Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат наук Булгакова, Виля Ахтямовна

• Булгакова, Виля Ахтямовна
• кандидат наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат наук Булгакова, Виля Ахтямовна

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава I. Современные представления об этиологии и патогенезе атопической бронхиальной астмы и роли инфекционного фактора (обзор литературы)

1.1.Причины развития бронхиальной астмы

1.2.Респираторная инфекция и бронхиальная астма

1.3.Персистенция вирусов и способы уклонения вирусов от иммунной системы

1.4.Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы

1.5.Роль апоптоза в патогенезе аллергических болезней

I.6.Основные направления современной иммунотерапии

Глава II. Методы и объём исследований

НЛ.Аллергологические методы исследования

II.2.Методы специфической диагностики вирусных и бактериальных инфекций .

II.3.Методы исследования гуморального и клеточного иммунного ответа

бронхиальной астмы у детей

Глава IV. Влияние вирусных и бактериальных инфекций на течение бронхиальной астмы у детей

IV. 1.Респираторные вирусные инфекции

^.2.Герпесвирусная инфекция

IV-З.Хламидийная и микоплазменная инфекции

^АКомплексная оценка этиологической структуры инфицирования детей с

атопической бронхиальной астмой

Глава V. Состояние иммунной системы у детей с атопической бронхиальной астмой

V. 1 .Процессы активации и апоптоза иммунокомпстентных клеток у детей с

атопической бронхиальной астмой

V.2.E^HflHne инфекции на динамику маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток у детей с атопической бронхиальной астмой

астме у детей

V.4.Взаимосвязь цитокиновой регуляции и процессов апоптоза при атопической бронхиальной астме у детей

Глава VI. Клиническое значение иммуномониторинга при проведении

иммунотерапии детей с атопической бронхиальной астмой

Глава VII. Эффективность иммунопрофилактики и

иммунофармакотерапии респираторных инфекций у детей с атопической

бронхиальной астмой

VII. 1.Оценка клипико-иммунологической эффективности

иммунофармакотерапии и профилактики острых и рецидивирующих

респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой

VII.2.Оценка клинико-иммупологичсской эффективности вакцинопрофилактики

гриппа у детей с атопической бронхиальной астмой

VII.3.Оптимизация методов иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей (комбинированное применение аллсргенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии, оценка эффективности комбинированной иммунотерапии в зависимости от сроков назначения иммунофармакопрепарата) .

Глава VIII. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений ELISA - энзим - связанный иммуносорбентный анализ

Fc - рецептор иммуноглобулинов

GINA - Global Initiative for Asthma

GM-CSF - гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии - 1 IFN-ct, (3, у - интерферон - а, (3, у Ig - иммуноглобулин IL - интерлейкин

LFA - лейкоцитарный функция-ассоциированный антиген MAST - хемилюминесцентный аллергосорбентный тест NK(EK) - клетки- клетки натуральные киллеры

PRACTALL - Practical Allergology (Pediatric Asthma Group EAACI/AAACI)

PRR - pattern-recognition receptors (образраспознающие рецепторы)

RANTES - Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted

sCD - растворимая форма мембранной молекулы

sCD4+ - растворимая фракция CD4+ (Т хелпер)

sIL-2R - растворимый рецептор иитерлейкина -

ThO, Thl, Th2 - Т хелперы, Т хелперы 1 и 2 типа

TLR - Toll-like receptors

TNF-a - фактор некроза опухоли - a

VLA - very late antigen

АБ - аллергические болезни

АД - атопичеекий дерматит

АПК - антигенпрезентирующие клетки

АСИТ - аллерген специфическая иммунотерапия

БА - бронхиальная астма

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДРС - дермореспираторный синдром

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахариды

JITC - лейкотриены

МКАТ - моноклональные антитела

МНС — maior complex histology

главный комплекс гистосовместимости (ГКГС)

Мр - морфометрический показатель активности вирусной инфекции ОГИ - острая герпетическая инфекция ОРИ - острая респираторная инфекция

ОРЗ - острое респираторное заболевание

РАМР (PAMPs) - patogenassociated molecular patterns (патоген-ассоциированные молекулярные образы)

РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции

РНК - рибонуклеиновая кислота

PC-вирус - респираторно-синцитиальный вирус

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

ФС - фосфатидилсерин

ХГВ - хронический гепатит В

XH3JI - хронические неспецифические заболевания легких

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой»

Введение

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации по аллергологии (WAO, 2005) уровень распространенности и заболеваемости аллергией в последние годы не только остается очень высоким, но и возрастает. Исследования заболеваемости аллергическими болезнями детей, проживающих в разных странах, на основе стандартизированных методов Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC - International study asthma and allergy in childhood), рекомендованных ВОЗ для эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают от 10 до 20% детского населения (Gern J.E., 2000; Martinez F.D. et al., 2001; Blanc F.X. et al., 2002). По данным аналогичных исследований распространенность аллергических болезней у детей в различных регионах Российской Федерации колеблется от 10 до 40% (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Геппе H.A., 2008). Одним из важнейших патогенетических звеньев в развитии аллергических болезней является иммунное воспаление, развивающееся в шоковом органе при контакте с причинно-значимыми аллергенами, а также под действием вирусов и бактерий (Адо А.Д., 1978; Федосеев Г.Б., 1995; Гущин A.C., 1998; Barnes P.J., 1989; Hogg J.C., 1992; Hopkin J.M., 1997; Johnston S.L., 2002).

Среди детей с аллергией, особенно с бронхиальной астмой, значительную группу составляют больные, склонные к частому заболеванию острыми респираторными инфекциями (Коровина H.A., 1996; Намазова JI.C., 1998; Таточенко В.К., 2002; Ярцев М.Н., 2005). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции у детей с аллергическими болезнями могут быть причиной обострения аллергического процесса (Чучалин А.Г., 1998; Балаболкин И.И., 1998; Кузьменко Л.Г., 1999; Лусс Л.В., 2000; Minor Т.Е. et. al., 2001). Высказывается предположение о возможной роли персистирующей вирусной и микоплазменной инфекций в развитии аллергии у детей раннего возраста (Лозовская Л.С., 1997; Нисевич Л.Л., 1998; Сенцова Т.Б., 2004; Боковой А.Г., 2005). Сенсибилизации способствуют не только воздействие антигенов вирусов и микробов, но и индуцированное ими угнетение системы интерферопов, усиливающее синтез IgE (Busse W.W., 1998; Ершов Ф.И., Ботвиньева В.В., 2000; Ковальчук Л.В., 2000; Зайцева О.В., 2001; Хаитов М.Р., 2004).

Изменение соотношения Thl/Th2, связанное с ингибицией функции Thl-клеток, проявляемое снижением продукции IFNy и повышением активности Th2-клеток, с последующим увеличением продукции IL4, IL 13, является определяющим развитие IgE-опосредуемых аллергических реакций фактором (Romagnani S., 2000; Хаитов P.M., 2000). Полагают, что респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, стимулируют Thl-опосредованный иммунный ответ и предупреждают вероятность развития аллергической сенсибилизации в более поздние периоды жизни (Mutius Е. et al., 1994; Holt P.G., 1996; Farooqi I.S., Hopkin J.M., 1998). Эпидемиологические исследования показали, что воздействие в раннем возрасте коревой инфекции и вируса

гепатита А предупреждает последующее развитие атопии и астмы (Shaheen S.O. et al., 1996; Matricardi P.M. et al., 1997). С другой стороны, имеются неопровержимые доказательства того, что присоединение хронических очагов инфекции, интеркуррснтные респираторные вирусные инфекции и аллергическая сенсибилизация к инфекционным аллергенам тормозит поляризацию субпопуляций лимфоцитов, что способствует образованию «замкнутого круга» утяжеления аллергической болезни и трудности достижения положительного лечебного эффекта (Welliver R.C., 1995; Gern J.E., Busse W.W., 1996; Fernandez-Benitez M., 2001; Бапаболкин И.И., 2001; Костинов М.П., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Ильина Н.И., 2004). Развивающиеся процессы инфекционного и аллергического характера при таком состоянии иммунного ответа не позволяют макроорганизму устранить очаг инфекции в полной мере.

В то же время, до сих пор остаются недостаточно изученными механизмы воздействия вирусных и бактериальных инфекций па иммунологическую реактивность у детей с аллергией. В частности, не до конца раскрыты процессы экспрессии различных цитокинов иммунокомпетентпыми клетками при воздействии инфекционных антигенов. Уровень основных про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с аллергией изучается активно, тогда, как экспрессия рецепторов к этим цитокинам па мембране лимфоцитов изучена недостаточно (Новиков В.В., 1999; Караулов A.B., 2004; Максимова A.B., 2004; Семикина Е.Л., Намазова JI.C. и др., 2006). До сих пор остается дискутабельным положение о том, что стимуляция клеточного иммунного ответа в ранние периоды жизни при бактериальных и некоторых вирусных инфекциях является принципиальным механизмом, опосредующим предотвращение развития аллергических болезней.

До настоящего времени остаются противоречивыми сведения о роли апоптоза при атопии. Известно, что Т-лимфоциты, инфильтрирующие дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой с участием широко спектра цитокинов регулируют миграцию воспгиштельных клеток - тучных клеток, эозинофилов, базофилов (Гущин И.С., 1998). Большинство Т-лимфоцитов не только функционально активны, но и не подвергаются апоптозу, с этим и с ингибированием процесса апоптоза эозинофилов связано персистирование аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхов (Fahy J.E., Quan S.F., 1998; Ярилин A.A., 1999; Порядин Г.В., 2001). Интерес вызывает участие цитокинов в регуляции апоптоза клеток иммунной системы, и, в частности, направленности поляризации ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов при сопутствующей вирусной и бактериальной инфекции у детей с аллергическими болезнями (Казначеев К.С., 1999). Известно, что вирусная инфекция индуцирует процессы апоптоза инфицированных клеток (Ковальчук JI.B., 1998; Vandenbark A., Barnes D., 2000; Барышников А.Ю., 2002; Смирнов И.Е., 2005). Однако неясна роль механизмов апоптоза в выявленной ранее длительной массивной персистепции различных респираторных вирусов у детей с бронхиальной астмой. Исследование роли апоптоза в патогенезе аллергической патологии, а также изучение особенностей иммунного ответа у детей с аллергическими болезнями,

в частности состояния специфического иммунитета, исследование экспрессии мембранных рецепторов, в том числе их растворимых форм представляется актуальным, так как дает важную информацию о клиническом и прогностическом значении этих показателей.

Противоречивы и суждения в отношении подходов к профилактике интеркуррентной инфекции у детей с аллергией. Недостаточно изучены механизмы воздействия иммуномодуляторов на иммунный ответ, в том числе на экспрессию мембранных рецепторов к цитокинам, а также их растворимых форм, что в свою очередь может менять их патогенетическое значение. В терапии детей с аллергическими болезнями, в том числе с бронхиальной астмой, методы иммунофармакотерапии используются в основном для профилактики и лечения сопутствующей инфекции. При аллергии возникает необходимость устранения дисбаланса соотношения ТЫ- и ТЬ2-клеток. Учитывая способность иммунокоррегирующих препаратов модулировать иммунный ответ, в том числе соотношение ТЫ- и ТЬ2-клеточного ответа, представляется целесообразным использование их с целью достижения ремиссии аллергической патологии. Изучение иммунопатологических механизмов, обуславливающих развитие и течение аллергической патологии на фоне вирусной и бактериальной инфекции, представляется важным для разработки эффективных мер профилактики и патогенетически обоснованной терапии аллергических болезней у детей.

Цель работы - установить влияние респираторных вирусных и бактериальных инфекций на клинико-иммунологические особенности течения атопической бронхиальной астмы у детей и разработать эффективные методы их иммунопрофилактики и иммунотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние вирусных и бактериальных инфекций на развитие и клиническое течение атопической бронхиальной астмы у детей.

