Оптимизация патогенетической терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Осипова, Галина Леонидовна

• Осипова, Галина Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Осипова, Галина Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ КАК СРЕДСТВО ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Иммунологические аспекты патогенеза аллергических заболеваний

1.2. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний

1.3. Использование анти-

§Е-антител в терапии аллергических заболеваний

ГЛАВА 2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

2.1. Характеристика некоторых коммерческих бактериальных препаратов

2.2. Использование бактериальных препаратов при рецидивирующих инфекциях дыхательного тракта

2.3. Использование бактериальных препаратов при аллергических заболеваниях

2.4. Влияние бактерийных препаратов на иммунологические показатели

Ч А С Т ЬИ. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.1. Характеристика контингента больных и методов базисной терапии

1.2. Характеристика новых противоаллергических препаратов, схемы и дозы их введения

1.3. Аллергологические методы исследования

1.4. Инструментальные методы исследования

1.5. Иммунологические методы исследования

1.6. Лабораторные методы исследования

1.7. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТА РУЗАМ В ТЕРАПИИ

АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

2.1. Характеристика контингента больных, получавших рузам

2.2. Использования рузама при лечении бронхиальной астмы

2.3. Применение рузама при лечении крапивницы

2.4. Применение рузама при атопическом дерматите

2.5. Применение рузама при поллинозе

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА НЕПАРЕНТЕРАЛЬНОГО МЕТОДА ВВЕДЕНИЯ ПОЛИКОМПОНЕНТНОЙ ВАКЦИНЫ ВП

3.1. Характеристика контингента больных и критерии оценки эффекта вакцинотерапии

3.2. Реактогенность поликомпонентной вакцины ВП-4 при разных методах введения

3.3. Клинический эффект терапии поликомпонентной вакциной ВПпри назально-пероральном способе введения

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИКОМПОНЕНТНОЙ ВАКЦИНЫ ВП-4 ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ПОЛИКОМПОНЕНТНОЙ ВАКЦИНЫ ВП-4 РАЗНЫМИ МЕТОДАМИ

ГЛАВА 6. ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

ЛАТЕКСНОЙ АЛЛЕРГИИ

7. ОБСУЖДЕНИЕ

8. ВЫВОДЫ

9. РЕКОМЕНДАЦИИ по применению рузама при аллергических заболеваниях

10. РЕКОМЕНДАЦИИ по применению поликомпонентной вакцины ВПпри бронхиальной астме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация патогенетической терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний»

Актуальность проблемы

В индустриально развитых странах мира три основные формы аллергических заболеваний — астма, ринит и атопический дерматит -изолированно или в различных сочетаниях встречаются у 25% населения. Распространенность этих нозологических форм за последние 30 лет увеличилась в 3 раза [154, 185, 188, 286]. От 4 до 8% взрослого населения России страдает бронхиальной астмой [90, 91].

За последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в понимании механизмов развития аллергических процессов. Имеются серьезные успехи в фармакотерапии аллергических заболеваний. Однако только специфическая иммунотерапия (СИТ), действующая на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, позволяет прервать течение заболевания и предупредить его трансформацию в более тяжелые клинические формы. СИТ проводят с помощью аллергенов, либо других специфически активных препаратов (аллергиоды, аллерговакцины) [64, 79, 80, 81].

Установлено значение вторичной иммунологической недостаточности в патогенезе аллергических заболеваний [78], для коррекции которых используют иммуномодуляторы, в том числе терапевтические вакцины из антигенов причиннозначимых возбудителей. В этом случае создается защита от условно-патогенных бактерий, являющихся пусковым фактором при многих проявлениях аллергической патологии [183, 215, 240]. Эта защита формируется за счет протективного иммунитета против конкретных патогенов с одной стороны, и коррекции вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с аллергическим процессом [67].

Если специфическая гипосенсибилизирующая иммунотерапия имеет многолетнюю историю, установлены положительные и отрицательные стороны ее действия [19], то применение бактериальных терапевтических вакцин для повышения эффективности терапии аллергических заболеваний, находится в стадии становления. С этой целью предпринимаются попытки использования рибомунила (Франция), бронхо-ваксома (Щвейцария) и его аналогов, а также других бактериальных препаратов [63, 219, 244].

Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза аллергических заболеваний свидетельствуют о ведущей роли дисбаланса Thl/Th2 лимфоцитов с изменением цитокинового профиля в сторону продукции IL-4, IL-5, IL-13, индуцирующих образование IgE В-клетками [77, 206, 230, 273, 274, 275]. Исходя из представлений о нарушении иммунных процессов при атопии, можно предположить, что использование препаратов, способствующих нормализации функции иммунной системы с переключением ее на синтез IL-2 и IFN-y приведет к снижению синтеза IgE. Применение в базисной терапии аллергических заболеваний препаратов, нормализующих функцию Thl лимфоцитов, может явиться новой стратегией, позволяющей добиться повышения клинической эффективности терапии и долговременной реабилитации больных с аллергопатологией.

Приведенные данные об иммунологических механизмах патогенеза аллергии позволяют пересмотреть на новой теоретической основе, сложившиеся представления о роли бактериальных вакцин в терапии аллергических заболеваний. Тем не менее, немногочисленные исследования по использованию бактериальных терапевтических вакцин при лечении аллергии не носят систематизированного и доказательного характера [EACCI Newsletter, 2002]. При наличии достаточных доказательств клинической эффективности таких препаратов в контролируемых исследованиях могут быть внесены соответствующие дополнения в схемы базисной терапии аллергических заболеваний [74, 86].

В наших исследованиях были применены два новых отечественных препарата, разрешенные к применению в практике здравоохранения и имеющие регистрационные удостоверения:

1. Антиаллергический и противовоспалительный препарат Рузам,

РУ№ 95/277/5 от 04.10.95.

2. Терапевтическая Поликомпонентная вакцина ВП-4т антигенов условно-патогенных микроорганизмов, РУ № 93/270/20 от 17.11.93.

Систематизированного анализа эффективности этих препаратов при аллергических заболеваниях не проводилось.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность противоаллергических и иммунотропных лекарственных препаратов нового поколения для оптимизации патогенетической терапии и достижения долговременной реабилитации больных с аллергическими заболеваниями.

Задачи исследования:

1. Изучить в контролируемых исследованиях безопасность и эффект действия нового отечественного антиаллергического препарата рузам в комплексной терапии бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы, поллиноза.

2. Установить эффективность повторных курсов введения рузама при аллергических заболеваниях, определить показания и противопоказания к их назначению.

3. Оценить эффективность и безопасность применения поликомпонентной вакцины ВП-4 непарентеральными методами, а также разработать схемы введения препарата.

