СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОГО HBV-, HCV-, HDV-МИКСТ ГЕПАТИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Есмембетов, Кахарман Избасарович

• Есмембетов, Кахарман Избасарович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Есмембетов, Кахарман Избасарович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Хронический микст-гепатит: строение и свойства вирусов гепатита В, С и Б. Эпидемиологические особенности хронического микст-гепатита. Методы диагностики

1.1.1. Строение и свойства вирусов гепатита В, С и Б

1.1.2. Эпидемиологические особенности хронического вирусного микст-гепатита

1.1.3. Методы диагностики вирусного микст-гепатита

1.2. Патогенез вирусного микст-гепатита

1.2.1 Межвирусные взаимодействия при микст-гепатите

1.3. Естественное течение и прогноз вирусного микст-гепатита

1.3.1. Острый вирусный микст-гепатит

1.3.2. Хронический вирусный микст-гепатит. Естественное течение и

риск развития цирроза печени, декомпенсации и ГЦК

1.4. Клинические проявления хронического вирусного микст-

гепатита

1.4.1. Внепеченочные проявления хронического вирусного микст-

гепатита

1.5. Лечение хронического вирусного микст-гепатита

1.5.1. Лечение НВУ/НСУ-микст гепатита

1.5.2. Лечение хронического гепатита дельта

1.5.3. Трансплантация печени при хроническом вирусном микст-

гепатите

1.5.4. Заключение

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Общеклиническое обследование

2.2. Лабораторное обследование

2.3. Инструментальное обследование

2.4. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Общая характеристика больных. Эпидемиологический

анамнез

3.1.1. Профиль сывороточных маркеров и характер межвирусного взаимодействия

3.1.2. Эпидемиологическая характеристика

3.2. Клинические проявления хронического вирусного микст-гепатита

3.3. Лабораторная характеристика хронического вирусного микст-гепатита

3.4. Внепеченочные проявления хронического вирусного микст-

гепатита

3.5. Течение хронического вирусного микст-гепатита

3.6. Риск развития и предикторы декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности у больных хроническим вирусным микст-гепатитом

3.7. Лечение хронического вирусного микст-гепатита

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антигеи

АПК - антигенпредставляющие клетки AT - антитело

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкии

ИФН-а - интерферон-альфа

ПВТ - противовирусная терапия

РНК - рибонуклеиновая кислота

УБО - устойчивый биохимический ответ

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ХГД - хронический гепатит дельта

Anti-D - антитела к вирусу гепатита дельта

Anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBsAb - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

HBcorAb IgM - антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В класса

иммуноглобулин М

HBcorAb IgG - антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулин G

HBeAg - "е" антиген вируса гепатита В

НВеАЬ - антитела к "е" антигену вируса гепатита В

HBV - вирус гепатита В (hepatitis В virus)

HBV DNA - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

HCV - вирус гепатита С (hepatitis С virus)

HCV RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

HDV - вирус гепатита дельта (hepatitis delta virus)

HDV RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита дельта

IP-10 - интерферон-гамма индуцированный протеин (interferon-gamma-

inducible protein)

МНС - главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex)

MIP-1 - фактор воспаления макрофагов (macrophage inflammatory factor)

NK - естественные киллеры (natural killers)

TGF-ip - фактор роста опухоли-1-бета (tumor growth factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОГО HBV-, HCV-, HDV-МИКСТ ГЕПАТИТА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Хронический микст-гепатит является наиболее тяжелой формой вирусного поражения печени, отличаясь неблагоприятным прогнозом и прогрессирующим течением с частым исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Из более чем 350 млн больных хроническим гепатитом В в мире, у 5-20%, 5% и 1% одновременно обнаруживаются маркеры HCV-инфекции, HDV-инфекции и всех трех вирусов, соответственно [Chu 2008, Gaeta 2003, Rizzetto 2009].

Несмотря на введение массовой вакцинации и достигнутые успехи в профилактике HBV-инфекции, количество больных гепатитом В - более 5 млн человек в России [Мухин 2009], и коинфицированных вирусами гепатита С и/или дельта, остается значительным, что обусловлено, вероятно, достаточно широким распространением в/в наркомании.

Остаются недостаточно изученными патогенетические механизмы развития поражения печени при хроническом вирусном микст-гепатите, а также широко обсуждаемый в последнее время феномен межвирусной интерференции [Schaper 2010]. Наличие двух или более вирусов гепатита, реплицирующихся в условиях одного гепатоцита, приводит к сложному процессу взаимодействия между ними. Дальнейшее изучение этого феномена позволило бы определить закономерности в доминировании того или иного вируса гепатита, что в перспективе может позволить, в определенной степени, прогнозировать течение заболевания и планировать оптимальную тактику противовирусной терапии.

Наблюдения последнего десятилетия, в первую очередь в Европе, позволили отметить изменение "характера" хронического микст-гепатита, в том числе за счет некоторого уменьшения новых случаев острого гепатита [Buti 2011, Niro 2010, Romeo 2009]. Последнее, согласно опубликованным данным [Cross 2008, Raimondo 2007, Абдурахманов 2009] может приводить к

снижению настороженности врачей и, следовательно, поздней диагностике хронического вирусного микст-гепатита.

Известно, что при хроническом вирусном гепатите В и С, наряду с поражением печени, может наблюдаться ряд внепеченочных проявлений, которые могут, в части случаев, определять клиническую картину и прогноз заболевания [Абдурахманов 2003, Мухин 2004]. В условиях микст-гепатита, когда у одного и того же больного могут отмечаться внепеченочные проявления, свойственные как HBV-, так и IiCV-инфекции, это может создавать значительные диагностические трудности, а также усложнить терапевтическую тактику.