2. Дать оценку состояния специфического гуморального противоинфекционного иммунитета у детей с атопической бронхиальной астмой.

3. Изучить динамику сывороточных маркеров активации и элиминации иммуиокомпетентных клеток: растворимых мембранных рецепторов и маркеров апоптоза, интерлейкинов, хемокинов у детей с атопической бронхиальной астмой и определить возможность их использования для проведения иммунологического мониторинга течения болезни и оценки эффективности иммунотерапии.

4. Исследовать влияние респираторных инфекций на состояние цитокинового статуса, содержание сывороточных маркеров активации и элиминации иммуиокомпетентных клеток при атопии, выяснить роль апоптоза в персистенции вирусов и бактерий у детей с атопической бронхиальной астмой.

5. Обосновать целесообразность использования и определить показания к назначению иммунофармакотерапии и вакцинопрофилактики иптеркуррентных респираторных вирусных и бактериальных инфекций у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование влияния перинатальных факторов, особенностей возрастных периодов детства, условий внешней среды на формирование атопической бронхиальной астмы, выявление закономерностей возрастной эволюции болезни.

Впервые проведено комплексное иммунологическое, вирусологическое и бактериологическое обследование детей и подростков с бронхиальной астмой. Установлена высокая заболеваемость респираторными инфекциями детей с атопической бронхиальной астмой. Показано, что причиной интеркуррентных ОРИ у детей с бронхиальной астмой является респираторная инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями. В результате комплексного исследования обнаружена высокая инфицированность детей с бронхиальной астмой вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Впервые установлено, что в период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни отмечается наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного выделения этих возбудителей в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволяет судить о давности инфекции и последующей ее персистенции при неадекватности иммунного ответа у детей с аллергией. Показано высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae, при этом установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощеииости имеет хроническую персистирующую форму и склонность к рсинфицированию.

Впервые проведена комплексная оценка сывороточного содержания интерлейкинов, хемокинов, растворимых мембранных белков, маркеров активации и апоптоза в зависимости от продолжительности, периода болезни и его тяжести, наличия сопутствующей аллергической и инфекционной патологии, что существенно расширяет представления о роли иммунной системы в патогенезе атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые показано, что развитие атопической бронхиальной астмы у детей сопровождается изменением сывороточного содержания растворимых форм мембранных белков активации и апоптоза клеток иммунной системы. Установлено, что при существенно сниженной концентрации раннего маркера клеточной активации и пролиферации sCD25 уровень растворимых форм активацпонных мембранных белков sCD4, sCD30, антигенов адгезии sCD54, sCD62E и опосредующего апоптоз мембранного антигена sCD95 повышается по мере нарастания степени тяжести бронхиальной астмы. Характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей свидетельствует об активации Th2 иммунного ответа и о супрессии Thl-ответа, которые наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы. Установлено, что

количественная оценка содержания sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 в сыворотке крови может служить иммунологическим критерием прогноза развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые проведено комплексное исследование содержания растворимых мембранных белков - рецепторов активации, также модулирующих процессы апоптоза - sCD30, sCD40, sCD95 (sAPO-1/FAS), растворимого лиганда FAS (sFASL), лиганда TRAIL (Apo-2L), активности фермента Caspase-l/ICE и белка-антикоагулянта Annexin V. Установлены достоверные отличия их концентрации от референтных уровней у пациенюв с атопической бронхиальной астмой: повышение уровня sCD30, sCD95 при пониженном содержании растворимых рецепторов sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и дефиците продукции медиаторов эффекторной стадии апоптоза фермента Caspase-1/ICE и Annexin V. Показаны наибольшие отклонения их концентрации у больных при тяжелом течении и в период обострения бронхиальной астмы.

Впервые установлена связь между повышением уровней растворимых активационных мембранных белков sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, снижением концентрации sCD25, sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и Caspase-I/ICE и сопутствующей вирусной и бактериальной инфекцией у детей с атопической бронхиальной астмой.

Впервые проведено исследование содержания эотаксина в сыворотке крови детей с атопической бронхиальной астмой и установлены достоверные высокие его концентрации, как при обострении болезни, так и в период ремиссии, что подтверждает персистирующий характер аллергического воспаления при бронхиальной астмс.

Впервые показано прогностическое значение определения сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, IFNy и TNFa для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей.

Обоснована целесообразность проведения вакцинопрофилактики, иммунофармакопрофилактики и иммунофармакотерапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы у детей и разработаны показания для назначения иммунотерапии.

Доказана клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса, Изопринозина, Иммуновака-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и сопутствующей респираторной инфекцией.

Установлено, что вакцинация против гриппа детей с атопической бронхиальной астмой субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак не влияет негативно на процессы активации и апоптоза иммуннокомпетентных клеток, при этом наблюдается достоверное улучшение клинических показателей: снижение частоты заболеваемости гриппом и ОРИ, уменьшение частоты связанных с ними обострений бронхиальной астмы.

Впервые показана высокая клиническая эффективность сочетанного проведения аллергепспецифической иммунотерапии и отечественной

терапевтической вакцины Иммуновака-ВП-4, установлено положительное влияние комбинированной иммунотерапии на показатели иммунного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Практическая значимость

В результате исследования установлено, что определение интенсивности экспрессии растворимых форм мембранных маркеров активации и апоптоза sCD30, sCD25, sCD95 позволяет идентифицировать наличие Thl- и Th2-клеточного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой, и может быть использовано в качестве дифференциального критерия атопической патологии и критерия раннего прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы (приоритет исследования защищен заявкой на патент, регистрационный № 2008110734).

Выявлена широкая распространенность микоплазменной и хламидийной инфекции среди детской популяции. Установленная хроническая персистирующая форма инфицирования Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, склонность к реинфицированию, длительная сохранность IgM- и слабая тенденции к синтезу IgG-антитсл обосновывает необходимость обследования пациентов с атопической бронхиальной астмой на наличие этих инфекций в динамике.

Установлена информативность определения содержания в периферической крови sCD4, sCD30, sCD25, sCD54, sCD62E, эотаксина и IL8 для оценки активности аллергического воспаления при наслоении вирусной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

Обнаружение TNFa и IL8, эотаксина в сыворотке крови может быть использовано для характеристики моноцитарно-макрофагального звена иммунитета и процессов нейтрофильного и эозинофильного хемотаксиса при развитии острой респираторной инфекции у детей с атопической БА.

На основании комплексного клинического, иммунологического, вирусологического и бактериального исследования разработаны показания для назначения иммунофармакопрепаратов в комплексном лечении детей с атопической бронхиальной астмой.

Разработаны показания для проведения комбинированной аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической микробной вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность этого метода лечения.

Динамическое изменение сывороточного содержания растворимых форм мембранных антигенов (sCD30, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E), интерлейкинов (IL 12, IL2, IL4, IL5, IL 13), IFNy, TNFa и хемокинов (IL8, эотаксина) может быть использовано для иммунологического мониторинга в качестве критерия эффективности иммунофармакотерапии и вакцинации детей с атопической бронхиальной астмой.

Определение сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, цитокинов IFNy и TNFa для оценки аллергенспецифической

иммунотерапии бронхиальной астмы у детей на начальном этапе лечения имеет прогностическое значение для своевременного и адекватного изменения тактики терапии таких больных (приоритет исследования защищен патентом № 2327993 от 27.06.2008 г.).

Показана целесообразность использования отечественных иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса и Иммуновака-ВП-4 в комплексной терапии детей с атопической бронхиальной астмой, часто болеющих острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей.

При острой респираторной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой доказана эффективность использования в комплексной терапии препарата с иммуномодулирующим и противовирусным свойствами Изопринозина.

Для иммунизации против гриппа детей с аллергической патологией показана целесообразность ежегодной вакцинации с использованием субъединичных вакцин.

Глава I

Современные представления об этиологии и патогенезе атопической бронхиальной астмы и роли инфекционного фактора (обзор литературы)

1.1. Причины развития аллергических болезней у детей

Резкий рост заболеваемости аллергическими болезнями, наблюдаемый в последние десятилетия, является глобальной всемирной проблемой и вызывает серьезные опасения медицинской общественности, однако причины этого явления остаются невыясненными [2, 31, 85, 162, 207, 268, 290, 291, 397, 314, 326]. Результаты Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC), выполненного по одной эпидемиологической программе и единой методологии, подтвердили факт повсеместного увеличения распространенности аллергических болезней [31, 204, 219, 272, 291, 413]. Высказываются различные предположения о причинах столь катастрофического роста аллергической заболеваемости (влияние западного образа жизни, гигиенические условия, антибиотики, раннее прекращение или отсутствие грудного вскармливания, детские инфекции, вакцинации, наличие контакта с аллергенами, курение, частицы выхлопных газов дизельных двигателей и пр.), однако, до сих пор все они остаются гипотетическими.

Некоторые авторы связывают рост аллергической заболеваемости с улучшением социально-экономических условий жизни [277, 292, 316, 367, 374, 382, 413]. Плохие социально-экономические условия тормозят развитие атопии. К ним относятся скученность проживания, перенесенные бактериальные и некоторые респираторные вирусные инфекции. Эти факторы способствуют дифференцировке ThO- в Thl-клетки и тем самым снижают атопическую предрасположенность. Исследователи из Швеции показали, что эпидемиология аллергической астмы зависит от взаимодействия между временем и размером воздействия аллергена и наличия неспсцифических «адъювантных» факторов у генетически чувствительных индивидов [220]. Проявление и преобладание аллергических болезней, включая бронхиальную астму, увеличились за последние 35-40 лет в западных индустриальных странах. Высказывается мнение, что усиление проявления аллергии связано с рядом факторов окружающей среды, которые воздействовали на людей в детстве. Инфекция усиливает аллергию у людей, уже склонных к ее проявлению. С другой стороны, инфекции и другие микробиологические проявления могут сместить иммунную систему в направлении Thl-подобной реакции. Может проявляться действие кишечной микрофлоры, которая заметно различается у людей разных стран [332, 382,417].

Полагают, что контакт с эндотоксином или инфекции, наблюдающиеся в период новорожденное™, предупреждают последующее развитии аллергии, так как эндотоксин индуцирует Thl иммунный ответ [293]. Еще в 70-е годы А.Д.Адо [3] объяснял увеличение аллергической патологии снижением инфекционной заболеваемости, что уменьшает антигенную нагрузку на организм. В таких

условиях иммунная система начинает реагировать на многие слабые антигены, каковыми являются аллергены. Некоторые исследователи предполагают, что респираторные инфекции (вирусные и некоторые бактериальные, но не грибковые и паразитарные) у детей раннего возраста могут предупреждать развитие в дальнейшем атопических реакций. В 1989 г. Б. ЭйтасИап заметил, что частота поллиноза находится в обратной связи с количеством детей в семье [396]. На основании этих наблюдений оп предположил, что инфекции в раннем детстве оказывают протективный эффект против развития в дальнейшем аллергии. Это предположение в дальнейшем получило название «гигиеническая теория» [382, 396]. В последующем было проведено несколько исследований, в которых изучалась связь между инфекциями в раннем возрасте и аллергией. Так воссоединение Германии в 1990 году обеспечило ученых уникальной возможностью изучать распространение бронхиальной астмы в генетически схожих популяциях, но в разных условиях внешней среды, включая инфекции. Было показано, что дети Восточной Германии чаще болели ОРИ из-за широкого распространения дошкольных учреждений (ясли, сады), многодетных семей, перенаселенности, тогда как распространенность бронхиальной астмы выявила обратную зависимость: 3,9% и 5,9% соответственно в Восточной и Западной Германии. Согласно гигиенической гипотезе, бактериальные и вирусные инфекции, перенесенные в молодости, а также воздействие различных бактериальных продуктов, например ЛПС, направляют дифференцировку Т-лимфоцитов по ТЫ-пути, одновременно подавляя созревание ТЬ2 и ^Е-зависимые иммунные реакции [255, 291, 318, 412]. Однако этой гипотезе противоречит тот факт, что при улучшении гигиенической обстановки возрастает риск ТЫ-опосредованных расстройств (в частности сахарного диабета 1-го типа); кроме того, у животных с экспериментальными аллергическими болезнями ТЫ вызывают обострение воспалительного процесса. Недавно было установлено, что такой протективный эффект инфекции, перенесенной в молодом возрасте, обусловлен появлением на ее фоне регуляторных Т-лимфоцитов, тормозящих как ТЬ2-, так и ТЫ-зависимые реакции иммунитета [341, 354, 355]

Аллергические болезни относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в детском возрасте [5, 41, 95, 291]. По результатам эпидемиологических исследований последних лег в различных регионах Российской Федерации аллергическими болезнями страдают до 10 до 40% детского населения [10, 21, 26, 27, 99, 103]. Наиболее высокая распространенность аллергических болезней отмечается среди городских детей, и, особенно, среди детей, проживающих в городах с высоким уровнем загрязнения воздушной среды побочными химическими продуктами промышленного производства и автомобильного транспорта [10, 12, 41, 103, 322, 388].

