Ронколейкин и поликомпонентная вакцина "Пневмо-23" в коррекции иммунных нарушений и бактериальных осложнений у детей с атопической бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Гущина, Янина Сергеевна

• Гущина, Янина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гущина, Янина Сергеевна

Список сокращений. з

Введение.

Глава 1. Современные представления о значении бактериального и аллергического воспаления при бронхиальной астме и роль цитокинов в этом процессе (литературный обзор).

1.1. Физиологическая и патологическая роль бактерий.

1.2. Особенности иммунопатогенеза при бактериальных инфекциях.

1.3. Противоинфекционный иммунитет и атопические заболевания.

1.4. Бактерии как иммуномодулирующие агенты.

1.5. Роль местного воспаления в атопическом процессе.

1.6. Роль цитокинов в развитии аллергии.

1.7. Возможности иммунотропной терапии при бронхиальной астме. зо

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Характеристика обследуемых больных.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3.2. Иммунологические методы исследования.

2.3.3. Исследование биохимических параметров воспаления.

2.4. Методические подходы к иммунотропной терапии.

2.5. Оценка степени иммунных расстройств и эффективности иммунотропной терапии.

Глава 3. Цитокиновый профиль у детей с бронхиальной астмой и внебольничной пневмонией.

3.1. Уровень TNFa в сыворотке крови у детей с Б А и острой пневмонией.

3.2. Уровень IL-8 в сыворотке крови у детей с БА и острой пневмонией.

3.3. Уровень IL-2 в сыворотке крови у детей с БА и острой пневмонией.

3.4. Уровень IL-4 в сыворотке крови у детей с БА и острой пневмонией. 5g

3.5. Уровень IFNy в сыворотке крови у детей с Б А и острой пневмонией.

Глава 4. Состояние местных факторов защиты у детей с бронхиальной астмой.

4.1. Уровень оппозиционных цитокинов IL-4 и IFNy в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ).

4.2. Уровень секреторного IgA в КВВ и жидкости назального лаважа.

4.3. NO в КВВ и жидкости назального лаважа.

4.4. а1КГП в КВВ и жидкости назального лаважа.

Глава 5. Клинико-иммунологическая оценка эффективности иммунотропной терапии у детей с бронхиальной астмой.

5.1. Применение цитокинового препарата — ронколейкина.

5.2. Применение поливалентной вакцины «Пневмо-23».

5.2.1. Динамика специфических AT к различным серотипам пневмококка на фоне вакцинации «Пневмо-23».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ронколейкин и поликомпонентная вакцина "Пневмо-23" в коррекции иммунных нарушений и бактериальных осложнений у детей с атопической бронхиальной астмой»

В настоящее время регистрируется неуклонный рост аллергопатологии у детей с поражением бронхолегочной системы [4,26,79,87,185,205 и др.]. Так, по данным мировой статистики, за последние 30 лет произошло удвоение случаев бронхиальной астмы у детей, что диктует необходимость особого внимания к этой патологии [5,21]. Подобная тенденция роста распространенности этого заболевания выявлена в Приморском крае, где с 1988 по 1998 год заболеваемость БА среди детей возросла в 1,7 раза [117]. Известно, среди детей-атопиков наибольший процент часто болеющих бронхолегочными заболеваниями, развитие которых, тяжесть течения, исход, зависят от многочисленных факторов, включая климато-географические, социальные факторы, влияние окружающей среды и т.д [11,13,170,212,258 и др.] По данным Г.Б.Федосеева с соавт. (2001), установлено, что во время обострений бронхиальной астмы (БА) у 67% обследуемых обнаружена персистирующая вирусная и /или бактериальная инфекция в бронхо-легочном аппарате [153].

Показано, что наиболее частыми возбудителями инфекционного поражения верхних и нижних отделов дыхательных путей при бронхиальной астме являются различные виды респираторных вирусов, а из бактерий - S.pneumoniae и H.influenzae [6,78,153,247]. Комплексное микробиологическое и иммунологическое обследование больных в фазе обострения БА, проведенное Л.А.Вишняковой (1990), позволило выявить инфекционно-воспалительный процесс, почти исключительно пневмококковой этиологии, протекающий в клинически выраженной, стертой или бессимптомной формах у 37% больных, даже при легком течении атопической БА, причем частота бактериальных инфекций резко увеличивается (до 86%) при тяжелом течении заболевания [19].

В некоторых исследованиях показано, что на фоне ОРВИ пневмококк был выделен у 55,8% больных острым бронхитом, а частота его находок при бронхиальной астме без вирусных инфекций еще выше и равна 72,7% [14]. По данным многих российских и зарубежных исследований, пневмококковая инфекция занимает первое место в этиологии внебольничной пневмонии. Пневмококк ответственней за 35-76% из диагностированных случаев [20,86,120,136,253 и др]. Таким образом, пневмококк относится к одному из наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательной системы человека. Необходимо отметить, что пневмококковая инфекция регистрируется в различных клинических формах, от отита, фарингита до бронхопневмонии [108,120,228,253]. Существуют и другие, более редкие формы пневмококковой инфекции [222,247,283].

При бронхиальной астме на определенных этапах течения болезни признаки иммунологической недостаточности присоединяются за счет дисбаланса в системе цитокинов, снижения неспецифической резистентности слизистых оболочек бронхо-легочного аппарата, вследствии хронического воспаления, колонизации патогенными микроорганизмами [11,19,59,117,153 и др.].

Таким образом, дети с бронхиальной астмой чаще подвержены респираторным инфекциям с дальнейшим развитием бактериальных осложнений. Становится очевидным, что без повышения иммунологической реактивности трудно добиться хорошего клинического эффекта при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях на фоне аллергопатологии.

Цель исследования.

Обосновать способы коррекции иммунных нарушений и предупреждения бактериальных осложнений у детей с атопической БА.

Задачи исследования.

1. Изучить цитокиновый статус (IL-2, IL-4, IL-8, IFNy и TNFa) и особенности его нарушений у детей с атопической бронхиальной астмой и острой внебольничной пневмонией.

2. Определить уровень локальной секреции оппозиционных цитокинов IL-4 и IFN-y в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с атопической БА.

3. Исследовать конденсат выдыхаемого воздуха и жидкость назального лаважа на содержание секреторного IgA, метаболитов N0 и сц-КТП при БА разной степени тяжести.

4. Оценить возможность применения иммунотропного рекомбинантного цитокинового препарата IL-2- ронколейкина в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы у детей и провести клинико-иммунологический анализ его эффективности.

5. Оценить безопасность и клинико-иммунологическую эффективность проведения вакцинации поликомпонентной пневмококковой вакциной «Пневмо-23» (Авентис Пастер, Франция) у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Научная новизна исследований.

В результате выполненных исследований впервые в условиях г.Владивостока изучены особенности иммунитета у детей с острой внебольничной пневмонией на фоне аллергопатологии, дана комплексная оценка содержания цитокинов: IL-2, IL-4, IL-8, IFNy и TNFa в сыворотке крови обследуемых. Показано, что у детей, страдающих бронхиальной астмой, при присоединении острой бактериальной пневмонии нарушения в цитокиновом статусе характеризуются усугублением системной гиперпродукции провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFa и дефицитом IFNy.

Впервые проведены исследования конденсата выдыхаемого воздуха на содержание оппозиционных цитокинов (IL-4 и IFNy) и получены дополнительные доказательства превалирования ТН2-иммунных реакций при атопической бронхиальной астме. Исследован секреторный IgA в КВВ и выявлена обратная корреляционная зависимость с уровнем IL-4 в конденсате. Впервые у детей с БА в Приморском крае выявлены закономерности динамики биохимические маркеров воспаления (NO, al-КГП) в жидкости назального лаважа при БА разной степени тяжести.

Использование иммунологических и клинико-лабораторных методов позволило обосновать целесообразность включения ронколейкина в комплексную терапию детей с атопической БА. Разработан новый способ лечения больных с бронхолегочной патологией. Получен патент на изобретение: «Способ лечения больных с бронхолегочной патологией» №2205659 от 10.06.2003.

Впервые дана комплексная оценка влияния вакцинации «Пневмо-23» на цитокиновый статус, уровень IgE и уровень специфических антител против разных серотипов пневмококка у детей с аллергопатологией, показана эффективность и безопасность ее применения у данной категории больных.

Положения выносимые на защиту.

1. У детей, страдающих бронхиальной астмой, при присоединении острой бактериальной пневмонии нарушения в цитокиновом статусе характеризуются усугублением системной гиперпродукции провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFa и дефицитом IFNy.

2. Установлено превалирование ТН2 иммунных реакций в респираторной системе детей с атопической БА и дефицит секреторного IgA.

3. Применения IL-2 - ронколейкина в терапии часто болеющих детей с БА в период ремиссии позволяет улучшить клинико-иммунологический статус пациентов и увеличить ее продолжительность.

4. Вакцинация пневмококковой вакциной «Пневмо-23» (Авентис Пастер, Франция) детей с БА, предотвращает развитие пневмококковой инфекции, способствует профилактике бактериальных осложнений, не обостряет атопический процесс.

Практическая ценность работы:

1. Изучены некоторые иммунные механизмы воздействия патогенной бактериальной флоры на атопический процесс, что предопределяет необходимость предупреждения инфекционных осложнений у детей с атопической БА. Установлены дифференциально-диагностические критерии в цитокиновом спектре сыворотки крови у детей с БА и острой внебольничной пневмонией. Выявлен системный дефицит IFNy и гиперпродукция провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFa. Величины, превышающие

43,63 пг/мл для IL-8 и 24,31 пг/мл для TNFa в сыворотке крови свидетельствуют о наличии острого бактериального воспаления.

2. Оценено состояние местных факторов защиты у детей с БА, показано преобладание ТН2 иммунных механизмов в респираторной системе. Полученные результаты исследования конденсата выдыхаемого воздуха на содержание цитокинов, определяют возможность дальнейших научных поисков в этом направлении.

3. Дана характеристика биохимических маркеров воспаления (NO, al-КГП) и секреторного IgA в КВВ и жидкости назального лаважа. Выявлена прямая корреляционная зависимость содержания NO в этих биологических жидкостях при БА разной степени тяжести, что дает возможность проводить забор материала неинвазивным методом и использовать мониторинг метаболитов NO в КВВ и ЖНЛ в качестве диагностического критерия повреждения в оценке степени тяжести аллергического воспаления.

4. Обоснована целесообразность включения иммунокоррегирующей терапии рекомбинантным IL-2 (ронколейкином) у часто болеющих детей, страдающих бронхиальной астмой, что позволяет увеличить продолжительность ремиссии, снизить тяжесть и частоту обострений, уменьшить вероятность бактериальных осложнений.

5. Определена возможность безопасного и эффективного применения поликомпонентной вакцины «Пневмо-23» у детей с БА для профилактики пневмококковой инфекции.

Материалы по изучению клинико-иммунологической эффективности включения иммунокоррегирующего препарата ронколейкина в комплексную терапию часто болеющих детей с БА и опыт применения поликомпонентной вакцины «Пневмо-23» для профилактики бактериальных осложнений у таких детей, вошли в методические рекомендации: «Клинико-имму но логические аспекты применения цитокинового препарата - ронколейкина в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы у часто болеющих детей» и «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо-23» у детей с атопической бронхиальной астмой», утвержденные ВГМУ и департаментом здравоохранения Приморского края (г.Владивостока, 2004). Данные методические рекомендации внедрены в практическое здравоохранение г.Владивостока, Приморского и Хабаровского края.

Апробация материалов работы:

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: III Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2002); VI, VII Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2002, 2003); Международной научно-практической школы-конференции «Цитокины.Воспаление.Иммунитет» (СПб, 2002); V, VII Конгрессах РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002, 2003); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); XIII Национальном конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2003); XVII Всемирном конгрессе по астме (СПб, 2003); I Всероссийской конференции по иммунотерапии (Сочи, 2003).

Публикации.

Основные результаты исследований изложены в 19 публикациях, в том числе 2 в международной печати и 1 патенте на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 листах машинописного текста, состоит из 5 глав, содержит введение, обзор литературы, описания материалов, методов исследования и лечения, результаты исследования, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, спискок использованной литературы, содержащий 293 источника (из них 180 отечественных авторов и 113 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гущина, Янина Сергеевна

Выводы:

1. У детей при атопической бронхиальной астме в период ремиссии в сыворотке крови регистрируются высокие уровни IL-4, IL-8 и TNFa и дефицит IFNy. Это указывает на дисбаланс в системе цитокинов с преобладанием ТН2-ответа" и на наличие хронического иммуноопосредованного воспаления в дыхательной системе.

2. При присоединении к атопической БА острой внебольничной пневмонии, на фоне сохраняющегося дефицита IFNy, в сыворотке крови больных детей нарастает гиперпродукция провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFa.

3. У здоровых детей, зарегистрирован исходно высокий уровень локальной секреции IFNy и, наоборот, низкий уровень IL-4. При атопической БА соотношение IL-4 и IFNy в КВВ значительно смещается в сторону преобладания IL-4, что отражает активацию ТН2 в БАЛТ с развитием аллергического IgE-опосредованного воспаления.

4. У детей с БА, в период ремиссии, регистрируется повышенное содержание метаболитов N0 и агКГП и снижение уровня секреторного IgA в конденсате выдыхаемого воздуха и в жидкости назального лаважа, что свидетельствует о взаимосвязи верхних и нижних отделов дыхательной системы в процессе аллергического воспаления при БА.

5. Включение рекомбинантного IL-2 — ронколейкина в терапию атопической БА у детей способствует коррекции иммунных нарушений на уровне дифференцировки Т-лимфоцитов преимущественно в ТН1, за счет активации системного синтеза IL-2, IFNy, снижения секреции IL-8 и увеличения локального уровня IFNy, на фоне положительной клинической динамики в течении заболевания.

6. Применение поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо-23» (Авентис Пастер, Франция) у детей с атопической БА после перенесенной внебольничной пневмонии, не утяжеляет течение атопического процесса, приводит к снижению уровня IL-8 и способствует профилактике частых респираторных заболеваний и обострений БА.

7. У провакцинированных детей выявлен достоверный прирост содержания специфических антител IgM и IgG к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины "Пневмо-23" и к отдельным серотипам S.pneumoniae (ТЗ, 6В, 9N, 23F). Это является доказательством формирования специфического поствакцинального иммунитета и высокой иммунологической эффективности проведенной вакцинации у детей с БА.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику.

1. Принимая во внимание актуальность оценки состояния локальной продукции медиаторов при заболеваниях дыхательной системы, безопасный и достаточно простой способ сбора материала для исследований, полученные результаты исследования цитокинов в конденсате выдыхаемого воздуха определяют возможность и перспективность дальнейших научных поисков в этом направлении,.

2. Анализ секреторного IgA и биохимических показателей (метаболитов NO и ai-КГП) в конденсате выдыхаемой влаги и жидкости назального лаважа позволяет рекомендовать использование этих маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев в оценке состояния местных факторов защиты при атопической БА. Однонаправленные изменения содержания метаболитов NO и агКГП при астме разной степени тяжести, дает возможность применять для мониторинга степени тяжести данного заболевания оценку этих показателей лишь в одной из данных биологических жидкостей.

3. Выявленные иммунные нарушения, характеризующиеся дисбалансом системного и локального уровня цитокинов у детей с атопической БА и позитивные сдвиги, достигнутые под влиянием ронколейкина, определяют возможность использования его в комплексной терапии часто болеющих детей с БА, путем сочетания подкожных инъекций по 125 тыс.ЕД с ингаляционным его введением в той же дозе 3-х кратно (с интервалом 48-72 часа) на фоне Нггистаминоблокаторов, для коррекции клинико-иммуннологического статуса у данной категории больных.

4. Доказана эффективность и безопасность проведения однократной вакцинации «Пневмо-23» (Авентис Пастер, Франция) в комплексе иммунокоррекции у детей с атопической БА. Это позволяет рекомендовать применение данной вакцины для предупреждения обострения БА и бактериальных воспалительных осложнений, в том числе и пневмококковой инфекции.

5. Рекомендовать внедрение методических рекомендаций: «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо-23» у детей с аллергопатологией» и «Клинико-иммунологические аспекты применения цитокинового препарата - ронколейкина в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы у часто болеющих детей» в клиническую практику врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов, педиатров, инфекционистов, клиницистов других специальностей, в учебный процесс медицинских вузов и системы факультетов повышения квалификации.

Заключение

По данным официальной статистики, в последние годы, в нашей стране значительно увеличилось число детей, больных атопической бронхиальной астмой [9,34,79,87,205]. Подобная тенденция роста распространенности этого заболевания выявлена в Приморском крае, где с 1988 по 1998 год заболеваемость БА среди детей возросла в 1,7 раза [117]. Бронхиальная астма относится к хроническим процессам, механизмы развития которых кроются в иммунологических нарушениях. Длительное персистирование аллергического воспаления снижает неспецифическую резистентность слизистых оболочек в бронхо-легочной системе, способствует колонизации патогенной флорой, развитию иммунологической недостаточности с рецидивами респираторных инфекций. Вероятность развития у таких детей бактериальных осложнений достаточно высока.

Мы согласны с мнением Е.В.Просековой (2000), что почти в трети случаев обострения БА у детей в Приморье провоцируется ОРВИ, что, вероятно, определяется климатическими особенностями региона. Однако, при ослаблении муко-цилиарного клиренса, индуцированного вирусной инфекцией, возбудители бактериальных инфекций, такие как S.pneumoniae, потенцируют местную воспалительную реакцию, которая в свою очередь усиливает повреждение [11,19,153,223]. Следствием этого, с одной стороны является развитие бактериального воспаления, с другой, обеспечивается облегчение доступа аллергенов к иммунокомпетентным клеткам, что приводит к увеличению длительности и тяжести обострения астмы. Таким образом, атопические заболевания респираторного тракта, в частности бронхиальная астма, способствуют развитию вторичных бактериальных инфекций и, по типу обратной связи, бактериальное воспаление поддерживает атопический процесс. Повышая резистентность организма к респираторным инфекциям, снижается вероятность рецидивов обострения и утяжеления течения астмы. Поэтому актуальным является дальнейшее изучение иммунологических механизмов при данной патологии, оценка состояния местных факторов защиты у детей с атопической бронхиальной астмой и разработка новых подходов к терапии с учетом возможной коррекции иммунных нарушений и снижением триггерности бактериальных инфекций.

Как известно, механизмы развития воспаления, в том числе и аллергического характера, координируют цитокины, регулирующие миграцию клеток, их активацию, межклеточные взаимодействия [31,91,159]. Дисбаланс в выработке цитокинов может нарушить существующие в локальной системе взаимосвязи, что в конечном итоге ведет к развитию патологии. С иммунологической точки зрения, в основе развития атопической бронхиальной астмы лежит дисбаланс иммунорегуляции с преобладанием ТН2-клеток и продуцируемых ими цитокинов. В то же время, нарушение продукции цитокинов приводит к глубоким дефектам антиинфекционной защиты и усугубляет прямое повреждающее действие микроорганизиов и их токсинов на легочную ткань [83].

Несмотря на то, что дети, страдающие атопической бронхиальной астмой чаще подвержены развитию бактериальных инфекций бронхо-легочной системы, как правило, эти заболевания, с иммунологической точки зрения, рассматриваются независимо друг от друга. Отсутствие полного представления об иммунологических механизмах развития острого бактериального воспаления на фоне атопического процесса у детей с БА определила интерес комплексного изучения места и роли цитокинов в развитии сочетанного воспаления.

В результате проведенного нами исследования, было установлено, что у пациентов с атопической БА отмечаются достоверно высокие уровни IL-4, IL-8 и TNFa и дефицит IFNy в сыворотке крови. Наши данные подтверждают результаты многих исследований и отражают наличие хронического иммунноопосредованного воспаления [41,117,134,172]. Установлено, что при среднетяжелых формах БА содержание этих цитокинов значительно возрастает, но имеет тенденцию к снижению при тяжелой астме, что, на наш взгляд, с одной стороны отражает ятрогенное влияние, а с другой, указывает на истощение резервных возможностей иммунокомпетентных клеток.

При острой внебольничной пневмонии на фоне атопической бронхиальной астмы регистрируется гиперцитокинемия провоспалительных TNFa и IL-8 и дефицит IFNy. Однако, при сочетании аллергического и бактериального воспаления, отмечается тенденция к нарастанию этих цитокинов и достоверное снижение уровня IL-4 — основного цитокина атопического процесса. С одной стороны, снижение сывороточного IL-4 у атопиков можно расценить как положительный факт, так как подавление секреции одного из ведущих цитокинов аллергического воспаления, возможно, способствует переориентации иммунного ответа в сторону ТН1 типа и устранению дисбаланса ТН1/ТН2. Однако, повышенная продукция мощных провоспалительных цитокинов TNFa и IL-8, наряду с другими медиаторами воспаления, обеспечивают приток в очаг инфекции и активацию иммунокомпетентных клеток (в частности, нейтрофилов и макрофагов), необходимых для успешной борьбы с возбудителем заболевания [153,159], которые, в свою очередь, способствуют формированию хронического аллергического воспаления. Кроме того, S. pneumoniae и другие распространенные возбудители респираторных инфекций, повреждая бронхо-легочный эпителий и нарушая его проницаемость, потенцируют местную воспалительную реакцию, усиливая структурно-функциональные нарушения и облегчая доступ причинно значимых аллергенов к иммунокомпетентным клеткам. Таким образом, исходя из полученных результатов, мы считаем, иммунологически обосновано утяжеление воспалительного процесса при сочетании атопической бронхиальной астмы и острой внебольничной пневмонии.