Имеющиеся данные о естественном течении, прогнозе и риске развития цирроза печени и его осложнений при различных формах вирусного микст-гепатита недостаточны, что особенно актуально в условиях сохраняющейся умеренной, а в отдельных регионах высокой, распространенности вирусного микст-гепатита в России [Семенов 2007, Ильченко 2009, Абдурахманов 2009]. Остаются нерешенными проблемы оценки прогноза течения вирусных микст-гепатитов, что особенно важно в отсутствие эффективных методов лечения.

Несмотря па открытие HDV более 30 лет назад [Rizzetto 1977], до сих пор отсутствуют эффективные методы противовирусной терапии и международные рекомендации по лечению хронического вирусного микст-гепатита. Уникальный механизм репликации вируса, отсутствие собственных полимераз и высокий патогенный потенциал делают его трудной мишенью для ПВТ, ИФН-а, применяемый при HDV-инфекции, позволяет добиться авиремии лишь примерно у 1А больных. Требует дальнейшего изучения ряд аспектов противовирусной терапии IiBV/HCV-микст гепатита, включая потенциальную перекрестную реактивацию конкурирующего вируса и вспышку острого гепатита [Chuang 2005, Coppola 2012].

Таким образом, можно отметить, что на фоне более тяжелого течения и

прогноза, которые демонстрируют больные с хроническим вирусным микст-

6

гепатитом, наблюдается недостаток исследований в области патогенеза, естественного течения и эффективных методов лечения этой сложной группы. Необходимо дальнейшее изучение особенностей эпидемиологии, клинической картины и течения различных вариантов хронического НВУ-, НСУ-, НЭУ-микст гепатита с целью разработки подходов к более ранней диагностике и оценке прогноза больных. Все вышеизложенное обусловливает актуальность проблемы хронического вирусного микст-гепатита и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: дать сравнительную клиническую характеристику поражениям печени, обусловленным различными вариантами хронической НВУ-, НСУ-, НОУ-микст инфекции, изучение различных вариантов течения, факторов прогрессирования и прогноза заболевания для улучшения диагностики, оценки и прогноза заболевания и оптимизации терапевтической тактики.

Задачи исследования:

1. На основе данных специализированного гепагологического отделения оценить распространенность различных вариантов хронического НВУ-, НСУ-, НОУ-микст гепатитов в популяции больных хроническим гепатитом В за период с 2002 г. по 2011 г.;

2. Дать сравнительную клиническую характеристику поражениям печени, обусловленным различными вариантами НВУ-, НСУ-, НБУ-микст гепатита;

3. Выделить особенности клинической картины различных вариантов НВУ-, НСУ-, НБУ-микст гепатита, спектр и своеобразие внепеченочных проявлений;

4. Оценить факторы (пол, возраст, механизм инфицирования, характер доминирующего вируса, длительность заболевания и др.), которые могут влиять на тяжесть течения НВУ-, НСУ-, НОУ-микст гепатита и развитие осложнений;

5. Оценка прогноза и выживаемости, изучение основных причин смертности при различных вариантах хронического вирусного микст-гепатита.

Научная новизна исследования

На большой группе больных различными вариантами НВУ-, НСУ-, ЬГОУ-микст-гепатита изучены особенности эпидемиологии и межвирусного взаимодействия. Охарактеризованы особенности клинико-лабораторной картины заболевания в зависимости от варианта хронического вирусного микст-гепатита, особое внимание уделено изучению внепеченочных проявлений. Проведен анализ естественного течения и исходов хронического вирусного микст-гепатита, определены факторы прогрессирования и предикторы развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности. Дана оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным микст-гепатитом.

Практическая значимость исследования

Проведенное нами исследование показало, что сочетавшая инфекция НСУ и/или НЭУ отмечается у значительного числа HBsAg (+) больных. Обследование с целью исключения микст-инфекции НСУ и/или НОУ должно проводиться у всех впервые диагностированных HBsAg (+) больных, а также у больных (в первую очередь молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании) с обострением хронического гепатита В.

Выделение вариантов хронического вирусного микст-гепатита в зависимости от характера доминирования того или иного вируса позволяет выбрать оптимальную тактику противовирусной терапии.

Особое внимание следует уделить исключению внепеченочных поражений у больных хроническим вирусным микст-гепатитом, ввиду их высокой частоты. Эффективная противовирусная терапия позволяет, в ряде

случаев, купировать выраженность внепеченочных проявлений и контролировать течение заболевания.

Охарактеризованы предикторы риска развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печепочно-связанной смертности, что может быть использовано для оценки прогноза и течения хронического вирусного микст-гепатита. Наиболее высокий риск развития цирроза печени и его осложнений следует ожидать у больных с HDV-инфекцией. Тройной инфекции HBV/HCV/HDV, особенно у молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании, свойственна высокая активность печеночного процесса с быстрым развитием цирроза печени и декомпенсации.

Анализ результатов противовирусной терапии хронического вирусного микст-гепатита и выявление предикторов ее успеха может оптимизировать терапевтическую тактику.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сывороточные маркеры микст-инфекции HCV и/или HDV встречаются у 31,9% HBsAg (+) больных. Преобладание молодых мужчин с в/в наркоманией в анамнезе является характерной чертой тройной инфекции HBV/HCV/HDV.

2. При хроническом вирусном микст-гепатите доминирует РНК-вирус: при сочетаниой инфекции HBV/HCV - HCV, при HBV/HDV- или HBV/IiCV/HDV-ипфекции - HDV.

3. Хронический вирусный микст-гепатит характеризуется высокой активностью печеночного процесса и риском развития цирроза печени. Формирование цирроза печени отмечено у 52,5% больных в среднем за 17,1 ±7,5 лет с момента инфицирования. HDV-ипфекция демонстрирует высокую "циррозогенность" - в группах D и BCD выраженный фиброз развился за 14 и 15,5 лет с момента инфицирования, соответственно.