К высоким факторам риска возникновения аллергической патологии у детей относят отягощение наследственности аллергическими реакциями и заболеваниями [59, 289, 197, 416]. Анализ родословных детей с атопическими

заболеваниями (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллинозы) показывает, что в 60-75% случаев у них регистрируется наследственное отягощение аллергическими реакциями и болезнями [303, 404]. Получены доказательства участия генов иммунного ответа в продукции специфических IgE-антител, генетической детерминированности противовоспалительных цитокинов, гиперреактивности бронхов. В то же время опубликованы доказательства того, что атопия и астма не являются генетически сцепленными патологическими состояниями [238]. M. Silvverman [389] приводит результаты эпидемиологических исследований, выполненных в США: у 5% населения выявляются эпизоды свистящего дыхания, менее чем у 2% из них верифицируется сенсибилизация к клещу домашней пыли. Этот же автор обобщает еще одно эпидемиологическое исследование, проведенное среди африканского населения: у 20% обследованных выявлена сенсибилизация к клещу домашней пыли, но только менее чем у 5% из них диагностирована астма. Кроме того, автор приводит результат исследования, в котором установлено, что астма ассоциирована с уровнем IgE у детей старше 8 лет.

Имеют большой научный интерес исследования, проведенные в Гарвардском университете (Бостон, США), где представлен современный взгляд на соотношение наследственной и приобретенной составляющих патогенеза A3. Кандидаты на роль генов аллергии локализованы в 11 хромосомах человека. Функция части этих генов раскрыта. К ним относится кластер генов хромосомы 6 - МИС, в частности гены DR и DQ. В хромосоме 11 локализуется ген FcsRI, определяющий реакцию на взаимодействие аллергена с фиксированными IgE-антителами. В хромосоме 5 находится кластер цитокиновых генов, включая ген IL4, одного из ключевых факторов, контролирующих развитие аллергии. К генам аллергии относятся также ген ß-цепи рецепторов для IL4 и IL 13, гены IL9, хемокина RANTES, ß-адренорецепторов, триптазы тучных клеток, ß-цепи Т-клеточного рецептора и др. [317].

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Булгакова, Виля Ахтямовна

Выводы

1. У большинства детей (74%) бронхиальная астма развивается постепенно, при этом дебют проявляется в виде упорного спазматического кашля или нетяжелого бронхообструктивного синдрома. Непосредственной причиной первого бронхообструктивного синдрома в большинстве случаев являются острые респираторные инфекции (76%), при этом в основном бронхообструкция развивается в разгар болезни (79%), реже в период реконвалесценции (21%). Непосредственной причиной первого развернутого приступа удушья у более половины детей с астмой являются ОРИ (51%), но существенную роль играет также контакт с причиннозначимыми аллергенами (33%). Последующие приступы у более половины детей с БА связаны с интеркуррентными ОРИ. Более половины пациентов (57%) с БА в течение года переносят ОРИ 5 и более раз и относятся к группе часто болеющих ОРИ детей. При тяжелом течении астмы возрастает как количество пациентов с очагами хронической инфекции органов дыхания, так и количество часто болеющих острыми респираторными инфекциями (р<0,05).

2. У детей с атопической бронхиальной астмой наблюдается длительная и массивная персистенция антигенов респираторных вирусов, вирусов герпеса 1, 4, 5 типов, атипичных возбудителей, патогенной бактериальной флоры в слизистой верхних дыхательных путей, которая зависит от тяжести течения и периода болезни и частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями, имеет ассоциативный характер и сопровождается особенностями продукции специфических противоинфекционных антител в виде длительной сохранности IgM- и слабой тенденции к синтезу IgG-аптител к Mycoplasma pneumoniae, повышения уровней специфических как IgM-, так и IgG-антител к PC-вирусу, вирусам герпеса 1, 4, 5 типов, низким уровнем специфических IgG-антител к вирусам гриппа и парагриппа в сыворотке крови.

3. При атопической бронхиальной астме у детей выявляются изменения содержания сывороточных маркеров активации и элиминации иммунокомпетентных клеток в виде повышения уровней растворимой формы корецептора Т-лимфоцитов sCD4, растворимых мембранных рецепторов активации и апоптоза sCD30 и sCD95 (sAPO-1/FAS), снижения уровней растворимого рецептора sIL2R (sCD25), растворимого корецептора sCD40, растворимого FAS лиганда (sCD178 или sFASL), индуцирующего апоптоз TNF-зависимого лиганда для рецепторов DR4 и DR5 - TRAIL, свидетелей ранней стадии эффекторного этапа апоптоза - фермента, преобразующего IL-ip, Caspase-1/ICE и последующей его стадии белка Annexin V, повышения концентрации растворимых молекул адгезии sICAM-1 (sCD54), sE-selectin (sCD62E). Эти изменения более выражены у детей при тяжелом и продолжительном течении бронхиальной астмы, при сочетанных формах респираторной и кожной аллергии и в приступном периоде бронхиальной астмы. При атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются изменения содержания цитокинов в сыворотке крови в виде снижения уровней INFy, IL2,

IL 12, повышения уровней IL4, IL5, ILIO, IL 13, TNFa, что в совокупности с изменениями уровней растворимых мембранных белков - маркеров активации и апоптоза sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 свидетельствует о наличии дисбаланса в соотношении ТЫ/ТЬ2-хелперов с преобладанием ТЬ2-ответа, более выраженном у детей при тяжелом и продолжительном течении астмы и в приступном периоде болезни. Оценка уровня сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей и проведения иммунологического мониторинга болезни.

4. Атопическая бронхиальная астма у детей сопровождается повышением уровней хемокинов IL8, эотаксина, RANTES и растворимых факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови sCD54 и SCD62E, что может служить маркером аллергического воспаления в бронхах.

5. Острые и рецидивирующие респираторные инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой способствуют более выраженному снижению уровней sCD25, IFNy, IL2, IL 12, повышению концентрации sCD4, sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, IL4, IL5, ILIO, IL 13, TNFa, IL8, что указывает на изменения в системе иммунной регуляции, характеризующие нарушения иммунных механизмов, необходимых для элиминации, как аллергенов, так и инфекционных агентов. Повышенные уровни sCD30 и sCD95 отражают стойкую активацию ТЬ2-лимфоцитов и свидетельствуют о супрессии Thl-ответа, характерные при атопии. Указанные изменения наряду с повышенным содержанием IL4, IL5, IL13, sCD54 и sCD62E, низкой концентрацией IFNy и IL12 являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, и являются возможной причиной хронизации и персистенции респираторной вирусной и бактериальной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

6. Положительный клинический эффект курса аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей сопровождается значимой позитивной динамикой сывороточного содержания медиаторов иммунного ответа TNFa, IFNy, sCD30, а также тенденцией к нормализации в сравнение с исходными данными уровней IL12, sCD4, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E.

7. При частых интеркуррентных ОРИ и наличии очагов хронической инфекции носоглотки у детей с атопической бронхиальной астмой применение отечественного иммуномодулятора Иммуномакса сокращает частоту и длительность интеркуррентных респираторных инфекций и связанных с ними обострений астмы и хронических инфекций носоглотки. Применение препарата способствует снижению средней продолжительности течения ОРЗ и уменьшению антибиотикотерапии. Клинический эффект сопровождается увеличением уровня интерферона у, положительной динамикой показателей цитокинового статуса, маркеров активации и апоптоза и факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови, уменьшением персистенции респираторных вирусов.

8. Использование иммуномодулятора с противовирусным действием Изопринозина у детей с атопической бронхиальной астмой при ОРВИ способствует более легкому течению респираторной инфекции, предотвращает обострение астмы и стимулирует выработку эндогенного интерферона у.

9. Проведение специфической профилактики гриппа у детей с атопической бронхиальной астмой субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак приводит к снижению частоты заболеваемости гриппом и ОРИ и уменьшению количества обострений бронхиальной астмы. Ежегодная вакцинация против гриппа пациентов с атопической бронхиальной астмой не влияет негативно на процессы активации и апоптоза иммуннокомпетентных клеток, при этом наблюдается достоверное улучшение клинических показателей.

10. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми ОРИ в 89% случаев способствует уменьшению частоты респираторных инфекций, частоты и тяжести связанных с ними обострений астмы, а также снижению числа обострений бронхиальной астмы вне зависимости от ОРЗ. Клиническое улучшение сопровождается позитивной динамикой иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. При проведении адекватного противовоспалительного лечения пациентам с неконтролируемым течением бронхиальной астмы для коррекции проводимой терапии рекомендуется комплексное вирусологическое и микробиологическое исследования для выявления инфицированности возбудителями респираторных и оппортунистических инфекций.

2. Для прогнозирования развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей рекомендуется количественная оценка сывороточного содержания зС04, бСОЗО, бС025 и зС095, эотаксина, служащих иммунологическим критерием аллергического воспаления.

3. Для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей рекомендуется исследование концентрации сывороточных медиаторов иммунного ответа ТИБа, ШЫу, бСБЗО, а также 1Ы2, зС04, зС025, бС095, зС054, 8СБ62Е. При отсутствии положительной динамики их уровней от исходных показателей через 4 недели иммунотерапии следует изменить тактику лечения таких больных.

4. Показаниями для проведения иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется считать: частые интеркуррентные ОРИ, сопровождающиеся обострением атопической бронхиальной астмы, хронические инфекции верхних дыхательных путей, персистенцию возбудителей респираторных инфекций в носоглотке, признаки инфицирования атипичными возбудителями респираторных инфекций и выявление хронической оппортунистической инфекции, недостаточность специфического и неспецифического иммунного ответа.

5. В комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в возрасте старше двенадцати лет, часто болеющих ОРИ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей, рекомендуется применение отечественного препарата Иммуномакса. При острой респираторной вирусной инфекции и гриппе у детей с бронхиальной астмой в комплексной терапии рекомендуется использовать препарат Изопринозин.

6. Иммунизацию против гриппа детей с атопической бронхиальной астмой рекомендуется проводить ежегодно перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак, обладающими низкой реактогенностью и выраженной иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В.

7. Для оптимизации аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у пациентов, часто болеющих респираторными инфекциями, рекомендуется проведение АСИТ в сочетании с курсовым введением отечественной иммуномодулирующей терапевтической вакцины Иммуновак-ВП-4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булгакова, Виля Ахтямовна, 2009 год

Литература

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H., Кушлинский ILE. Система FAS - FASL в норме и патологии // Вопр. биол., мед., фарм. химии. -1999.-№3.-С. 3-17.

2. Адо А.Д. Общая аллергология. - М.: Медицина, 1978. - С. 133-138.

3. Адо А.Д. Экология и аллергология // Клин. Мед. - 1990. - Т. 68, № 9. - С. 3-7.

4. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций / Под ред. Д.К. Львова.

- М.: Медицина, 2004. - 125 с.

5. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / Под общей ред. A.A. Баранова и P.M. Хаитова. - М.: Союз педиатров России, 2008.-248 с.

6. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., Камаев H.A., Резайкин В.И. Часто болеющие дети - актуальная проблема социальной педиатрии // В книге Баранова A.A., Альбицкого В.Ю. Социальные и организационные проблемы педиатрии. Избранные очерки. - М.: Издательский дом «Династия», 2003. - С. 233-252.

7. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 1121.

8. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии. Под редакцией Быкова A.C., Воробьева A.A., Зверева В.В. — 2-е изд. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 201-254.

9. Ахапкина И.Г. Распространение микоплазменной инфекции у больных с атопией // Инфекционные болезни. - 2006. - т. 4, № 3. - С. 39-41.

10. Балаболкин И. И. Патогенетические аспекты аллергии детского возраста.

- В сб.: Аллергия и иммунопатология. / Под ред. Г.В. Порядина. М.: ВУНЦМ МЗ РФ, 1999.-С. 39- 50.

11. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей // М.: Медицина. - 2003. -320 с.

12. Балаболкин И.И. Проблема бронхиальной астмы в детской аллергологии. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2003. - Ноябрь. - С. 15-21.

13. Балкарова O.A., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и вирусная инфекция. // Русский Медицинский Журнал. - 2000. - № 1. - С. 1-12.

14. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). - М.: Медицина, - 1986. - 272 с.

15. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. -М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

16. Блохин Д.Ю. Программированная гибель клеток: путь от индукции до исполнения // Патогенез. - 2003. - №2 - С. 25-33.

17. Бойчук C.B., Мустафин И.Г., Фассахов P.C., Терещенко Д.В. Спонтанный и глюкокортикоидиндуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой: роль митохондрий и CD95 (АРО-1) // Аллергология. -2002.-№1,-С. 13-20.

18. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Рылеева И.В., Джгаркава И.З. Участие клеточных механизмов и цитокинов в течение бронхиальной астмы у детей //

Материалы 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии, Москва. — 2001.-С. 22.

19. Борцов П.А., Федина Е.Д., Токарская Е.А. и др. Регуляция хламидиями апоптоза клеток хозяина // Журнал микробиология. - 2006. - № 4. - С. 53-58.

20. Бронхиальная астма у детей / Под редакцией С.Ю. Каганова. - М.: Медицина. - 1999. - 350 с.

21. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика // Научно-практическая программа - М.: 2004. - 48 с.

22. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / Под редакцией Семенова Б.Ф., Баранова A.A. - М., 2001. - 339 с.

23. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / Методические рекомендации МЗ РСФСР. - Казань, 1979. - 15 с.

24. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, -2001.-392 с.

25. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. Анны Гриноу, Джона Осброна, Шины Сазерленд. - М.: Медицина, 2000. - 287 с.

26. Геппе H.A. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей // Русский Медицинский Журнал. - 2002. - Т. 10. - №7. - С.22-24.

27. Геппе H.A., Ревякина В.А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2008.-№ 1.-С. 60-68.

28. Гервазиева В.Б., Петрова Т.Н. Экология и аллергические заболевания у детей//Аллергология и иммунология. - 2000. - № 1. - С. 101-108.

29. Гинцбург A.JI., Зигангирова H.A. Патогенные бактерии и их противостояние иммунной системе при хронических инфекциях // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 2. - С. 183-184.

30. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2006 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.

31. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь (США) и Всемирной Организации Здравоохранения) // М.: Атмосфера. - 2002, 160 с.

32. Горячкина JI.A., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний // Русский медицинский журнал. - 2002. — Т. 10. - № 16.-С. 721-724.

33. Государственный реестр лекарственных средств. - М.: МЗиСР. -vvwvv.drugreg.ru

34. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин A.A. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+ // Иммунология. - 2002. - №4. - С. 200-206.

35. Громов И.А., Семикина E.JL, Намазова JI.C. Клинико-иммунологическое значение определения экспрессии мембранных рецепторов у детей с атопической бронхиальной астмой при проведении аллергенспецифической иммунотерапии // Вопросы современной педиатрии - 2007.-Т. 6. - № 2.- с. 151152.

36. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М.: Фармус Принт, 1998. - 252 с.

37. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения // Иммунология. - 1997. - № 2. - С.4-8.

38. Детская аллергология / Под редакцией A.A. Баранова, И.И. Балаболкина. -М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 687 с.

39. Дидковский H.A., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс иммуномодуляторов // Аллергология. - 1999. - № 4. - С. 26-32.

40. Дранник Г.Н. Клиническая аллергология и иммунология - М: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 604 с.

41. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей // Пульмонология. - 2002. -№ 1.-С.14-18.

42. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой // Медицинская иммунология. - 2008. - том

10. -№1.-С. 13-20.

43. Ельшина Г. А., Горбунов М. А., Шерварли В. И. И др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной профилактической полимер -субъединичной вакцины Гриппол // Журнал Микробиологии. - 1998. - № 3. - С. 40-43.

44. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина. - 1996. - 239 с.

45. Ершов, Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. - М.: «Гэотар-Медиа», 2005. - 356 с.

46. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегия обеих сторон // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 597-614.

47. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Р1овицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 4. - С. 113-119.

48. Зайцева О. В., Лаврентьев A.B., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. - 2001. - №1. - С. 1319.

49. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А. Система интерферона и бронхиальная астма у детей // Аллергология. - 2000. - №4. - С.7-

11.

50. Зайцева О.И., Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А. «Новая» хламидийная инфекция // Лечащий врач. - 2001. - № 1. - С. 38-43.

51. Земсков, A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. Клиническая иммунология. -«Гэотар-Медиа».,-2005 .-319с.

52. Ильина Н.И. Бронхиальная астма: оптимизации лечения и фармакоэпидемиологические аспекты // Пульмонология / Приложение к журналу Consilium medicum. - 2007. - С.26-35.

53. Ильина H.H., Огородова Л.М., Кобякова О.С. и др. Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой // Иммунология. - 2003. - №4. - С. 223-226.

54. Иммунология инфекционного процесса (руководство для врачей)./ Под ред. В.И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. - М.: РАМН, 1994. -305 с.

55. Инфекционные болезни у детей: учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов / Под ред. проф. В.Н. Тимченко. - 2-е изд., испр. и доп. -СПб: Спец Лит, 2006. - 576 с.

56. Информационный бюллетень Роспотребнадзора // http://www.rospotrebnadzor.ru

57. Казначеев К. С. Механизмы развития цитокининдуцированиого апоптоза // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 44, № 1. - С. 40-43.

58. Караулов A.B. Механизмы иммунологических нарушений при стрессе и методы их коррекции: Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам. -М., 2004. - С. 326-337.

59. Караулов A.B. Новые концепции развития бронхиальной астмы: иммунологические и генетические аспекты // Практикующий врач. — 1998. - № 12.-С. 3-5.

60. Катосова JI.K. Условно-патогенная флора дыхательных путей и ее роль в этиологии пневмоний / Под ред. В.К. Таточенко. - Чебоксары. - 1994. - 323 с.

61. Кетлинский С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства ИЛ-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и Thl- иммунного ответа // Медицинский академический журнал. - 2005. - Т.5, № 3. - С. 13-27.

62. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 типа в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. - 2002. - №2. - С. 77-79.

63. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. A.B. Караулова. - 2-е изд. - М.: «Медицинское информационное агенство», 2002. - 651 с.

64. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. - 2-е изд. - М.: Практика, 2000, 806 с.

65. Клинические рекомендации. Педиатрия. Под ред. А.А.Баранова. - М.: «Гэотар-Медиа», 2005. - 272 с.

66. Ковальчук Л. В. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - Том 4, №7. - С. 25-27.

67. Ковальчук Л. В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии: двухмесячный научно-практический журнал. - 2008. - № 5 . -С. 10-14.

68. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (CLUSTER DIFFERENTIATION) система. - М.: РГМУ, 2003. - 75 с.

69. Ковальчук Л.В., Чередеев A.PI. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефицита //Иммунология. - 1998. - № 6. - С. 17-18.

70. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета / В сб. научных статей «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида «ГМДП». - Москва, 2006. - С. 27-37.

71. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания. Руководство для врачей. - СПб, 2000. - 537 с.

72. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). - М., 2001. - С. 5-17.

73. Костинов М.П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / Под редакцией Костинова М.П. - М.: Медицина для всех, 2002. -320 с.

74. Костипов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. - М.: Медицина для всех, 2002. - 152 с.

75. Костинов М.П., Тарасова A.A. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях. - М.: МВД, 2009. - 259 с.

76. Краскина H.A., Зегер Э., Лопатина Т.К. Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин. - М., 1989. - С. 4469.

77. Краснопрошина Л. И., Мокроносова М. А., Слатинова О. В., Сходова С. А. Гуморальный иммунный ответ у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при проведении иммунотерапии / Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001, N 2. - С. 49-53.

78. Кузьменко Л.Г. Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний // Детские инфекции. - 2003. - № 1. -С. 54-57.

79. Лабораторная диагностика инфекций // http://www.boichemmack.ru

80. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы. Аллергия // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - том 6, № 5. - С. 82-86.

81. Лобзин Ю.В., Лихопоенко В.П., Львов Н.И. Воздушно-капельные инфекции. - СПб: «Фолиант», 2000. - 183 с.

82. Лобкова Ю.С., Калина Н.М., Лобкова О.С. и др. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний // Иммунология. - 1999. - №2. - С.35-38.

83. Лозовская Л.С., Королысова Е.Л. Дифференциальная цитологическая экспресс диагностика острых респираторных вирусных заболеваний. Методические рекомендации. -М., 1985. - 19 с.

84. Лозовская Л.С., М.К. Ермакова, Г.И. Менемчиадис, Т.Н. Коноплева, Э.А. Хелленов. Хроническая врожденная Коксаки-вирусная инфекция и её участие в этиологии аллергических болезней, выявляемых у детей // Вопросы вирусологии. - 1999. - №6. - С. 268 - 272.

85. Лусс Л.В. Аллергия - болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития // Consilium medicum. -2002. - Т.4 (приложение), №4. - С.3-13.

86. Лусс Л.В. Современные подходы к назначению иммуномодуляторов в педиатрической практике // Лечащий врач. - 2000. - № 10. - С. 24-27.

87. Лусс Л.В., Некрасов A.B., Пучкова Н.Г. и др. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 34-38.

88. Ляпунов A.B., Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В. и др. Применение циклоферона в лечении детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. - 2002. - №4. - С. 62-67.

89. Максимова A.B., Кубышева Н.И., Ермолаева Е.В. и др. Сывороточное содержание растворимых антигенов адгезии и молекул гистосовместимости у детей с бронхиальной астмой // Аллергология. — 2005. — № 4. — С. 30-34.

90. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. -2002.-№3.-С. 132-138.

91. Маркеры апоптоза // http://vvww.boichemmack.ru

92. Маянский А.Н. Микробиология для врачей (Очерки патогенетической микробиологии). - Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1999. -400 с.

93. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты // Клиническая медицина. - 1998. - № 12. - С. 19-25.

94. Медуницын Н.В. Вакцинология. - М., 1999. - 268 с.

95. Мешкова Р.Я., Ковальчук JI.B., Коновалова М.И. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии. - Смоленск: Полиграмма, 1995. - 174 с.

96. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (вып. 6). - М., 2006.-С. 60-65.

97. Микробиология и иммунология / Под ред. А.А.Воробьева. - М: Медицина, 1999. - 253 с.

98. Минеев В.И., Р1естерович И.И., Оранская Е.С., Тафеев А.Л. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме // Аллергология. - 2001. - № 1. - С. 3-9.

99. Мокина H.A. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2005.- 36 с.

100. Мушкамбаров H.H., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. - С. 443-498.

101. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. - 2000. - №1. - С. 56-67.

102. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2000, 48 с.

103. Намазова Л.С., Торшхоева P.M., Вознесенская Н.И., Эфендиева К.Е., Левина Ю.Г. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе // Вопросы современной педиатрии. -2004.-Т 3, №4.- С. 66-69.

104. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2-е издание). - М.: Союз педиатров России, 2006. -100 с.

105. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е издание). - М.: Атмосфера, 2008. - 108 с.

106. Невзорова В. А., Коновалова Е..Н., Суровенко Т. Н., Пазич С. А. Апоптоз и CD95 антигенная детерминанта эффекторпых клеток в индуцированной мокроте у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом // Материалы XI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2001. - С. 124.

107. Нисевич Л.Л., Намазова Л.С., Волков К.С. и др. Всегда ли необходимы антибиотики для лечения затяжного кашля у детей? // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Том 5, № 3 . - С. 64-71.

108. Нисевич JI.JI. Вирусная инфекция и аллергические заболевания у детей // В кн.: Аллергические болезни у детей. Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. - М.: Медицина, 1998. - С. 78-93.

109. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные антигены // Иммунотерапия рака: Материалы Европейской школы онкологов. - М., 1999. -С.1-8.

110. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. - 2007. - № 4. -С. 249-253.

111. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально - значимых заболеваниях. Сообщение II. Исследование их роли при вирусных инфекциях // Российский биотерапевтический журнал. — 2005. - № 3. -С. 131-142.

112. Новиков В.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство». - 2008. - 256 с.

113. Новиков Д.К., Новикова В.И. Ликопид в комплексном лечении инфекционно-зависимой бронхиальной астмы у детей // Materia Medica. - 2004. -№1(41).-С. 73-79.

114. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2002. - №1. - С.5-15.

115. Овсянников Д. Ю., Кузьменко JT. Г., Назарова Т. И. и др. Особенности бронхиальной астмы у детей, ассоциированной с микоплазменной и хламидийной инфекциями. «Первый Конгресс педиатров-инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Материалы». -М., 2002. - С. 141-142.

116. Огородова JT.M., Астафьева Н.Г. Факторы риска астмы // Consilium medicum (приложение). - 2001. - С. 4-8.

117. Огородова JI.M., Петровский Ф.И. Выбор оптимальной фармакотерапии астмы // Аллергология. - 2005. - № 4. - С. 3-8.

118. Орлова Е.Е., Пивень Н.В., Беляева JI.M. О патогенетической роли растворимой формы FAS-рецептора при аллергических заболеваниях органов дыхания у детей // Иммунопатология. Иммунология. Аллергология. - 2002. - № 3.-С. 46-51.

119. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно - практическая программа. - М., 2002. - С. 38-62.

120. Петров Р.В., Хаитов P.M., Федосеева В.Н. и др. Применение для специфической иммунотерапии конъюгированных аллергополимерных вакцин (пыльцевых аллерготропипов новой генерации) // Терапевтический архив. -2002.-№ 10.-С. 37-40.

121. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 17. - с. 7-8.

122. Польнер С.А. Молекулы адгезии и некоторые другие иммунологические показатели у больных атопической бронхиальной астмой с повышенной реактивностью бронхов // Совр. пробл. аллергол., клин, иммунол. и иммунофармакол.: тез. 2-го нац. конгр. РААКИ. - Москва. - 1998. - С. 736.

123. Порядин Г.В. Иммунные механизмы аллергических реакций / В сборнике «Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)» / под редакцией Порядина Г.В. - М., ВУНМЦ МЗ РФ. - 1999. - С. 2438.

124. Порядин Г.В., Журавлева Н.Е., Салмаси Ж.М. Характеристика активационных антигенов лимфоцитов больных бронхиальной астмой в стадии ремиссии // Материалы XI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Москва. 2001. - С. 48.

125. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. - 2002. - №4. - С. 237-243.

126. Практическая пульмонология детского возраста / Под редакцией В.К. Таточенко. - М., 2000. - 268 с.

127. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М.: Триада-Х. - 1999. -470 с.

128. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы иммунологии. - М.: Мир. - 2006. -320 с.

129. Романова О.В., Латышева Т.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы // Иммунология. - 2002. - № 6. - С. 372-376.

130. Романцев М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. -М.: ГЭОТАР'-Медиа, 2006. - 192 с.

131. Ростова A.B., Незабудкин С.Н., Коростовцев Д.С. Роль комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в достижении контроля течения заболевания // Аллергология. - 2006. - № 3. - С.41-45.

132. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена. -М.: Медицина, 1998. - 332 с.

133. Румянцев А.Г., Тимакова М.В., Чечельницкая С.М. Наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей (Руководство для врачей). — М.: Медпрактика-М, 2004. - 388 с.

134. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. - 2004. - № 1. - С. 66-73.

135. Семенов Б.Ф. Аргументы в пользу ежегодной вакцинации групп риска против гриппа // Вакцинация (информационный бюллетень). - 2001. - № 5. - С. 2.

136. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Клименко С.М. Гипотеза о связи так называемых неинфекционных заболеваний с инфекционными возбудителями // Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. - 2004. - № 4 (34). - С. 3-4.

137. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. - 2000. - Т. 1. № 1.-С. 15-23.

138. Сергеев Ю.В., Малышев А.Ю., Сергеев А.Ю. Изопринозин в терапии больных атопическим дерматитом // Иммунология, аллергология и инфектология. - 1999. -№1. - С.53-57.

139. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: Учебное пособие / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство, 2006. - 176 с.

140. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. - 2005. - № 6. - С.368-376.

141. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление.-2002.-Т. 1, ч. 1. — С. 9-17.

142. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, ч. 12. - С. 16-22.

143. Смирнов И.Е., Паунова С.С. Апоптоз и патологический процесс // http://www.nczd.ru/art7.htm.

144. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2004. - №1. - С. 34-40.

145. Смоленов И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией // Consilium medicum (приложение). - 2001. - С. 9-13.

146. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей: Автореф. Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1996.-23 с.

147. Таточенко В.К. Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. - М., 2000.-253 с.

148. Таточенко В.К. Вакцинация детей против гриппа // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - т. 1, № 4. - С. 44-48.

149. Таточенко В.К., Озерковский Н.К., Федоров A.M. и др. Иммунопрофилактика 2005, Справочник - 7 издание. М: Изд-во «Серебряные нити». - 192 с.

150. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика и лечение гриппа у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1998. - № 1. - С. 17-21.

151. Федосеева В.Н. Бактериальная аллергия // Аллергология. - 1999. - №3. - С. 34-41.

152. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

153. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей. - СПб.: Полисан. - 1998. - 113 с.

154. Фрейдхельм Д. Цитокины у больных с атопией и без атопии - влияние факторов внешней среды // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 15-25.

155. Хаитов М.Р. Интерфероны первого типа при вирусиндуцированных приступах бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2005.-№ 6.-С. 166.

156. Хаитов М.Р., Алексеев Л.П., Трофимов Д.Ю., Болдырева М.Н., Петрова Т.В., Яковлева К.П. Молекулярная диагностика вирусных инфекций при бронхиальной астме. Сообщение №2. Исследование роли респираторных вирусов в возникновении приступов бронхиальной астмы. Аспекты МНС-обусловленной предрасположенности к вирусиндуцированной бронхиальной астме // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2002. - №8. - С. 17-21.

157. Хаитов М.Р., Трофимов Д.Ю., Петрова Т.В. и др. Риновирусная инфекция при атопической бронхиальной астме у детей // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 30-36.

158. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 4-7.

159. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. - 2001. - №4. - С. 4-6.

160. Хаитов P.M., Б.В.Пииегин. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 61-64.

161. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. - С.204-205.

162. Хаитов Р.М., Jlycc Л.В., Архипов Т.У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей //Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1998.-№9.- С. 58-69.

163. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. - 2003. - № 4. - С. 196-203.

164. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. - Казань. - 2001. - 23 с.

165. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. - М.: Экон. - 2000. - с. 252.

166. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы // Русский Медицинский Журнал. - 2001. - Т.9. -№1. - С. 4-8.

167. Чадаев А.П., Нурписов А.М. Иммуномодуляторы Иммуномакс и Гепон в комплексном лечении больных с острой гнойной хирургической инфекцией. -Фарматека. - 2004. - № 16 (93). - С. 89-94.

168. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные состояния // Русский Медицинский Журнал. - 2002. - Т.Ю., №5. - С. 483-487.

169. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Русский Медицинский Журнал. - 2000. - Т.8, №12. - С.482-486.

170. Чучалин А.Г'., Оспельникова Т.П., Осипова Г.Л. и др. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2007. - № 5. -С. 14-18.

171. Штерншис Ю.А., Лизогуб Н.В., Кривицкая В.З., Гервазиева В.Б. Острые респираторно-вирусные инфекции и бронхиальная астма // Инфекционные болезни. - 2006. - № 3. - С. 18-21.

172. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Васкуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия //Арх. пат. - 1997. - №6. - С.3-9.

173. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. - М.: Медицина, 2001.-С. 13-56.

174. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. - 1999. - №1. - С. 5-9.

175. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина. - 1999. - 607 с.

176. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность, часто болеющие дети и иммунокоррекция // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Том 4, № 6. - С.33-38.

177. Aim J.S., Lilja G., Pershagen G., Scheynius A. Early BCG vaccination and development of atopy // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 400 - 402.

178. Akdis C., Dlaser K. Mechanism of allergen-specific immunotherapy // J. Allergy.-2000.-Vol. 55.-P. 552-561.

179. Akdis C.A., Joss A., Akdis M., Blesken T. Mechanism of IL-10-induced T cell inactivaition on allergic inflammation and normal response to allergens // Int. Arch. Allergy Immunology-2001.-Vol. 124.-P. 180-182.

180. AUakhverdi Z., Lamkhioued B., Olivenstein R. et al. CD8 depletion-induced late airway response is characterized by eosinophilia, increased eotaxin, and decreased IFN-gamma expression in rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162., Pt 1. - P.1123-1131.

181. Alvarez-Cuesta E., Cuesta-Herranz J., Puyana-Ruiz J. et al. Monoclonal antibody-standardized cat extract immunotherapy: risk-benefit from a double-blind placebo study // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P.556-566.

182. Alvaro M. Adhesion molecules and asthma // Allergol. Immunopathol. - 2000. -Vol.28 (3). - P. 110-115.

183. Andersen U.M., Ustergaard P.A., Nielsen J.P. A one year placebo-controlled double-blind house dust mite immunotherapy study in children with severe asthma and only sensitive to house dust mite. Clinical and immunological parameters // J. Allergy. - 2000. - Suppl. 63. - Vol. 55. - P. 179.

184. Anderson H.R., Poloniecki J.D., Strachan D. P. et al. Immunization and symptoms of atopic disease in children: results from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood // Am. Public. Health. - 2001. - № 91. - P. 1126-1129.

185. Andre C., Didierlaurent A., Cavagna S. et al. Effect of aluminium hydroxyde, calcium phosphate or liposomes on the in vitro production of IL4 and IFN-gamma by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in allergic patients // J. Allergy. - 2000. -Suppl. 63. - Vol. 55. - P. 173-174.

186. ArendsMJ., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991. V. 32. P. 223—254.

187. Asai Y., Flashimoto S., Kujime K. et al. Amantadine inhibits RANTES production by influenzavirus-infected human bronchial epithelial cells // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol.132 (4). - P.918-924.

188. Asaoku Y. Clinical study of immunotherapy for bronchial asthma using purified mite feces antigen // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2000. - Vol. 38 (2). -P.92-99.

189. Bacharier L.B. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. - 2008. - Vol. 63. - P. 5-34.

190. Ball T.M., Castro-Rodriguez J.A., Griffith K.A. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 343.-P. 538-543.

191. Banner K., Page C. Immunomodulatory action of xanthines and isoenzime selective phosphodiesterase inhibitors // Monaldi Arch. Chest. Dis. - 1995. - Vol.153 (5). - P.286-292.

192. Bardin P.G., Johnston S.L., Pattemore P.K. Viruses as précipitants of asthma symptoms. II. Physiology and mechanisms // Clin. Exp. Allergy. - 1992. - Vol. 22. -P. 809-813.

193. Barlan I.B., Bahceciler N., Akdis C.A., Role of bacillus Calmette-Gucrin as an immunomodulator for the prevention and treatment of allergy and asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 552-557.

194. Barners P.J. Pathophysiology of asthma / in "Asthma" edit by Chung F., Fabrri L.M. - 2003 - ERS Monography - Vol.8 - P.84-114

195. Barnes C., Paeheco F., Hu F. et al. The relation of fungal allergen measurements to airborne spore counts in suburban residential housing // Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 291.

196. Barnes P. Is there a role for immunotherapy in the treatment of asthma? No // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 1227-1228.

197. Barnes PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma//J. Allergy Clin. Immunol. - 1989. - Vol. 83. P. 1013-1026.

198. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - V.170, № 8. - P. 836-844.

199. Becker S., Reed W.O., Flenderson F.W. et al. RSV infection of human airway epithelial cells causes production of the chemokine RANTES // Am. J. Physiol. - 1997. -Vol. 272. - P. L512-L520.

200. Belanger C., Gravel A., Tomoiu A. et al. Human herpesvirus 8 viral FLICE-inhibitory protein inhibits Fas-mediated apoptosis through binding and prevention of procaspase-8 maturation // J. Hum. Virol. - 2001. - Vol. 4. № 2. - P. 62-73.

201. Belliveau P.P. Omalizumab: monoclonal anti-IgE antibody // Med. Gen. Med. -2005.-Vol. 7.-P. 27.

202. Bellows D.S, Howell II., Pearson C. et al. Epstein-Barr virus BALF-1 is a Bcl-2-like antagonist of the herpesvirus antiapoptotic Bcl-2 proteins // J. Viral. - 2002. -V. 76. № 5. - P. 2469-2479.

203. Bianco A., Whiteman S., Sethi S. et al. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in nasal epithelial cells of atopic subjects: a mechanism for increased rhinovirus infection? // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121(2). - P.339-345.

204. Blanc F.X., Postel-Vinay N., Boucot I. et al. The AIRE Stüde: data analysis of 753 European children with asthma (in French) // Rev. Mail Respir. - 2002. - V. 19. -P. 585-592.

205. Boehme K.W., Compton T. Innate sensing of viruses by Toll-like receptors // J. Virology. - 2004. - Vol. 78 (15). - P. 7867-7873.

206. Boquete M., Carballada F., Exposito et al. Preventive immunotherapy // J. Allergologia et Immunopathologia. - 2000. - Vol. 28(3). - P.89-93.

207. Borksten B. Epidemiology of allergies // Microb. Ecol. Flealth and Disease. -1999.- 11 (3).-P. 183-184.

208. Bousquet J. Specific immunotherapy in asthma // J. Allergy. - 1999. - Vol. 51. -P.37-38.

209. Bousquet J., Lockey R., Mailing H.J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO Position Paper // J. Allergy Clin. Immunol. -1998. - Vol. 102. - P.558-562.

210. Boyce J.A. The pathobiology of eosinophilic inflammation // Allergy Asthma Proc. - 1997. - Vol. 18(5). - P. 293-300.

211. Bradding P., Roberts J.A., Britten K.M. et al. Interleukin-4, -5 and 6 and tumor necrosis factor-alpha in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a sours of these cytokines // Ibid. - 1994. - Vol.10. №.5. - P. 471 - 480.

212. Breedveld F.C. Therapeutic monoclonal antibodies // Lancet. - 2000. - Vol. 355.-P. 735-740.

213. Broide D.H. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2005. - Vol. 5. - P. 182185.

214. Brutsche M.N., Brutsche I.C., Wood P. Apoptosis signals in atopy and asthma measured with cDNA arrays // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 123, № 2. - P. 181.

215. Busse W. Viral infections in humans // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. -Vol.151. -P.1675-1677.

216. Busse W.W. Asthma: Physiology, Immunopharmacology, and Treatment /Eds. Holgate S.T., et al. - London, 1993. - P.345-352.

217. Busse W.W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 152. - P. 388-393.

218. Busse W.W., Gern J.E. Viruses in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. -Vol. 100. - P. 147-150.

219. Canitez Y., Sapan N.J. The prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema in Bursa, Turkey: An ISAAC study // Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 318.

220. Carlsson A.K., Axelsson I.E., Borul S.K. Serolodgical screening for celiac disease in healthy 2,5-year-old children in Sweden // Pediatrics. - 2001. - Vol. 107 -P. 42-45.

221. Carpenter S., O'Neill L.A.J. How important are Toll-like receptors for antimicrobial responses? // Cell. Microbiol. - 2007. - Vol. 9, №8. - P. 1891-1901.

222. Casanovas M., Martin R., Jimenez C. et al. Safety of an ultra-rush immunotherapy build-up schedule with therapeutic vaccines containing depigmented and polymerized allergen extracts // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2006. - Vol. 139. -P. 153-158.

223. Cengizlier R., Demirpolat E., Tulek N. et al Circulating ICAM-1 levels in bronchial asthma and the effect of inhaled corticosteroids // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000. - Vol.84 (5). - P. 539-541.

224. Chapman M.D., Heymann P.W., Sponk R.B., Platts-Mills T.A.E. Monitoring allergen exposure in asthma: new treatment strategies // J. Allergy. - 1995. - Vol. 50. -Suppl. 25. - P. 29-33.

225. Chcianowska A., Lubinski W., Plusa T. et al. TNF-alfa, T-lymphocytes; CD4, CD25 and lymphocytes expressing of adhesion molecules: CDllb, CD18, in inflammatory processes of the lower respiratory tract // Abstr. Eur. Respir. Soc. Ann. Congr. - Stockholm, 2002. - P. 1756.

226. Chedevergne F., Le Bourgeois M., de Blic J. et al. The role of inflammation in childhood asthma //Arch. Dis. Child. - 2000. - Vol.82, Suppl. 2. - P. 116-119.

227. Cheng J., Zhou I., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by soluble form of the Fas molecule // Science. - 1994. - Vol. 263. - P. 1759-1762.

228. Chinara J. The roles of adhesion molecules, cytokines, and chemokines in eosinophil activation during allergic inflammation // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zach. - 1996. - Vol.34. - P. 116-120.

229. Chu R.S., Targoni O.S., Kreig A.M., Lehmann P.V., Harding C.V. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper (Thl) immunity // J. Exp. Med.-1997.-Vol. 186 (10).-P. 1623-1631.

230. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. - 1999 -Vol. 54. - P. 825-857.

231. Coile A., Bertrand C., Tsuyuki S. et al. IL-4 differentiates naive CD8+ T-cells to a «Th2-like» // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1996. - Vol.796. - P. 97-103.

232. Cormican L., Gunaratham C., Sullivan S. et al. Differences in the mechanism of T cell activation in atopic and non atopic asthma // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. — Madrid, 1999. - P. 499.

233. Corrigan C.J., Kettner J., Doemer C. et al. Efficacy and safety of preseasonal-specific immunotherapy with an aluminium-adsorbed six-grass pollen allergoid // Allergy. - 2005. - Vol. 60. - P. 801-807.

234. Coyle A., Wagner K., Bertrand C. et al. Central role of immunoglobulin (Ig) E in the induction of lung eosinophil infiltration and T-helper 2 cell cytokine production: inhibition by a non-anaphylactogenic anti-IgE antibody // J. Exp. Med. - 1996. -Vol.183 (4). - P. 1303-1310.

235. Cross M.L., Stevenson L.M., Gill H.S. Anti-allergy properties of fermented foods: an important immunoregulatory mechanism of lactic acid bacteria? // Int. Immunopharmacol. - 2001. -Vol. l.-P. 891-901.

236. Cypcar D., Busse W.W. Role of viral infections in asthma // Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 13. - P. 745.

237. Daian C.M., Wolff A.H., Bielory L. The role of athypical organisms in asthma // Allergy and Asthma Proc. - 2000. - V. 21. - P. 107-111.

238. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome wide search for quantitative train loci underlying asthma//Nature. - 1996.-Vol. 383. - P. 247-250.

239. Darcan Y., Petersen A., Becker W.M. et al. Immunoprophylaxis with DNA vaccination in mice sensitized with the major timothy grass pollen allergen Phi p 5b // Vaccine. - 2005. - Vol. 23. - P. 4203-4211.

240. Davies M.G., Symons C., Shaw S., Kaminski E.R. An openstudy to assess the efficacy clinically and immunologically of M. vaccae vaccine in patients with atopic dermatitis // J. Dermatol. Treat. - 2006. - Vol. 17. - P. 74-77.

241. De Palma R., Sacerdoti G., Abbate G.F. et al. Use of possible peptide ligands to modulate immune responses as a possible immunotherapy for allergies // Allergy. — 2000.-Vol. 55, Suppl. 61.-P. 56-59.

242. Del Prete G. Human Thl and Th2 lymphocytes: their role in the pathophysiology of atopy // Allergy. - 1992. - Vol. 47. - P. 450-455.

243. Demoly P., Bousquet J. Anti-IgE therapy for asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol. 155.-P. 1825-1827.

244. Dinarello C.A. Cytokines // Chest. - 2002. - Vol. 118. - P. 503-508.

245. Duff A.L., Pomeranz E.S., Gelber L.E. et al. Risk factors for acute wheezing and infants and children: viruses, passive smoke and IgE antibodies to inhalant allergens // Pediatrics. - 1993. - Vol. 92. - P. 535-540.

246. Dumitrascu D. Allergy as a systemic disease // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol.-2001.-Vol. 60(3).-P. 227-236.

247. Durham S.R., Till S.J. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 157-164.

248. Dusser D. Role of eosinophils in asthma // Rev. Mai. Respir. - 2000. - Vol.17 (1), Pt 2. - P.195-201.

249. Einarsson O, et al. Asthma- associated viruses specifically induce lung stromal cells to produce interleukin-11, a mediator of airway hyperreactivity // Chest. - 1995. -Vol.107 (Suppl.3). - P. 132-133.

250. Einarsson O., Panosak J., Zhu Z. et al. Respiratory syncytial virus stimulation of interleukin 11 production by airway epithelial cells and lung fibroblasts // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 147.

251. Emre U., Sokolovskaya N., Roblin P.M. et al. Detection of anti-Chlamydia pneumoniae IgE in children with reactive airway disease // J. Infect. Dis. - 1995. - V. 172.-P. 265-267.

252. Erb K.J., Le Gros G. The role of Th2 type CD4+ T cells and Th2 type CD8+ cells in asthma // Immunol. Cell. Biol. - 1996. - .Vol.74, № 2. - P. 206-208.

253. Fahy J., Fleming H., Wong H. et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early and late phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects//Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997.-Vol. 155.-P. 1828-1834.

254. Fahy J.E., Quan S.F., Bloom J.W., Halonen M.J. Fas receptor expression on asthmatic eosinophils // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 102 (1).-P. 93-96.

255. Farooqi I.S., Hoplcin J.M. Early childhood infect on and atopic disoider // Thorax. - 1998. - Vol. 53. - P. 927-932.

256. Fasler S., Aversa G., Terr A. et al. Peptide-induced anergy in allergen-specific human Th2 cells results in lack of cytokine production and B cell help for IgE synthesis. Reversal by IL-2, not by IL4 or IL-13 // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155. - P. 4199-4206.

257. Feleszko W., Jaworska J., Hamelmann E. Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (ptobiotics, friends and relatives) // Eur. J. Pharmacol. - 2006. -Vol. 533.-P. 308-318.

258. Fernandez-Benitez M. The role of infection in asthma // J. Allergologia et Immunopathologia. -2001. - Vol. 29(3). -P.147-151.