4. Провести сравнительное изучение клинического эффекта назально-подкожного и назально-перорального методов введения поликомпонентной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме.

5. Изучить эффективность рузама и поликомпонентной вакцины ВП-4 в контролируемых исследованиях при терапии больных с аллергическими реакциями к латексному аллергену.

Научная новизна

В работе впервые:

1. Обоснована необходимость использования рузама и поликомпонентной вакцины ВП-4 для оптимизации базисной терапии при различных нозологических формах аллергических заболеваний.

2. В контролируемых исследованиях установлена эффективность препарата рузам при бронхиальной астме, атопическом дерматите, крапивнице, поллинозе, о чем свидетельствует уменьшение тяжести и частоты обострений, удлинение ремиссии до 3-6 месяцев. Проведен долговременный мониторинг эффективности повторных курсов лечения рузамом и обоснованы оптимальные сроки их назначения, а также показано, что 3-4 курса рузама сопоставимы с эффектом 1 курса СИТ.

3. В контролируемом исследовании с использованием плацебо установлена безопасность и эффективность поликомпонентной вакцины ВП-4 в комплексной терапии бронхиальной астмы:

- разработана схема комбинированного назально-перорального введения поликомпонентной вакцины ВП-4, клинический эффект которой сопоставим с результатами подкожного введения ВП-4]

- установлено, что проведение одного назально-перорального курса поликомпонентной вакциной 5/7-^обеспечивало длительный клинический эффект в течение 1 года и более, о чем свидетельствует снижение частоты приступов, тяжести обострений и уменьшение объема лекарственных препаратов базисной терапии, включая глюкокортикостероиды;

- выявлена хорошая переносимость и эффективность поликомпонентной вакцины ВП-4 у больных с бронхиальной астмой тяжелого течения.

4. Установлено иммунокорригирующее действие поликомпонентной вакцины ВП-4 у больных бронхиальной астмой, о чем свидетельствует положительная динамика содержания субпопуляций лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD72 и уменьшение числа больных с исходно низкими значениями этих показателей. Показано, что поликомпонентная вакцина ВП-4 индуцирует синтез антител к бактериальным антигенам, входящим в ее состав, и способствует снижению уровня общего IgE.

5. Выявлены клинические особенности течения латексной аллергии, проявляющейся реакциями как немедленного, так и замедленного типов с выраженной симптоматикой со стороны респираторного тракта и кожи:

- в контролируемом исследовании установлен клинический эффект терапии рузамом и поликомпонентной вакциной ВП-4 у больных с латексной аллергией, позволивших уменьшить объем или исключить препараты базисной терапии;

- показана эффективность поликомпонентной вакцины ВП-4 при IgE-зависимой аллергии без сопутствующего инфекционного компонента (лагексная аллергия).

6. Установлено, что рузам и поликомпонентная вакцина ВП-4 являются препаратами для долговременной реабилитации больных с аллергическими заболеваниями. и

Практическая значимость

1. Для достижения долговременной реабилитации больных с бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, в том числе с латексной аллергией, рекомендуется включать в комплексную терапию антиаллергический противовоспалительный препарат рузам или терапевтическую поликомпонентную вакцину ВП-4.

2. Повышение эффективности лечения рузамом достигают проведением повторных курсов терапии. Разработаны сроки и схемы проведения повторных курсов рузама при различных аллергических заболеваниях.

3.Разработанная назально-пероральная схема введения поликомпонентной вакцины ВП-4 может быть использована как альтернатива подкожному способу введения ВП-4, в том числе у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

4. Рузам и поликомпонентная вакцина ВП-4 показаны к применению у больных с поливалентной аллергией или в случае непереносимости СИТ.

Внедрение результатов исследований

1. Полученные результаты по применению рузама в лечении аллергических заболеваний использованы в отчете по мультицентровому клиническому изучению рузама у больных с аллергическими заболеваниями.

2. Практические рекомендации по применению рузама при аллергических заболеваниях использованы в Инструкции по применению препарата рузам, утвержденной МЗ РФ 08.09.1995 г.

3. Данные исследований по разработке назально-перорального метода введения поликомпонентной вакцины ВП-4 явились основанием для внедрения этого метода в практику здравоохранения (решение Комитета по медицинским иммунобиологическими препаратам от 30.05.96 г.)

4. Рекомендации по схемам и дозам поликомпонентной вакцины ВП-4 вошли в Инструкцию по применению вакцины поликомпонентной из антигенов условно-патогенных микроорганизмов, сухой для иммунотерапии. Утверждена МЗ РФ 18.09.96.

5. Издан Приказ МЗ РФ №270 от 17.11.93 г о разрешении применения в практике здравоохранения вакцины поликомпонентной ВП-4 из антигенов условно-патогенных микроорганизмов.

6. Вакцина поликомпонентная ВП-4 из антигенов условно-патогенных микроорганизмов внесена в Государственные реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения РФ, 1994 г., регистрационный № 93/270/ 20.

7. Разработаны и утверждены Комитетом здравоохранения при Правительстве Москвы Методические рекомендации «Организация и проведение образовательных программ для больных с аллергическими заболеваниями». М. - 2002.

8. По материалам исследования опубликованы брошюры: «Поллиноз» из серии «Аллергология для участковых врачей», 1997 и «Что такое поллиноз?» из серии «Аллергология для больных», 1997.

9. Материалы диссертации используются в цикле лекций курса «Вакцинопрофилактика» кафедры социальной гигиены и организации санэпидслужбы МПФ ППО ММА им.И.М.Сеченова.

10. Материалы диссертации используются в работе аллергологического кабинета и пульмонологического отделения ГКБ №57, Измайловской детской клинической больнице при проведении терапии больных с аллергическими заболеваниями.

Положения, выносимые на защиту

1. Новый, отечественный препарат рузам обеспечивает положительный клинический и долговременный реабилитационный эффект при бронхиальной астме, атопическом дерматите, поллинозе, крапивнице у больных с легкой и среднетяжелой формами заболевания.

2. Разработанная схема назально-перорального метода введения поликомпонентной вакцины ВП-4 по клиническому эффекту сопоставима с назально-подкожным методом введения ВП-4, и обеспечивает длительную реабилитацию больных, в том числе с тяжелим течением бронхиальной астмы.

3. Выявлены клинические особенности течения аллергии к латексу, проявляющиеся реакциями как немедленного, так и замедленного типов с выраженной симптоматикой со стороны респираторного тракта и кожи, и доказан положительный клинический эффект лечения латексной аллергии рузамом и поликомпонентной вакциной ВП-4.