4. Хроническому вирусному микст-гепатиту свойственна высокая частота внепеченочных проявлений, которые отмечены у 30,4% больных.

5. У больных хроническим вирусным микст-гепатитом развитие декомпенсации, а не ГЦК, определяет прогноз и является основной причиной смертности. Наибольший риск развития декомпенсации и печеночно-связанной смертности демонстрируют больные с HDV-инфекцией (группы D и BCD).

6. Противовирусная терапия ИФН-а эффективна лишь у 22,2% больных с HDV-инфекцией. Применение ИФН-а для лечения активной HCV-инфекции при HBV/HCV-микст гепатите позволяет добиться высокой частоты успеха (в 87,5% случаев), сопоставимой с лечением моноинфекции HCV.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Есмембетов, Кахарман Избасарович

Выводы

1. Маркеры НОУ, НСУ и одновременно НБУ и НСУ инфекции были выявлены у 82 (16,6%), 56 (11,3%) и 20 (4%) больных хроническим гепатитом В (п=495). При хроническом вирусном микст-гепатите преобладает репликативная активность 1ШУ (у 96% больных с сочетанной инфекцией с НВУ и у 85% - с НВУ/НСУ). Оперативные вмешательства (59,5%), инъекционная наркомания (19,6%>), переливания крови (18,4%) и семейный анамнез вирусного гепатита (17,7%) были основными факторами риска инфицирования.

2. Внепеченочные проявления наблюдались в 30,4% случаев хронического вирусного микст-гепатита, среди которых наиболее часто обнаруживались криоглобулинемия (в 9,5% случаев) с развитием криоглобулинемического васкулита у 20% из них, иммунная цитопения (в 8,9% случаев), суставной синдром (в 4,4% случаев) и узелковый полиартериит (в 3,2% случаев).

3. Цирроз печени был выявлен у 83 (52,5%) больных, в том числе при микст-инфекции В+Б, В+С+В и В+С в 67,1%, 40% и 19,6% случаев, соответственно, со средним сроком развития 17,1+7,5 лет, наиболее ускоренно при НОУ-инфекции (в среднем в течение 14 лет). Декомпенсация цирроза печени наблюдалась у 47 (29,7%) больных, в среднем через 5,5+3,4 лет, при этом ее 5-летний риск составил 62%, 60% и 27%) при сочетанной инфекции В+Б, В+С+Б и В+С, соответственно. Независимым предиктором риска декомпенсации была гипохолинэстераземия (х2=6,5; р=0,011).

4. ГЦК выявлена в 9 (10,8%) случаях, в среднем через 11,5+4,2 лет после диагностирования цирроза печени, 10-летний риск развития ее составил 10,5%, 9% и 0% при микст-инфекции В+Б, В+С и В+С+Б, соответственно. Достоверными предикторами риска развития ГЦК оказались повышение альфа-фетопротеина (%"=8,9; р=0,003), С

2 2 реактивного белка (% =5,8; р=0,016), билирубина сыворотки (х=3,9; р=0,049) и длительность цирроза печени (%2=7,0; р=0,008).

5. За период наблюдения умерли 19 (12%) больных: основной причиной смерти была декомпенсация - у 9 (47,4%>) и развитие ГЦК - у 7 (36,8%) больных. 10-летний риск смерти у больных на стадии цирроза печени составил 22%, 10% и 50% для групп D, ВС и BCD, соответственно.

2 2 Гипоальбуминемия (х=5,7; р=0,017) и гипербилирубинемия (% =3,6; р=0,057) были достоверными предикторами смерти.

6. Устойчивый вирусологический ответ наблюдался при лечении препаратами ИФН-а (в различных дозах и режимах) в 87,5%, 22,2% и 14,3% случаев при хроническом гепатите В+С, B+D и B+C+D соответственно, при этом возраст до 31 года (%=4,3; р=0,039) и лечение по поводу HCV (%2=5,1; р=0,024) являлись независимыми факторами успеха терапии препаратами ИНФ-а.

Практические рекомендации

1. Обследование с целыо исключения микст-инфекции НСУ и/или 1ЮУ должно проводиться у всех впервые диагностированных НВ8А§ (+) больных, а также у больных (в первую очередь молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании) с обострением хронического гепатита В.

2. Целесообразно обследование сывороточных маркеров активности НВУ, НСУ и 1ШУ в динамике у больных хроническим вирусным микст-гепатитом. Своевременное выявление доминантного вируса может способствовать корректному прогнозированию течения заболевания и оптимизации терапевтической тактики.

3. Больные хроническим вирусным микст-гепатитом, в первую очередь с ЬШУ-инфекцией, должны регулярно обследоваться для исключения цирроза печени. Учитывая то, что именно декомпенсация печеночного процесса, а не развитие ГЦК, определяет прогноз и является основной причиной смертности при вирусном микст-гепатите, наблюдение больных на стадии цирроза печени в динамике должно быть направлено прежде всего на исключение признаков декомпенсации: желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и т.д.

4. Противовирусная терапия показана всем больным хроническим вирусным микст-гепатитом, в первую очередь молодым пациентам с малой продолжительностью заболевания на стадии хронического гепатита. При активной НЭУ-инфекции рекомендовано применение Пег-ИФН-а. Применение ИФН-а при активной НСУ-инфекции позволяет добиться высокой частоты устойчивого ответа, сопоставимой с лечением моноинфекции НСУ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Есмембетов, Кахарман Избасарович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В. Дисс. д.м.н., Москва, 2003.

2. Абдурахманов Д.Т., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Хронический гепатит D: клиническая характеристика, течение и прогноз. Клиническая гепатология, 2009; 1:47-50.

3. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. Москва, Гэотар-медиа, 2010 г.