259. Ferreira F., Briza P., Infiihr D. et al. Modified recombinant allergens for safer immunotherapy // Inflamm. Allergy Drug. Targets. - 2006. - Vol. 5. - P. 5-14.

260. Fiedler M.A., Wernke-Dollries K., Stark J.M. Respiratory syncytial virus increases IL-8 gene express on and protein release in A549 cells // Am. J. Physiol. -1995.-Vol. 269.-P. 1865.

261. Finberg R.W., Kurt-Jones E.A. Viruses and Toll-like receptors // Microbes Infect. - 2004. - Vol.6. - P. 1356-1360.

262. Folkerts G., Busse W.W., Nijkamp F.P. et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. -P. 1708.

263. Foresi A., Teodoro C., Leone C., Pelucchi A., D Ipplito R., Chetta A., Olivieri D. Eosinophil apoptosis in induced sputum from patients with seasonal allergic rhinitis and with asymptomatic and symptomatic asthma // Annals of allergy. - April 2000. -Vol. 84.-P. 411.

264. Fraenkel D.J., Bardin P.G., Sanderson G. et al. Lower airways inflammation during rhinovirus cold in normal and in asthmatic subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.-Vol. 151.-P. 879-886.

265. Fritz J.H., Le Bourhis L., Sellge G. et al. Nodi-mediated innate immune recognition of peptidoglycan contributes to the onset of adaptive immunity // Immunity. - 2007. - Vol. 26, № 4. - P. 445-459.

266. Fun Chung, Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-gamma // Mediators of Inflammation. - 2001. - Vol.10. - P. 51-59.

267. Gao Y., Chen P., Lin X.P. et al. A study on the effect of rIFN-y inhalation on the regulatory function of IL-4 to IgE formation // Abstr.lO,h ERS Ann. Congr. -Florence, 2000. - P. 162.

268. Gawronska-Szklarz B., Luszawska-Kutrzeba T., Czaja-Bulsa G., Kurzawski G. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin. Pharmacol, and Ther. - 1999. - Vol. 65 (5). - P. 562-569.

269. Gerke V., Moss S.E. Annexins: From Structure to Function // Phisiol. Rev. -2002. - № 82. - P. 331-371.

270. Gem J.E. Mechanism of virus-induced asthma // J. Pediatr. - 2003. - V. 142. -P. 9-14.

271. Gern J.E. Viral and bacterial infections in the development and progression of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. - P. 497-502.

272. Gern J.E., Busse W.W. Association of rhinovirus infections with asthma // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - Vol. 1. - P. 9-18.

273. Gern J.E., Busse W.W. The role of viral infections in the natural history of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P. 201-212.

274. Gern J.E., Calhoun W.J., Swenson C.A. et al. Rhinovirus infection preferentially increases lower airway responsiveness in allergic subjects // Ibid. - 1997. - Vol. 155. - P. 1872-1876.

275. Gert Folkerts, Gerhard Walzi, Peter JM. Openshaw. Do common childhood infections 'teach' the immune system not to be allergic? // Immunology Today. — 2000. -Vol. 21 (3).-P. 118-120.

276. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. — 2005. — Vol. 19. — P. 379-382.

277. Gray L., Peat J.K., Belousova E. et al. Family patterns of asthma, atopy and airway hyperresponsiveness: an epidemiological study // Clin. Exp. Allergy. - 2000. -Vol. 30.-P. 393-399.

278. Gruber C., Nilsson L., Bjorksten B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they cause allergic reactions? // Pediatric Allergy and Immunology. -2001. -V. 12, № 6. - P. 296 - 310.

279. Grunberg K., Timmers M.C., de Klerk E.P. et al. Experimental rhinovirus 16 infection causes variable airway obstruction in subjects with atopic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999.-Vol. 160.-P. 1375-1380.

280. Plamid Q., Schotman E., Jacobson M. et al. Increases in interleukin-12 (IL-12) messenger RNA+ (mRNA+) cells accompany inhibition of allergen induced late skin responses following successful grass pollen immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 99. - P. 254-60.

281. Plamzaoui A., Ammar J., Mekki F. et al. Elevation of serum soluble E-selectin and VCAM-1 in severe asthma// Mediators Inflamm. - 2001. - Vol. 10(6). - P. 339342.

282. Hanson B, McGue M, Roitman Johnson B. et al. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Amer. J. Pluman. Genet. — 1991. —Vol. 48 — P. 873-879.

283. Hashimoto S., Imai K., Kobayashi T. et al. Elevated levels of soluble ICAM-1 in sera from patients with bronchial asthma // Allergy. - 1993. - Vol.48 (5). - P.370-372.

284. Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program // J. of General Virology. - 2002. V. 83. - P. 1547-1564.

285. Hedlin G., I-Iaglund B., Hjern A.J. Ethnicity, childhood environment and atopic disorder // Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105 (1), Pt 2. - P. 128.

286. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. - 2000. - vol. 407. -P. 770-776.

287. Hershey G.K.K., Fnednch M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain of function mutation in the subunit of the interleukin-4 receptor // New Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 33. - P.1720-1725.

288. Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in asthma // Thorax. - 1993. -Vol.48. -P.103-109.

289. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999.-Vol. 104.-P. 1139-1146.

290. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma // J. Nature. - 1999. - Vol. 402.-P. 2-4.

291. Holgate S.T., Arshad S.H. The year in allergy 2003 // Oxford. - 2003. - 320 p.

292. Holt P.G. Infections and the development of allergy // Toxicol. Letters. - 1996.-Vol. 86. - P. 205-210.

293. Holt P.G., Macaubas C. Development of long-term tolerance versus sensitization to environmental allergens during the perinatal period // Curr. Opin. Immunol. - 1997. - Vol.9. -P.782-787.

294. Huguenel E.D., Conn D., Dockum D.P. et al. Prevention of rhinovirus infection in chimpanzees by soluble intercellular adhesion moleculel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997.-Vol. 155.-P. 1206.

295. Illi S., E. von Mutius, S. Lau, Bergmann R., Niggemann B., Sommerfeld C. The Role of Early Childhood Infectious Diseases in the Development of Asthma up to School Age // ACI International. - 2001. - Vol.13. - P. 99-106.

296. Illi S., von Mutius E., Bergman R. et al. Upper respiratory tract infections in the first year of tife and asthma in children up to the age of 7 years // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - A707.

297. Inman M., Matsumoto K., Wattie J. et al. Interferon-gamma is required for resolution of allergen-induced airway disfunction // Abstr.l0th ERS Ann. Congr. -Florence.-2000.-P. 161.

298. Iversen P.O., Robinson D., Ying S., Meng Q. The GM-CSF analogue E2IR induces apoptosis of normal and activated eosinophils // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156(5). - P. 1628-1632.

299. James Francis, Stephen Till, Clare Lloyd et al. CCR-4 expression by peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from atopic donors // Scand. J. Immunology. -2001.-V. 54.-P. 67.

300. Jayaraman S., Castro M., O'Sullivan M. et al. Resistance to Fas-madiated T-cell apoptosis in asthma// J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 1717-1722.

301. Jenmalm M.C., Van Snick J., Cormont F. et al. Allergen-induced Thl and Th2 cytokine secretion in relation to specific allergen sensitization and atopic symptoms in children // Clinical & Experimental Allergy. - 2001. - Vol. 31(10). - P.1528-1535.

302. Jeramias I., Herri., BoehlerT., DebatinK.M. TRAIL/Apo-2-ligand-induced apoptosis in human T cells // Eur. J. Immunol. - 1998. - V. 28. №1.-P. 143—152.

303. Jeremy O.S. Molecular genetics of allergic diseases // Ann. Rev. Immunol. Palo Alto (Calif). - 2000. - Vol. 18. - P. 347-366.

304. Jilek S., Walter E., Merkle H.P., Corthesy B. Modulation of allergic responses in mice by using biodegradable poly(lactide-coglycolide) microspheres // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 114. - P. 943-950.

305. Johnstoh S.L., Papi A., Bates P.J. et al. Low-grade rhinovirus infection induces a prolonged release of IL-8 in pulmonary epithelium // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. -P. 6172-6181.

306. Johnston S. L. Viruses and asthma //Allergy. - 1998. - Vol. 53. - P. 922-932.

307. Johnston S.L. The role of viral and atypical bacterial pathogens in asthma pathogenesis // Pediatr. Pulmonol. Suppl. - 1999.-Vol. 18.-P. 141-143.

308. Johnston S.L., Papi A., Monick M.M., ITunninghake G.W. Rhinoviruses induce interleukin-8 mRNA and protein production in human monocytes // J. Infect. Dis. -1997.-P. 175:323.

309. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9 - 11 year old children. // Br. Med. J. -

1995.-Vol. 310.-P. 1225-1228.

310. Joshi P., Kakakios A., Isaacs D. The role of respiratory syncytial virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma // ACI Interhational. - 2000. - Vol. 12/5. - P. 213217.

311. Juntii H., Kokkonen J., Dunder T. et al. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy // Allergy. - 2003. - Vol. 58. - P. 878-884.

312. Kanzler Holger, Barrat F.J., Hessel E.M. et al. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13.-P. 5552-5559.

313. Kato M., Nakashima I., Kato Y., Nozalci T., Yoshimoto Y., Tamada M. et al. Different serum soluble Fas levels in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma // Allergy - 1999. - Vol.54, № ¡2. - P. 1299-1302.

314. Kay A.B. Allergy and allergic disease. First of two parts // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344.-P. 30-37.

315. Kay A.B., Barata L., Meng Q., Durham S.R., Ying S. Eosinophils and eosinophil-associated cytokines in allergic inflammation // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1997. -Vol. 113(1-3).-P. 196-199.

316. Kazlauskiene I., Emuzite R., Dubakiene R. et al. T cells, eosinophils and immunoglobulin E in children with atopic versus intrinsic asthma // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. - Madrid, 1999. - P. 322.

317. Kitch Barrett T., Ginger Chew, Burge Harriet A. ct al. Socioeconomic predictors of high allergen levels in homes in the greater Boston Area. // Environ. Health Prospect. - 2000. - Vol. 108 (4). P. 301-307.

318. Klaus S.J., Law C.L. Molecules that regulate B-cell fate // The Immunologist -

1996.-Vol. 281, №3.-P. 91-98.

319. Kobayashi M., Flashimoto S., Imai K. et al. Elevation of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and sE-selectin levels in bronchial asthma// Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 96(1). - P. 110-115.

320. Koh Y.Y., Park Y., Lee H.J. et. Al. Levels of interleukin-2, interferon-gamma and interleukin-5 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with Mycoplasma pneumoniae: implication of tendency toward increased immunoglobulin E prodaction // Pediatrics. - 2001. - V. 107(3). - E39.

321. Kraft M., Cassell G.H., Henson J.E., et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in the airways of the adults with chronic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998.-V. 158.-P. 998-1001.

322. Kramer U., Koch T., Ranfi U. et al. Association of traffic-related air pollution with atopy in cities and a small town // Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 287.

323. Krueger A., Fas S.C., Baumann S., Krammer P.H. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis // Immunologic Reviews. - 2003. - Vol. 193. -P. 58-69.

324. Kuehr J., Branburger J., Zielen S. et al. Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in polysensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis// J. Allerge Clin. Immunol. - 2002. - V. 109(2). - P. 277280.

325. Kuo M.L. et al. Evaluation of Thl/Th2 ratio cytokine production profile during acute exacerbation and convalescence in asthmatic children // Ann. Allergy Asthma Immunol.-2001. - vol. 86, №3. - P. 272-276.

326. Lack G. Pediatric allergic rhinitis and comorbid disorders // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - № 108. - P. 9-15.

327. Launla A.L., von Hertzen L., Saikku P. Chlamydia pneumoniae and chronic lung diseases // Scan J. Inf. Dis. - 1997. - V. 104 - P. 34-36.

328. Linaker Catherine PI., Chauhan Anoop J., Inskip Hazel M. et al. Personal exposures of children to nitrogen dioxide relative to concentration in outdoor air // Occup. and Environ. Med. - 2000. - Vol. 57 (7). - P. 472-^76.

329. Magnan A., Mely L., Camilla C. et al. Assesment of the Thl/Th2 paradigm in whole blood in atopy and asthma. Increased IFN-gamma-producing CD8 (+) T cells in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol.161 (6). - P.1790-1796.

330. Mao X.Q., Sun D.J., Miyoshi A. et al. The link between helminthic infection and atopy // Parasitol. Today. - 2000. - Vol. 16, № 5. - P. 186-188.

331. Martinez F.D. Viruses and atopic sensitization in the first years of life // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 395-399.

332. Martinez F.D., Rosmini F., Ferrigno L. et al. Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma // Lancet. - 1999. - Vol. 354, Suppl. 2. - P. 112-115.

333. Martinez O.V.A., Rincon C.C.B., Velasco R.V.M. et al. Asmay medio ambiente en la Comarca Lagunera // Rev. Alergia Mex. - 2000. - Vol. 47 (4). - P. 138-145.

334. Martinez-Lorenzo M.J., AlavaM.A., Gamen S. et al. Involvement of APO-2 ligand/TRAIL in activation-induced death of Jurkat and human peripheral blood T cells // Eur. J. Immunol. - 1998. - V. 8. № 9. - P. 2714—2725.

335. Matricardi P.M., Rosmini F., Ferigno L. et al. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus //Brit. Med. J. -1997.- Vol. 314, P. 999-1003.

336. Matsukura S., Kokubu F., Tomita T. et al. Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 255-264.

337. McDonald K.L., Hug S.I., Lix L.M. et al. Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol.-2008.-Vol. 121 (3).-P. 626-631.

338. Message S.D., Johnston S.L. Viruses in asthma // Br. Med. Bull. - 2002. - V. 61.-P. 29-43.

339. Milano S., Dieli M., Millott S., et al. Effect of isoprinosine on IL2, IFN-gamma and IL4 production in vivo and in vitro // Int. J. Immunopharmacol. - 1991. - Vol. 13 (7).-P. 1013-1018.

340. Milgrom Pl., Fick R., Su J. et al. Treatment of allergie asthma with monoclonal anti-IgE antibody//New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 1966-1973.

341. Montero Vega M.T. New aspects on inflammation in allergic diseases // Allergol. Immunopathol. (Madr)/ - 2006. Vol. 34. - P. 156-170.

342. Monteseirin J., Liamas E., Sanchez-Monteseirin PI. et al. IgE-mediated downrequlation of L-selectin (CD62L) on lymphocytes from asthmatic patients // J. Allergy.-2001.-Vol. 56(2).-P. 164-168.

343. Mori A., Kaminuma O., Ogawa K. et al. Control of IL-5 production by human helper T cells as a treatment for eosinophilic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -2000. - Vol.1, Pt 2.-P.58-64.

344. Napolitani G., Rinaldi A., Bertoni F. et al. Selected Toll-like receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dentritic cells // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 769-776.

345. Nash P.B., Purner M.B., Leon R.P. et al. Toxoplasma gondii-infected cells are resistant to multiple inducers of apoptosis // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. - P. 18241830.

346. Ndolo T., Dhillon N.K., Nguyen PI. et al. Induction of apoptosis in mature T cells // J. Virol. - 2002. - V. 766 № 8. - P. 3587—3595.

347. Neukirch F. Infections de la petite enfance et atopie: Apport des etudes epidemiologiques //Rev. fr. allergol. et immunol. clin. - 2001. - Vol. 41(1). - P. 3135.

348. Nicholson K.G., Kent J., Ireland D.C. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults // Br. Med. J. - 1993 - Vol.307. - P. 982-986.

349. Nilsson L., Gruber C., Granstrom M. et al. Pertussis IgE and atopic disease // Allergy. - 1998. - Vol. 53(12).-P. 1195-1201.

350. Nilsson L., Kjellman N.I., Bjorksten B. A randomized controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic disease // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 1998. -Vol. 152(8).-P. 734-738.

351. Noah T.L., Henderson F.W., Wortman LA. et al. Nasal cytokine production in viral acute upper respiratory infection of childhood // J. Infect. - 1995. - Vol. 171. - P. 584.

352. Nriagu J., Robins T., Gary L. et al. Prevalence of asthma and respiratory symptoms in south-central Durban, South Africa // J. Epidemiol. - 1999. - Vol. 15 (8). -P. 747-755.

353. O'Donnel D.R., Openshaw P.J.M. Anaphylactic sensitization to acroantigen during respiratory virus infection // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - Vol. 57. - P. 214-219.

354. Oosterhout A.J. M., Blooksma N. Regulatory T-lymphocytes in asthma // Eur. Respir. J. - 2005. - vol.26. - P. 918-932.

355. Ou L.S., Goleva E., Hall C., Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subvertion of their activity by superantigens // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. -Vol. 113.-P. 756-763.

356. Oymar K., Elsayed S., Bjerknes R. Serum eosinophil cationic protein and interleukin-5 in children with bronchial asthma and acute bronchiolitis // Pediatr. Allergy Immunol. - 1996. - Vol.7 (4). - P.180-186.

357. Pajno G.B., Morabito L., Barberio G. et al. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study // J. Allergy. - 2000. - Vol. 55. - №9. - P.842-849.

358. Pan G., Ni J., Wei Y.F. et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL // Science. - 1997. - V. 277. № 5327. - P. 815-818.

359. Papadopoulas N.G., Jonston S. The role of viruses in the induction and progression of asthma // Current Allergy and Asthma Reports.-2001.^-Vol.1. P. 144152.

360. Patton L., Lopez M. Effects of air pollutants on the allergic response // Allergy and Asthma Proc. - 2002. - Vol. 23 (1). - P. 9-14.

361. Pene J., Rivier A., Lagier B. et al. Differences in IL-4 release by PBMC are related with heterogeneity of atopy. // J. Immunology. - 1994. - Vol. 81. - P.58-64.

362. Pereira-Santos M.D., Lopes Pregal A., Alonso E. et al. Dynamics of soluble adhesion molecule levels during immunotherapy for perennial allergic rhinitis and or asthma//J. Allergy. - 2000. - Vol. 55, Suppl. 63. - P. 177-178.

363. Petitjean I., Vincent F., Le Moet G. et al. Chlamydia pneumoniae and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease or asthma in adults // In: Procectings 4-th meeting of the European society for Chlamydia research. Helsinki; 2000.-P. 285.

364. Platkov E., Khalemsky S., Fischbein A. et al. Allergic disorders in children from the Chernobyl region // Int. J. Immunorehabil. - 2000. - Vol. 2 (3). - P. 112.

365. Platts-Mills Т., Vaughan J., Squillace S. et al. Sensitization, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study//Lancet.-2001. - Vol. 357.-P. 752-756.

366. Postma D.S., Kerstjens H.A.M., Ten Hacken N.H.T. Asthma: epidemiology and risk factors // In: Albert: Comprehensive Respiratory Medicine, 1-st ed. - 1999. -P.403-407.

367. Pruszkowsk A. Atopie, famille et societe // Rev. fr. allergol. et immunol. clin. -2000. - Vol. 40(1). - P. 105-109.

368. Raif S. Geha, Haifa IT. Jabata, Scott R. Brodeur Регуляция механизма рекомбинации переключения на синтез иммуноглобулина Е // Аллергология и иммунология. - Т. 6, № 1. - С. 23-37.

369. Rakes GP, Arruda Е, Ingram JM, et al. Assessment of viral pathogens and eosinophilic cationic protein in nasal washes form wheezing infants and children. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 1362.

370. Ramshaw I.A., Ramsay A.J., Karuplach G. et al. Cytokines and immunity to viral infections//Immunol. Rev. - 1998. - Vol. 159, № 1. - P. 69-77.

371. Raz E., Tighe H., Salo Y. et al. Preferential induction of a Thl immune response and inhibition of specific IgE antibody formation by plasmid DNA immunization // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1996.-Vol. 93.-P. 5141-5145.

372. Rojas M.N., Legorreta S.J., Olvera G.F. Prevalencia у factores de riesgo de asma en municipios del estado de Guerrero, Mexico // Rev. Alergia Мех. - 2001. -Vol.48 (4).-P. 115-118.

373. Rojas-Ramos E., Avalos A.F., Perez-Fernandez L. et al. Role of the chemokines RANTES, monocyte chemotactic proteins-3 and -4, and eotaxins-1 and -2 in childhood asthma // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22(2). - P. 310-306.

374. Romagnani S. The Th2 hypothesis in allergy. "Eppur si muove" // ACI Intern. -1998.-Vol. 10.-P. 158-165.

375. Roman M., Calhoun W. J., Hinton K. L. et al. Respiratory syncitial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 190-195.

376. Russell B.J., Miller B. Comparison of mold spores in 1998 and 1999 // Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2. - P. 336.

377. Sabroe I., Read R.C., Whyte M.K.B., Dockrell DTI., Vogel S.N., Dower S.K. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain // J. Immunol. -2003.-P. 1630-1635.

378. Sansonetti P.J., Phalipop A., Arondel J. et al. Caspase-1 activation if IL1 beta and IL18 are essential for Shigella flexneri-induced inflammation // Immunity. - 2000. -Vol. 12.-P. 581-590.

379. Secrist H., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Interleukin 4 production by CD4+ T cells from allergic individuals is modulated by antigen concentration and antigen-presenting cell type//J. Exp. Med. - 1995.-Vol. 181.-P. 1081-1089.

380. Seminano M.C., Squillace D., Bardin P.G. et al. Increased levels of eosinophil major basic protein in nasal secretions in rhinovirus infection // J. Allergy Clin. Immunol. - 1995. - Vol. 95. - P. 259.

381. Sethi S.K., Bianko A., Allen J.T. et al. IFN-y down regulates the rhinovirus-induced expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) on human airway epithelial cells // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - Vol. 110. - P. 362-369.

382. Shaheen S.O. Changing patterns of childhood infection and the rise in allergic disease // Clin. Fxp. Allergy. - 1995. - Vol. 25. - P. 1034.

383. Shaheen S.O., Aaby P., Hall A.J. et al. Measles and atopy in Guinea Bisseau // Lancet. - 1996. —Vol. 347. - P. 1792-1796.

384. Shirakawa T., Enomoto T., Shimazu S., Hopkin J.M. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder // Science - 1997. - Vol. 2/5. - P. 7779.

385. Shwarze J., Hamelmann E., Bradley K.L. et al. Respiratory syncitial virus results in airway hyperresponsiveness and enhanced airway sensitization to allergen // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100. - P.226-233.

386. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: A prospective cohort study with matched controls // Pediatrics. - 1995. - Vol. 95. - P. 500.

387. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000.-Vol. 161.-P. 1501-1507.

388. Silvestri M., Rossi G.A., Cozzani S. Age-dependent tendency to become sensitized to other classes of aeroallergens in atopic asthmatic children // Annals of Allergy, Asthma, & Immunology. - 1999. - Vol. 83(4). - P.335-340.

389. Silwerman M. Markers of early asthma / Parallel session "Astma and allergy -early markers and predictors" at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress. April 1-4, 2001; Prague, Czech Republic

390. Simon N.U. Molecular mechanisms of defective eosinophil apoptosis in diseases associated with eosinophilia // Int. Arch. Immunol. - 1997. - Vol. 113(1-3). -P. 206-208.

391. Simon N.U., Yousefi S., Dibbert B., Levi Schaffer F., Blaser IC. Anti-apoptosis signals of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor are transduced via Jak2 tyrosine kinase in eosinophils // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27(12). Vol. 35363539.

392. Siwicki A. K., M. Morand, F. Pozet, et al. Anti-Birnavirus Activity of Methisoprinol - in vitro Study with Infectious Pancreatic Necrosis Virus (IPNV) // Acta Vet. Brno. - 2002. - Vol. 71. - P. 543-547.