4. Длительный клинический эффект бактериальной поликомпонентной вакцины ВП-4 при латексной аллергии позволяет пересмотреть сложившееся представление о роли бактериальных вакцин в терапии аллергических заболеваний при IgE-опосредованном иммунном ответе без сопутствующего инфекционного компонента и считать их важной составной частью базисной терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международном симпозиуме по проблемам иммунофармакологии (Тбилиси, 1990); На I, III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Киев, 1990; Москва, 1992; Новосибирск, 1993; Санкт-Петербург, 1994; Москва, 1995, 1996, 1998, 2000, 2002); на Международном конгрессе «Астма 97» (Москва, 1997); на врачебно-практических конференциях поликлиник и консультативно-диагностических центров г.Москвы (1996,1998,1999, 2000, 2001, 2002, 2003); на Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999); на Всероссийском семинаре аллергологов (Сочи, 2000); на 7 Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на Симпозиуме врачей (Вологда, 2001); на Конференции аллергологов (Кисловодск, 2001); на II Съезде врачей Сибири: «Практическая пульмонология», (Барнаул, 2002)

Апробация диссертации проведена на совместной Научной конференции Учёного совета НИИ пульмонологии МЗ РФ, кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ (Москва, 2002).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2 глав обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 312 источников, в том числе 94 отечественных и 218 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Осипова, Галина Леонидовна

8.ВЫВ0ДЫ

1. Использование поликомпонентной вакцины ВП-4 и рузама, обеспечивающих клинический эффект и долговременную реабилитацию больных, является необходимым дополнением к базисной терапии при аллергических заболеваниях.

2. Новый отечественный антиаллергический противовоспалительный препарат рузам обладает выраженным клиническим эффектом при различных нозологических формах аллергических заболеваний и хорошо переносится больными:

- при бронхиальной астме клинический эффект выражается в значительном облегчении симптомов астмы, снижении объема принимаемой лекарственной терапии, в том числе глюкокортикостероидов, увеличении длительности ремиссии.

- у больных атопическим дерматитом, поллинозом, хронической крапивницей после 1-3 курсов введения рузама снижается выраженность симптомов заболевания, частота и длительность обострений, объем лекарственной терапии, число госпитализаций.

3. Разработаны оптимальные схемы введения рузама, показана его эффективность в зависимости от числа курсов введения препарата: после 1-2 курсов - у 61,5% больных, после 3-4 курсов - у 91% больных, рекомендуемый интервал между курсами терапии рузамом составляет 3-6 месяцев, при поллинозе до 1 года.

4. Установлено, что клинический эффект после проведения 3-4 курсов рузама сопоставим с эффектом 1 курса СИТ, что позволяет рекомендовать его больным с поливалентной аллергией, а также в случаях непереносимости СИТ.

5. Впервые разработана назально-пероральная схема введения поликомпонентной вакцины ВП-4 и установлена возможность ее использования при бронхиальной астме. Показано, что введение ВП-4ио разработанной схеме хорошо переносится больными и обеспечивает выраженный и длительный клинический эффект в 74,2% случаев в течение года и более.

6. Терапия ВП-4 эффективна и хорошо переносится больными с тяжелым течением бронхиальной астмы. В целом отличный и хороший эффект при назально-подкожном и назально-пероральном методах введения выявлен у 63,1 % больных с тяжелым течением бронхиальной астмы, что выражалось в уменьшении тяжести течения заболевания, удлинении ремиссии, снижении объема базисной терапии, в том числе, глюкокортикостероидов.

7. Выявлено, что у большинства больных бронхиальной астмой снижено содержание субпопуляций лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD72, CD 16. После терапии ВП-4 происходит существенная коррекция содержания субпопуляций лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD72. При назально-подкожной схеме введения ВП-4 обнаружено увеличение в сыворотке крови концентрации IgG и титров антител к бактериальным компонентам вакцины у больных с исходно низкими показателями.

8. Выявлены клинические особенности течения латексной аллергии, проявляющиеся реакциями немедленного и замедленного типов со стороны респираторного тракта и кожи. Впервые установлен клинический эффект терапии рузамом и поликомпонентной вакциной ВП-4 у больных латексной аллергией, предложены оптимальные сроки проведения повторных курсов терапии для каждого препарата. Проведение терапии рузамом и ВП-4 больным с латексной аллергией позволило уменьшить частоту и объем применения антигистаминных препаратов.

9. РЕКОМЕНДАЦИИ к применению препарата рузам при аллергических заболеваниях

1. Целесообразно использование препарата рузам в комплексной терапии бронхиальной астмы, атопического дерматита, поллиноза, крапивницы, латексной аллергии.

2. Введение препарата рузам рекомендуется на фоне базисной терапии; наиболее целесообразно применение рузама при поливалентной аллергии и при других противопоказаниях к проведению СИТ.

3. Больным бронхиальной астмой введение рузама целесообразно при легкой и средней степени тяжести заболевания после снятия обострения или во время ремиссии. Лечение рекомендуется проводить курсами (6-8 инъекций) в дозах 0,1-0,2 мл. Повторные курсы введения рузама рекомендуются через 3-6 месяцев после окончания предшествующего курса.

4. При атопическом дерматите и крапивнице введение рузама рекомендуется после снятия обострения на фоне базисной терапии. Возможно его введение одновременно с антибиотиками, глюкокортикостероидными препаратами и другими фармакологическими средствами. На 1 курс терапии рузамом рекомендуется 8-10 инъекций препарата.

5. При поллинозе введение рузама рекомендуется в период предсезонных обострений. На 1 курс рекомендуется 6-8 инъекций препарата. Повторные курсы рекомендуются через год.

6. В период начала терапии рузамом базисную терапию проводят в полном объеме. Снижение объема лекарственной терапии производят постепенно, начиная с 3-4 инъекции. Объем лекарственной терапии после курса рузама отрабатывался в соответствии с клиническими симптомами.

10. РЕКОМЕНДАЦИИ к применению поликомпонентной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме

1. Целесообразно применение поликомпонентной вакцины ВП-4 в комплексной терапии бронхиальной астмы независимо от наличия или отсутствия сопутствующих воспалительных заболеваний органов дыхания.

2. Рекомендуется использование поликомпонентной вакцины ВП-4 в комплексной терапии бронхиальной астмы независимо от тяжести течения заболевания.

3. Применение поликомпонентной вакцины ВП-4 особенно рекомендуется при обнаружении поливалентной аллергии и противопоказаниях к проведению СИТ.

4. Применение поликомпонентной вакцины ВП-4 рекомендуется после снятия обострения; возможно также применение вакцины в период ремиссии для профилактики обострений, а также в период предсезонного подъема воспалительных заболеваний и обострении бронхиальной астмы.

5. Назначение поликомпонентной вакцины ВП-4 проводят на фоне базисной терапии. При необходимости возможно также ее применение одновременно с антибиотиками и другими этиопатогенетическими препаратами.

