Клинико-морфологическая характеристика гломерулонефрита у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Дунаева, Наталья Викторовна

• Дунаева, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дунаева, Наталья Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Вирус гепатита С.

1.2%Взаимосвязь вируса гепатита С с патологией почек.

1.3. Морфологические и клинические проявления поражения почек при хроническом гепатите С.

1.4. Роль вторичной смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С в развитии патологии почек.

1.5. Патогенетическое влияние вируса гепатита С на ткани почек, не опосредованное криоглобулинами.

1.6. Подходы к лечению поражений почек у больных хроническим гепатитом С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика гломерулонефрита у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения распространенность вируса гепатита С (HCV) в общей популяции существенна и варьируется в разных странах мира от 0,5—1% (Северная Европа, Соединенное Королевство, Бельгия) до А—10% (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия) (Тгёро С., PradatP., 1999; Boyer N., Marcellin P., 2000). Клиническая значимость инфекционного процесса, вызываемого HCV, определяется не только его явной склонностью к хронизации, достигающей 65-85% (Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Seeff L.B. et al., 1997; Harris H.E. et al., 2002), и последующим прогрессированием воспалительно-некротических изменений в печени (Лобзин Ю.В. и соавт., 1999), но и развитием системной, внепеченочной симптоматики, которую можно проследить у 44,6% пациентов (Игнатова Т.М. и соавт., 1998).

К настоящему времени известен ряд исследований, указывающих на определенную взаимосвязь между персистированием HCV и поражением почек, которое относится к одному из наиболее значимых системных клинических проявлений течения хронического гепатита С (ХГС). Так, было показано явное преобладание антител к HCV у лиц с патологией почек по сравнению с донорами крови в регионах как с высокой, так и с низкой общей распространённостью HCV (Garcia-Valdecases J. et al., 1994; Sabry A. A. et al., 2002), а также у лиц с острыми и хроническими гломерулопатиями после трансплантации почек (Gosio F.G. et al., 1996). У пациентов с HCV достоверно чаще выявляются такие лабораторные маркеры поражения проксимальных отделов нефрона как микроальбуминурия и значимая протеинурия (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005; Tsui J.I. et al., 2006). Явную ассоциацию хронической HCV-инфекции с развитием гломерулопатий подтверждают прижизненные (McGuire В.М. et al., 2006) и аутопсийные (Arase Y. et al., 1998) морфологические исследования, указывающие на высокую распространенность поражений клубочков в этой популяции пациентов; достигающую 55-71%.

У больных ХГС морфология гломерулопатий может существенно варьировать (Rodriquez-Inigo Е. et al., 2000; Gopalani A., Ahuja T.S., 2001; Sabry AA. et al., 2002). Исключение составляет мембранозно-пролиферативная форма гломерулонефрита, одна из наиболее неблагоприятных в прогностическом отношении, развитие которой характерно для пациентов с ХГС и криоглобулинемией (Pouteil-Noble С. et al., 2000, Козловская JI1B; и соавт., 2001).

Вместе с тем; несмотря на свидетельства возможного негативного «влияния HCV на: ткани почек, практически отсутствуют исследования; проведённые методом парных сравнений, с детальным клинико-лабораторным анализом проявлений гломерулопатий в зависимости от наличия ХГС. Также мы не встретили работ, посвященных оценке вероятного влияния HCV на развитие морфологических изменений почек у пациентов с ХГС и гломерулопатиями.

Известно, что при криоглобулинемии; может развиваться иммунокомплексный васкулит с поражением микрососудов клубочков *

Козловская JI.B. и соавт., 2001; Fornasieri A., D Amico G., 1996; Roccatello D. et al., 2007). Открытым, однако, остается и вопрос о существовании иных механизмов развития ренальных поражений у больных ХГС, связанных с цитопапатическим влиянием вирусной инфекции (прямым или иммуноопосредованным). К настоящему моменту проведены исследования, в которых показано наличие отдельных протеинов вируса (Sabry Д.Д. et al., 2002; Kasuno К. et al., 2003; Sansonno D. et al., 2005) и вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК), в том числе минус-РНК (Rodriquez-Inigo Е., 2000; Kasuno К. et al., 2003; Sansonno D. et al., 2005) в различных почечных структурах, что может быть результатом прохождения репликативных процессов в почках, которые, в свою очередь, приводят к развитию или усугублению воспалительно-некротических процессов

Mazzaro С. et al., 2000; Kasuno K. et al., 2003) у пациентов с ХГС и гломерулопатиями. Эти данные также позволяют предполагать, что показанные на линиях эмбриональных почечных клеток механизмы рецепции (Bartosch В. et al., 2003; Zhang J. et al., 2004) и репликации (Ali S. et al., 2004; Kato T. et al., 2005) HCV могут существовать и in vivo. При этом вопрос о возможности обнаружения в почках больных с ХГС рецепторов CD81, используемых вирусом для проникновения внутрь клетки, остается неизученным, поскольку работ подобного рода не проводилось.

Исследование изложенных выше проблем важно как для теоретического понимания места вируса гепатита С в развитии и прогрессировании гломерулярных поражений почек, так и для разработки практических подходов к более точной диагностике, прогнозированию течения и оптимизации терапии в данной категории пациентов.

Цель исследования: на основании детального клинико-морфологического анализа выявить особенности поражения почек у больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту развития хронической дисфункции почек у больных хроническим гепатитом С.

2. Установить частоту развития и клиническое значение вторичной смешанной криоглобулинемии как одного из возможных механизмов поражения почек при хроническом гепатите С и выявить факторы, связанные с ее развитием.

3. Исследовать спектр морфологических форм гломерулярного поражения почек у больных хроническим гепатитом С.

4. На* основании сравнительного анализа оценить влияние наличия вируса гепатита С на выраженность клинических и морфологических изменений, отражающих тяжесть течения гломерулопатий.

5. Уточнить наличие и локализацию неструктурного протеина 3 вируса гепатита С и рецептора CD81 в структурах почек пациентов с хроническим гепатитом С и поражением клубочков.

Основные положения, выносимые на защиту

Признаки поражения почек являются частой находкой у больных хроническим гепатитом С. Вторичная смешанная криоглобулинемия представляет собой распространённое осложнение хронического гепатита С и приводит к утяжелению его естественного течения за счет развития васкулита и дисфункции почек.

Гломерулопатии у больных хроническим гепатитом С могут быть представлены различными морфологическими формами. Сочетание хронического гепатита С с поражением почечных клубочков приводит к усугублению проявлений ренальной патологии.

В сосудах микроциркуляции почек больных с сочетанием хронического гепатита С и патологией клубочков, вне зависимости от ее морфологической формы, широко представлены рецепторы CD81, а их плотность наиболее высока в тубуло-интерстициальных пространствах. У этих пациентов характерной находкой является обнаружение неструктурного протеина 3 вируса, преимущественно в канальцах и интерстиции.

Научная новизна работы

В результате проведённого исследования установлена значительная распространенность хронической дисфункции почек у больных хроническим гепатитом С, ее четкая ассоциация с развитием вторичной смешанной криоглобулинемии, а также связанные с ней клинические факторы.

На основании детального изучения клинико-морфологических особенностей поражения, клубочков впервые получены данные о том, что сочетание хронического гепатита С с гломерулопатией приводит к более выраженным клиническим и морфологическим проявлениям последней, а также к снижению эффективности ренопротективной терапии.

Впервые путём проведения прижизненного морфологического исследования с помощью иммуногистохимического анализа, показано, что обнаружение одного из неструктурных белков вируса гепатита С (неструктурного протеина 3) в различных типах клеток почек с преимущественной его локализацией в эпителиоцитах канальцев является характерной чертой гломерулопатий у больных с хроническим гепатитом С. Кроме того, в почках пациентов с хроническим гепатитом С впервые установлено наличие рецепторов CD81, присутствие которых определяет возможность адгезии вируса на цитоплазматических мембранах и проникновение его в клетки.

Практическая значимость работы

Результаты проведённой работы указывают на значительную распространённость хронической дисфункции почек и криоглобулинемии в популяции пациентов с хроническим гепатитом С, в связи с чем целесообразно проведение широкого скрининга наличия данных нарушений у этой категории пациентов.

Метод полуколичественного определения криоглобулинов оптимизирован для практического использования в условиях клинико-диагностической лаборатории и определены факторы, влияющие на его чувствительность и специфичность (Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин С.В., Тотолян А.А., 2007). В частности, установлено, что детекция криоглобулинов одновременно с выявлением ревматоидного фактора в разных температурных режимах облегчает трактовку типа криоглобулинемии, что позволяет широко использовать данный метод в практической работе для диагностики внепечёночных осложнений хронического гепатита С.

Сочетание гломерулярной патологии почек с хроническим гепатитом С диктует необходимость проведения детального, в том числе и морфологического, обследования в специализированной клинике, определения тактики ведения больного при совместном участии нефролога и инфекциониста. При выборе методов терапии больных с поражением почек на фоне хронического гепатита С и криоглобулинемического васкулита следует обсуждать возможность комбинированного применения рекомбинантного интерферона и рибавирина.

Определение неструктурных протеинов вируса гепатита С в клеточных популяциях почек при иммуногистохимическом исследовании и оценка их распределения является важным дополнением методов рутинной морфологической диагностики и полезна при обследовании больных с хроническим гепатитом С и гломерулопатиями.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационного исследования были доложены на IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа (В. Новгород, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (В. Новгород, 2004), VIII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение» (Кызыл, 2004), VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты — эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2007), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии. Пленум правления научного общества нефрологов России» (Москва, 2007), заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (2007), совместном заседании проблемной комиссии «Нефрология», кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (2007).