Исследуя состояние местных факторов защиты у детей с атопической бронхиальной астмой, представляла интерес локальная продукция цитокинов на уровне бронхо-легочной системы. В литературных источниках есть данные определения цитокинов локального характера в секрете ротовой полости [1], жидкости назального лаважа [196], в мокроте [172]. Наши исследования оппозиционных цитокинов IL-4 и IFNy были проведены в конденсате выдыхаемого воздуха совместно с Т.Н.Суровенко и являлись пионерскими. Источниками цитокинов в выдыхаемой влаге могут являться альвеолярные макрофаги, тучные клетки и лимфоциты БАЛТ верхних дыхательных путей и бронхов. Также источником цитокинов может быть сывороточный транссудат в альвеолярных отделах дыхательного тракта, усиливающийся при воспалении [169,273]. У здоровых детей нами зарегистрирован исходно высокий уровень локальной секреции IFNy и, наоборот, низкий, практически "пороговый" уровень IL-4, по сравнению с показателями в сыворотке крови. По нашему мнению, этот факт свидетельствует об активности клеточно-опосредованного механизма иммунной защиты, опережающего гуморальный антительный ответ, непосредственно на уровне дыхательной системы, которая является "входными воротами" для патогенных микроорганизмов.

По результатам наших исследований, у детей с БА содержание IL-4 в КВВ достоверно возрастало (р<0,05), что подтверждает данные о нарастании уровня этого цитокина в секрете ротовой полости и ЖНЛ у детей с БА и аллергическим ринитом [1,196]. Мы оценили соотношение этих оппозиционных цитокинов в КВВ у детей с БА и получили интересные результаты. Если у здоровых детей соотношение IL-4/ IFNy в КВВ было 1/10, то у детей-астматиков доля IL-4 в конденсате значительно увеличивалась и соотношение составляло 1/2. Таким образом, повышение продукции IL-4 как в системном кровотоке, так и локально на уровне бронхолегочной системы, отражает активацию ТН2 с развитием аллергического воспаления.

Параллельно, мы определили содержание секреторного IgA в конденсате выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа у таких детей. Нами было зафиксировано достоверное снижение этого иммуноглобулина в назальных смывах до 4,78±1,15 мг/л, тогда как его уровень в контрольной группе составлял 10,58±0,64 мг/л (р<0,001). Известно, что slgA в составе секретов слизистых, обеспечивает местный иммунитет, препятствуя процессам адгезии и адсорбции патогенных бактерий и вирусов [82,159,200]. Таким образом, наши исследования объясняют подверженность детей с атопической БА частым респираторным заболеваниям.

Макрофаги продуцируют цитокины, вовлекающие и другие клеточные структуры в активное образование медиаторов воспаления [150,177], что приводит, в частности, к экспрессии индуцибельной NOS и обеспечивает прогрессирование патологического процесса [256]. В качестве индукторов iNOS выступают бактериальные ' ЛПС, провоспалительные цитокины (в основном IL-1, IL-6, TNFa) и лиганды некоторых поверхностных рецепторов макрофагов (СД23) [256].

Противовоспалительные цитокины (TGF(3, IL-10) и глюкокортикостероиды ингибируют продукцию нитроксидных радикалов [150]. Установлено, что индукция NO является частью локальных и системных воспалительных реакций [83,96,101,188,256]. Продуцируемая в результате активации iNOS окись азота прежде всего предназначена для неспецифической защиты организма и имеет антимикробную активность против широкого спектра патогенных факторов. В то же время, повышенный синтез NO эпителием бронхов, способен избирательно ингибировать ТН1 типа, угнетать продукцию IL-2 и IFNy, повышая активность ТН2 и продукцию IL-4, супрессирующего ТН1 [47,101,189]. Развитие такого иммунорегуляторного дисбаланса может усугублять аллергическое воспаление. Нельзя не учитывать и тот факт, что избыточное количество NO взаимодействует с супероксидным анионом с образованием пероксинитрита, повреждающего клетки [231]. В связи с этим, наиболее патогенным будет действие высоких концентраций NO при одновременном повышении уровня IL-8, мощного хеммоаттрактанта для нейтрофилов, вырабатывающих перекисные соединения кислорода.

В последние годы многие исследователи использовали определение метаболитов оксида азота в КВВ и ЖНЛ для определения степени аллергического воспаления при бронхиальной астме и аллергическом рините [101,117,146,173]. Мы подтвердили данные этих авторов, что при атопичесокй БА у детей уровень метаболитов NO в конденсате выдыхаемой влаги и жидкости назального лаважа достоверно превышает содержание у здоровых детей (р<0,001). Мы согласны с мнением Е.В.Просековой (2000) и Т.Н.Шестовской (2001), что содержание метаболитов NO в КВВ нарастает при утяжелении атопического процесса при БА и способствует нарастанию респираторных нарушений при тяжелой астме. Это дает возможность проводить забор материала неинвазивным методом и использовать мониторинг метаболитов NO в КВВ и ЖНЛ в качестве диагностического критерия повреждения в оценке степени тяжести данного заболевания.

Цитокины, как известно, способны индуцировать синтез реактантов острой фазы. Экспрессирующиеся на самых ранних этапах воспалительной реакции под воздействием провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNFa и синтезируемые преимущественно гепатоцитами, эти белки,как оказалось, сами принимают активное участие в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции, обладают прямым антитоксическим действием в отношении грамположительных микроорганизмов [97,121]. Учитывая, что альвеолоциты 2 типа имеют индуцибельные гены агКГП и способны продуцировать этот острофазный протеин, нами был проведен анализ содержания ai-КГП в КВВ и ЖНЛ у детей, страдающих атопической бронхиальной астмой.

Проводя мониторинг уровня ai - КГП в КВВ выявлено, что содержание этого острофазного протеина у детей с атопической БА достоверно превышает показатели здоровых детей (26,26±4,19 нг/мл против 6,89±0,80 нг/мл, при р<0,05) и возрастает при среднетяжелых формах заболевания (с 17,32±4,21 нг/мл до 34,75±5,91 нг/мл, при р<0,001). Однако, зафиксирована обратная динамика этого показателя при тяжелой астме (15,60±0,42 нг/мл). Считают, что а\ — КГП принимает участие в ограничении воспалительного процесса, усилении репаративных механизмов [83,142], поэтому, возможно, полученные нами данные указывает на перенапряжение одного из общих неспецифических механизмов защиты при тяжелом течении аллергического воспаления. При анализе содержания aj - КГП в ЖНЛ, нами был зафиксирован интересный факт, оказалось, что уровень его в назальном лаваже значительно превышает показатели в КВВ. Выявленные различия, на наш взгляд, в большей мере связаны с высокой васкуляризацией слизистой оболочки носовых путей и повышенной сосудистой проницаемостью, в том числе для белковых молекул. С другой стороны, различия можно связать с особенностями материала исследования, так как в парах выдыхаемой влаги вероятность определения белковых молекул ниже, чем в назальных смывах [168]. Однако, несмотря на выявленные различия в уровне он - КГП в данных биологический жидкостях, динамика его содержания у детей с БА разной степени тяжести была идентичной, что свидетельствует о вовлечении всего эпителия дыхательных путей в процесс аллергического воспаления и согласуется с современными представлениями по проблеме взаимосвязи БА и аллергического ринита [38,208].

Таким образом, несмотря на то, что пациенты находились в ремиссии, проведенные нами исследования выявили у них изменения цитокинового профиля, характеризующиеся не только сдвигом иммунного ответа в сторону ТН2 типа, но и повышением активности провоспалительных цитокинов, таких как IL-8 и TNFa, что приводит к увеличению продукции биомаркеров воспаления (метаболитов NO и aj -КГП) непосредственно на уровне бронхо-легочной системы, где регистрируется дефицит секреторного IgA. Нами установлено, что у детей, страдающих атопической бронхиальной астмой и находящихся в состоянии персистирующего аллергического воспаления, при присоединении острой бактериальной инфекции регистрируется усугубление течения основного заболевания. Вышеизложенное предопределило необходимость применения иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении этих больных с целью коррекции иммунных нарушений и снижения вероятности присоединения острых инфекционных заболеваний дыхательных путей. В этом аспекте, мы выбрали два разных подхода. Одной группе пациентов был применен цитокиновый препарат IL-2 ронколейкин для периориентации преимущественно ТН2 - ответа на ТН1 и устранения дисбаланса ТН1/ТН2. Другой группе детей с БА и перенесенной острой внебольничной пневмонией была проведена вакцинации поликомпонентной пневмококковой вакциной "Пневмо-23" (Авентис Пастер, Франция) с целью подавления колонизации дыхательных путей наиболее распространенным патогеном S.pneumoniae, для устранения риска развития рецидивов пневмококковой инфекции и снижения частоты обострений атопического заболевания.

Цитокины широко применяются для коррекции иммунного статуса [2,13,37,43,56,83]. В Приморском крае Е.В.Просековой (2000) описан опыт применения комплексного цитокинового препарата - лейкинферона у детей с БА. Есть данные применения у детей с БА рекомбинантного а2Ьинтерферона (Виферона) [43]. В литературе удалось найти немногочисленные сведения о положительном эффекте применении рекомбинантного IL-2- ронколейкина у взрослых, больных атопической БА [112,145]. Р.М.Хайруллиной с соавт. (1999), Л.А.Никулиным с соавт. (2001), опубликованы материалы по применению ронколейкина в детской хирургической практике и у детей с врожденными бактериальными пневмониями. Известно, что IL-2 является Т-клеточным ростовым фактором, а также продуцируется субпопуляцией ТН1 в ответ на антигенную стимуляцию [8,32,37,140 и др.]. Кроме того, IL-2 активирует пролиферацию Т-клеток и их дифференцировку их в ТН1 лимфоциты, которые продуцируют IFN-y и таким образом, угнетают ТН2 клетки [54,65,112,159]. IL-2 в синергизме с TNFa усиливает продукцию Т-клетками IFNy [195], стумулируя фагоцитарную систему. Нами была разработана и запатентована новая методика ингаляционного введения препарата через небулайзер (патент на изобретение №2205659 от 10.06.2003), которая применялась одновременно с парентеральным подкожным введением препарата. Мы, безусловно, не использовали этот препарат в качестве монотерапии. Он применялся наряду с традиционной базисной терапией, соответствующей степени тяжести астмы. Решающим в обосновании его клинического применения у частоболеющих детей с БА явилась возможная активация пролиферации Т-клеток и их дифференцировка в ТН1, стимуляция синтеза IFN-y, переключение иммунного ответа с преимущественно гуморального (антительного, IgE-зависимого) на адекватный клеточно-опосредованный с активацией фагоцитарной системы, что, как известно, создают предпосылки для снижения развития острых респираторных заболеваний и частоты обострений бронхиальной астмы.

В результате проведенной иммунотерапии мы подтвердили свои предположения и данные А.Т. Перадзе с соавт (2000) по улучшению прогноза клинического течения заболевания, что отмечалось в снижении средней частоты обострений (р<0,05), уменьшении их продолжительности (р<0,01). Это увеличило сроки ремиссии, сократило частоту и объем оказываемой медицинской помощи. Значительно (на 43%) снизилось число острых респираторных заболеваний и (на 40%) уменьшился удельный вес обострений хронических очагов инфекции. Однако, мы не полностью согласны с мнением этих авторов. Нами не выявлено повышения продукции TNFa в сыворотке крови после применения ронколейкина. Вероятно, это связано с различиями биологических объектов исследования. В отличии от наших исследований, А.Т.Перадзе с соавт (2000) изучали спонтанную и индуцированную ЛПС продукцию TNFa in vitro в культурах цельной крови у больных БА, получавших ронколейкин, и зафиксировали прирост этого цитокина в исследуемом материале. Мы предполагаем, что полученые различия определяются возможностью связывания TNFa с его рецепторами в органах-мишенях. К положительным критериям можно отнести полученные нами результаты достоверного повышения уровня IFNy (с 2,47±0,47 пг/мл до 8,49±0,24 пг/мл, при р<0,001) и снижение содержания IL-8 (с 32,08±4,07 пг/мл до 18,33±3,20 пг/мл, при р<0,05) в сыворотке крови у наших пациентов после применения ронколейкина. При этом повышение уровня IFNy нами отмечено как в системном кровотоке, так и непосредственно на уровне бронхо-легочной системы, в конденсате выдыхаемого воздуха (8,99±1,52 пг/мл до 14,47±1,12 пг/мл, при р<0,001). Тем самым мы подтвердили данные Ch.Biron с соавт (1995), что в синергизме с TNFa IL-2 усиливает продукцию Т-клетками IFNy, а IFNy в сочетании с IL-10 способен снижать стимулирующее влияние TNFa на синтез IL-8 [141]. Ронколейкин, как оказалось, способствовал снижению сывороточного IgE (с 318,75±37,24 МЕ/мл до 209,64±39,49 МЕ/мл (р<0,05), что согласуется с данными Т.В. Суздальцевой с соавт (2002), а также, уровню. N0 в выдыхаемом воздухе, о чем свидетельствует снижение содержания метаболитов N0 в КВВ с 6,86±0,42 цМУмл до 4,55±0,20 цМУмл после иммунотерапии. Учитывая двойственную роль этого медиатора при воспалительном процессе, мы расценили полученные результаты как благоприятные, способствующие уменьшению неспецифического воспаления в дыхательной системе при БА.

Выявленные изменения в цитокиновом статусе, динамике биохимических маркеров воспаления у пациентов с атопической БА на фоне иммунотропной терапии оценена нами с помощью рейтингового алгоритма иммуно-биохимических нарушений [44,60]. У пациентов, получавших в комплексной терапии БА ронколейкин до введения препарата наиболее значимые изменения регистрировались по уровню цитокинов IFNy и IL-8, которые имели абсолютно противоположную направленность и , наибольшую степень отклонений от нормальных величин. Формула алгоритма выглядела следующим образом: IFNy3~, IL-83+, TNFoi2+, IgE2+, N02+, IL-4]+, что наглядно отражает нарушения клеточно-опосредованного звена при атопической БА и наличие воспалительного процесса. После проведения терапии ронколейкином, происходит изменение степени иммунных расстройств, тенденция к нормализации иммунного дисбаланса и формула иммунных расстройств становится следующей: IFNy2", TNFa2+, IL-82+, IgEi+, NOi+, IL-4o. По нашему мнению, выявленные изменения и обеспечивают положительную клиническую динамику.

Оценивая результаты в целом, установлено, что при включении рекомбинантного цитокинового препарата ронколейкина в комплексную терапию атопической БА у часто болеющих детей, происходят определенные сдвиги в иммунной системе на уровне дифференцировки Т-лимфоцитов, преимущественно за счет активации ТН1, что создает предпосылки не только к увеличению напряженности фагоцитарного звена, но и уменьшению дисбаланса иммунного ответа при атопическом заболевании, где ведущая роль принадлежит ТН2. Ронколейкин способствует уменьшению воспалительного процесса на уровне бронхо-легочного тракта и положительной клинической динамики в течении БА у детей, что обеспечивает снижение частоты и объема медицинской помощи по поводу лечения данного заболевания.

В последнее время все больше встречается данных о применении терапевтических вакцин с целью иммунокоррекции в комплексной терапии аллергических заболеваний. В этом аспекте нами была проведена вакцинация детей с атопической БА и перенесенной внебольничной пневмонией в периоде ремиссии, поликомпонентной пневмококковой вакциной "Пневмо23", в составе которой очищенные капсульные полисахариды 23 серотипов пневмококков. Как известно, пневмококковая инфекция занимает первое место в этиологии внебольничных пневмоний и S.pneumoniae является наиболее частым возбудителем поражения верхних и нижних отделов дыхательных путей при БА [86,108,120136,176,228 и др.]. Так как существует противоречивые мнения по влиянию ЛПС на процессы цитокиновых взаимодействий, нам представлялось интересным оценить степень влияния данной вакцины на иммунный ответ у детей на фоне атопической БА. Мы не выявили повышения продукции IFNy, как при терапии ронколейкином, но и не отметили усилиния секреции IL-4, что является, на наш взгляд, важным фактом при анализе влияния полисахаридной вакцины на атопический процесс. Уровень TNFa в сыворотке крови достоверно не изменился после вакцинации, а содержание IL-8 значительно снизилось (с 29,64±3,27 пг/мл до 18,62±4,02 пг/мл, при р<0,05). Такие результаты можно расценивать как прогностически благоприятный признак, указывающий на снижение активности нейтрофилов, роль которых в развитии хронического воспаления при БА бесспорна [141,158,159,187]. Противоречия с данными наших соотечественников Е.Г. Исаченко с соавт. (1995), которые описали повышенный стимулированный ЛПС (E.coli) синтез TNFa и IL-8 в цельной крови ex vivo у больных с атопическим синдромом в период ремиссии, возможно, связаны с используемым материалом и не подтверждены нашими исследованиями [49]. Интересным фактом, на наш взгляд, была установленная тенденция к нарастанию уровня метаболитов азота в КВВ (с 5,18±0,30 рМ/мл до

7,03±0,99 (iM/мл, при р>0,05), которая отражает процесс активации антибактериальных защитных механизмов после введения бактериальной вакцины. Мы согласны с мнением В.Б. Гервазиева с соавт (1994) , что применение полисахаридной вакцины не влияет на уровень IgE, так как нами не было выявлено достоверных изменений его содержания и других клинико-лабораторных показателей [23]. При составлении формулы иммунных расстройств до и после вакцинации "Пневмо-23", нами не отмечено столь наглядных изменений по большинству показателей. До вакцинации она имела следующий вид: IFNy3", IL-834", 1Ь-4г+, TNFa2+, IgE2+, NOi+. Под действием бактериальной липополисахаридной вакцины выявлены положительные сдвиги в сторону существенного снижения уровня нейтрофильного хемоаттрактанта - IL-8 в сыворотке крови, при этом сохранился дефицит IFNy, а активность IL-4 и TNFa. не изменилась. На этом фоне зарегистрирована тенденция к нарастанию содержания метаболитов N0 в КВВ. Это отразилось на формуле: IFNy3", IL-42+, TNFa2+, IL-8i+, NC>2+, IgE2+.

Зарегистрирована хорошая клиническая эффективность проведенной вакцинации, что согласуется с мнением ряда авторов, которые имели опыт применения данной вакцины у детей с атопической БА, ХОБЛ, инфицированных микобактериями туберкулеза [68,77,78]. Анализируя иммунологическую эффективность вакцинации по уровню специфических антител, выявлен достоверный прирост после вакцинации содержания IgM и IgG не только к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины "Пневмо-23", но и к отдельным серотипам S.pneumoniae (ТЗ, 6В, 9N, 23F), что является доказательством успешного иммунного ответа на введение вакцины с формированием специфического поствакцинального иммунитета. Таким образом, применение поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо-23» у детей с бронхиальной астмой не утяжеляет течение атопического процесса, а, наоборот, способствует профилактике частых респираторных заболеваний и обострений БА, ввиду своей иммунологической эффективности и безопасности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гущина, Янина Сергеевна, 2004 год

1. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В. с соавт. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой. // Цитокины и воспаление. 2001. - Т.1, №3. - С.9-14.

2. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницын Н.В. Препараты системы цитокинов. // Цитокины и воспаление. 2002. — Т.1, №2. - С.ЗЗ.

3. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина.- 1978. — 464с.

4. Адо А.Д. Экология и аллергология. // Клин, медицина. 1990. - №9. -С.3-6.

5. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха в пульмонологии (обзор зарубежной литературы).// Пульмология. 2002. - №2. - С.57-66.

6. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.:Медицина,- 1985. — 176с.

7. Балаболкин И.И., Степушина М.А, Егорова Н.Б с соавт. Использование поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) в лечении бронхиальной астмы у детей. // Int. J.Immunoreabilitation. — 1997. №10. -С.158-164.

8. Балаболкин И.И., Намазова Л.С., Ковальчук Л.В. с соавт. Интерлейкины-1 и 2 в патогенезе бронхиальной астмы у детей. // Иммунология.-1994. -№1. — С.33-36.

9. Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В., Абдылдаев Т.Т. с соавт. Бронхиальная астма у детей с клещевой сенсибилизацией. // Педиатрия .1992. №3. - С.22-26.

10. Балаболкин И.И., Степушина М.А., Егорова Н.Б. с соавт. Использование поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) в лечении бронхиальной астмы у детей. // Int.J.Immunorehabilitation.- 1997. №10. -С.158-164.

11. П.Балкарова Е.О., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и респираторно-вирусная инфекция.// Рус. Мед. Журнал. 1998. - Т.6, №17. - С.1092-1101.

12. Белова О.И., Лопатина Т.К. Содержание интерлейкина-4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. -2002. (прил.) сб. резюме. — С.67.

13. Богатырев А.Ф., Новик Г.А. Морфологические особенности строения слизистой оболочки дыхательных путей у детей, больных бронхиальной астмой.// Аллергология. — 2001. №3. - С.7-11.

14. Богданов Н.А., Вишнякова Л.А., Полушкина А.Ф. с соавт. Этиология острого бронхита у взрослых. // Журнал микробиол., эпидем. и иммунобиол. 1986. - №5. - С.3-7.

15. Бондарец О.В., Еремина О.Ф., Баранова B.C. с соавт. Лейкинферон в терапии бронхиальной астмы. // Inter. J.Immunorehab. — 1997. — №7. — С.107.

16. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия (GINA).// Пульмонология.-1996.- (прил.).-С. 166 .

17. Варюшина Е.А., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. с соавт. Изучение влияния местного применения препарата рекомбинантного интерлейкина 1(3 на продукцию цитокинов и на функцию лейкоцитов в очаге воспаления.// Иммунология.- 1998. №6. - С.37-39.

18. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Цитокины- общая система гомеостатической регуляции клеточных функций. // Цитология.-2001. Т.43, №12.- С.1101-1111.

19. Вишнякова Л.А. Роль различных микроорганизмов и инфекционных процессов в возникновении и течении бронхиальной астмы.// Тер. Архив. -1990.-№11.-С.29-62.

20. Вишнякова JI.A., Фаустова М.Е., Сологуб Т.С., Резцова Ю.В. Некоторые вопросы эпидемиологии пневмококковой инфекции. // Журн. микробиол., эпидем. и иммунобиол.- 1988. №8. - С.64-68.

21. Волкова Е.В., Мешкова Р.Я. Монотерапия Ронколейкином больных атопическим дерматитом. // Цитокины и воспаление.- 2002. — Т.1, №2. -С.ЗЗ.

22. Воробьев А.А. Проблемы микробиологической безопасности и вакцинопрофилактики на современном этапе. // 4-Конгресс РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии.-2001. T.I. - С.325-333.

23. ГервазиеваВ.Б., Димиева Г.М., Григорян С.С. с соавт. Цитокиновые нарушения у больных атопическим дерматитом.// Иммунология. — 1999. -№6. С. 43-45.

24. Геппе Н.А., Куличенко Г.В., Баяндина Г.Н., Гагиева Д.А. Возможности противорецидивной терапии при бронхиальной астме у детей раннего возраста.// Аллергология. 1999. - №3. - С.7-11.

25. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». // Рос. педиатр, журнал. 1998. - №2. - С. 8-12.

26. Геращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха у часто болеющих детей. // Consilium medicum. Педиатрия.-2001. №1. -С.7-13.

27. Геращенко Т.И., Обоснование применения бактериальных иммуномодуляторов для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей. // Профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей: иммунология и клинические аспекты. — 1998. — С.8-12.

28. Гервазиева В.Б., Баснакьян И.А., Алексахина Н.Н., с соавт. Динамика иммуноглобулина Е у добровольцев иммунизированных полисахаридно-белковой менингококковой группы В вакциной. // Журн. микробиол., эпидем. и иммунологии. — 1994.- №6. — С.71-72.

29. Гузырь О.В., Клисак В.А., Шпакова А.Н. Особенности цитокинового профиля у пациентов с аллергическим ринитом. // Цитокины и воспаление. 2002. - С.93.

30. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль — М. Фармарус принт, 1998. 252с.

31. Грачева В.А. Имму но фармакология рекомбинантного- интерлейкина 2 (ИЛ2). // Int. J.Immunorehabilitation. 1998. - №8. - С.8.

32. Деркач В.В. Диагноситческое значение регуляторных белков и циркулирующих иммунных комплексов при бронхиальной астме у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Владивосток. -1998. — С30.

33. Дрожжев М. Е., Лев Н.С., Костюченко М.В., с соавт. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы у детей.// Пульмонология. 2002. - №1. - С. 42-46.

34. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Семенов Б.Ф. Иммунотерапия бронхиальной астмы бактериальной вакциной ВП-4. // Астма. — 2000. -Т.1, №1. — С.60-68.

35. Егорова В.Н., Смирнова М.Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина®- рекомбинантного интерлейкина-2 человека. //Terra Medica. 1999. - №2. - С. 15-17.

36. Емельянов А.В, Тренделева Т.Е., Краснощекова О.И. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.// Аллергология. — 2001. -№33. С.3-6.

37. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996.-239с.

38. Закревская А.В., Березина JI.A., Куляшова Л.Б. Использование Ронколейкина при лечении гнойных инфекций. // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. - С. 122-123.

39. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. — 2001. №1. -С.13-19.

40. Зайцева О.В. Роль дисфункции системы интерферона в патогенезе бронхиальной астмы у детей. // Пульмонология. — 2002. (прил.) сб. резюме. — С.70.

41. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева С.В., Самсыгин Г.А. Особенности системы интерферона у детей с бронхиальной астмой при лечении Вифероном. // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Караулова А.В. Москва. 2001. - Т.2. - С.248-258.

42. Земсков В.М., Караулов А.В., Земсков A.M. Комбинированная иммунокоррекция. М.: "Наука", 1994. 260с.

43. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология. СПб.: «Питер», 2001. 576с.

44. Иммунодефицитные состояния. Под ред. проф. В.С.Смирнов и проф. И.С.Фрейдлин. -СПб.: «Фолиант». 2000. - 568с.

45. Исаченко Е.Г., Бердышев Е.В. Цитокины клеток крови здоровых и больных с атопией. Особенности методической интерпретации // Тихоокеанский медицинский журнал. — 1999. №3.- С.61-63.

46. Исаченко Е.Г., Виткина Т.И., Геронина С.А. с соавт. Спонтанный и липополисахаридиндуцированный синтез цитокинов клетками крови человека в норме и при аллергопатологиях. // Иммунология. — 1995. -№5. — С.37-39.

47. Казначеева Л.Ф., Гавалов С.М. Нарушение бронхиального тонуса у детей, перенесших острое бронхолегочное заболевание.// Аллергология. -2001. №2. - С.17-21.

48. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Нурк А.В. с соавт. Цитокиновый статус, иммунологические и иммуногенетические показатели у детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями. // Иммунология. 1995. - №2. - С.40-43.

49. Калиниченко Т.В., Дозморов И.М., Сидоров И.А., Свирщевская Е.В. Роль цитокинов в регуляции взаимодействий между Т-хелперами 1и 2 на клональном уровне. // Иммунология. 1996. - №3. - С.25-29.

50. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. //Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1,№1. - С.3-9.

51. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. -М.: «Триада-Х». 2000. - 336с.

52. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов.//Вестн. РАМН.—1993. №2. — С.11-18.

53. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб. 1992. -255с.

54. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. // Russian Journal of Immunology. Vol.4.(3). - C.237-241.

55. Кирдей Е.Г., Кирдей JI.E., Скворцова Р.Г., Шинкарева В.М. Особенности иммунного статуса и иммунокорреции у детей, больных бронхиальной астмой.// Астма. 2003. - Т.З, №1. - С. 19-25.

56. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов. Под ред. А.В.Караулова. М.: Медицинское информационное агенство. -1999.-604с.

57. Климова С.В., Пинегин Б.В., Кулаков А.В., Комарова И.А. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у часто и длительно болеющих детей. // Иммунология. 1997. - №3. -С. 50-52.

58. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения. // Consilium medicum. 2001 - Т.З,№12. - С.575-579.

59. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция. //Иммунология. 1995. - №1. - С.4-6.

60. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. -М.:Медицина, 1999. С.74.

61. КозловВ.К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокоррегирующая эффективность и клиническое применение — СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2002. С.82.

62. Костинов М.П., Балаболкин И.И„ Максимова Н.М. с соавт. Вакцинация против дифтерии и столбняка у детей с аллергическими заболеваниями и нарушенным графиком введения АКДС-препарата. // Педиатрия. — 1991. №2. - С.68-71.

63. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья.-М.: Медицина для всех, 2002. —159с.

64. Костяная И.Е., Мейснер А.Ф., Аксенова В.А., Батуро А.П. Опыт применения вакцин «Пневмо-23» и «Ваксигрип» у инфицированных микобактериями туберкулеза детей из групп риска. // Вакцинация. — 2002. -№1 (19). С.10-11.

65. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. // Журн. микробиол. эпидем. и иммунол. -1996. №5. - С.104-109.

66. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон — механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции. // IntJ.Immunorehabilitation. 1998. - №10. - С.66-74.

67. Кузьмина Л.А., Козлова Н.Н. Экспериментальное изучение гуморальных факторов иммунитета при иммунизации бесклеточной стафилококковой вакциной. // Микробиология. 1995. - №6. - С.44-45. '

68. Кулаков В.В., Пинегин Б.В. Влияние некоторых иммуномодуляторов на функциональную активность нейтрофилов здоровых доноров. // Иммунология. 1997. - №3. - С.44-47.

69. Классификация клинических форм острых и хронических бронхо-легочных заболеваний. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2. - С.52-55.

70. Левин Ю.Г. Иммунореабилитация цитокинами. // Int. J.Immunorehabilitation. 1998. - №8. - С.5.

71. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. М.:Формарус принт, 1997. - 120с.

72. Лолор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с англ. М.: Практика, 2000. — 806с.

73. Лукачев И.В., Костинов М.П., Морозова Е.В., Варламкина О.В. Переносимость антибактериальных вакцин у детей с бронхиальной астмой. // 4-Конгресс РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. 2001 — Т.2 — С.431.

74. Лукачев И.В., Костинов М.П., Морозова Е.В., Варламкина О.В. клиническая эффективность применения бактериальных вакцин у детей с бронхиальной астмой. // Пульмонология (прил.) сб. резюме. 2002. -С.113.

75. Лусс. Л.В., Архипова. Т.У., Ильина Н.И., Лысикова И.В. Распространенность симптомов бронхиальной астмы (результаты программы ISAAC).// Астма. 2000. - Т.1, №1. - 52-59.

76. Лютов А.Г., Садыков Р.Ф., Сибиряк С.В. с соавт. Иммунотропная активность al-кислого гликопротеина человека.// патол. физиол. и эксперим. мед. 1992. - №1. - С.37-39.

77. Лютов А.Г., Головин В.П. Исследование хемокинетической активности озоромукоида.// Иммунология. 1993. - №5. - С.21-23.

78. Ляшенко В.А. Мукозный иммунитет и мукозные вакцины.// Мед. иммунология. 2003. - Т.5, №1-2. - С.5-10.

79. Маркелова Е.В. Система цитокинов у больных с острыми повреждениями легких и клинико-иммунологическое обоснование терапии лейкинфероном. Дис. д-ра мед. наук. Владивосток.- 2000. -338с.

80. Маркелова Е.В., Костюшко А.В., Корявченкова И.В., Кондрашова Н.М. Цитокинотерапия острых пнемоний. // Цитокины и воспаление. 2002. — Т.1, №2. - С.35.

81. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применения и механизм действия Имудона в группе длительно и часто болеющих детей. // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Ред. Караулова А.В. М.: "Региональное отделение РАЕН", 2001.- Т.2 с241-247.

82. Мартынова А.В. Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах. Автореф. дис. канд. мед.наук.- Владивосток. 2003.-22с.

83. Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей по данным литературы и программы ISAAC. // Астма. 2000. — Т.1,№1 -С.44-51.

84. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосиб., 1989.-344с.

85. Маянский А.Н., Абаджиди М.А., Маянская И.В. с соавт. Естественная колонизация буккального эпителия у детей с аллергическими заболеваниями. //Росс, педиатрич. журн.- 1999. №3. - С.47-49.

86. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE. // Иммунология. 1993. - №5. - С.11-13.

87. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия.// Иммунология. 1999. - №5. -С.5-9.

88. Медуницын Н.В. Конкуренция антигенов и иммунный ответ на сложные вакцинные антигены. // 4-Конгресс РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. — 2001. — Т.1. — С.299-310.

89. Медуницын Н.В. Медиаторы иммунного ответа // Russian Journal of Immunology. Vol.4, №1. - P.43-46.

90. Морозова Н.В., Овчаренко С.И. Применение бронхомунала в комплексной терапии больных бронхиальной астмы с сопутствующим хроническим бронхитом и патологией JIOP-органов. // 9-й Конгресс по болезням органов дыхания. 1996. - №1. - С.146.

91. Мотавкин П.А., Зуга М.В. Окись азота и ее значение в регуляции легочных функций. // Морфология. 1998. - Т.114, №5. - С. 99-111.

92. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. М.: Наука, 1998. 336с.

93. Назаров П.Г., Полевщиков А.В., Галкина Е.В. с соавт. Пентраксины в резистентности и иммунорегуляции // Мед. иммунология. — 1999.- Т.1, №1-2. С.59-72.

94. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей. // Педиатрия. 2000. -№1. - С.57-65.

95. Насонова Т.А., Мальчева В.Н. Эволюция бактерий. // Успехи Современной Биологии. 1983. -Т.96, №1.- С.139-150.

96. Насонова Т.А., Мальцева В.Н. Современные представления о значении нормальной микрофлоры тела в норме и при патологии. // Успехи Соврем. Биологии . -1983. -Т.93, №1. С. 139-150.

97. Невзорова В.А. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы и хронического бронхита: Автореф. дис.докт. мед. наук. Вл-к, 1997. - 47с.

98. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций.// Тер. Архив. -1997. №3. - С. 68-73.

99. Невзорова В.А., Просекова Е.В., Гельцер Б.И. с соавт. Динамика биохимических маркерав воспаления в оценке эффективности базисной фармакотерапии при бронхиальной астме. // Терапевтический архив. — 2001. №3. - С.24-27.

100. Нестерова И.В., Кокова Л.Н., Пылева Т.А., Зацаринная С.К. Принципы этапной последовательной направленной пролонгированной иммунокоррекции у детей со вторичными иммунодефицитными состояниями. // Педиатрия. — 1998. №6. - С.69-71.

101. Нестерова И.В. Принципы проведения иммунореабилитации у детей со вторичными иммунодефицитными состояниями. // Педиатрия. 1992. -№1. - С.93-100.

102. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине. // Аллергология и иммунология. — 2000. Т.1, №3 — С. 18-28.

103. Нонников В.Е. Дифференциальная диагностика и антибактериальная терапия пневмоний. // Consilium medicum. 2001. - Т.З, №12. — С.269-575.

104. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ.- М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. -768с.

105. Овчаренко С.И., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. с соавт. Клиническое течение, внутренняя картина болезни и нозогенные реакции у больных бронхиальной астмой.// Тер. архив. 2001. - №3 - С.9-14.

106. Ш.Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., с соавт. Изменение иммунологических показателей у онкологических больных при проведении адаптивной иммунотерапии.// Иммунология. 1996. - №1. -С. 29-32.

107. Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л., Галкина О.В. с соавт. Клиническое применение Ронколейкина в терапии больных бронхиальной астмой. // Terra Medica. 2002.- №2.-С.7-9.

108. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР Медицина, 2003 - 143 с.

109. Петровская В.Т., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии.- М.: Медицина, 1976. 231с.

110. Пинегин Б.В., Кулаков А.В., Макаров Е.А. Определение естественных антител к >Т-ацетилглюкозаминил->Т-ацетилмурамилдипептиду в сыворотке крови здоровых людей. // Иммунология. 1995.- №1. — С.42-45.

111. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Журавлева Н.Е. с соавтт. Интерлейкин-4 стимулирует индукцию апоптоза лимфоцитов больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. 2002. - (прил.) сб. резюме - С.9.

112. Просекова Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакоэкономическая оценка. Дис.д. мед. наук. Владивосток.- 2000. 399с.

113. Просекова Е.В., Гельцер Б.И., Шестовская Т.Н. лейкинферон и бронхомунал в терапии бронхиальной астмы у детей. // Тезисы докладов VI Рос. Нац. Конгресса "Человек и лекарство". -1996. С.220.

114. Профилактика пневмококковой инфекции. Рекомендации комитета по иммунизации (ACIP) // MMWR., 1997- 4. Т. 46, № RR-8. - С.1-5.

115. Полевгциков А.В., Назаров П.Г., Берестовая JI.K. С-реактивный белок модулирует активность и биоцидность нейтрофилов.// Журн. микроб., эпидемиол. и иммунологии. —1994. №1. — С.69-72.

116. Потапнев М.П. В-лимфоциты. Цитокинообразующая функция. // Иммунология. 1994. - №4. - С.4-8.

117. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. // Иммунология. 1995. - №4. - С.34-40.

118. Прямкова Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы.// Аллергология. 2001. - №4. - С.23-27.

119. Пыцкий В.И. Бронхиальная астма: этиология, патогенез, классификация. // 4-Конгресс РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. 2001. — Т.1. — С.217-239.

120. Пыцкий В.И., Андрианова Н.В., Артомасов JI.B. Аллергические заболевания.- М.:Триада, 1999. — 470с.

121. Пыцкий В.И. Обоснование классификации форм бронхиальной астмы и анализ их патогенеза. // Астма. 2000. - Т.1, №1. - С.14-27.

122. Пяткин К.Д., Кривошеин Ю.С. Микробиология.- М.: Медицина, 1980. -512с.

123. Решетова Т.Г., Рыбкин А.И., Побединская Н.С. с соавт. Роль оксида азота в механизмах развития бронхиальной астмы (БА) у детей. // Пульмонология. 2002. - (прил.) сб. резюме — С.82.

124. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.- М.: Мир, 2000.-592с.

125. Рыжов А.А., Костинов М.П., Волков И.К., Катосова JI.K. Бактериальные вакцины в профилактике хронических обструктивных бронхолегочных заболеваний (ХОБЛ) у детей. // Пульмонология. 2002. - (прил.) сб. резюме — С.113.

126. Рыжов А.А., Костинов М.П., Волков И.К. Бактериальные вакцины Pneumo-23 и Act-Hib в профилактике рецидивирующих бронхо-легочных заболеваний у детей.// Дальневост. журнал инфекционной патологии. — 2002. -№1.-С.167.

127. Самсыгина Г.А., ЛаврентьевА.В., Зайцева О.В. Содержание ИЛ-1(3, ФНОа, и ИНФу в сыворотке крови у детей, больных бронхиальной астмой, в приступном периоде различной степени тяжести. // Астма. — 2000.-Т.1, №1.-С.36-44.

128. Сидоренко Г.И., Зборовский Э.И., Левина Д.И. Поверхностно-активные свойства конденсата выдыхаемого воздуха (новый способ исследования функциий легких) // Тер. Арх. 1980. - №3.- С.65-68.

129. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей.// Consilium medicum. — Инфекция. — 2002. -С.3-7.

130. Сильвестров В.П., Караулов А.В. Актуальные вопросы иммуногенетики и фармогенетики заболеваний органов дыхания. // Тер.архив. 1984. -№3. - С.34-38.

131. Сильвестров В.П., Караулов А.В. Иммунологическая недостаточность при заболеваниях органов дыхания (вопросы диагностики, патогенеза лечения). // Тер.архив. 1985. - №3. - С.3-9.

132. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т.1, №1. — С.9-17.

133. Симбирцев А.С. Интерлейкин —2 и рецепторный комплекс ИЛ-2 в регуляции иммунитета. // Иммунология. 1998. - №6. - С.3-8.

134. Соколов Д.И., Кузнецова С.А., Котов А.Ю. и др. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукция хемокина IL-8 эндотелиальными клетками.// Мед. иммунология. 2000.-Т.2, №2.-С.25-33.

135. Соломатин В.В., Мотов А.Г., Цитович А.Л. с соавт. Влияние al-кислого гликопротеина на обмен оксипролина при экспериментальной термической травме. // Вопр. мед. химии. — 1992. — Т.38. — С.58-60.

136. Стефани Д.В., Вельтишев Ю.Е., Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996. - 384с.

137. Стандартизованные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей. Адаптация программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей («ISAAC») в России»: пособие для врачей,- М., 1998.- 30 с.

138. Суздальцева Т.В. Макарова Т.В., Вечканова Н.Н., Романова С.Б. Ронколейкин как модулятор состояния иммунной и свертывающей системы при атопической бронхиальной астме. // Медицинская иммунология. 2002.- Т.4,№2. - С. 182-183.

139. Суровенко Т.Н., Маркелова Е.В., Чикаловец И.В., Корявченкова И.В. Способ определения цитокинов и IgE в конденсате выдыхаемой влаги. Патент на изобретение № от 2003 г.

140. Тимаков В.Д., Левашев B.C., Борисов Л.Б. Микробиология. М.: Медицина, 1980-512с.

141. Тотолян А.А. , Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2000.- 231с(Т1;Т2).

142. Тотолян А.А.Иммоноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое иследование// Аллергология. -1998. №2.-С.4-7.

143. Тузанкина И.А., Власова Е.В., Каргаполов С.А. с соавт. Бактериальные лизаты топического применения в иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты. // Пульмонология. — 2001. -№4. С.68-71.

144. Федосеев Г.Б. Общая аллергология. — СПб: Нордмедиздат, 2001. — Итом. С. 51-78.

145. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Малакаускас К.К. с соавт. Использование конденсата выдыхаемого воздуха для исследования биохимического состава содержимого бронхов у больных бронхиальной астмой.// Клиническая медицина. 1992. - №3-4. - С.27-28

146. Федосеева Г.Б., Емельянов А.В., Малакаускас К.К. и др. Использование конденсата выдыхаемого воздуха для исследования биохимического состава содержимого бронхов у больных бронхиальной астмой // Клин. Мед. 1992. - Т.70, №3-4. - С.27-28.

147. Федосеев Г.Б., Дегтярева З.Я., Хлопотова Г.П. Физиологические механизмы защиты и повреждения бронхов. Л., 1984. - 154с.

148. Фрейдлин И.С., Соколов Д.И. Кооперативные эффекты цитокинов. // 4-Конгресс РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии.- 2001. — Т.1. — С.311-324.

149. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: «Полисан», 1998-113с.

150. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.:«Наука», 2001 Т. III-V. - 390с.

151. Фрейдлин И.С. Структура, Функции и регуляция иммунной системы. // Иммунодефицитные состояния. Ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин. -СПб.: «Наука».- 2000. С. 17-90.

152. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах. // Тихоокеанский медицинский журнал. 1999. - №3. — С. 13-19.

153. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Федосеева Г.Б. СПб.: Нордмедиздат, 1998. - С.194-308.

154. Фрейдхельм Диел. Цитокины у больных с атопией и без атопии -влияние факторов внешней среды. // Медицинская иммунология. — 2001. Т.З, №1. - С. 15-19.

155. Хаитов P.M., Пинегин Б.В„Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. // Лечащий врач. — 1998. №4. — С.46-51.

156. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса. // Иммунология. 1995. - №4. - С.3-8.

157. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные задачи клинической иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток. // Иммунология. 1995. - №3. - С.6-10.

158. Хаитов P.M., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клиническая медицина. — 1996. №8. — С.7-12.

159. Хасина М.А., Васькова Н.А., Соболева И.В., Соломяннокова Т.Ф. Информативность бронхоальвеолярного смыва и конденсата паров выдыхаемого воздуха в диагностики острой пневмонии.// Пробл. туберкулеза. 2001. - №5. - С.25-27.

160. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология. Екатеринбург. УроРАН, 2002 257с.

161. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.:Агар, 1997. - Т.1. - 429с., Т.2. — 399с.

162. Шабалов Н.П. Детские болезни. 4-е изд. СПб.: Сотис, 1996 - 567с.

163. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Шири Зиад Али, Сесь Т.П. с соавт. Мониторинг цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой: влияние глюкокортикоидной терапии. // Медицинская иммунология. — 2001. -Т.3,№1. С.69-76.

164. Шестовская Т.Н. Эпидемиологические особенности и клинико-иммунологическая оценка эффективноси базисной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей в г.Владивостоке. Дис. канд. мед. наук.-Вл-к.-2001. 195с.

165. Шуматова Т.А. Значение нитрооксидергических механизмов в развитии респираторного дистресс синдрома взрослых. Дис. докт. мед. наук.-Вл-к. 2000. - 280с.

166. Эюбов А.А., Гаджиева Н.А. Некоторые цитокины крови (ИЛ-4 и ИЛ-1а) у детей с бронхиальной астмой.// Астма. 2003. - Т.4, №1. - С.81.

167. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата.// Consilium medicum. Инфекция. - 2002. -С.8-15.

168. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. // Иммунология. 2001. - №4. - С. 16-20.

169. Ярилин А.А. Взаимодействие лимфоцитов и эпителиальных клеток при становлении и функционировании иммунной системы в норме и при патологии. // Тихоокеанский медицинский журнал. 1999. - №3. — С.6-12.

170. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - №5. — С.7-13.

171. Ярилин А.А. Цитокинотерапия. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №1. - С.30-31.

172. Abbas A., Lichtman A., Pober J. Cellular and molecular immunology.// New York, 1991.-580p.

173. Aggarwal В., Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic. // Arch. Biochem. Biophys.- 1992.-Vol.292.-P. 335-345.

174. Akoum H., Tsicopolos A., Vorag H. et al Venom immunotherapy modulates interleukin-4 and intetferon-gamma messenger RNA expression of peripheral T-lymphocytes // Immunology. 1996. - Vol. 87. - P. 593-598.

175. Andersson P., Andersson S., Brosttad F. Redused antiheparin effect of desialyzad alpha-l-acid glycoprotein.// Thromb. Res. 1980.- Vol.17. — P.865-871.

176. Antico A. Enviromental factors and allergic airway diseases // Aerobiologia. 2000. - Vol.16. - P. 321-329.

177. Antczak A. Increased hydrogen peroxide and thiobarbituric acidreactive products in expired breath condensate of asthmatic patients./ Eur. Respir.J. -1997. Vol.10, № 6. - P.1235-1241.

178. Baggiolini M., Dewald В., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines.// Adv. Immunol. 1994. - Vol.55. -P.97-179.

179. Barnes P., Kharitonov S.A. Exhaled nitric oxide: a new lung function test // Thorax. -1996. Vol.51. - P. 218-220.

180. Barnes P.J. Nitric oxide and airway disease. // Ann. Med.- 1995. Vol. 27,№3.- P. 389-393.

181. Barnes K.C. Atopy and asthma genes where do we stand Review // Allergy. - 2000. - Vol. 55,№ 9. - P. 803-817.

182. Barnes P.J., Fan Chung K., Clive P. Inflammatory Mediators of Asthma // Pharmacol Rev. 1998. - Vol. 50,№ 4. - P. 515-596.

183. Barnes P.J., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma // Mol Med Today. -1998.-Vol.4.-P.452-458.

184. Baquero F., Loza E, Negri M. Beta-lactam-resistant Streptococcus pneumoniae: new bacterial pathogens? // European Respiratory J. 1998. -Vol.4.-P.316-320.

185. Bartter Т., Pratter M.R. Asthma: better outcome, at lower cost? The role of expert in the care system. //J.Chest. 1998. - Vol.ll0,№6 - P.1589-1596.

186. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbal infections: a key mediator in regulating disease outcome.// Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol.7. - P.485-496.

187. Blankenburg Т., Schaedlich S., Schuette W. Exhaled breath condensate as a sensitive diagnostic aid in asthma bronchiale.// Eur. Respir. J. — 2000. -Vol.16, suppl.3l.-P. 1907.

188. Brown P., Scafer L., Blinder E,. Owman H et al. Induction of IL-2 by activating factor // Clin, and Exp. Immunol. 1996. - Vol. 106, № 1. - P. 143148.

189. Brendzaeg В., Berstad A.E., Forstad I.N. Mucosal immunity a major adaptive defense mechanism.// Behring Inst. Mitt.- 1997. - Vol.98. - P. 1-23.

190. Brett S.J., Evans T.W. Measurement of endogenous nitric oxide in lungs of patients with acute respiratory syndrome// Amer. J. Respir. Crit. Care. -1998.-Vol.157, №3. -P.993-997.

191. Caputo G. M., Appelbaum P. C., Liu H.H. Infections due to pencillin-resistant pneu-mococci. // Clinical, epidemiologic and microbiologic features. Arch. Intern. Med. 1993. - Vol.153.- P.1301- 1310.

192. Cassatella M.A. The production of citokines by polymorphonuclear neutrophils //Immunol. Today. 1995. - Vol.16. -P.21-26.

193. Chaverson N., Ziani S., Aymard P., Morgant G. IL-4 receptor variants 150 V and Q551 R in atopic children // Eur. Respir.J. 1999. - Vol.14, suppl 30. -P.117.

194. Christie M.J., French D., West A. Quality of life in childhood asthma: development of the childhood Asthma Questionnaires // M.J. Christie and D.J. French (Eds) The Assessment of Quality of life in Childhood Asthma. 1994. -P. 105-118.

195. Chernoff A., Granowitz E., Shapiro Z.et al. A random, controlled trial of IL-10 in humans. // J.Immunol. 1995. - Vol.154 - P.5492-5499.

196. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - Vol. 54. -P. 825-857.

197. Corren J. The impact of allergic rhinitis on bronchial asthma. // J. Allergy Clin. Immun. 1998. - Vol. 101. - P. 352-356.

198. Corrigan C.J., Kay A.B. T-cell/eosinophil interactions in the induction of asthma.// Eur. Respir. J. -1996. Vol.9. - P.72-78.

199. Crestani В., Rolland C., Lardeux B. Inducible expression of the al-acid glycoprotein by rat and human type 2 alveolar epithelial cells.// The J. of Immunil. 1998. - Vol.160. - P.4596-4605.

200. Croft M., Swain S.L. Recently activated naive CD4 cells can help В cells andcan produce sufficient autocrine IL-4 to drive differentiation to secretion of T helper 20type cytokines.// J.immunol. 1995. - Vol.154. - P.4269-4282.

201. D'Amato G. Environmental urban factors (air pollution and allergens) and the rising trends in allergic respiratory diseases // Allergy. — 2002. — Vol. 57,suppl. 72.-P. 30-33.

202. Daftarian P.M., Kumar A., Kryworuchko M., Diaz-Mitoma E.J. IL-10 and production is enhanced in human T cells by IL-12 and IL-6 and monocytes by tumor necrosis factor-al // J. Immunol. 1996. - Vol.157,№1. - P. 12-20.

203. Edwards D.J., Lalka D., Cerra F., Slaughter R.L. Alpha-1-acid glycoprotein concentration and protein binding in trauma.// Clin. Pharmacol. Ther. 1982. - Vol.21.-P.62-67.

204. Engvall T. Enzim-immunoassay ELISA and EMIT.// Meth. Enzimol. Immunochem. 1980. - Vol.70. - P.419-439.

205. French D.J., Christie M.J., Sowden A.J. The reproducibility of the Childhood Asthma Questionnaires: measures of of life for children with asthma aged 4-16year//Qual Life Res.-1994.- Vol.3, №3. P. 215-224.

206. Friedland 1. R., McCracken G. H. Management of infections caused by antibiotic-resistant S.pneumoniae. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.331.-P.82.

207. Fedson D., Henrichsen J., Austrian R. Immunization of Elderly People with Polyvalent Pneumococcal Vaccine. MMV Medical Vertag J. Infection 1997. -Vol.17.-P. 437-491.

208. Gabrielsson S., Soderlund A., Nilsson C. et al.I nfluence of atopic heredity on IL-4, IL-12 and IFN-y producing cells in vitro activated cord blood mononuclear cells. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 123. - P.l-8.

209. Giannarini L., Maggi E. Decrease of allergen-specific T-cell responce induced by local nasal immunotherapy. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28.-P. 404-412.

210. Ganas K., Loukides S., Papatheodorou G. et al. Total nitrite /nitrate in expired breath condensate of patients with asthma. // Respir. Med.- 2001. —1. Vol.95, №8.-P.649-654.

211. Goldstein F. W., Garau J. Resistant pneumococci: a renewed threat in respiratory infections. // Scand J. Infect. Dis. Suppl. 1994 - Vol.93, №55-P.62.

212. Gratziou Ch., Lignos M., Dasion M., Roussos Ch. Influence of atopy on exhalet nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis // Eur. Respiratory. J. 1999. - Vol.14, №4 - P. 897 - 901.

213. Haas H., Falcone F.H., Holland M.J. et al. Early IL-4: its role in the switch towards a Th2 response and Ig E-mediated allergy // Int Arch Allergy Immunol. 1999. - V. 119. - P. 86-94.

214. Haddad I.Y., Ischiropoulos H., Holm B.A. et al. Mechanisms of peroxynitrite-induced injury to pulmonary surfanctants // Ibid. 1993. — Vol.265, №6. - P.L555-L564.

215. Hagan S.P., Koskinen A., Foster P. Interleukin-5 and eosinophils induce airway inflammation in BALT // Immunol. And Cell Biol. 1997. - Vol.75, №3.- P. 284-288.

216. Hamelmann E., Tadeda A., Oshiba A., Gelfand E.W. Role of IgE in the development of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness a murine model // Allergy. - 1999. - Vol. 54,№ 4. - P. 297-305.

217. Hamelmann F., Takeda K., Haczku A. et al. Interleukin (IL)-5 but not immunolgobulin E reconstitutes airway inflammation and airway hyperresponsiveness in IL-4 deficient mice // Am. J. Rescp. Crit Care Med Biol.-2000.-Vol. 233.- P.327-334.

218. Hanazawa Т., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Increased nitrotyrosine in exhaled breath condensate of patients with asthma.// Av. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol.162. - P.1273-1276.

219. Hanazawa Т., Kharitonov S.A., Oldfield W.L.G. et al. Levels of nitrotyrosine and cysteinyl leukotrienes in breath condensates are elevated after withdrawal of steroid treatment in asthmatic patients.// Eur. Respir. J. 2000. - Vol.16, suppl.31. —A3701.

220. Hansen G., Berry G., Umetsu D.T. Allergen-specific Thl cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway inflammation // J Clin Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 175-183.

221. Hard P.H., Hunt E.K., Bonder C.S. et al. Regulation of surface and soluble TNF receptor expression on human monocytes and synovial fluid macrophages by IL-4 and IL-10 // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - № 8. - P. 3672-3680.

222. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease.// Chest. 1999. - V.l 15, №5. -P. 1407-1417.

223. Hamid Q., Springall D.R., Riveros-Moreno V. Induction of nitric oxide synthase in asthma//Lancet. 1993.-Vol. 342.-P. 1510-1513.

224. Hanazawa Т., Antuni J.D., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Intranasal administration of eotaxin increases nasal eosinophils and nitric oxide in patients with allergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol. 2000. - Vol.105, №1. - P. 58-64.

225. Hasko G., Szabo C. IL-12 as a therapeutic target for pharmacological modulation in immune-mediated and inflammatory diseases: regulation of T helper 1/T helper 2 responses // Br J Pharmacol. 1999. - Vol. 127. - P. 1295-1304.

226. Henriksen A.H., Sue-Chu M., Lingaas Holmen Т., et al. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness // Eur Respir J. 1999. - Vol.13, № 2. - P. 301-306.

227. Hirvonen M.R, Ruotsalainen M, Roponen M, et al. Nitric oxide and proinflammatory cytokines in nasal lavage fluid associated with symptoms and exposure to moldy building microbes.//Am J Respir Crit Care Med. -1999. Vol.l60,№6. - P.1943-1946.

228. Hogan P., Foster P.S. Cytokines as targets for the inhibition of eosinophilic inflammation.// Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 74. - P. 259-283.

229. Host A., Halken S. ■ The role of allergy in childhood asthma (Review) // Allergy. Vol. 55, № 7. - P. 600-608.

230. Kaplan S. L. Тне emergence of resistant pneumococcus as a pathogen in childhood upper respiratory tract infections. // Semin. Respir. Infect. 1995.-Vol.10, №31. - P.6.

231. Kaufman S. Immunity to bacterial inflammation.// Annu. Rev. Immunol. -1993.-Vol.11 —P.129-140.

232. Kay A.B., Barata L., Meng Q., et al. Eosinophils and eosinophil-associated cytokines in allergic inflammation // Int.Arch.Allergy Immunol. — 1997.

233. Vol. 113, № 1-3.-P. 196-199.

234. Keegan A.D., Ryan J.J., Paul W.E. IL-4 regulated growth and differentiation by distinct mechanisms // Immunologist. 1996. - Vol.4, №6. - P. 194-198.

235. Kharitonov S. A., Barnes P.J. Clinical value of measurements of exhaled nitric oxide // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 34-37.

236. Kharitonov S. A., Wells A.U., Oconnor B.J. et al. Elevated levels of nitric oxide in bronchiectasis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.149 -P.1889-1893.

237. Klugman K. R. Pneumococcal resistance to antibiotics. //Clin. Microbiol. Rev. 1990. - Vol.3:171. - P.96

238. Kosa L., Kovacs N., Halasz A. Intrleukines in nasal lavage. // Allergy. -2002. Vol. 57, № 1. - P. 63-64

239. Kremer J.M.H., Wilting J. Drug binding to human al-acid glycoprotein in health and disease.// The Amer. Society for Pharmacol. And Experim. Ther. — 1988. Vol.40, №1. - P.1-47.

240. Kristol A.S., Goldberg P., Laubach V. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in endot5oxin-induced acute lung injury.// Amer. J. Respir. Crit. Care med.- 1998.-Vol.158, № 6.-P.1883-1889.

241. Kulkarni A.B., Reinke R., Feigelson P. Acute phase mediators and glucocorticoids elevate alpha-1-acid glycoprotein gene transcription. // J. Biol. Chem. 1985. - Vol.260. - P. 15368-153 89.

242. Lee Т.Н. and Sousa A.R. Immunoinflammatory role of the air-way epithelial cell in asthma.// Eur. Respir. J. 1994 - V.4, №23. - P.368-370.

243. Levine S.J., Paserten G.K, Drower R. et al. Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation // J. Investig.Med. — 1995. -Vol.43, №3.-P. 241-249.

244. Lissardi G., Custovic A., CazzolaM., Russo M. et al. Avoidance of allergens and air pollutance in respiratory allergy // Allergy. 2001. - Vol. 56. — P. 705-722.

245. Maeda H., Morinaga Т., Mori I., Nishi K. Further characterization of the effects of alpha-1-acid glicoprotein on the passage of human erythrocytes thnough micropores.// Cell. Struct. Funct. 1984. - Vol.9. - P. 279-290.

246. Maggi E., Parronchi P., Manetti R. Et al. Reciprocal regulatory effects of IFN — gamma and IL-4 on the in vitro development of human Thl u Th2 clones //J.Immunol.- 1992. Vol. 148. - P. 2142-2147.

247. Magnan A., Mely L., Prato S. et al. Relationships between natural T cells, atopy, IgE levels, and IL-4 production // Allergy. Vol. 55, № 3. - P.286-290.

248. Mazzarella G., Bianco A., Catena E., De Palma R., Abbate G.F. Thl/Th2 lymphocyte polarization in asthma // Allergy. -2000. Vol. 55, suppl. 61. - P. 6-9.

249. Moncada S., Palmer R. M.J., Higgs A. Nitric oxide: phisiology, pathophysiology and pharmacology.// Parmacol. Rev. 1991. - Vol.43. -P.109-142.

250. Mossman T. Cytokine secretion phenotypes of TH cells: how many subsets, how much regulation? // Res. Immunol. 1991. - Vol. 142. - P. 9-15.

251. Mosman T.R., Fong T.A. Specific assaya for cytokine production.// J. Immunol. Meth.- 1998.-Vol. 116, №2.-P. 151-158.

252. Norback D., Walinder R., Wieslander G., Smedje G., Erwall C., Venge P. Indoor air pollutants in schools: nasal patency and biomarkers in nasal lavage // Allergy. 2000. - Vol. 55, № 2. - P. 163-170.

253. O'Byrne P., Inman M. The clinical expression of allergy in the lungs. // Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 7-14.

254. Okano M., Satoskar A.R., Abe M. et al. Interleukin-4-independentproduction of Th2 cytokines by nasal lymphocytes and nasal eosinophilia in murine allergic rhinitis // Allergy. 2000. - Vol. 55, № 8. - P. 723-731.

255. Olin A.C., Hellgren J., Karlsson G., et al. Nasal nitric oxide and its relationship to nasal symptoms, smoking and nasal nitrate // Rhinology. -1998.-Vol. 36, №3.-P. 117-21.

256. Pabst R. Is BALT a major cjmpjnent of the human lung immune system?// Immunol. Today. 1992. - Vol.13, №4. - P. 119-122.

257. Palmer R.M.J., Ashton D.S. and Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginin.// Nature (London). 1988. - Vol.333. — P.664-666.

258. Palmer R.M.J., Ferrige A.G. and Moncada S. Nitric oxide accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. // Nature. — 1987. — V.327.-P. 524.

259. Patino C.M., Martinez F.D Hodge L., et al. Eosinophilia, interleukin-5 and tumour necrosis factor-alpha in asthmatic children // Allergy. — 2001. — Vol.56.-P. 412-418.

260. Piacentini G.L., Bodini A., Costella S., et al. Allergen avoidance is associated with a fall in exhaled nitric oxide in asthmatic children // J Allergy Clin Immunol.- 1999.-Vol. 104.- P.1323-1324.

261. Piacentini G.L., Martinati L., Mingoni S., Boner A.L. Influence of allergen avoidance on the eosinophil phase of airway inflammation in children with allergic asthma // J. Allergy Clin Immun. 1996. - Vol. 97. - P.l079-1084.

262. Powrie F., Coffman R. Cytokin regulation of T cell function: potential for therapeutic intervention // Immunology Today. 1993. - Vol.14. - P. 270-275

263. Renz H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regulation //Exp. Dermatol. 1995. - Vol. 4. - P. 173-182.

264. Robinson D.S., Hamid Q, Jacobson M., Ying S., Kay A.B., Durham S.R. Evidence for Th2-type helper cell control of allergic disease in vitro // Springer Semin immunopathol. 1993. - Vol.15. - P. 17-27.

265. Romagnani S. The Thl/Th2 paradigm. // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18,suppl.6.-P. 263-266.

266. Reasons Reported by Medicare Beneficiaries for Not Receiving Influenza and Pneumococcal Vaccination United States, 1996.// MMWR 1999.- Vol.8. -P. 886- 890.

267. Stanford T.J., Greenberger M.J., Expression and Regulator of Chemokiness in Bacterial Pneumonia. // J. Of leukocyte biology. 1996. - Vol. 1 - P.24 -28.

268. Tang C., Rolland J., Ward C. Modulatory effects of alveolar macrophages on CD4+ T-cell IL-5 responses correlate IL-1, IL-6, and IL-12 prodaction. // EurRespirJ.- 1999. Vol. 14. - P. 106-112.

269. Takanashi S., Hasegawa Y., Kanehira G. et al. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma. // Eur Respir J. 1999. - Vol. 14, №2. - P.309-314.

270. Teran L., Montefort S., Douglass J., Holgate S.T. Neutrophil and eosinophil chemotaxins in asthma. // Quarterly J. med. 1993. - Vol.86. - P.761-769.

271. Teran L. CCL chemokines and asthma.// Immunol. Today. — 2000. — Vol.21. P.23 5-242.

272. Thomsen L.L., Ching L.M. NO and epithelium.// Cancer Res. 1998. -Vol.51.-P.77-82.

273. Tournoy К., Kips J., Pauweis R. Interleukin-12 inhibits allergen induced airway changes even in the absence of IL-10. // Eur Respir J. 1999. -V.14,supp.30. - P.203-204.

274. Warner R.L., Paine R., Christensen PJ. et al. Lung sources and cytokine requirements for in vivo expression of inducible nit6ric oxide synthase.// Amer. J. respir. Cell. Molecular. Biology. 1995. - Vol.12, №6. - P.649-661.