4. Асфандиярова Н.С., Мироджов Г.К., Ткаличева Л.И., Мишунина H.A., Рахимова Х.К. Клиническая иммунопатология хронических диффузных поражений печени, индуцированных дельта-вирусом. Проблемы ГАЭЛ. 1994, 1:21-28.

5. Блохина Н.П. Хронический гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение). Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 1989 г.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999 - 459с.

7. Дедов A.B. Клинико-патогепетическое значение антигенов HLA и бета-2 микроглобулина при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Автореф. дисс. к.м.п., Астрахань. -1995.

8. Иванов A.B., Кузякин А.О., Кочетков С.Н. Молекулярная биология вируса гепатита С. Успехи биологической химии. 2005, №45: 37-86.

9. Ильченко Л.Ю. и др. Клиническая характеристика гепатита дельта у лиц, проживающих в Республике Тыва. Пятнадцатая Российская конференция "Гепатология сегодня" (Москва, 15-17 марта 2009 г.).

10. Кетиладзе Е.С., И.Н.Хлопова, Бугаева Н.П., Блохина II.П. Клинические варианты острой дельта-инфекции. Клиническая медицина. 1988, 8: 96-98.

11. Круглов И.В. Особенности гуморального иммунного ответа при гепатитах А, С, дельта и из значение для клиники и диагностики. Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2006.

12. Кузин С.Н., Павлов H.H., Семенов С.И. и др. Вирусные гепатиты в различных популяционных группах в Республике Саха (Якутия). Журнал

микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004 (1): 18-22.

13. Кузнецов П.Л. Клинико-лабораториые особенности течения фульминаитиой формы вирусных гепатитов В и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина. Автореф. дисс. к.м.н. Екатеринбург, 2005.

14. Левитан Б.Н., Дедов A.B. Дельта-гепатит. Астрахань: АГМА, 2001.

15. Лопаткина Т.Н., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусного гепатита В, С и D. Российский медицинский журнал. 2000, 4: 51-53.

16. Лопаткина Т.Н., Иваников И.О., Сюткин В.Е., Петухова C.B. Изменение активности вирусов при естественном течении хронической сочетанной инфекции вирусами гепатитов В, С и/или D. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000, 4: 68-73.

17. Маев И.В., Никушкина И. Н., Самсонов А. А. и др. Особенности сочетанного (HBV/HCV-инфекция) вирусного поражения печени. Терапевтический архив. 2008, 80: 57-61.

18. Попова И.В., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., Сюткин В.Е. Оценка выживаемости и развития гепатоцеллюлярноЙ карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. Терапевтический архив. 2002, 2: 44-46.

19. Практическая гепатология. Под ред. Мухина H.A., Москва: 2004. 294 с.

20. Рахимова Х.К. Хронические диффузные поражения печени дельта-вирусной этиологии (некоторые аспекты вирусологии и иммунопатологии). Автореф. дисс. к.м.н., Душанбе, 2007.

21. Рыжова Е.В., Иванюшииа В.А., Грудинин М.П. и др. Выделение и клонирование антигена вируса гепатита дельта. Использование рекомбинантного антигена для серодиагностики дельта-инфекции. Мол. Геи. Микробиол. Вирусол. 1998(2):29-32.

22. Семенов С.И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика вирусных гепатитов В, С и дельта в Республике Саха

(Якутия). Автореферат диес. ... докт. мед. наук. - М.; 2007.

23. Соболевская OJL, Михайлова Е.А. Диагностическое значение показателей цитокиновой регуляции в прогнозировании эффективности противовирусиой терапии при хроническом микст-гепатите В+С. Клиническая медицина, 2011, 3: 72-76.

24. Справочник по гепатологии. Под ред. Мухина H.A., Москва: Литтерра, 2009.416 с.

25. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Оценка степени морфологической активности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатита В, С и/или D. Архив патологии. 1998, 6: 37-41.

26. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н. Возрастная дииамика виремии и сероеонверсий в HBsAb и НВеАЬ у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией HBV/HCV. Материалы конференции "Гепатология сегодня", Москва, март 1999 г.

27. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н. Факторы риска развития хронической сочетанной инфекции HBV, HCV и/или HDV. Материалы конференции "Гепатология сегодня", Москва, март 1999 г..

28. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических диффузных заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. Автореф. дисс. к.м.н., Москва, 1999.

29. Чишиева Е.М. Клинико-патогенетическое значение противовирусной активности эндогенного интерферона при хронических диффузных заболеваниях печени. Автореф. дисс. к.м.н.- Астрахань.-2001.-22 с.

30. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., Хухлович П.А. и др. Результаты исследования и нерешенные проблемы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1994 №5 -с.26-32.

31. Abbas Z., Khan MA., Salih M., Jafri W. Interferon for chronic hepatitis D: a systematic review. EASL monoconference "Delta hepatitis". Istanbul, Turkey, 24142

26.09.2010. Poster #2.

32. Ait-Goughoulte M, Hourioux C, Patient R. et al. Core protein cleavage by signal peptide peptidase is required for hepatitis C virus-like particle assembly. J Gen Virol. 2006 Apr;87(Pt 4):855-60.

33. Andrade Z, Lesbordes JL, Ravisse P. et al. Acute severe hepatitis with microvesicular steatosis. Rev Sot Bras Med Tropical 1992;25:1555-60.

34. Asian N, Yurdaydin C, Wiegand J. et al. Cytotoxic CD4 T cells in viral hepatitis. J Viral Hepat 2006;13:505-14.

35. Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M. et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology. 2009 Jul;50(l):46-55.

36. Bonino F., Heermann K. H., Rizzetto M. et al. Hepatitis delta virus: protein composition of delta antigen and its hepatitis B virus-derived envelope. Journal of Virology 1986, 58: 945-950.