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 статьи, в рекомендованных ВАК журналах.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в работе клинических отделений Городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина (Санкт-Петербург), нефрологических отделений клиники СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и Научно-Методического центра по молекулярной медицине СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, внедрены в практику работы кафедры пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург), отделения экспериментальной терапии вирусных гепатитов Специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного набора, включает список сокращений, введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 3 главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 176 источников (16 отечественных и 160 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Дунаева, Наталья Викторовна

выводы

1. Клинические признаки поражения почек выявляются у 34% больных хроническим гепатитом С (95% доверительный интервал — 25-43%), риск развития ренальной дисфункции достоверно увеличивается в 4,7 раза при развитии и прогрессировании смешанной криоглобулинемии.

2. Частота развития вторичной смешанной криоглобулинемии среди госпитализированных больных с хроническим гепатитом С составляет 37,2% (95% доверительный интервал - 28-46%); независимыми предикторами ее развития являются длительность течения хронического гепатита С и формирование цирроза печени.

3. Гломерулопатии у больных с хроническим гепатитом С могут быть представлены различными морфологическими формами.

4. Патология почечных клубочков у больных хроническим гепатитом С имеет ряд клинико-морфологических особенностей в виде формирования более выраженного интерстициального фиброза и цилиндрурии, а также снижения эффективности ренопротективной терапии.

5. Характерной чертой клубочковых поражений сопутствующих хроническому гепатиту- С является обнаружение неструктурного протеина 3 вируса в цитоплазме и перинуклеарных пространствах различных клеточных популяций почки с преимущественной локализацией в тубулоинтерстициальных пространствах.

6. У больных хроническим гепатитом С в сочетании с гломерулопатией, вне зависимости от ее морфологической формы, перитубулярные сосуды и, в меньшей степени, капилляры клубочков способны экспрессировать рецепторы CD81.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным хроническим гепатитом С целесообразно проведение регулярного скрининга дисфункции почек — определение альбуминурии/протеинурии, изменений мочевого осадка, снижения скорости клубочковой фильтрации; их появление следует расценивать как признак развития внепеченочных осложнений вирусной инфекции.

2. Пациенты с клиническими признаками поражения почечных клубочков в сочетании с хроническим гепатитом С требуют детального специализированного обследования, включая проведение биопсии почки, своевременной коррекции терапии; целесообразно их совместное ведение инфекционистом и нефрологом.

3. У пациентов с хроническим гепатитом С, особенно при длительном его течении, признаках цирроза печени, васкулита и поражения почек следует проводить диагностику криоглобулинемии; наличие последней требует решения вопроса о начале проведения противовирусной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дунаева, Наталья Викторовна, 2008 год

1. Бурневич Э., Лопаткина Т., Абдурахманов Д. Внепечёночные проявления диффузных заболеваний печени // Врач. - 2001. — № 3. — С. 26-29.

2. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С // Вопросы вирусологии. — 2006. — №2.-С. 10-14.

3. Иванова И.В., Волчкова Е.В., Аленов М.Н., Сундукова А.Н., петрова Е.В. Вовлечение почек в патологический процесс при HCV инфекции // Проблема инфекции в клинической медицине: мат. науч. конф. / ВМедА. СПб., 2003. - С. 138.

4. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В., Мухин Н.А., Крель П.Е., Семенкова Е.Н., Попова И.В., Танащук Е.Л. Внепечёночные проявления хронического вирусного гепатита С // Тер. архив. — 1998. — № 11.-С. 9-16.

5. Константинова Н. А. Криоглобулины и патология. — М.: Медицина, 1999. 176 с.

6. Лабораторные методы исследования в клинике. / Под ред. Меньшикова В.В., Делекторской Л.Н., Золотницкой Р.П. / М.: Медицина, 1987.-368 с.

7. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. СПБ.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 104 с.

8. Михаилов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С. (Серологические маркеры и методы их выявления) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - № 12 (2). - С. 8-18.

9. Наточин Ю.В. Почка. Справочник врача. СПб.: Изд-во С.-Петербургского университета, 1997. — 208 с.

10. Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин С.В., Тотолян Арег А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клинико-диагностической лаборатории // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 1. — С. 37-41.

11. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. - Том 9, N 3. - С. 7-15.

12. Тареев Е.М. Болезнь Боткина (Эпидемический гепатит) / Под ред. проф. Е.М.Тареева и проф. ШК.Шубладзе. -М.: Медгиз, 1956.

13. Чернецова О.В., Лопаткина Т.Н., Попова И.В., Воробьёв А.А., Шипулина О.Ю., Сафонова Т.Н., Пономарёв А.Б. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика // Тер. архив. 2003. -№ 4. - С. 33-37.

14. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection // Springer Semin. Immunopathol. 1997. -Vol. 19, N 1. - P. 111-129.

15. AgnelloV. Mixedcryoglobulinemia and other extrahepatic manifestation HCV infection // Hepatitis С / Ed. by T.J.Liang, J.H. Hoofnagle. San Diego, CA, Academic, 2000. - P. 295-313.