6. Противопоказано применение поликомпонентной вакцины ВП-4 с другими иммуномодуляторами. Применение других иммуномодуляторов возможно не ранее, чем через 3 месяца после курса ВП-4.

7. Рекомендуется применение поликомпонентной вакцины ВП-4яе чаще 1 раза в год. Повторные курсы следует назначать в тех случаях, когда через год начинает нарастать выраженность симптомов бронхиальной астмы, или обостряются хронические воспалительные заболевания.

8. Введение поликомпонентной вакцины ВП-4 производят в соответствии со схемами и дозами, рекомендуемыми в инструкции по применению.

Заключение

Изучение сенсибилизации к латексу показало, что степень выраженности симптомов зависит от длительности контакта с аллергеном. Этим и объяснялась большая частота больных с аллергией к латексу в эндоскопическом отделении, где имеется необходимость более длительного ношения латексных перчаток. Меньше всего аллергию вызывали перчатки, имеющие надпись «гипоаллергенные». Помимо аллергии к латексу у части больных выявлялась аллергия к эпидермальным и растительным аллергенам.

Программа разработки и проведения профилактических и лечебных мероприятий, помимо исключения контакта с латексным аллергеном, включала фармакотерапию антигистаминным препаратом 2-го поколения - кларитином, а также исследовалась возможность профилактики обострений латексной аллергии с помощью рузама и поликомпонентная вакцины ВП-4. В результате проведенных исследований было показано, что препарат кларитин является эффективным средством лечения аллергических заболеваний у медицинских

Is-J работников, контактирующих с латексом. Однако симптомы латексной аллергии вновь появляются после прекращения приема кларитина, если больные продолжают иметь контакт с латексом.

Была установлена хорошая переносимость рузама больными, страдающими аллергическими заболеваниями, и отмечен клинический эффект. Использование рузама обеспечило значительный клинический эффект в течение 1 -2 месяцев после курса терапии, однако через 3 месяца после лечения рузамом симптомы вновь стали нарастать. Учитывая полученные данные, мы считаем целесообразным проведение повторных курсов лечения рузамом через 3 месяца у больных с латексной аллергией, в связи с чем возникает необходимость в изучении эффективности повторных курсов терапии рузамом.

Аналогичная группа больных получала поликомпонентную вакцину ВП-4. Анализ симптомов показал, что у больных с латексной аллергией, получавших ВП-4, отмечалась более длительная ремиссия и через 3 месяца наблюдения общее число баллов по симптомам у больных не возросло, состояние было стабильно.

Оба исследованных в данной работе новых отечественных препарата, оказались эффективными, обеспечив у большинства больных ремиссию латексной аллергии. Поликомпонентная вакцина ВП-4 обеспечила более длительную ремиссию, срок которой требует уточнений в дальнейших исследованиях.

7. ОБСУЖДЕНИЕ

Аллергические заболевания являются многофакторной патологией, контролируемой множеством параллельных механизмов: генетических, экологических, инфекционных и др. Значительные сдвиги в понимании некоторых патогенетических особенностей этой патологии произошли после открытия IgE и установления его роли в появлении эволюционно новой формы реактивности с высокоспецифичным иммунологическим распознаванием чужеродного и универсальностью воспалительного процесса, ограничивающего зону действия аллергена [19, 20].

Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза атопических заболеваний свидетельствуют о значительной роли отмечаемого при этой патологии дисбаланса Thl/Th2 лимфоцитов [51, 77, 211, 231, 290]. Выявлена несостоятельность Thl клеточной системы, степень выраженности которой наряду с многими другими факторами, обусловливает тяжесть течения атопического воспаления. Между Thl и Th2 клетками существуют конкурентные отношения, при которых цитокины Thl клеток (IL-2 и IFN-y) тормозят активность Th2 клеток. При снижении функциональной активности Thl клеток увеличивается активность Th2 клеток, и синтезируемые ими цитокины (IL-4, IL-5, IL-13) индуцируют образование IgE В-клетками. Эти нарушения в функционировании иммунной системы приводят к тому, что у большинства больных атопическими заболеваниями выявляется угнетение клеточного и, соответственно, гуморальных звеньев иммунитета.

Исходя из такого представления о патогенезе атопии можно предполагать, что введение препаратов, которые действуют на нормализацию функции Thl лимфоцитов, являющихся индукторами IL-2 и IFN-y, будет одновременно способствовать снижению синтеза IgE, и, следовательно, снижать клинические проявления атопического воспаления. С учетом вышесказанного применение таких препаратов патогенетически оправдано не только в случаях, отягощенных частыми бактериальными и вирусными инфекциями, но и при многих атопических заболеваниях, так как они снижают активность Th2 клеток и повышают активность Thl лимфоцитов. Существующие в настоящее время иммунотропные препараты, в достаточной степени не охарактеризованы, по селективной способности изменять дисбаланс Thl/Th2 клеток в указанном направлении. Имеются, однако, косвенные данные, на основании которых можно судить об их свойствах. Некоторые препараты являются индукторами синтеза IL-2 и IFN. Установлено, например, увеличение способности клеток крови к синтезу IFN у часто болеющих детей, получивших полный курс терапии бронхомуналом. [44]. Аналогичные данные получены при использовании поликомпонентной вакцины ВП-4. В отношении этого препарата известно также, что он является индуктором IL-2 [25]. Показано, что полиоксидоний также обеспечивает клинический эффект при аллергических заболеваниях [42].

Можно полагать, что индукция синтеза IL-2 и интерферонов этими препаратами является отражением их способности к селективному воздействию на Thl зависимый иммунный ответ. Накопленные в этом отношении данные немногочисленны, однако они позволяют считать патогенетически обоснованным применение иммуномодуляторов в терапии различных нозологических форм аллергических заболеваний не только в случаях отягощенных инфекционными процессами.

Значительное внимание исследователей придается совершенствованию методов базисной терапии бронхиальной астмы и атопии в целом. Одно из главных мест в ней занимают методы ингаляционного использования глюкокортикостероидов [34]. В последние годы увеличилось число исследований, направленных на усовершенствование препаратов для специфической иммунотерапии и методов их введения. Вопросы иммунокоррекции с помощью неспецифических иммуномодуляторов применительно к аллергопатологии изучены фрагментарно и крайне недостаточно, что и явилось причиной того, что эти методы не нашли отражения ни в одном из руководств по лечению бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний.