37. Bordier BB, Ohkanda J, Liu P, et al. In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitors against hepatitis delta virus. J Clin Invest 2003; 112: 407-14.

38. Buti M, Jardi R, Allende H. et al. Chronic delta hepatitis: is the prognosis worse when associated with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus infections? J Med Virol. 1996 May;49(l):66-9.

39. Buti M, Homs M, Rodriguez-Frias F. et al. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: a long-term follow-up study. J Viral Hepat. 2011 Jun;18(6):434-42.

40. Casey JL, Niro GA, Engle RE. et al. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis. 1996 Nov;174(5):920-6.

41. Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP. et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology. 2006 Sep;44(3):728-35.

42. Castillo I, Pardo M, Bartolomé J. et al. Occult hepatitis C virus infection in

patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown. J Infect Dis. 2004 Jan 1;189(1):7-14.

43. Chen SY, Kao CF, Chen CM. et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(l):591-607.

44. Chen X, Xuan M, Wu D. Study of superinfection of HBV and IICV. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 1999 Jun;20(3): 141-3.

45. Cho LY, Yang JJ, Ko KP. et al. Coinfection of hepatitis B and C viruses and risk of hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2011 Jan 1; 128(1): 176-84.

46. Christie JM, Healey CJ, Watson J. et al. Clinical outcome of hypogammaglobulinaemic patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. Clin Exp Immunol. 1997 Oct;l 10(l):4-8.

47. Chu CM, Yeh CT, Liaw YF. Low-level viremia and intracellular expression of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in HBsAg carriers with concurrent hepatitis C virus infection. J Clin Microbiol. 1998 Jul;36(7):2084-6.

48. Chuang WL, Dai CY, Chang WY. et al. Viral interaction and responses in chronic hepatitis C and B coinfected patients with interferon-alpha plus ribavirin combination therapy. Antivir Ther. 2005; 10(1): 125-33.

49. Colin C, Lanoir D, Touzet S. et al. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat. 2001 Mar;8(2):87-95.

50. Coppola N, Stanzione M, Messina V. et al. Tolerability and efficacy of anti-HBV nucleos(t)ide analogues in HBV-DNA-positive cirrhotic patients with I-IBV/HCV dual infection. J Viral Hepat. 2012 Dec;19(12):890-6.

51. Cross TJ, Rizzi P, Horner M. et al. The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London. J Med Virol. 2008 Feb;80(2):277-82.

52. Dai CY, Yu ML, Chuang WL. et al. Influence of hepatitis C virus on the profiles of patients with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2001 Jun;16(6):636-40.

53. Davies SE, Lau JY, O'Grady JG. et al. Evidence that hepatitis D virus needs hepatitis B virus to cause hepatocellular damage. Am J Clin Pathol. 1992 Dec;98(6):554-8.

54. Delfino CM, Eirin ME, Berini C. et al. IIDAg-L variants in covert hepatitis D and HBV occult infection among Amerindians of Argentina: new insights. J Clin Virol. 2012 Jul;54(3):223-8.

55. Deny P. Hepatitis 8 virus genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades. Hepatitis 8 Virus. Springer; Heidelberg, Germany: 2006. p. 151-171.

56. Dienes H.P. et al. The significance of infections with two types of viral hepatitis demonstrated by histologic features in chimpanzees. J Hepatol. 1990 Jan;10(l):77-84.

57. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 1998 Jan 30;75(3):347-54.

58. Egger D, Wölk B, Gosert R. et al. Expression of hepatitis C virus proteins induces distinct membrane alterations including a candidate viral replication complex. J Virol. 2002 Jun;76(12):5974-84.

59. Engelke M. et al. Characterization of a hepatitis B and hepatitis delta virus receptor binding site. Hepatology 2006 April; 43(4):750-60.

60. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection. N Engl J Med. 1996 Jan 11;334(2):77-81.

61. Erhardt A, Gerlich W, Starke C. et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int. 2006 Sep;26(7):805-10.

62. Erhardt A, Hoernke M, Heinzel-Pleines U. et al. Retrospective analysis of chronic hepatitis D in a West German University Clinic over two decades: migratory pattern, prevalence and clinical outcome. Z Gastroenterol. 2010 Aug;48(8):813-7.

63. Eyre NS, Phillips RJ, Bowden S. et al. Hepatitis B virus and hepatitis C virus interaction in Huh-7 cells. J Hepatol. 2009 Sep;51(3):446-57.

64. Farci P, Smedile A, Lavarini C. et al. Delta hepatitis in inapparent carriers of hepatitis B surface antigen. A disease simulating acute hepatitis B progressive to chronicity. Gastroenterology 1983;85:669-673.

65. Farci P., Chessa L, Peddis G. et al. Influence of alpha interferon (IFN) on the natural history of chronic hepatitis D: dissociation of histologic and virologie response. Hepatology 2000;32:222 A.

66. Faria LC, Gigou M, Roque-Afonso AM. et al. Hepatocellular carcinoma is associated with an increased risk of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. Gastroenterology. 2008 Jun; 134(7): 1890-9.

67. Fattovich G, Giustina G, Christensen E. et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. Gut 2000;46:420-426.

68. Flodgren E., Bengtsson S., Knutsson M. et al. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia: molecular analysis of prevailing hepatitis B and D virus strains. J. Clin Microbiol. 2000; 38:3311-3316.

69. Fukuda R, Ishimura N, Hamamoto S. et al. Co-infection by serologically-silent hepatitis B virus may contribute to poor interferon response in patients with chronic hepatitis C by down-regulation of type-I interferon receptor gene expression in the liver. J Med Virol. 2001 Mar; 63(3):220-7.

70. Hadziyannis SJ. Review: hepatitis delta. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Apr;12(4):289-98.

71. Haqshenas G, Mackenzie JM, Dong X, Gowans EJ. Hepatitis C virus p7 protein is localized in the endoplasmic reticulum when it is encoded by a replication-competent genome. J Gen Virol. 2007 Jan;88(Pt l):134-42.

72. Heidrich B, Deterding K, Tillmann HL. et al. Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe. J Viral Hepat. 2009 Dec;16(12):883-94.

73. Huo TI, Wu JC, Lai CR. et al. Comparison of clinico-pathological features in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma with or without hepatitis D virus superinfection. J Hepatol. 1996 Oct;25(4):439-44.

74. Huo TI, Wu JC, Lee SD. Long-term outcome of hepatitis C virus superinfection in HBsAg carriers. Gastroenterology. 2004 Aug; 127(2): 690.

75. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M. et al. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology. 2000 Oct;32(4 Pt l):824-7.

76. Gaeta GB, Stornaiuolo G, Precone DF. et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. J Hepatol. 2003 Dec;39(6): 1036-41.

77. Gaeta GB, Stroffolini T., Smedile A. et al. Hepatitis Delta in Europe: Vanishing or Refreshing? Hepatology, Vol. 46, No. 4, 2007: 1312-13.

78. Genne D et al. Hepatitis delta in Switzerland: a silent epidemic. Swiss Med Wkly. 2011 Mar 18:141.

79. Gheorghe L, Iacob S, Simionov I. et al. Natural history of compensated viral B and D cirrhosis. Rom J Gastroenterol. 2005 Dec;14(4):329-35.

80. Glenn, J.S. et al. Identification of a prenylation site in delta virus large antigen. Science. 1992 256:1331-1333.

81. Grabowski J, Yurdaydin C, Zachou K, et al. Hepatitis D virus-specific cytokine responses in patients with chronic hepatitis delta before and during interferon alfa-treatment. Liver Int 2011 ;31:1395-405.

82. Guilhot, S., S.-N. Huang, Y. P. Xia et al. Expression of hepatitis delta virus large and small antigens in transgenic mice. J. Virol. 1994, 68:1052-1058.

83. Guo H, Zhou T, Jiang D. et al. Regulation of hepatitis B virus replication by the phosphatidylinositol 3-kinase-akt signal transduction pathway. J Virol. 2007 Sep;81 (18): 10072-80.

84. Irshad M, Peter S. Spectrum of viral hepatitis in thalassemic children receiving multiple blood transfusions. Indian J Gastroenterol. 2002 Sep-Oct;21(5): 183-4.

85. Ivaniushina V., Radjef N, Alexeeva M. et al. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia. Journal of General Virology (2001), 82, 2709-2718.

86. Jiang L, Jiang LS, Cheng NS, Yan LN. Current prophylactic strategies against

hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2009 May 28;15(20):2489-99.

87. Kaur S, Rybicki L, Bacon BR. et al. Performance characteristics and results of a large-scale screening program for viral hepatitis and risk factors associated with exposure to viral hepatitis B and C: results of the National Hepatitis Screening Survey. National Hepatitis Surveillance Group. Hepatology. 1996 Nov;24(5):979-86.

88. Knipe DM, Howley PM, Griffin DE. et al. Fields Virology, 5lh edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2007, p. 3177.

89. Lau DT, et al. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy. Gastroenterology 1999;117:1229-1233.

90. Lee CM, Bih FY, Chao YC, Govindarajan S, Lai MM. Evolution of hepatitis delta virus RNA during chronic infection. Virology, 1992 May; 188(1): 265-273.

91. Liaw YF, Chien RN, Lin SM. et al. Response of patients with dual hepatitis B virus and C virus infection to interferon therapy. J Interferon Cytokine Res. 1997 Aug;17(8):449-52.

92. Liaw YF, Tsai SL, Sheen IS. et al. Clinical and virological course of chronic hepatitis B virus infection with hepatitis C and D virus markers. Am J Gastroenterol. 1998 Mar;93(3):354-9.

93. Liaw YF, Chen YC, Sheen IS. et al. Impact of acute hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 2004 Apr; 126(4): 1024-9.

94. Liu CJ, Liou JM, Chen DS, Chen PJ. Natural course and treatment of dual hepatitis B virus and hepatitis C virus infections. J Formos Med Assoc. 2005 Nov;104(l 1):783-91.

95. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology. 2009 Feb;136(2):496-504.

96. Losikoff PT, Self AA, Gregory SH. Dendritic cells, regulatory T cells and the pathogenesis of chronic hepatitis C. Virulence. 2012 Oct 17;3(7).

97. Manesis E.K. Epidemiology of viral hepatitis D viral infection: Europe. EASL

Monothematic conference: Delta hepatitis. Istanbul, Turkey, Sept 24-26, 2010.

98. Marrone A, Zampino R, D'Onofrio M. et al. Combined interferon plus lamivudine treatment in young patients with dual HBV (I-IBeAg positive) and I-ICV chronic infection. J Hepatol. 2004 Dec;41(6): 1064-5.

99. Mathurin P, Thibault V, Kadidja K. et al. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections. J Viral Hepat. 2000 Jan;7(l): 15-22.

100. Mauss S, Berg T, Rockstroh J. et al. Hepatology - a clinical textbook. Dusseldorf: Flying Pubslisher, 2010.

101. Mederacke I, Filmann N, Yurdaydin C. et al. Rapid early HDV RNA decline in the peripheral blood but prolonged intrahepatic hepatitis delta antigen persistence after liver transplantation. J Hepatol. 2012 Jan;56(l):l 15-22.

102. Mehta SFI, Cox A, Hoover DR. et al. Protection against persistence of hepatitis C. Lancet. 2002 Apr 27;359(9316): 1478-83.

103. Mimms LT, Mosley JW, Hollinger FB. et al. Effect of concurrent acute infection with hepatitis C virus on acute hepatitis B virus infection. BMJ. 1993 Oct 30;307(6912): 1095-7.

104. Mizukoshi E, Rehermann B. Immune responses and immunity in hepatitis C virus infection. J Gastroenterol. 2001 Dec;36(12):799-808.

105. Mohamed Ael S, al Karawi MA, Mesa GA. Dual infection with hepatitis C and B viruses: clinical and histological study in Saudi patients. I-Iepatogastroenterology. 1997 Sep-Oct;44(17): 1404-6.

106. Morota K, Fujinami R, Kinukawa H. et al. A new sensitive and automated chemiluminescent microparticle immunoassay for quantitative determination of hepatitis C virus core antigen. J Virol Methods. 2009 Apr;157(l):8-14.

107. Nakano T, Shapiro CN, Hadler SC et al. Characterization of hepatitis D virus genotype III among Yucpa Indians in Venezuela. J Gen Virol 2001;82(Pt 9):2183-2189.

108. Negro, F.,M. Shapiro, W. C. Satterfield. et al. Reappearance of hepatitis D virus (HDV) replication in chronic hepatitis B virus carrier chimpanzees

rechallenge with IIDV. J. Infect. Dis. 1989, 4:567-71.

109. Niro GA Intrafamilial transmission of hepatitis delta virus: molecular evidence. Journal ofHepatology 1999; 30:564-569.

110. Niro GA, Gravinese E, Martini E, Garrubba M, Facciorusso D, Conoscitore P, et al. Clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers of hepatitis delta antibodies. Liver 2001;21: 254-259.

111. Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB. et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology. 2006 Sep;44(3):713-20.

112. Niro GA, Smedile A, Ippolito AM. et al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: a long-term cohort study. J Hepatol. 2010 Nov;53(5):834-40.

113. Nisini R, Paroli M, Accapezzato D, et al. Human CD41T-cell response to hepatitis delta virus: identification of multiple epitopes and characterization of T-helper cytokine profiles. J Virol 1997; 71: 2241-51.

114. Ohkawa K, Hayashi N, Yuki N. et al. Hepatitis C virus antibody and hepatitis C virus replication in chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 1994 0ct;21(4):509-14.

115. Pan Y, Wei W, Kang L. et al. NS5A protein of HCV enhances HBV replication and resistance to interferon response. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jul 20;359(l):70-5.

116. Pasquinelli C, Shoenberger JM, Chung J. et al. Hepatitis C virus core and E2 protein expression in transgenic mice. Hepatology. 1997 Mar;25(3):719-27.

117. Pontisso P, Gerotto M, Ruvoletto MG. et al. Hepatitis C genotypes in patients with dual hepatitis B and C virus infection. J Med Virol. 1996 Feb;48(2): 157-60.

118. Pugnale P., Pazienza V., Guilloux K., Negro F. Hepatitis delta virus inhibits alpha interferon signaling. Hepatology, vol. 49, No. 2, 2009: 398-406.

119. Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P. et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepatology. 2006 Jan;43(l): 100-7.

120. Raimondo G, Isgro G, Caccamo G, Pollicino T, Squadrito G. Is there a downgrading in the alert about the hepatitis B virus infection in Italy? Dig Liver

Dis. 2007 Mar;39(3):257-61.

121. Reddy AK, Murthy KV, Lakshmi V. Prevalence of HCV infection in patients on haemodialysis: survey by antibody and core antigen detection. Indian J Med Microbiol. 2005 Apr;23(2): 106-10.

122. Rizzetto M, Canese MG, Arico S. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut 1977; 18(12): 997-1003.

123. Rizzetto, M. et al. Treatment of chronic delta hepatitis with alpha-2 recombinant interferon. J. Hepatol. 1986(3) (Suppl. 2), S229-S233.

124. Rizzetto M, Macagno S, Chiaberge E. et al. Liver transplantation in hepatitis delta virus disease. Lancet. 1987 Aug 29;2(8557):469-71.

125. Roche B, Fcray C, Gigou M. et al. HBV DNA persistence 10 years after liver transplantation despite successful anti-IIBS passive immunoprophylaxis. Hepatology. 2003 Jul;38(l):86-95.

126. Rodríguez-Iñigo E, López-Alcorocho JM, Bartolomé J. et al. Percentage of hepatitis C virus-infected hepatocytes is a better predictor of response than serum viremia levels. J Mol Diagn. 2005 Oct;7(4):535-43.

127. Roingeard, P., Dubois, F., Marcellin et al. Persistent delta antigenaemia in chronic delta hepatitis and its relation with human immunodeficiency virus infection. J Med Virol 1992, 38:191-194.

128. Romeo A, E. de Ninno, M.Rumi et al. 28-Year Study of the Course of HDV infection - A Risk Factor for cirrhosis and IICC. Gastroenterology 2009;136:1629-1638.

129. Rosen HR. Hepatitis C pathogenesis: mechanisms of viral clearance and liver injury. Liver Transpl. 2003 Nov;9(l l):S35-43.

130. Rosina F, Conoscitore P, Cuppone R. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in Southern Europe. Gastroenterology. 1999 Jul; 117(1): 161-6.

131. Sagnelli E, Stroffolini T, Ascione A. et al. The epidemiology of hepatitis delta infection in Italy over the last 18 years. In: Hadziyannis SJ, Taylor JM, Bonino F, editors. Hepatitis Delta Virus. New York: Wiley-Liss; 1993.

287-94.

132. Samuel D, Muller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, Benhamou JP, Bismuth H. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med. 1993 Dec 16;329(25): 1842-7.

133. Saracco G, Macagno S, Rosina F, Rizzetto M. Serologic markers with fulminant hepatitis in persons positive for hepatitis B surface antigen. A worldwide epidemiologic and clinical survey. Ann Intern Med 1988;108:380-383.

134. Schaper M, Rodriguez-Frias F, Jardi R. et al. Quantitative longitudinal evaluations of hepatitis delta virus RNA and hepatitis B virus DNA shows a dynamic, complex replicative profile in chronic hepatitis B and D. J Hepatol. 2010 May;52(5):658-64.

135. Schüttler CG, Fiedler N, Schmidt K. et al. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol. 2002 Dec;37(6):855-62.

136. Sheen IS, Liaw YF, Lin DY, Chu CM. Role of hepatitis C and delta viruses in the termination of chronic hepatitis B surface antigen carrier state: a multivariate analysis in a longitudinal follow-up study. J Infect Dis. 1994 Aug;170(2):358-61.

137. Sheldon J, Ramos B, Toro C. et al. Does treatment of hepatitis B virus (HBV) infection reduce hepatitis delta virus (HDV) replication in HIV-HBV-HDV-coinfected patients? Antivir Ther. 2008;13(1):97-102.

138. Shi J, Zhu L, Liu S, Xie WF. A meta-analysis of case-control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. Br J Cancer. 2005 Feb 14;92(3):607-12.

139. Smedile A, Rizzetto M, Gerin JL. Advances in hepatitis D virus biology and disease. In: Boyer JL, Okner RK, editors. Progress in liver disease, vol. 12. Philadelphia: WB Saunders; 1994. p. 157-175.

140. Smedile A, Casey JL, Cote PJ. et al. Flepatitis D viremia following orthotopic liver transplantation involves a typical HDV virion with a hepatitis B surface antigen envelope. Hepatology. 1998 Jun;27(6): 1723-9.

141. Smedile A, Ciancio A, RizzettoM. et al. Clinical virology. Washington DC: ASM Press; 2002. p. 1227-1240.

142. Su CW, Huang YH, Huo TI et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients // Gastroenterology. - 2006. №130(6). - P. 1625-35.

143. Thimme R, Bukh J, Spangenberg IiC. et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov 26;99(24): 15661-8.

144. Villa E, Grottola A, Buttafoco P. et al. High doses of alpha-interferon are required in chronic hepatitis due to coinfection with hepatitis B virus and hepatitis C virus: long term results of a prospective randomized trial. Am J Gastroenterol. 2001 Oct;96(10):2973-7.

145. Waki K, Sugawara Y, Tamura S. et al. Outcome of liver transplantation for recipients with hepatitis B and hepatitis C virus coinfection: analysis of the UNOS data. Transplantation. 2011 Oct 15;92(7):809-14.

146. Wang K.S., Choo Q.L., Weiner A.J. et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (d) viral genome. Nature 1986, 323:508-514.

147. Wang YM, Ng WC, Lo SK. Suppression of hepatitis C virus by hepatitis B virus in coinfected patients at the National University Hospital of Singapore. J Gastroenterol. 1999 Aug;34(4):481-5.

148. Wedemeyer H, Heidrich B., Manns MP. Hepatitis D virus infection - not a vanishing disease in Europe! Hepatology, Vol. 45, No. 5, 2007, 1331-32.

149. Wedemeyer H., Yurdaydin C. et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011 Jan 27; 364(4):322-31.

150. Weltman MD, Brotodihardjo A, Crewe EB. et al. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and delta viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha treatment. J Viral Hepat. 1995;2(l):39-45.

151. Wu JC, Chen CL, Iiou MC. et al. Multiple viral infection as the most common cause of fulminant and subfulminant viral hepatitis in an area endemic for hepatitis B: application and limitations of the polymerase chain reaction. Hepatology. 1994 Apr;19(4):836-40.

152. Wu JC, Chen TZ, Huang YS. et al. Natural history of hepatitis D viral

superinfection: significance of viremia detected by polymerase chain reaction. Gastroenterology. 1995 Mar;108(3):796-802.

153. Wu JC, Chen CM, Sheen IJ, Lee SD, Tzeng IIM, Choo KB. Evidence of transmission of hepatitis D virus to spouses from sequence analysis of the viral genome. Hepatology, 1995 Dec; 22 (6): 1656-60.

154. Wunschmann S, Medh JD, Klinzmann D. et al. Characterization of hepatitis C virus (IICV) and HCV E2 interactions with CD81 and the low-density lipoprotein receptor. J Virol. 2000 Nov;74(21): 10055-62.

155. Yapali S., Bayrakci B., Gunsar F. et al. Delta virus coinfection does not increase, but HCV coinfection increase the HBsAg loss, in chronic HBV infection. Journal of Hepatology. 2011; 54:S61-208.

156. Yu X, Qiao M, Atanasov I. et al. Cryo-electron microscopy and three-dimensional reconstructions of hepatitis C virus particles. Virology. 2007 Oct 10;367(l):126-34.

157. Yurdaydin, C. et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis. J. Hepatol. 2002:37, 266-271.

158. Yurdaydin C, Idilman R, Bozkaya H, Bozdayi AM. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat. 2010 Nov;17(l l):749-56.

159. Zachou K, Yurdaydin C, Dienes FIR. et al. Significance of HDV-RNA and HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the HEP-NET/International HDV Intervention Trial. Journal of Hepatology 2006; 44:S178.

160. Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010;30:430-7.

161. Zhang, F.L., and Casey, P.J. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional consequences. Annu. Rev. Biochem. 1996, 65:241-269.

162. Zarski JP, Bohn B, Bastie A. et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol. 1998 Jan;28(l):27-33.

163. Zhou J, Dore GJ, Zhang F. et al. Hepatitis B and C virus coinfection in The TREAT Asia HIV Observational Database. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Sep;22(9):1510-8.