16. Ali S., Pellerin C., Lamarre D., Kukolj G. Hepatitis С virus subgenomic replicons in the human embryonic kidney 293 cell line // J. of Virol. 2004. - Vol. 78, N 1. - P. 491 -501.

17. Almirall J., Amengual M.J., Lopez Т., Andreu X., Oristrell J., Sala M., Luelmo J., Dalmau B. Type II essential mixed cryoglobulinemia and renal disease. Hepatitis С virus association // Nefrologia. 2002. — Vol. 22, N 6.-P. 531-539.

18. Alric L., Plaisier E., Thebault S., Peron J-M., Rostaing L., Pourrat J., Ronco P., Piette J-C., Cacoub P. Influence of antiviral therapy in hepatitis С virus-associated cryoglobulinemic MPGN // Am. J. of Kidney Dis. — 2004. -Vol. 43, N4.-P. 617-623.

19. Anonymous. Part 1. Executve summary // Am. J. of Kidney Dis. -2002. Vol. 39, Suppl. l.-S. 17-31.

20. Antonescu C., Mayerat C., Mantegani A., Frei P.C., Spertini F., Tissot J-D. Hepatitis С virus (HCV) infection: serum rheumatoid factor activity and HCV genotype correlate with cryoglobulin clonality // Blood. 1998. - Vol. 92, N9.-P. 3486-3488.

21. Arase Y., Ikeda K., Murashima N., Chayama K., Tsubota A., Koida I., Suzuki Y., Saitoh S., Kobayashi M., Kobayashi M., Kobayashi M., Kumada H.

22. Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis С virus infection // Intern. Med. 1998. - Vol. 37, N 10. - P. 836-840.

23. Asabe S.I., Tanji Y., Satoh S., Kaneko Т., Kimura K., Shimotohno K. The N-terminal region of hepatitis С virus-encoded NS5A is important for NS4A-dependent phosphorylation // J. of Virol. 1997. - Vol. 71, N 1. - P. 790-796.

24. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Mous J., Jacobsen H. Nonstructural protein 3 of the hepatitis С virus encodes a serine-type proteinase required for cleavage at the NS3/4 and NS4/5 junctions // J. of Virol. 1993. - Vol. 67, N 7. - P. 3835-3844.

25. Bataller R., Paik Y.H., Lindquist J.N., Lemasters J.J., Brenner D.A. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126, N 2. - P. 529540.

26. Bellentani S., Tiribelli, C., Saccoccio G., Sodde M., Fratti N., De Martin C., Christianini G. Prevalence of chronic liver disease in the general population of northern Italy: the Dionysos study // Hepatology. 1995. — Vol. 20, N6.-P. 1442-1449.

27. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis С // J. of Hepatol. 2000. - Vol. 32, N 1 (Suppl.). - P. 98-112.

28. Brouet J.C, Clauvel J.P., Danon F., Klein M., Seligmann M. Biological and clinical significance of crioglobulins: a report of 86 cases // Am. J. Med. 1974. - Vol. 57. - P. 775-788.

29. Cai Z., Liang T.J., Luo G. Effect of mutations of the initiation* nucleotides on hepatitis С virus RNA replication in the cell // J. of Virol. -2004. Vol. 78, N 7. - P. 3633-3643.

30. Cheng J.C., Chang M.F., Chang S.C. Specific interaction between the hepatitis С virus NS5B RNA polymerase and the 3' end of the viral RNA // J. of Virol. 1999. - Vol. 73, N 8. - P. 7044-7049.

31. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., OverbyL.R., Bradley D.W., Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. 1989. - Vol. 244, N 4902. - P. 359362.

32. Cicardi M., Cesana В., Del Ninno E., Pappalardo E., Silini E., Agostoni A., Colombo M. Prevalence and risk factors for the presence of serum cryoglobulins in patients with chronic hepatitis С // J. of Viral Hepatitis. 2000. -Vol. 7, N 2. - P. 138-143.

33. Clarke B. Molecular virology of hepatitis С virus // J. of Gen. Virol. -1997. Vol. 78, N 10. - P. 2397-2410.

34. Cosio F.G., Roche Z., Agarwal A., Falkenhain M.E., Sedmak D.D., Ferguson R.M. Prevalence of hepatitis С in patients with idiopathic glomerulopathies in native and transplant kidneys // Am. J. of Kidney Dis. — 1996. Vol.28, N 5. - P. 752-758.

35. Cruzado J.M., Carrera M., Torras J., Grinyo J.M. Hepatitis С virus infection and de novo glomerular lesions in renal allografts // Am. J. of Transplant.-2001.-Vol. 1,N2.-P. 171-178.

36. D'Amico G., Fornasieri A. Cryoglobulinemia // Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector's The kidney / Ed. by H.R.Brady, C.S.Wilcox. USA: W.B.Saunders Company, 1999. -Chap. 18. - P.125-129.

37. De Bandt M., Ribard P., Meyer O., Palazzo E., Kahn M.F., Elias A., Marcellin P. Type II IgM monoclonal cryoglobulinemia and hepatitis С virus infection // Clin. Exp. Rheumatol. 1991. - Vol. 9, N 6. - P. 659-660.

38. Ducoulombier D., Roque-Afonso A.-M., Di Liberto G., Penin F., Kara R., Richard Y., Dussaix E., Feray C. Frequent compartmentalization of hepatitis С virus variants in circulating В cells and monocytes // Hepatology. -2004. Vol. 39, N 3. - P. 817-825.

39. Falkowska E., Kajumo F., Garcia E., Reinus J., Dragic T. Hepatitis С Virus envelope glycoprotein E2 glycans modulate entry, GD81 binding, and neutralization//J. of Virol.-2007.-Vol.81, N 15. P. 8072-8079.

40. Feng Z.H., Wang Q.C., Nie Q.H., Jia Z.S., Zhou Y.X. DC-SIGN: binding receptor for HCV? // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10, N 7. -P.925-929.

41. Ferri C., Giuggioli D., Cazzato M., Sebastiani M., Mascia M.T., Zignego A.L. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. -Vol. 21, N 6 (Suppl. 32). - S. 78-84.

42. Ferri C., Pietrogrande M., Cecchetti R., Tavoni A., Cefalo A., Buzzetti G., Vitali C., Bombardier! S. Low-antigen-content diet in the treatment of patients with mixed cryoglobulinemia // Am. J. Med. 1989. -Vol. 87, N5.-P. 519-524.

43. Fornasieri A., D'Amigo G. Type II mixed cryoglobulinemia, hepatitis С virus infection, and glomerulonephritis. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11, Suppl. 4. - P. 25-30.

44. Frangeul L., Musset L., Cresta P., Cacoub P., Huraux J.M., Lunel F. Hepatitis С virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with and without cryoglobulinemia // J. of Hepatology. 1996. - Vol. 25, N 4. - P. 427432.

45. Garcia-Valdecasas J., Bernal C., Garcia F., Cerezo S., Umana W.O., von Albertini В., Kimmel PL. Epidemiology of hepatitis С virus infection in patient with renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - Vol. 5, N 2. - P. 186-192.

46. Gonwa T.A., Jennings L., Mai M.L., Stark P.C., Levey A.S., Klintmalm G.B. Estimation of glomerular filtration rates before and after orthotopic liver transplantation: Evaluation of current equations // Liver Transpl. 2004. -Vol. 10. - P. 301 -309.

47. Gosio F.G., Roche Z., Agarwal A., Falkenhain M.E., Sedmak D.D., Ferguson R.M. Prevalence of hepatitis С in patients with idiopathic glomerulopathies in native and transplant kidneys // Am. J. of Kidney Dis. — 1996. Vol. 28, N 5. - P. 752-758.

48. Harris H.E., Ramsay M.E., Andrews N., Eldridge K.P. Clinical course of hepatitis С virus during the first decade of infection: cohort study // BMJ. -2002. Vol. 324, N 7335. - P. 450-453.

49. Hjalmarsson S., Blomberg J., Grillner L., PipkornR., AIIanderT. Sequence evolution and cross-reactive antibody responses to hypervariable region 1 in acute hepatitis С virus infection // J. Med. Virol. 2001. - Vol. 64, N2.-P. 117-124.

50. Hwang S.-J., Chu C.-W., Huang D.-F., Lan K.-H., Chang F.-Y., Lee S.-D. Genetic predispositions for the presence of cryoglobulinemia and serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis С // Tissue Antigens. -2002. Vol. 59, N1.-P. 31-37.

51. Iagnocco A., Coari G., Mammarella M., Basili S., Donnarumma L., Valesini G., Paoletti V. Joint sonography in asymptomatic patients with HCV correlated hepatitis // Clin. Exp. Rheumatology. 2004. — Vol. 22, N 1. — P. 43-48.

52. Ishido S., Fujita Т., Hotta H. Complex formation of NS5B with NS3 and NS4A proteins of hepatitis С virus // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. Vol. 244, N 1. - P. 35-40.

53. Ishii K., Tanaka Y., Yap C.C. Aizaki H., Matsuura Y., Miyamura T. Expression of hepatitis С virus NS5B protein: characterization of its RNA polymerase activity and RNA binding // Hepatology. 1999. - Vol. 29, N 4. -P. 1227-1235.

54. Ivashkina N., Wolk В., Lohmann V., Bartenschlager R., Blum H.E., Penin F., Moradpour D. The hepatitis С virus RNA-dependent RNA polymerase membrane insertion sequence is a transmembrane segment // J. of Virol. 2002. - Vol. 76, N 24. - P. 13088-13093.

55. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H., Hart J., Bacchi C.E., Hartwell P., Couser W.G., Corey L., Wener M.H., Alpers C.E., Willson R.

56. Membranoproliferative glomerulonephritis associated witn hepatitis С virus infection. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328, N 7. - P. 465-470:

57. Kamar N., Chatelut E., Manolis E., Lafont Т., Izopet J., Rostaing L. Ribavirin pharmacokinetics in renal and liver transplant patients: evidence that it depends on renal function // Am. J. of Kidney Dis. 2004. - Vol. 43. - P. 140-146.

58. Kasuno К., Ono Т., Matsumori A., Nogaki F., Kusano H., Watanabe H., Yodoi J., Muso E. Hepatitis С virus- associated tubulointerstitial injury // Am. J. of Kidney Dis. 2003. - Vol. 41, N 4: - P. 767-775.

59. Kato Т., Date Т., Miyamoto M., Zhao Z., Mizokami M., Wakita T. Nonhepatic cell lines HeLa and 293 support efficient replication of the hepatitis С virus genotype 2a subgenomic replicon // J. of Virol. 2005: — Vol.79. N 1. P. 592-596.

60. Kato Т., Furusaka A., Miyamoto M., Date Т., Yasui K., Hiramoto J., Nagayama К., Tanaka Т., Wakita T. Sequence analysis of hepatitis С virus isolated from a fulminant hepatitis patient // J. of Med. Virol. 2001. - Vol. 64, N3.-P. 334-339.

61. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman В., Schmidt W.N. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis // Hepatology. 2002. -Vol. 36, N4.-P. 978-985.

62. Kosmas N., Kontos A., Panayiotakopoulos G., Dimitrakopoulos A., Kordossis T. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia inthe HAARTera among HIV-positive, HCV-negative patients // J. Med. Virol. 2006. —

63. Vol.78, N10.-P. 1257-1261.

64. Koutsoudakis G., Herrmann E., Kallis S., Bartenschlager R., Pietschmann T. The level of CD81 cell surface expression is a key determinant for productive entry of hepatitis С virus into host cells // J. of Virol. 2007. — Vol. 81, N2.-P. 588-598.

65. Kronenberger В., Riister В., Elez R., Weber S., Piiper A., Lee J-H., Roth W.K., Zeuzem S. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2001. - Vol. 33, N 6. - P. 15181526.

66. Laskus Т., Radkowski M., Jablonska J., Kibler K., Wilkinson J., Adair D., Rakela J. Human immunodeficiency virus facilitates infection/ replication of hepatitis С virus in native human macropheges // Blood. 2004. - Vol. 103, N 10.-P. 3854-3859.

67. Lee К.J., Choi J., Ou J., Lai M.M.C. The C-terminal transmembrane domain of hepatitis С virus (HCV) RNA polymerase is essential for HCV replication in vivo // J. of Virol. 2004. - Vol. 78, N 7. - P. 3797-3802.

68. Lerner V., Watson G. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin) // Am. J. Med. Sci. 1947. - Vol. 314. - P. 410415.

69. Liakina V., Speiciene D., Irnius a., Naraskeviciene J., Barakauskiene A., Semuchiniene T. Prevalence of cryoglobulinemia in patients with chronic HCV infection // Med. Sci. Monitor. 2002. - Vol. 8, N 1. - P. 31-36.

70. Liangpunsakul S., Chalasani N. Relationship between hepatitis С and microalbuminuria: results from the NHANES III // Kidney Int. -2005. Vol. 67, N 1. - P. 285-290.

71. Lin C., Lindenbach B.D., Pragai B.M., McCourt D.W., Rice C.M. Processing in the hepatitis С virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different С termini // J. of Virol: 1994. -Vol. 68, N8.-P. 5063-5073.

72. Lin С., Wu J.W., Hsiao К., Su M.S. The hepatitis С virus NS4A protein: interactions with the NS4B and NS5A proteins // J. of Virol. 1997. -Vol. 71,N9.-P. 6465-6471.

73. Liu Q., Bhat R.A., Prince A.M., Zhang P. The hepatitis С virus NS2 protein generated by NS2-3 autocleavage is required for NS5A phosphorylation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 254, N 3. -P. 572-577.

74. Ludwig I.S., Lekkerkerker A.N., Depla E., Bosman F., Musters R.J.P., Depraetere S., van Kooyk Y., Geijtenbeek T.B.H. Hepatitis С virus targets DC-SIGN and L-SIGN to escape lysosomal degradation // J. of Virol. 2004. -Vol.78, N 15. — P.8322-8332.

75. Mahmoud I.M., Elhabashi A.F., Elsawy E., El-Husseini A., Sheha G.E., Sobh M.A. The impact of hepatitis С virus viremia on renal graft and patient survival: a 9-year prospective study // Am J Kidney Dis. 2004. — Vol. 43, N 1. - P. 131-139.

76. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J. of Hepatol. 1999.-Vol. 31, Suppl. 1. - P. 9-16.

77. Matsumoto M., Hwang S.B., Jeng K.S. Zhu N., Lai M.M. Homotypic interaction and multimerization of hepatitis С virus core protein // Virology. -1996. Vol. 218, N к - P. 43-51.

78. Mellor J., Haydom G., Blair C., Livingstone W., Simmonds P. Low level or absent in vivo replication of hepatitis С virus and hepatitis G virus/ GB virus С in peripheral blood mononuclear cells // J. of Gen.Virol. 1998. — Vol. 79, N4.-P. 705-714.

79. Mizushima H., Hijikata M., Asabe S., Hirota M., Kimura K., Shimotohno K. Two hepatitis С virus glycoprotein E2 products with different С termini//J. of Virol. 1994.-Vol. 68, N 10.-P. 6215-6222.

80. Moldvay J., Deny P., Pol- S., Brechot C., Lamas E. Detection of hepatitis G virus RNA in peripheral blood mononuclear cells of infected patients by in situ hybridization // Blood. 1994. - Vol. 83, N 1. - P. 269-273.

81. Morsica G., Tambussi G., Sitia G., Novati R., Lazzarin A., Lopalco L., Mukenge S. Replication of hepatitis С virus in В lymphocytes (CD 19+) // Blood. 1999: - Vol. 94, N 3. - P.l 138-1139.

82. Neddermann P., Tomei L., Steinktihler C., Gallinari P., Tramontano. A., De Francesco R. The nonstructural proteins of the hepatitis С virus: structure and functions // Biol. Chem. 1997. - Vol. 378, N 6. - P.469-476.

83. Pappas S.C. Pharmacokinetics of peginterferon in ESRD in Meyers C.M:, Seeff L.B., Stehman-Breen C.O., Hoofnagle J. H. Hepatitis С and renal disease: an update // Am. J. of Kidney Dis. 2003. - Vol. 42, N 4. - P. 631657.

84. Pascual M., Perrin L., Giostra E., Schifferli J. Hepatitis С virus in patients with cryoglobulinemia type II // J. Infect. Dis. — 1990. Vol. 162, N 2.-P. 569-570.

85. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S., Galli G., Falugi F., Petracca R., Weiner A.J., Houghton M., Rosa D., Grandi G., Abrignani S. Binding of hepatitis С virus to CD 81 // Science. 1998. -Vol. 282, N 5390. - P. 938-941.

86. Pohlmann S., Zhang J., Baribaud F., Chen Z., Leslie G.J., Lin G., Granelli-Piperno A., Doms R.W., Rice C.M., McKeating J.A. Hepatitis С virus glycoproteins interact with DC-SIGN and DC-SIGNR // J. of Virol. 2003. -Vol. 77, N 7. - P. 4070-4080.

87. Pouteil-Noble C., Maiza H., Dijoud F., MacGregor B. Glomerular disease associated with hepatitis С virus infection in native kidneys // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15, Suppl 8. - P. 28-33.

88. Reyes G. The nonstructural NS5A protein of hepatitis С virus: an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis С virus pathogenesis // J. Biomedical Sci. 2002. - Vol. 9, N 3. - P. 187-197.

89. Rizos E., Dimos G., Liberopoulos E.N., Elisaf M.S., Drosos A.A. Cryoglobulinemic purpura in visceral leishmaniasis // Rheumatol. Int. 2005. -Vol. 25, N6.-P. 469-471.

90. Rosenfield A.T., Segal N. Renal parenchymal disease: Histopathologic-sonographic correlation // Am. J. Rentgenol. — 1981. — Vol. 137, N4.-P. 793-798.

91. Saadoun D., Sellam J., Ghillani-Dalbin P., Crecel R., Piette J.-C., Cacoub P. Increased*risks oflymphoma and death.among patients with non-hepatitis С virus-related mixed cryoglobulinemia // Arch. Intern. Med. — 2006. Vol.166,N 19.-P. 2101-2108.

92. Sabry A.A., Sobh M.A., Irving W.L., Grabowska A., Wagner B.E., Fox S., Kudesia G., El Nahas A. M. A comprehensive study of the association between hepatitis С virus and glomerulopathy // Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. Vol. 17, N 2. - P. 239-245.

93. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis С virus core protein // J. of Virol. —1994. Vol. 68, N 6. - P. 3631-3641.

94. Santolini E., Pacini L., Fipaldini C., Migliaccio G., Monica N. The NS2 protein of hepatitis С virus is a transmembrane polypeptide // J. of Virol.1995. Vol. 69, N12.- P. 7461 -7471.

95. Saunier В., Triyatni M., Ulianich L., Maruvada P., Yen P., Kohn L.D. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis С virus structural proteins in cultured.human hepatocytes // J. of Virol. 2003. — Vol. 77, N1.-P. 546-559.

96. Skluzacek P.A., Szewc R.G., Nolan C.R. 3rd, Riley D.J., Lee S., Pergola P.E. Prediction of GFR in liver transplant candidates // Am. J. of Kidney Dis. 2003. - Vol. 42. - P. 1169 -1176.

97. Seeff L.B. Natural history of hepatitis С // Hepatology. 1997. - Vol. 26, Suppl 1. — P. 21S-28S.

98. Sutton В., Corper A., Bonagura V., Taussig M. The structure and origin of rheumatoid factors // Immunol. Today. 2000. - Vol. 21, N 4. - P. 177-183.

99. Tanji Y. Kaneko Т., Satoh S., Shimotohno K. Phosphorylation of hepatitis С virus -encoded nonstructural protein NS5A // J. of Virol. — 1995. — Vol. 69, N 7. P. 3980-3986.

100. Tavoni A., Mosca M., FerriC., Moriconi L., La CivitaL., Lombardini F., Bombardieri S. Guidelines for the management of essential mixed cryoglobulinemia // Clin. Exp. Rheumatol. 1995. — Vol. 13, Suppl. 13. -P. 191-195.

101. Toubi E., Zuckerman E., Kessel A., Rozenbaum M., Rosner I. IgA rheumatoid factor in- patients with chronic HCV infection: prevalence and clinical correlations // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21, N 4. - P: 524.

102. Тгёро С., Pradat P. Hepatitis С virus infection in Western Europe // J. of Hepatol. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. - P. 80-83.

103. Triyatni M., Saunier В., Maruvada P., Davis A.R., Ulianich L., Heller

104. Т., Patel A., Kohn L.D., Liang T.J. Interaction of hepatitis С virus- likeparticles and cells: a model system for studying viral binding and entry // J. of

105. Virol. 2002. - Vol. 76, N 18. - P. 9335-9344 /

106. Tsui J.I., Vittinghoff E., ShlipakM.G., O'HareA.M. Relationship between hepatitis С and chronic kidney disease: results from the Third

107. National Health and Nutrition Examination Survey // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006.-Vol. 17, N4.-P. 1168-1174.

108. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N., Kohara M., Nomoto A. Internal ribosome entry site within hepatitis С virus RNA // J. of Virol. 1992. — Vol. 66.-P. 1476-1483.

109. Voisset G., Callens N., Blanchard E., Op De Beeck A., Dubuisson J., Vu-Dac N. High density lipoproteins facilitate hepatitis С virus entry through the scavenger receptor class В type I // J. of Biol. Chem. 2005. - Vol. 280, N 9.-P. 7793-7799.

110. WitthoftT., Moller В., Wiedmann K.H., Mauss S., LinkR., Lohmeyer J., Lafrenz M., Gelbmann C.M., Hiippe D., Niederau C., Alshuth U.

111. Safety, tolerability and efficacy of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis С in clinical practice: the German open safety trial // J. of Viral Hepatitis. 2007. - Vol. 14, N 11. - P. 788-796.

112. Wong V.S., Egner W., Elsey Т., Brown D., Alexander G.J. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinemia in patients with chronic hepatitis С virus infection // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 104, N l.-P. 25-31.

113. Wong W., Denton M., Rennke H.G., Lin J. Hepatitis C, proteinuria and renal insufficiency // Am. J. of Kidney Dis. 2004. - Vol. 44, N 5. - P. 924-929.

114. Wimschmann S., Medh J.D., Klinzmann D., Schmidt W.N., Stapleton J.T. Characterization of hepatitis С virus (HCV) and HCV E2 interactions with CD81' and the low-density lipoprotein receptor // J. of Virol. 2000. - Vol. 74, N21.-P. 10055-10062.

115. Xu Z., Choi J., Yen T.S.B., Lu W., Strohecker A., Govindarajan S., Chien D., Selby M J., Ou J. Synthesis of a novel hepatitis С virus protein by ribosomal frameshift // EMBO. 2001. -Vol. 20, N 14.-P. 3840-3848.

116. Yeh C-T., Lai H-Y., Chen T-C., Chu C-M., Liaw Y-F. Identification of a hepatic factor capable of supporting hepatitis С virus replication in a nonpermissive cell line // J. of Virol. 200L - Vol. 75, N 22. - P. 1101711024.

117. You S., Stump D.D., Branch A.D., Rice C.M. A cis-acting replication element in the sequence encoding the NS5B RNA-dependent RNA polymerase is required for hepatitis С virus RNA replication // J. of Virol. 2004. - Vol. 78, N3.-P. 1352-1366.

118. Zhang J., Randall G., Higginbottom A., Monk P., Rice C.M., McKeating J.A. CD81 is required for hepatitis С virus glycoprotein-mediated viral infection // J. of Virol. 2004. - Vol. 78, N 3. - P. 1448-1455.

119. Zhang J., Randall G., Higginbottom A., Monk P., Rice C.M., McKeating J. A. CD81 is required for hepatitis С virus glycoprotein-mediated viral infection. // J. of Virol. 2004. - Vol. 78, N 3. - P. 1448-1455.

120. Zignego A.L., Giannelli F., Marrocchi M.E., Mazzocca A., Ferri C., Giannini C., Monti M., Caini P., La Villa G., Laffi G., Gentilini P. T(14;18) translocation in chronic hepatitis С virus infection // Hepatology. — 2000. — Vol. 31, N2.-P. 474-479.