Анализ современного течения атопических заболеваний за последние 10 -15 лет показал, что при длительности атопического заболевания более 5-7 лет редко встречаются "чистые" формы заболевания. В значительной части случаев авторы отмечают раннее присоединение гнойно - обструктивного бронхита, синусита, дисбактериоза кишечника, герпеса, кандидоза, пиодермии. Эта группа в общей популяции больных атопическими заболеваниями составляет до 50% [48]. Кроме того, следует учитывать, что у большей части больных отмечается поливалентная аллергия, что исключает возможность использования СИТ, как основного средства коррекции.

Ряд исследователей в последние годы обращают внимание на актуальность проблемы резистентности пациентов к стандартной базисной терапии. Значимость этой проблемы подчеркивает и то, что рабочей группой Европейского респираторного общества проведен анализ причин резистентности к терапии у больных с астмой [91, 204, 205]. Снижение чувствительности к стероидам является причиной отсутствия адекватного ответа на стандартные дозы ингаляционных кортикостероидов. В работе J1.M. Огородовой с соавт. [54] изучена динамика клинико-функциональных показателей и уровни цитокинов у 35 больных со среднетяжелым течением бронхиальной астмы и различным типом ответа на базисную терапию, включающую ингаляционные глюкокортикостероиды, пролонгированные бронходилятаторы и р2агонисты короткого действия. Авторы отмечают, что у 7 больных (20%) отсутствовал значимый ответ на проводимую терапию, у этих больных выявлен поливалентный характер сенсибилизации, системность атопических реакций (наряду с бронхиальной астмой круглогодичный аллергический ринит, атопический дерматит, поллиноз), высокий уровень IgE и цитокиновый дисбаланс. Все сказанное свидетельствует о необходимости совершенствования методов терапии аллергии, в частности, оптимизации базисной терапии с помощью иммунофармакологических препаратов.

В наших исследованиях изучен терапевтический эффект двух новых отечественных препаратов: рузама - характеризующегося антиаллергической и противовоспалительной активностью, а также терапевтической поликомпонентной вакцины ВП-4 - обладающей иммуногенной активностью в отношении ряда этиологически значимых возбудителей гнойно -воспалительных заболеваний, а также значительными иммунокорригирующими свойствами.

Среди наблюдаемых нами больных у большей части были сочетанные аллергические заболевания. Наиболее частым было сочетание атопической бронхиальной астмы с поллинозом. Таких больных, например, в группе, получавшей рузам, было до 40%, лишь 20% больных отмечали одну нозологическую форму. Более 60% больных отмечали поливалентную аллергию. При этом превалировали положительные кожные пробы к аллергенам клещей домашней пыли (65%), к луговым травам положительные пробы у 42% больных, к пыльце деревьев у 37%. У меньшего числа больных выявлена аллергия к эпидермальным аллергенам (эпидермис кошек, собак), к пищевым аллергенам.

При использовании препарата рузам после каждого курса отмечали значительное улучшение клинического течения заболевания. Эффект регистрировали в течение 3-6 месяцев, после чего курс введения рузама повторяли. После 1-2 курсов терапии рузамом клинический эффект отмечен у 61,5% больных бронхиальной астмой. В контрольной группе больных, получавших базисную терапию, добиться уменьшения лекарственной терапии, удлинения ремиссии или снижения тяжести обострения удалось только у 20 из 97 больных (20,6%). Эффект от применения СИТ сопоставим с эффектом рузама и даже несколько выше, после 1 курса положительный эффект отмечен у 87,3% больных. Преимуществом рузама перед СИТ является то, что он может быть рекомендован больным с поливалентной аллергией, которых много, а также в случае непереносимости СИТ. Применение рузама было эффективным и при других нозологических формах аллергии (крапивнице, атопическом дерматите, поллинозе). Так, у больных с атопическим дерматитом коэффициент SCORAD снизился с 49,6±3,7 до 14,6±3,3 (р<0,01). Соответственно снижались и другие показатели тяжести заболеваний. Лечение рузамом хорошо сочетается с препаратами базисной терапии аллергических заболеваний: с глюкокортикостероидами и антибиотиками. Таким образом, нами показано, что отечественный препарат рузам является препаратом выбора при различных проявлениях аллергической патологии. Предложена схема введения рузама, хорошо переносимая больными и обеспечивающая клинический эффект.

Наличие дисбаланса Thl и Th2 лимфоцитов в сторону превалирования функции Th2 лимфоцитов, маркером чего является сниженная продукция IL-2 и IFN было выявлено и у исследованных нами больных. Представляется возможность высказать предположение о ранее не описанном механизме действия рузама. Одной из сторон многофакторного действия рузама по нашему представлению является стимуляция Thl лимфоцитов к синтезу интерферона. Последний находится в конкурентных отношениях с IL-4, являющимся основным цитокином, способствующим переключению В-лимфоцитов на синтез IgE. Снижение функциональной активности Th2 лимфоцитов и соответственно синтеза IgE является одним из пусковых механизмов подавления аллергического процесса под влиянием рузама. В отношении ВП-4 такой механизм действия очевиден судя по экспериментальным данным, в которых показано, что ВП-4 усиливает синтез IL-2, [25] и по данным клинических исследований в которых установлено существенное увеличение экспрессии IL-2 и IFN при введении ВП-4 [26, 44]. Увеличение синтеза IL-2 и интерферонов под влиянием ВП-4 свидетельствует в пользу воздействия этого препарата на Thl зависимый иммунный ответ, тем самым снижает ВП-4 дисбаланс в системе Thl и Th2 лимфоцитов.

В ранее проведенных нами исследованиях был установлен клинический эффект при использовании поликомпонентной вакцины ВП-4 для терапии больных бронхиальной астмой. В этих исследованиях был применен назально-подкожный метод введения этого препарата. Учитывая преимущества непарантеральных методов введения, были предприняты исследования по изучению возможности использования ВП-4 при неинъекционном способе введения. С учетом экспериментальных данных авторов препарата и полученных ранее нами данных по хорошей переносимости и эффективности комбинированной назально-подкожной схемы введения вакцины, для непарантерального способа введения была предложена комбинированная назально-пероральная схема введения ВП-4 и было получено разрешение КМИБП на изучение ее эффективности. Клинический эффект вакцинотерапии ВП-4пщ различных методах введения оказался однотипным. Процент больных с хорошим и отличным эффектом от терапии составил 66,7±6,4% при назально-подкожном методе введения ВП-4, 74,2±7,4% при назально-пероральном (р>0,05). Число больных, у которых терапия с помощью ВП-4 оказалась не эффективной, также не имело значимых отличий (р>0,05). В тоже время в обеих группах эти показатели существенно отличались от контроля. Указанный клинический эффект сохранялся в течение 1 года и более. Из 35 больных бронхиальной астмой различной степени тяжести, которым проведен курс ВП-4 назально-пероральным методом, у 17 в течение года обострений вообще не было. В течение 2-х лет под наблюдением осталось 23 больных, из них у 15 не было обострений. Сравнительные данные клинического эффекта ВП-4, рузама и СИТ при бронхиальной астме представлены в табл. 7.1.

Полученные данные об эффективности и реактогенности поликомпонентной вакцины при терапии больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, позволили рекомендовать назально-пероральный метод введения ВП-4 в практику здравоохранения. Материалы были рассмотрены КМИБП и назально-пероральный метод введения ВП-4 был разрешен к применению и вошел в инструкцию по применению этой вакцины. Кроме того эти материалы явились основанием для испытания ВП-4 при назально-пероральном введении детям, при этом так же был установлен положительный эффект у 71,5±6,7% детей со смешанной формой бронхиальной астмой разной степени тяжести [71].

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Осипова, Галина Леонидовна, 2003 год

1. Адо А.Д. Проблема классификации бронхиальной астмы.// Клинческая медицина. - 1987. - №7.

2. Адо А.Д., Адрианова Н.В., Алексеева В.И., Федосеева В.Н. Специфическая терапия инфекционно-аллрегических заболеваний дыхательных путей. // Сов. Мед. 1976.-№11.-с.112-116

3. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №4. - С. 24-36.

4. Аскарова P.M. Отдаленные результаты специфической иммунотерапии у больных с бронхиальной астмой с сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли. .//Астма. Европейский конгресс по астме. Москва. 2001. -Т.2. - №1. - с. 149

5. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М. 2000. - 76 с.

6. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. //В кн.: "Статистические методы в микробиологии." М. - 1961. - 180 с.

7. Бабаева С. Клинико-патогенетическое значение изменений в иммунном статусе у детей с инфекционно-аллергической и смешанной формами бронхиальной астмы. //Афтореферат канд.дис. 1991.- 25 с.

8. Балаболкин И.И., Кувшинова Е.Д., Ксензова Л.Д. и др. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии детей, страдающих поллинозом. //Аллергология и иммунология . 2001. т.2. - №1. - с.171-173.

9. Борисова A.M. Применение высокоэффективного иммуномодулятора рибомунила для лечения и профилактики бронхолегочных заболеваний.//1-ая Национальная конференция Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. 1997. - с. 182-189.

10. Вишнякова JI.A., Фаустова М.Е., Сологуб Т.С. В кн. "Этиология, патогенез, лечение и профилактика бронхиальной астмы. Л. 1985. - с. 19-22.

11. Гаращенко Т.И., Балаболкин И.И., Булгакова В.А. и др. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС-19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей. //Детский доктор. 2001. -№1. - с.24-29.

12. Горячкина Л.А., Терехова Е.П., Демборинская А.С. Эффективность аколата в комплексной базисной терапии бронхиальной астмы. //Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофсфмакологии. Сборник трудов. 1998. - 480 с.

13. Григорян С.С., Майоров М.А., Иванова A.M., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса у людей по проблемам цельной крови.// Вопросы вирусологии. 1988. - №4. - с. 433-436.

14. Гущин И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия. //International Journal Immunorehabilitation. 1997. - №7. - с. 68-78.

15. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE). //Аллергология и иммунология. 2000. т. 1. - №1. - с.76-87.

16. Гущин И.С., Ильина Н.И., Клевцова М.Н., Пахомова Л.А. Эффективность, переносимость и безопасность фексофенадина (телфаста) при аллергическом рините. //Materia medica 1999. - №3 (23). - p.91.

17. Дигалова Н.Д. Показатели гуморального иммунитета и некоторых интерлейкинов при атопическом дерматите у детей.//Автореферат, дис. канд. мед. наук. М. - 1999. - 24 с.

18. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Андросов В.В. и др. Вакцинотерапия при воспалительных заболеваниях органов дыхания.//Сов. Мед. 1988. - №12.- с 43-47.

19. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Курбатова Е.А., Кузьмина JI.A. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микуроорганизмов.//Журн. Микробиол. 1997. - №6. - с.96-101.

20. Егорова Н.Б., Мансурова Н.Л., Кузьмина Л.А., Каверина К.Г. Протективаня активность поликомпонетной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов при оральном введении. //Журн. микробиол. 1993. - №1. - с.48-51.

21. Егорова Н.Б., Семенов Б.Ф., Курбатова Е.А. и др. Иммунологические показатели при введении поликомпонентной вакцины (ВП-4) лицам пожилого возраста. //Журн.микробиол. 2002. - №4. - с.21-23.

22. Инструкция по применению пыльцевых аллергенов. Утверждена 28.04.1988. Начальником Главного Управления лечебно-профилактической помощи В.И.Калининым.

23. Йегер J1. Клиническая иммунология и аллергология. М. 1990 - т. 2. -с. 57.

24. Калганова Н.А. Бронхиальная астма и мультисистемные проявления атопии. Новые терапевтические подходы. //Автореферет. докт. мед. дис. -2001.-47 с.

25. Керопян Г.А. Роль нейссериальной флоры в этиопатогенезе инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. //Автореферат дис. канд. мед. наук. -М. 1998.- 19 с.

26. Коватьчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. // Учебно-методическое пособие. Москва 2001. - 158 с.

27. Конгресс Европейского респираторного общества. Сост. Е.И.Шмелев.//Пульмунология 2001. №4. - с 125-127.

28. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. Практическое руководство для врачей. Издание 2-е. Москва. - "Медицина для всех". - 2001. - 238 с.

29. Кулаков А.В., Хорошилова Н.В., Борисова A.M., Пинегин Б.В. Особенности местного иммунитета больных ХНЗЛ при лечении новым иммуностимулятором рибомунил. //1-ая Национальная конференция

30. Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. 1997. -с.280.

31. Курбачева О.М. Принципы терапии аллергических заболеваний. //Concilium Medicum. 2002. - т.4. - N4. - с. 19-29.

32. Ларина О.Н. Гипосенсибилизируклцая терапия больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой. Афтореферат диссертации канд.мед.наук. М. 1987. - с.21.

33. Ласица О.И., Охотникова Е.Н., Усова Б.И., Гордиенко С.М. Наш опыт применения рибомунила у часто болеющих детей. //6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск. - 1996. - с. 94.

34. Лебеденко А.А. Эффективность лечения детей с бронхиальной астмой препаратом рибомунил. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей". 9-10 октября 1996.

35. Лусс Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития. //Concilium Medicum. - 2002. - т.4. - N4. - с.3-13.

36. Лусс Л .В. Полиоксидоний в общеклинической практике. //Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №1. - с.33-41.

37. Мансурова Н.Л., Чупринина Р.П., Егорова Н.Б. и др. Антигенспецифическая активность поликомпонентной вакцины при оральном и подкожном введениях. //Журн. микробиол. 1995. - №1. -с.37-39.

38. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих детей. // Иммунокоррекция в педиатрии. М. - Медицина для всех. - 2001. - с. 91-98.

39. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. ВОЗ. 1995. - с. 627.

40. Методы оценки качества жизни больных хроническим обструктивными болезнями легких. Пособие для врачей. Составители академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин, д.м.н. Н.Ю. Сенкевич, д.м.н. А.С. Белевский, Москва, 1999.

41. Михеева Г.Н. Полиоксидоний при специфической иммунотерапии атопических заболеваний. //Аллергия, астма и клиническая иммунология.- 2000. №1. - с.43-44.

42. Мошкевич B.C., Нурмуханбетова А.А. Неинъекционные методы специфической иммунотерапии пыльцевыми аллерговакцинами больных поллинозом. //Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. - №7.- с.7-13.

43. Мукатова A.M. Клинико-иммунологические исследования при нейссериальной и стафилококковой астме. //Автореферат дис. канд. мед. наук. М. 1995. - 23 с.

44. Мюллер В.Д., Йегер А. Т-клетки как мишени иммуномодуляции. Новая стратегия терапии аллергии. //Журн. патофизиологии и экспериментальной терапии. 1999. - №1. - с. 14-16.

45. Намазова JI.C. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей. //Автореферат дис. доктора мед. наук. М. 2000.

46. Общая аллергология. Санкт-Петербург. Под редакцией Г.Б.Федосеева. Изд-во Нордмед. 2001. - т.1. - с 602.

47. Огородова JI.M., Кобякова О.С., Петровский Ф.И. и др. Некоторые аспекты резистентности к стандартной терапии (результаты исследования в группе больных среднетяжелой бронхиальной астмой. //Пульмонология. 2001.-№2,- с.69-74.

48. Опыт применения рибомунила в России. В сб. научных трудов под редакцией проф. Н.А.Коровиной. М. - Изд. "БЭСТ-В". Ковров. - 1996. -с.6-68.

49. Орлова О.И., Уланова М.А., Волков И.К. и др. Клинико-иммунологическая оценка терапии бронхо-муналом детей с бронхолегочной патологией.//Пульмунология. Приложение 1. - 1992. -с.53-57.

50. Паттерсон Р., Греммер Лесли .К., Гринбергер Пол. А.и др. //Аллергические болезни, диагностика и лечение. Издательство ГЭОТАР Медицина. - М. -2000. - 733 с.

51. Петрунов Б. и др. Воздействие "Респивакса" на иммунную систему. //Научно-практическая конференция "Проблема лечения бронхо-обструктивных заболелований. 21 апреля. 1990.

52. Петрунов Б., Ненков П. Исследование воздействия на иммунную систему респивакса полибактериальной вакцины для пероральной иммунотерапии и иммунопрофилактики неспецифических инфекций дыхательного тракта. //Ж.микробиол. -1991. - №4. - с.34-35.

53. Позиционный документ ВОЗ. Аллергенспецифическая иммунотерапия. Вакцины для лечения аллергических заболеваний. Женева. // Allergy. -1998.-v.53.-Suppl. 44.

54. Положение об аллергологическом кабинете и аллергологическом отделении больницы. МЗ СССР. М. - 1991. - 28 с.

55. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макаров А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М. - РГМУ. - 1996. - с. 120.

56. Просекова Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакологическая оценка. //Автореф. дисс. док.мед. наук. -Владивосток. 2000. - 47 с.

57. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И. Лечебные аллергены. Л. - 1980. - 160 с.

58. Рибомунил в лечении рецидивирующих инфекций дыхательных путей. //Материалы симпозиума "Клиническая фармакология и терапия". -1993. №1. - с.62-63.

59. Салмаси Ж.М. Механизмы нарушения регуляторного звена иммуной системы при броьхиальной астме и принципы их коррекции. // Автореферат док. мед. наук. М. - 1998. - 40 с.

60. Семенов Б.Ф., Егорова Н.Б., Семенова И.Б., Курбатова Е.А. Терапевтические вакцины.// Российские медицинские вести. 2000. -№3. - с.26-32.

61. Скрипкин Ю.К. Патогенетические подходы к терапии атопического дерматита. Методические рекомендации.- М. 2002. - 14 с.

62. Смирнова Г.И., Коровина Н.А., Захарова И.Н. Применение рибомунила у детей с хронической бронхолегочной патологией. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей". 9-10 октября 1996. с. - 115.

63. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей. Автореферат канд. мед. дис. М. - 1996, 24 с.

64. Тузанкина И.А., Власова Е.В., Каргаполов С.А., Писклакова В.Н., Шершнев В.Н. Бактериальные лизаты топического применения в иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты. //Пульмунология. 2001. - №4. - с.68.

65. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Медиа Сфера. 1998. - 347 с.

66. Хаитов P.M. Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М. Изд-во ВНИРО. - 1995. - 220 с.

67. Хаитов P.M., Борисова A.M. Профилактика респираторных заболеваний с помощью рибомунила.// Фарматека. 1995 - №1. - с.39-41.

68. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Москва. -"Медицина". 2000. - 430 с.

69. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. //Аллергология, астма и клиническая иммунология. 2000. -№1. -с. 9-16.

70. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов А.В. и др. Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуностимулятора полиоксидония. //Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2001. №1. - С. - 23-25

71. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов А.В. и др. Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуномодулятора полиоксидония. //Аллергология и иммунология. 2000.-т.1.-№3.-с.81.

72. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов А.В., и др. О снижении анафилактогенных свойств аллергоида, конъюгированного с синтетическим полимером. //Иммунология. 1996. - №6. - с.40-42.

73. Харитонов С.А., Варне П. Дж. Чучалин А.Г. Выдыхаемый оксид азота: новый тест в оценке функции легких. //Пульмунология. 1997. - №3. -с.7-13.

74. Хорошилова Н.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения рибомунила и низкоинтенсивной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом. //Автореферат канд. Дис. М. 1993.- 25 с.

75. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. М. - Издательство "Экон". - 2000. - 252 с.

76. Хутуева С.Х., Шогенова М.С. Астма и аллерген-специфическая иммунотерапия.//Астма. Европейский конгресс по астме. Москва. 2001. -Т.2. - №1. - с. 158

77. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы. //Русский медицинский журнал. 2001. -т.9. - №1. - с.4-8.

78. Частная аллергология. Санкт-Петербург. Под редакцией Г.Б.Федосеева. Изд-во Нордмед. 2001. - т.2. - с 2.

79. Червинская Т.А., Польнер С.А. Специфическая иммунотерапия бактериальными аллергенами ускоренным методом при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. // Пульмунология. 1994. - №4. - с.34.

80. Чернохвостова Е.В. Количественное определение сывороточныхиммуноглобулинов в инфекционной и неинфекционной патологиии человека. //Журн. Микробиол. 1975. - №3. - с.3-10.

81. Чучалин А. Г. Стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы в России. //International Journal on Immunorehabilitation. 1997. - N7. - с. 5157.

82. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма. //Русский медицинский журнал. 2000. - т.8. - №12 (113). - с.482-486.

83. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский А.С., и др. Бронхиальная астма. //Руководство для врачей России (формулярная система). 1999. - 40 с.

84. Чучалин А.Г., Осипова ПЛ., Егорова Н.Б. и др. Иммунотерапия поликомпонентной вакциной в пульмунологической практике.// Пульмонология. -1991 №4. - с. 14-20.

85. Чучалин А.Г., Осипова Г.Л., Егорова Н.Б. и др. Контролируемые исследования по эффективности поликомпонентной вакцины при иммунотерапии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания.// Пульмонология. 1995 - №6. - с. 55-60.

86. Adelroth Е., Rak S., Haantela Т. et al. Recombinant human mAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000 - v. 106 - p. 253-259.

87. Ahrens J. Klinische Wirksamkeit eins oralen Immunotherapeuticums.//Therapie Woche. 19ct4. - v.34. - p3469-3475.

88. Akids C.A., Blaser K. Mechanism of allergen-specific immunotherapy. //J. Allergy. 2000. - v.55. - p.522.

89. Andri L., Senna G., Andri G. et al. Local nasal immunotherapy for birch allergicrhinitis with extaract in powder form.// Clin. Exp. Allergy. 1995. V.25. p. 10921099.

90. Andri L., Senna G., Betelli C. et al. Local nasal immunotherapy with extract in powder form is effective and safe in grass-pollen rhinitis. A double blind study. //J. Allergy Clin. Immunol. 1996. v.97. - p.34-41.

91. Andri L., Senna G., Betteli C. et al. Local nasal immunotherapy for Dermaphagoides induced rhinitis: efficacy of a powder extract.//J.Allergy Clin. Immunol. 1993. v.91. - p.987-996.

92. Andri L., Senna G.E., Betteli C. et al. Local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria. A double-blind controlled study. //Allergy. 1992. V.47. -p.318-323.

93. Antonie D., Blaive В., Cabanieu G. Etude en double aveugle du Biostim dans la prevention des superinfections des patients atteins de bronchopathie chronique.//Rev. Pneumol. Clin. 1985. - V.41. - p213-217.

94. Bardare M., Zani G., Novembre E., Vierucci A. Local nasal immunotherapy with a powder extract for grass pollen induced rhinitis in paediatric ages: a controlled study. //J. Investig. Allergol. Immunol. 1996. v.6. - p.359-363.

95. Bellon G., Ounis I. The preventive treatment of recurrent respiratory infections using RU 41470 in 3008 children.//Ann. Pediatr. (Paris). 1990. v.37. - p.535-540.

96. Benn К. M., Ksoll M., Buhl R. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals.// Eur. Respir. J. 2000. V.16. -p. 609-614.

97. Bernadis P., Agnoletto M., Puccinelli P., Parmiani S., Pozzan M. Injective versussublingual immunotherapy in Alternaria tenuis allergic patients. //J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1996. v.6. - p.55-62.

98. Bessot J.C. Desensibilisation specific: bilan dans differentes pathologies allergiques.// Rev. Fr. Allergol. 1994. v.34. - N.6. - p. 501-514.

99. Binz H., Perruchet A.M. Иммуностимуляторы микробного происхождения. В кн.: "Опыт применения рибомунила в России" 1996. - Ковров. - с. 12-14.

100. Black J.H. The oral administration of pollen.//J.Lab.Clin. Med. 1927. v.12. -p.1156-1159.

101. Blatt H. Micribial allergy. //Acta Allergol. 1959. v. 13. - p.279-285.

102. Blatt H. Micribial allergy. //Ann. Allergy. 1961. v. 19. - p. 1037-1055.

103. Bonfiles P. Prophylaxie des infections des voies respiratoire chez 1' enfant par le RU 41 740.// Press.Med. 1988. - v.17. - p.1450-1452.

104. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Lecoanet-Henchoz S. et al. Regulation of human IgE synthesis. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. - v. 796. - p.59-71.

105. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Life P. et al. Pair of surface molecules involved in human IgE regulation: CD23-CD21 and CD40-CD40L. // Eur. Respir. J. 1996. - 22 (Suppl.): p. 63-66.

106. Bosch A., Lucena F., Pares R., Jofre J. Bacterial immunostimulant (Broncho-vaxom) versus levamisole on the humoral immune response in mice.//J. Immunopharmacol. 1983. - v.5. - p.107-116.

107. Boulet L.-P., Chapman K.R., Cote J. et al. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997 - v. 155. - p. 1835-1840.

108. Bousquet J. et al. Double-blind, placebo-controlled immunotherapy with mixedgrass-pollen allergoides. I. Rush immunotherpy with allergoides and standartized orchard grass-pollen extract. //J. Allergy Clin. Immunol. 1987. v.80. - p.591-598.

109. Bousquet J. et al. Double-blind, placebo-controlled immunotherapy with mixed pollen-grass allergoid. IV. Comparison of the safety and the efficacy of two dosages of high-molecular-weight allergoid.// J. Allergy Clin. Immunol. 1990. -v.85. p.490-497.

110. Bousquet J. Specific immunotherapy for allergic rhinitis in children. ACI international. Hogrefe & Huber Publishers. 1996. p. 145-150.

111. Bousquet J., Lockey R.F., Mallind H-J. (eds) Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. WHO position paper.//Allergy. 1998. 53. -Suppl. 44. - p. 1-42.

112. Bousquet J., Michel F. Sub-cutaneous and local specific immunotherapy in perspective. In Proceedings of XVI ECACI'95. (Eds. A.Basoma, J.Sastre). Madrid: Mondussi Editore). 1995. - p.717-722.

113. Bradding P, Roberts J, Britten K, et al. IL-4, -5, -6 and TNFa in normal and asthmatic airways: evidence of the human mast cell as a source of these cytokines.// Am J Respir Cell Mol Biol. 1994. - v. 10 p.471-480.

114. Bradding P., Holgate S.T. Immunopathology and human mast cell cytokines. //Crit. Rev. Oncol. Hemalol. 1999 - v.31. p. 119-133.

115. Broncho-vaxom in the treatment and prevention of chronic bronchitis. A multicentre study in 1218 patients.//Scientific Department, OM Laboratories, Meyrin. Geneva. Switzerland. 1982. - p.64.

116. Buhl R., