Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Булгакова, Виля Ахтямовна

• Булгакова, Виля Ахтямовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булгакова, Виля Ахтямовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные данные о роли вирусных инфекций при атопических болезнях у детей (обзор литературы).

1.1. Причины развития аллергических болезней у детей.

1.2. Значение вирусной инфекции в развитии и течении аллергической патологии.

Глава II. Методы и объём исследований.

И. 1. Аллергологические исследования.

11.2. Выявление возбудителей вирусной инфекции и специфических противовирусных антител.

11.3. Определение иммунологических показателей.

Глава Ш. Факторы риска и проявления аллергических болезней у детей.

Глава IV. Вирусологические и иммунологические показатели у детей с аллергическими болезнями.

IV. 1. Этиологическая структура вирусных инфекций у детей с аллергическими болезням.

IV.2. Иммунный статус детей с аллергическими болезнями при вирусных инфекциях

1^2.1. Показатели специфического иммунитета.

2.1. Показатели неспецифического иммунитета.

Глава V. Эффективность иммунных препаратов при вирусных инфекциях у детей с аллергической патологией.

V.!. Эффективность субъединичных противогриппозных вакцин у детей с аллергическими болезнями.

V.2. Эффективность препаратов микробного происхождения со свойствами вакцин у детей с аллергическими болезнями и частыми ОРЗ.

V.3. Эффективность индукторов интерферона у детей с аллергической патологией при

ОРВИ.

Глава VI. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей»

Актуальность проблемы. Проблема аллергических болезней является важнейшей медико-социальной проблемой современности. Исследования заболеваемости и распространенности аллергических болезней в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают до 20-40% населения. Только за последнее десятилетие в России произошло удвоение заболеваемости аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом. Бурный рост аллергической патологии за короткое время многими исследователями объясняется комплексным воздействием факторов окружающей среды и влиянием генетических факторов (Е. Von Mutius, 1998; И И. Балаболкин, 1998; М.Я. Студеникин, 1998; И.С. Гущин, 2000; Н И. Ильина, 2001).

Одним из важнейших патогенетических звеньев в развитии аллергических болезней является иммунное воспаление, развивающееся в шоковом органе при контакте с причинно значимыми аллергенами, а также под действием агентов вирусной и бактериальной природы (А.Д. Адо, 1978; Г.Б. Федосеев, 1995; А.Г. Чучалин, 1998, G. Nossal, 1986, P.J. Barnes, 1989, W.W. Busse, 1991, J.C. Hogg, 1992, J.M. Hopkin, 1997). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что присоединившаяся острая респираторная вирусная инфекция у детей с аллергическими болезнями может быть причиной обострения аллергического процесса (H.A. Тюрин, 1976; ИИ. Балаболкин, 1985, М.К. Ермакова, 1987; Е.Д. Стасий, 1996; Л.Г. Кузьменко, 1998). Высказывается предположение о возможной роли персистирующей энтеровирусной и герпетической инфекции в развитии аллергической патологии у детей раннего возраста (Л.С. Лозовская, 1987; Г.И. Менемчиадис, 1988). Среди больных бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом детей значительную группу составляют больные, склонные к возникновению частых острых респираторных вирусных заболеваний (H.A. Коровина, 1996; М.А. Степушина, 1997; Т.Б. Сенцова, 1998). Нередко у этих детей заболевание характеризуется торпидным, упорно-рецидивирующим течением с частыми обострениями аллергического процесса. Нарушение барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей под влиянием вирусной инфекции приводит к проникновению экзогенных аллергенов во внутренние среды организма и повышению реактивности ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов. Сенсибилизации способствуют не только воздействие антигенов вирусов, но и индуцированное ими угнетение системы интерферонов, усиливающее синтез иммуноглобулина Е.

В то же время, до сих пор остаются мало исследованными механизмы воздействия вирусных инфекций на иммунологическую реактивность у детей с аллергической патологией. В частности, не до конца раскрыты процессы экспрессии различных цитокинов иммунокомпетентными клетками при воздействии вирусных антигенов. До настоящего времени не разработаны иммунологические механизмы триггерного воздействия вирусных агентов при формировании аллергической патологии. Противоречивы суждения в отношении подходов к профилактике вирусной инфекции у детей с аллергической патологией. В связи с этим возникает необходимость в определении подходов к проведению терапевтических и профилактических мер, направленных на предупреждение вирусной инфекции у детей, страдающих аллергическими болезнями. Понимание иммунопатологических механизмов, обуславливающих развитие и течение аллергической патологии на фоне вирусной инфекции, необходимо для назначения патогенетически обоснованной терапии и разработки эффективных мер профилактики.

Цель работы - изучить влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней и разработать систему мер профилактики и лечения их у детей с данной патологией.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние вирусных инфекций, в том числе острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) на развитие и течение аллергических болезней у детей.

2. Исследовать динамику уровней общего и специфических ^Е на фоне интеркуррентных острых вирусных инфекций у детей с аллергической патологией.

3. Дать оценку состояния специфического гуморального противовирусного иммунитета у детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом.

4 Изучить влияние острых респираторных вирусных инфекций на уровень 1Ь-2,1Ь-4, 5, 1Ь-8, ТТ^-а, ЮТ-у в периферической крови у детей с респираторными и кожными проявлениями аллергии. 5. Исследовать эффективность использования методов иммунофармакотерапии у часто болеющих острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) детей с аллергической патологией. Научная новизна

Впервые проведено комплексное иммунологическое и вирусологическое обследование детей с аллергическими болезнями, при этом установлена высокая заболеваемость ОРВИ детей с аллергической патологией. Показано, что причиной интеркуррентных ОРВИ у детей с аллергическими болезнями является микстная вирусная инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями.

Впервые установлено, что длительная и массивная персистенция различными респираторными вирусами носоглоточного сегмента определяет высокую частоту острой респираторной заболеваемости в течение года у детей с аллергическими болезнями.

Выявлено, что высокая частота заболеваемости гриппом и парагриппом детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом во многом определяется серонегативным вариантом специфического антивирусного иммунитета (выявлено наличие "серонегативных" вариантов 1§С-специфического иммунного ответа к вирусам гриппа А1, В и парагриппу).

Изучение иммунологических показателей позволило доказать недостаточность иммунного ответа слизистой ротоглотки (секреторного э^А) у детей с аллергическими болезнями подверженных рецидивирующим вирусным инфекциям. У детей с частыми респираторными вирусными инфекциями установлено преобладание ТЬ2-клеточного ответа над ТЫ, повышенная экспрессия 1Ь-4 и 1Ь-5, недостаточность продукции эндогенного

Установлено, что иммунными факторами, способствующими осуществлению противовирусного иммунитета у детей с аллергическими болезнями, являются активация макрофагального звена иммунитета за счет гиперпродукции ТКР-а, а также образование 1§М-специфических антител к респираторным вирусам (парагриппу, РС-вирусу, аденовирусам), а к РС- и аденовирусам также наличие и ^в-специфических антител.

Доказана высокая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей с аллергическими болезнями при вакцинации субъединичными вакцинами Гриппол, Инфлювак. Показана высокая иммуногенность (высокая сероконверсия), низкая реактогенность и хорошая переносимость этих вакцин. Установлено сохранение защитных титров антител к вакцинным штаммам гриппа через 12 месяцев после вакцинации.

Показано благоприятное влияние бактериального препарата ИРС19 при включении в комплексную терапию детей с аллергическими болезнями на течение основного заболевания, урежение интеркуррентных ОРЗ и обострений очагов хронической инфекции.

Впервые доказана клинико-иммунологическая эффективность применения индуктора интерферона Амиксина в комплексной терапии детей с аллергическими болезнями при ОРВИ. Результаты исследования позволили обосновать использование Амиксина в целях вторичной профилактики обострений аллергической патологии у детей.

Практическая ценность работы:

В результате исследования установлено, что определение интенсивности экспрессии ТЬ-4, ТЬ-5, з1Ь-211, ЮТ-у позволяет идентифицировать наличие ТЫ - и ТН2-клеточного ответа у детей с аллергической патологией.

Установлена информативность определения содержания в периферической крови з1Ь-2Я, 1Ь-8, 8СЭ4+ для оценки активности аллергического воспаления при наслоении вирусной инфекции у детей с аллергическими болезнями.

Обнаружение Т№-а и 1Ь-8 в сыворотке крови может быть использовано для характеристики моноцитарно-макрофагального звена иммунитета и процессов нейтрофильного хемотаксиса при развитии ОРВИ у детей с аллергической патологией.

Анализ специфического гуморального противовирусного иммунитета позволяет прогнозировать течение поствакцинального периода, оптимизируя терапию у детей с аллергическими болезнями.

Показана целесообразность определения ^в-антител к вирусам гриппа и парагриппа для выявления серонегативных вариантов иммунного ответа.

Проведение иммунологического мониторинга детей с аллергическими болезнями позволяет повысить эффективность иммунофармакотерапии.

Показана целесообразность использования бактериального препарата ИРС19 в комплексной терапии детей с аллергической патологией, часто болеющих ОРЗ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей.

При острой респираторной инфекции и гриппе у детей с аллергической патологией в возрасте старше 7 лет доказана эффективность использования в комплексной терапии индуктора интерферона Амиксина.

Для иммунизации против гриппа детей с аллергической патологией показана целесообразность использования субъединичных вакцин Гриппол и Инфлювак.

Внедрение результатов работы:

Основные положения диссертации обсуждены на Конгрессах педиатров России (2000, 2001 гг.); УП1-м и 1Х-м Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2001, 2002 гг.); 11-й Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (2001 г.); 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (2001 г.); 1-ом Всероссийском конгрессе по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей» (2001 г.); 1-ой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (2001 г.); 23-м Международном конгрессе педиатров (2001 г.); международном педиатрическом конгрессе ERS (2001 г.); ХХ-м и XXI-м Конгрессах Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии - EAACI (2001, 2002 гг.); научной конференции молодых ученых Научного Центра здоровья детей РАМН (2001 г.); заседаниях аллергологической секции Московского городского отделения Союза Педиатров России (2000, 2001 гг.).

Разработанные подходы к тактике обследования детей с аллергическими болезнями и сопутствующими острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями и выбору методов иммунопрофилактики и иммунофармакотерапии респираторной вирусной инфекции у детей с аллергической патологией внедрены в клиническую практику аллергологического и аллергологического диспансерного отделений НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуются для широкого использования в практическом здравоохранении.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации Комитета здравоохранения г. Москвы «Эффективность вакцинопрофилактики респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергическими заболеваниями» (2001 г.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Булгакова, Виля Ахтямовна

Выводы

1. Интеркуррентные ОРЗ вирусной этиологии являются причиной обострения бронхиальной астмы в 88,4% случаев, атопического дерматита - в 78,6% случаев. При дермореспираторном синдроме ОРВИ сопровождаются обострением респираторной аллергии у 57,4% больных, кожных проявлений аллергии - у 82,5% пациентов. Наиболее часто обострение аллергических болезней инициируется моновирусной инфекцией (в 62,3% случаев), реже - микстной вирусной инфекцией (в 37,3% случаев). Среди инфекционных агентов, вызывающих обострение респираторной аллергии на фоне ОРВИ, приоритет принадлежит гриппу и РС-вирусу (в 85,7 и 83,8% случаях). Обострение атопического дерматита при ОРЗ наиболее часто обусловлено вирусом парагриппа и гриппа (у 41,9 и 35,7% больных).

2. У детей с аллергическими болезнями выявляется низкий уровень специфических антител к вирусам гриппа и парагриппа в сыворотке крови, причем у детей с атопическим дерматитом эти показатели ниже, чем у больных с бронхиальной астмой. Содержание специфических антител к РС-вирусам и аденовирусам у детей с аллергическими болезнями находится в пределах нормы. Уровень специфических 1$5М антител к вирусам парагриппа и аденовирусам у обследованных больных является достаточным, а к РС-вирусу - значительно более высоким, чем у здоровых детей.

3. У 57,1% детей с аллергическими болезнями определяются диагностические титры 1§М к вирусу простого герпеса (у здоровых детей - в 15,0% случаев). Частота встречаемости к герпесу I и II типов у детей с аллергической патологией также выше, чем в группе здоровых детей (у 92,9% и у 85,0% соответственно).

4. У детей с аллергической патологией при рецидивирующих респираторных и герпетической инфекциях отмечается недостаточность мукозального иммунитета ротоглотки в виде снижения содержания секреторного э^А преимущественно за счет ингибирования синтеза з1§А2.

5. Течение вирусных инфекций у детей с аллергическими болезнями сопровождается повышением уровней 1{»М, общих и аллерген специфических антител и вС04+ в сыворотке крови, что свидетельствует об избыточной антигенной стимуляции и связанной с нею активацией гуморального и клеточного иммунитета.

6. Наслоение интеркуррентных ОРВИ приводит к увеличению продукции 1Ь-4, 11,-5,

8, ТОТ-а и снижению уровня ЮТ-у в периферической крови, что указывает на наличие нарушений в системе иммунной регуляции у детей с аллергическими болезнями.

7. При частых интеркуррентных ОРЗ и наличии очагов хронической инфекции носоглотки у детей с аллергическими болезнями применение ИРС19 сокращает частоту ОРЗ в 2,2 раза, частоту обострений хронических инфекций верхних дыхательных путей - в 3 раза, частоту обострений бронхиальной астмы - в 1,5 раза.

8. Использование Амиксина на фоне ОРВИ у детей с аллергической патологией способствует более легкому течению вирусной инфекции (у 93,3% больных), предотвращает обострение основного заболевания (у 83%) и стимулирует выработку эндогенного интерферона (у 97% больных).

9. Проведение специфической профилактики гриппа у детей с аллергическими болезнями обладающими низкими реактогенными и выраженными иммуногенными свойствами субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак способствует снижению частоты ОРВИ в 2,2 раза и уменьшению количества обострений бронхиальной астмы в 1,4 раза.

Практические рекомендации

1. В комплексной терапии детей с аллергической патологией, часто болеющих ОРЗ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей, рекомендуется применение ИРС19 по 1 ингаляционной дозе в каждый носовой ход 1-2 раза в день в течение 14-30 дней 2 раза в год.

2. При острой респираторной инфекции и гриппе у детей с аллергическими болезнями в возрасте старше 7 лет в комплексной терапии рекомендуется использовать препарат Амиксин в дозе 0,06 г один раз в день после еды на 1-й, 2-й, 4-й день от начала установления ОРЗ.

3. Иммунизацию против гриппа детей с аллергической патологией рекомендуется проводить перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом вакцинами Гриппол и Инфлювак, обладающими низкой реактогенностью и выраженной иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В, однократным введением внутримышечно в объеме 0,5 мл в первой половине дня.

4. У детей с аллергической патологией для оценки активности аллергического воспаления при наслоении вирусной инфекции рекомендуется использовать определение содержания в периферической крови $11,-211,1Ь-8, зС04+.

5. Для прогнозирования течения поствакцинального периода и оптимизации терапии у детей с аллергическими болезнями рекомендуется исследование специфического гуморального противовирусного иммунитета.

6. Для выявления серонегативных вариантов иммунного ответа рекомендуется определения 1§0-антител к вирусам гриппа и парагриппа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булгакова, Виля Ахтямовна, 2002 год

1. Авакян А. А., Быковский А. Ф. Атлас анатомии и отногенеза вирусов человека и животных. - М., 1970. - 115 с.

2. Адо А. Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. - С. 133-138.

3. Адо А.Д. Экология и аллергология. // Клин. Мед. 1990. - Т. 68, № 9. - С. 3 - 7.

4. Аллергические болезни у детей / Под редакцией М. Я. Студеникина, И. И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. - 352 с.

5. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A. Часто болеющие дети (клинико-социальные аспекты, пути оздоровления). Изд. Саратовского университета, 1986. - 186 с.

6. Балаболкин И. И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, - 1985. - 176 с.

7. Балаболкин И. И. Патогенетические аспекты аллергии детского возраста. В сб.: Аллергия и иммунопатология. / Под ред. Г.В. Порядина. М.: ВУНЦМ МЗ РФ, 1999. -С. 39 - 50.

8. Балаболкин И. И., Гребенюк В Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, -1999. - 240 с.

9. Балкарова Е.О. Вирусно-бактериальные ассоциации и клинико-морфрологические изменения органов дыхания и пищеварения при атопическом синдроме: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 23 с.

10. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк В Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М.: Медицина, - 1986. - 272 с.

11. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология. 1996. - Прил : С. 2 - 6.

12. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья. / Под редакцией Семенова Б.Ф., Баранова A.A. М., 2001. - 339 с.

13. Власов В В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, - 2001. - 392 с.

14. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции. / Под ред. Анны Гриноу, Джона Осброна, Шины Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 287 с.

15. Грипп (руководство). / Под ред. Г. И. Карпухина. JI.: Медицина, i 986. - 352 с.

16. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармус принт, 1998. - 252 с.

17. Дигилова Н.Д. Показатели гуморального иммунитета и некоторых интерлейкинов при атопическом дерматите у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. М., 1999. -24 с.

18. Ельшина Г. А., Горбунов М. А., Шерварли В. И. И др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной профилактической полимер субъединичной вакцины Гриппол. // Журнал Микробиологии. - 1998. - № 3. - С. 40-43.

19. Ермакова М.К. Участие вирусных инфекций в патогенезе аллергодерматозов и дермореспираторного синдрома у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. М., 1987.-22 с.

20. Ершов Ф.И. Баткаева Э.А. и др. Амиксин применение в терпаии острых и хронических вирусных заболеваний. // ЗПП. - 1996. - № 1. - С. 24-25.

21. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, - 1996, 239 с.

22. Ершов Ф.И., Ауелбеков С.А., Асланов Х.А. Связь структуры и функции у низкомолекулярных индукторов интерферона. // Молекулярная биология вирусов. -М.-1985.-С. 209-219.

23. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей (факторы риска, принципы первичной и вторичной профилактики): Автореф. Дис. . докт. мед. наук. М., 2001. - 47 с.

24. Заплатников А.Л. Рибомунил: механизм действия и клинико-иммунологическая эффективность. В сб.: Опыт применения Рибомунила в российской педиатрической практике. М., 2002. - С.7-17.

25. Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 384-392.

26. Ильина Н И., Михеева Г.Н., Червинская Т А. Специфическая иммунотерапия в лечении бронхиальной астмы, осложненной сопутствующими заболеваниями. // Int. J. Immunorehabilitataion. М., 1997. - № 7. - С. 79-82.

27. Иммунология инфекционного процесса (руководство для врачей)./ Под ред. В.И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. М. . РАМН, 1994. - 305 с.

28. Казанцев А. П., Карнаухов В. К. Никифоров В. Н., Носов С. Д, Инфекционные болезни. / Под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина,1990,—С. 332- 380.

29. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. 2-е изд. - М.: Практика, 2000, 806 с.

30. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания. Руководство для врачей. СПб: 2000. - 537 с.

31. Коровина Н.А, A.B. Чебуркин, H.H. Захарова, А Л. Заплатников, Г.И. Смирнова. Иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Учебное пособие. -Ковров, 1996 г. С. 7.

32. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). -М., 2001., С. 5-17.

33. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья. М., 2000. -118 с.

34. Краскина H.A., Зегер Э., Лопатина Т.К. Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин. М., 1989. - С. 44-69.

35. Лобзин Ю.В., Лихопоенко В.П., Львов Н И. Воздушно-капельные инфекции. СПб: "Фолиант", 2000. - 183 с.

36. Лозовская Л.С., М.К. Ермакова, Г.И. Менемчиадис, Т.Н. Коноплева, Э.А. Хелленов. Хроническая врожденная Коксаки-вирусная инфекция и её участие в этиологии аллергических болезней, выявляемых у детей. // Вопросы вирусологии. 1999. - №6. - С. 268 - 272.

37. Лозовская Л.С., Королькова ЕЛ. Дифференциальная цитологическая экспресс диагностика острых респираторных вирусных заболеваний. Методические рекомендации. -М., 1985,19 с.

38. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.1999. - 268 с.

39. Менемчиадис Г.И. Значение хронической энтеровирусной инфекции в развитии аллергических заболеваний у детей: Автореф. Дис. .канд. мед. наук. М., 1987.23 с.

40. Микробиология и иммунология. / Под ред. А.А.Воробьева М: Медицина, 1999. -253 с.

41. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. Дис. . докт. мед. наук. М., 2000, 48 с.

42. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. / Научно -практическая программа. М. . 2002. - С. 38-62.

43. Петров Р. В. Иммунология. М.: 1987. - 379 с.

44. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина, 1988. -с. 11.

45. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // РМЖ. 2000. - Т. 8, № 17, с. 7-8.

46. Прогнозирование и дифференциальная этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций. Методические рекомендации. Лозовская JI.C, Шиценко В.М., Хелленов Э.А. и др. М„ 1992; 25 с.

47. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: Автореф. Дис. . докт. мед. наук. М., 1993.-43 с.

48. Романова J1.A. Респираторные вирусные инфекции и аллергические (атопические) болезни органов дыхания у детей: Автореф. Дис. . . канд. мед. наук. М., 1987. - 24с.

49. Рылеева И В. «Бронхиальная астма у детей с бытовой сенсибилизацией. Автореф. Дис. . канд. мед. наук. -М., 1992. 22 с.

50. Селькова Е.П. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций амиксином // Московск. мед. журнал. 1999. № 6. - С. 22-23.

51. Смирнов В. С., Селиванов А. А. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. — СПб: Наука, 1996.—69 с.

52. Стасий Е.Д. Применение иммуномодулирующих препаратов в терапии пищевой аллергии у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. М., 1988. - 23 с.

53. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. М., 1996 - 23 с.

54. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика и лечение гриппа у детей. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 1. - С. 17-21

55. Федосеева В.Н. Бактериальная аллергия // Аллергология. 1999 - №3. - С. 34-41.

56. Флетчер Р., Флетчр С., Вагнер Э. Клиничская эпидемиология. М.: Медиа Сфера, 1998.-352 с.

57. Фокина Т.В. Иммуноглобулины у детей в норме и при патологии. // Вестник АМН СССР. -1978. №7. - С. 34-44.

58. Хаитов P.M., Б.В.Пинегин. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

59. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 4-7.

60. Хаитов P.M., Б.В.Пинегин. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология. 2001. - № 4. - С.4.

61. Чижов Н.П., Смольская ТТ., Бойченко ПИ. и др. Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности Амиксина // Вопросы вирусологии. 1990. - № 5. - С. 411-414.

62. Юхтина Н.В. Особенности респираторной аллергии у детей с бактериальной сенсибилизацией: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. -М., 1987. -22 с.

63. Aim JS, Lilja G, Pershagen G, Scheynius A. Early BCG vaccination and development of atopy. // Lancet. 1997; 350: 400.

64. Arnold R, Humbert B, Werchau H, et al. Interleukin-8, interleukin-6, and soluble tumour necrosis factor receptor type I release from a human pulmonary epithelial cell line (A549) exposed to respiratory syncytial virus. // Immunology. 1994; 82: 126.

65. Bardin PG, Johnston SL, Pattemore PK. Viruses as précipitants of asthma symptoms. II. Physiology and mechanisms. // Clin. Exp. Allergy. 1992; 22: 809.

66. Barnes PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83:1013-26.

67. Becker S, Quay J, Soukup J. Cytokine (tumor necrosis factor, IL-6, and 1L-8) production by respiratory syncytial virus-infected human alveolar macrophages. // J. Immunol. 1991; 147: 4307.

68. Brunette MG, Lands L, Thibodeau LP. Childhood asthma. Prevention of attacks with short term corticosteroid treatment of upper respiratory tact infections. // Pediatrics. 1988; 81: 624

69. Busse WW. Asthma: Physiology, Immunopharmacology, and Treatment /Eds. Holgate S T., et al. London, 1993. - P.345-352.

70. Busse WW. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma. //.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152: 388-93.

71. Cogswell JJ, Halliday DF, Alexander JR. Respiratory infections in the first year of life in children at risk of developing atopy. // BMJ. 1982; 284: 1011.

72. Connett G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled budesonide // Arch. Dis. Child. 1993; 68: 85.

73. Cypcar D, Busse WW. Role of viral infections in asthma. // Immunol. Allergy Clin. North.1. Am. 1993; 13: 745.

74. Daniels SE, Bhattacharrya S, James A. et al . A genome wide search for quantitative train loci underlying asthma//Nature. 1996 -Vol. 383-P. 247-250

75. Douglas RG Jr, Alford BR, Couch RB. Atraumatic nasal biopsy for studies of respiratory virus infections in volunteers. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1968; 8: 340.

76. Duff AL, Pomeranz ES, Gelber LE, et al. Risk factors for acute wheezing and infants and children: Viruses / passive smoke / and IgE antibodies to inhalant allergens. // Pediatrics. -1993; 92: 535.

77. Einarsson O, et al. Asthma- associated viruses specifically induce lung stromal cells to produce interleukin-11, a mediator of airway hyperreactivity. // Chest. 1995; 107 (Suppl.3): 132-133.

78. Einarssorn 0, Panosak J, Zhu Z, et ¿1. Respiratory syncytial virus stimulation of interleukin 11 production by airway epithelial cells and lung fibroblasts. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 147.

79. Empey DW, et al. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infection. //Am. Rev. Respir. Dis. 1976; 113: 131

80. Farooqi IS, Hopkin JM. Early childhood infect on and atopic disoider. // Thorax. 1998. -Vol. 53, P. 927-932.

81. Fiedler MA, Wernke-Dollries K, Stark JM. Respiratory syncytial virus increases IL-8 gene express on and protein release in A549 cells. // Am. J. Physiol. 1995; 269: 1865.

82. Folkerts G, Busse WW, Nijkamp FP, et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 1708.

83. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, et al Immunohistochemical analysis of nasal biopsies during rhinovirus experimental colds. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150. 1130.

84. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, et al. Lower airways inflammation during rhinovirus cold in normal and in asthmatic subjects. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: 879.

85. Fryer AD, Jacoby DB. Parainfluenza virus infection damages inhibitory M2 muscannic receptors on pulmonary parasympathetic nerves in the guinea pig. // Br. J. Pharmacol. 1991; 102: 267.

86. Garafalo R, Mei F, Espejo R, et al. Respiratory syncytial virus infection of human respiratory epithelial cells up-regulates class I MHC expression through induction of IFN-beta and IL-1 alpha. // J. Immunol. 1996; 157: 2506.

87. Garofalo R, Kimpen JLL, Welliver RC, Ogra PL. Eosinophil degranulation in therespiratory tract during naturally acquired respiratory syncytial virus infection. // J. Pediatr. 1992; 120: 28.

88. Gern JE, Galagan DM, Jarjour NN, et al. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally induced infection. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155: 1159.

89. Gern JE, Busse WW. Role of T cells in virus-induced asthma. In: Liggett SB, Meyers DA (Eds), The Genetics of Asthma, Marcel Dekker, New York, 1996, p. 39.

90. Gern JE, Dick EC, Lee WM, et al. Rhinovirus enters but does not replicate inside monocytes and airway macrophages. // J. Immunol. 1996; 156: 621.

91. Gern JE, Vrtis R, Kelly EAB, et al. Rhinovirus produces nonspecific activation of lymphocytes through a monocyte-dependent mechanism. // J. Immunol. 1996; 157: 1605.

92. Gooding I.R. Region E3 of adenovirus cassette of genes invoived in host immunoservilance adenovirus-cell interaction // Virology. 1991. - Vol. 184. - P. 1-8.

93. Gooding I.R. Virus protein that counteract host immune defenses // Cell. 1992. - Vol. 71. N l.-P. 5-7.

94. Gruber C, Nilsson L, Bjorksten B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they cause allergic reactions 9 // Pediatric Allergy and Immunology. 2001. - V. 12, № 6. - P. 296 - 310.

95. Grunberg K, Timmer MC, Smits HH, et al. Effect of experimental rhinovirus 16 colds on airway hyperresponsiveness to histamine and interleukin-8 in nasal lavage in asthmatic subjects in vivo. // Clin. Exp. Allergy. 1997; 27: 36.

96. Hanson B, McGue M, Roitman Johnson B, et al. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Amer. J. Human. Genet. —1991. —Vol. 48 — P. 873879

97. Hayden FG, Albrecht JK, Kaiser DL, Gwaltney JM Jr. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intra nasal alpha 2 interferon. // N. Engl. J. Med. 1986; 314- 71

98. Hayden FG, Hipskind GJ, Woerner DH, et al. Intranasal pirodavir treatment of rhinovirus colds. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 290.

99. Hershey GKK., Fnednch MF., Esswein LA, et al. The association of atopy with a gain of function mutation in the subunit of the interleukin-4 receptor // New Engl. J. Med. 1997 -Vol 33, P. 1720-1725.

100. Holt PG. Infections and the development of allergy // Toxicol. Letters.- 1996 -Vol. 86, P. 205-210.

101. Hsia J, Goldstin AL, Simon GL, et al. Peripheral blood mononuclear cell interleukin-2 and interferon-gamma production, cytotoxicity and antigen stimulated blastogenesis duringexperimental rhinovirus infection. // J. Infect. Dis. 1990; 162: 591.

102. Hsu D-H, Malefyt R.W, Fioretino DF, et al. Expression of interleikin-10, activity by Epstein-Barr virus protein BCRF-1 // Science. 1990. - Vol.250. - P. 830-831.

103. Huguenel ED, Conn D, Dockum DP, et al. Prevention of rhinovirus infection in chimpanzees by soluble intercellular adhesion moleculel. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;155: 1206.

104. Illi S, E. von Mutius, S. Lau, Bergmann R., Niggemann B., Sommerfeld C. The Role of Early Childhood Infectious Diseases in the Development of Asthma up to School Age // ACI International. 2001; 13: 99-106.

105. Johnston SL, Bardin PG, Pattemore PK. Viruses as précipitants of asthma symptoms. III. Rhinoviruses: Molecular biology and prospects for future intervention. // Clin. Exp. Allergy. 1993; 23: 237.

106. Johnston SL, Papi A, Monick MM, Hunninghake GW. Rhinoviruses induce interleukin-8 mRNA and protein production in human monocytes. // J. Infect. Dis. 1997; 175:323.

107. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9 -11 year old children. // BMJ 1995; 310: 1225.

108. Kernel S, Bogdanova A, Kraehenbuhl JP, Pungailt E. Conversion by Peyer s patch lymphocytes od human entero cytes into M cells that transpot bacteria // Science —1997. — Vol. 27, P. 949-952.

109. Lemanske RF, Dick EC, Swenson CA, et al. Rhinovirus upper respiratory infection increases airway hyper reactivity and late asthmatic rations. // J. Clin. Invest. 1989; 83: 1.

110. Levandowski RA, Howohov DW. Rhinovirus induces natural killer like cytotoxic cells and interferon alpha in mononuclear leukocytes. // J. Med Virol. 1991; 35: 116.

111. Linden M, Greiff L, Andersson M, et al. Nasal cytokines in common cold and allergic rhinitis. // Clin. Exp. Allergy. 1995; 25: 166.

112. Martinez F. Is prevention of astma possible? / Parallel session "Astma and allergy early markers and predictors" at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress. April 1-4, 2001; Prague, Czech Republic.

113. Martinez FD. Role of viral infection in the inceptionof astma and allergies during childhood: Could they be protective? // Thorax. 1994; 49: 1189.

114. Martnez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function is a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. // N. Engl. J. Med. 1988; 319: 1112.

115. Martnez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the thirst six years of life. // N. Engl. J. Med. 1995; 332: 133.

116. Matricardi PM, Rosmini F, Ferigno L, et al. Cross sectional retrospective study of pievalence of atopy among Italian mili taiy students with antibodies against hepatitis A virus//Brit. Med. J. -1997,- Vol. 314, P. 999-1003.

117. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. // BMJ. 1993, 307: 982,

118. Nilsson L., Gruber C., Granstrom M. et al. Pertussis IgE and atopic disease // Allergy 1998, 53(12): 1195-1101.

119. Nilsson L, Kjellman NI, Bjorksten B. A randomized controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic disease // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998, 152(8): 734738.

120. Noah TL, Becker S. Respiratory syncytial virus induced cytokine production by a human bronchial epithelial cell line. // Am. J. Physiol. 1993; 265: 1472.

121. Noah TL, Henderson FW, Wortman IA, et al. Nasal cytokine production in viral acute upper respiratory infection of childhood. // J. Infect. 1995; 171: 584.

122. Parronchi P, De Carti M, Manettu R, et al. IL-4 and IFN (alpha and gamma) exert oppositive regulatory effects on the development of cytolytic potent al by Thl or Th2 human T cell clones // J. Immunol. 1992. - Vol. 149, P. 2977-2983.

123. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses as précipitants of asthma symptoms, I. Epidemiology. Clin. Exp. Allergy 1992; 22: 325.

124. Proud D, Gwaltney JM Jr, Hendley JO, Dinarello CA, Gillis S, Schleimer RP. Increased levels of interleukin-1 are detected in nasal secretions of volunteers during experimental rhinovirus colds. //J. Infect. Dis. 1994; 169: 1007.

125. Rakes GP, Arruda E, Ingram JM, et al. Assessment of viral pathogens and eosinophilic cationic protein in nasal washes form wheezing infants and children. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: 1362.

126. Ramshaw IA, Ramsay AJ, Karuplach G, et al. Cytokines and immunity to viral infections // Immunol. Rev. 1998. - Vol. 159, № 1. - P. 69-77

127. Roberts NJ, Prill AH, Mann TN. Interleukin-1 and Interleukin-1 inhibitor production by human macrophages exposed to influenza virus or respiratory syncytial virus. // J. Exp. Med. 1986; 163: 511

128. Seminano MC, Squillace D, Bardin PG, et al. Increased levels of eosinophil major basic protein in nasal secretions in rhinovirus infection. // J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 95: 259.

129. Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, et a). Measles and atopy in Guinea Bisseau. // Lancet. 1996.1. Vol. 347, P. 1792-1796.

130. Shaheen SO. Changing patterns of childhood infection and the rise in allergic disease. // Clin. Fxp. Allergy 1995; 25: 1034.

131. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM. The inverse association between tuberculin responses and atop c disorder // Science 1997. - Vol. 2/5, P. 77-79.

132. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis. A prospective cohort study with matched controls. // Pediatrics, 1995; 95 : 500.

133. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytnial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 1501.

134. Silwerman M. Markers of early asthma/ Parallel session "Astma and allergy early markers and predictors" at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress. April 1-4, 2001; Prague, Czech Republic

135. Sorkness R, Clough JJ, et al. Virus-induced airway obstruction and parasympathetic hyperresponsiveness in adult rats. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 28.

136. Stark JM, Busse WW. Respiratory virus infection and airway hyperreactivity in children. // Pediatr. Allergy Immunol. 1991; 2: 95.

137. Sterk PJ. Virus induced airway hyperresponsiveness in man. // Eur. Respir. J. 1993; 6: 894.

138. Strachan DP, Harkins LS, Johnston IDA, Anderson HR. Childhood antecedents of allergic sensitization in young British adults. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99: 6.

139. Subauste MC, Jacoby DB, Richards SM, Proud D. Infection of a human respiratory epithelial cell line with rhinovirus Induction of cytokine release and modulation of susceptibility to infection by cytokine exposure. // J. Clin. Invest. 1995; 96: 549

140. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma (CGSA). A genome wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nat. Genet. 1997. - Vol.15, P. 389-392.

141. Turner RB, Dutko FJ, Goldstein NH, et al. Efficacy of oral WIN 54954 for prophylaxis experimental rhinovirus infection. // Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37. 297.

142. Voller A., Bidwell D. The enzyme linked immunosorbent assay (EL1SA). A review of recent developments with abstracts of microplate applications // MicroSystems Ltd., Guernsey, Channel Islands. 1980. - P. 1-126.

143. Volvovitz B, Welliver RC, De Castro G, et al. The release of leukotrienes in the respiratory tract during infection with respiratory syncytial virus. Role in obstructive airway disease. //

144. Weiss ST, Speizer FE. Epidemiology and natural history. In: Bronchial Astma Mechanisms and Therapeutics, 3d ed. / Weiss EB, Stein M (Eds). Little, Brown, Boston. 1993; 15.

145. Welliver RC, Kaul TN, Ogra PL. The appearance of cell-bound IgE in respiratory-tract epithelium after respiratory-syncytial-virus infection. // N. Engl. J. Med. 1980; 303: 1198.

146. Welliver RC, Wong DT, Middleton E Jr, et al. Role of parainfluenza virus-specific IgE in orthogenesis of croup and wheezing subsequent to infection. // J. Pediatr. 1982; 101: 889.

147. Welliver RC. RSV and chronic asthma. // Lancet. 1995; 346: 789.

148. Wilson N, Sloper K, Silverman M. Effect of continuous treatment with topical corticosteroid on episodic viral wheeze in preschool children. // Arach. Dis. Child. 1995; 72: 317.

149. Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute, episodic asthma in preschool children using intermittent high dose inhaled steroids at home. // Arch. Dis. Child. 1990; 65: 407.