, № 2. - P. 149-155.

358. Zhang, S. Exosomes promote cetuximab resistance via the PTEN/Akt pathway in colon cancer cells / S. Zhang, Y. Zhang, J. Qu, X. Che, Y. Fan, K. Hou, T. Guo, G. Deng, N. Song, C. Li, X. Wan, X. Qu, Y. Liu // Braz. J. Med. Biol. Res.

- 2017. - V. 51, № 1. - P. e6472.

359. Zhang, X. Immune cell extracellular vesicles and their mitochondrial content decline with ageing / X. Zhang, M.J. Hubal, V.B. Kraus // Immun. Ageing.

- 2020. - V. 17. - P. 1.

360. Zhao, W.H. Human umbilical cord mesenchymal stem cells with adenovirus-mediated interleukin 12 gene transduction inhibits the growth of ovarian carcinoma cells both in vitro and in vivo / W.H. Zhao, J.X. Cheng, P.F. Shi, J.Y. Huang // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2011. - V. 31, № 5. - P. 903-907.

361. Zhao, Z. Epithelial-mesenchymal transition in cancer: role of the IL-8/IL-8R axis / Z. Zhao, S. Wang, Y. Lin, Y. Miao, Y. Zeng, Y. Nie, P. Guo, G. Jiang, J. Wu // Oncol. Lett. - 2017. - V. 13, № 6. - P. 4577-4584.

362. Zhou, J. IFN alpha-expressing amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells migrate to and suppress HeLa cell-derived tumors in a mouse model / J. Zhou, T. Liang, D.J. Wang, L.R. Li, Y. Cheng, Q.Y. Guo, G.M. Zhang // Stem Cells International. - 2018. - V. 2018. - P. 1241323.

363. Zhu, F. Eotaxin-1 promotes prostate cancer cell invasion via activation of the CCR3-ERK pathway and upregulation of MMP-3 expression / F. Zhu, P. Liu, J. Li, Y. Zhang // Oncol Rep. - 2014. - V. 31, № 5. - P. 2049-2054.

364. Zhu, Y. Mesenchymal stem cell-based NK4 gene therapy in nude mice bearing gastric cancer xenografts / Y. Zhu, M. Cheng, Z. Yang, C.Y. Zeng, J. Chen, Y. Xie, S.W. Luo, K.H. Zhang, S.F. Zhou, N.H. Lu // Drug Des. Devel. Ther. - 2014. - V. 8. - P. 2449-2462.

365. Zorn, E. IL-2 regulates FOXP3 expression in human CD4(+)CD25(+) regulatory T cells through a STAT-dependent mechanism and induces the expansion of these cells in vivo / E. Zorn, E.A. Nelson, M. Mohseni, F. Porcheray, H. Kim, D. Litsa, R. Bellucci, E. Raderschall, C. Canning, R.J. Soiffer, D.A. Frank, J. Ritz // Blood. - 2006. - V. 108, № 5. - P. 1571-1579.

366. Киселевский, М.В. Перспективы комбинированной терапии онкологических больных интерлейкином-2 и ингибиторами контрольных иммунных точек / М.В. Киселевский, И.О. Чикилева, О.В. Жаркова, Н.В. Зиганшина, Л.И. Короленкова, С.М. Ситдикова // Вопросы онкологии. -2020. - Т. 66, № 1. - С. 23-28.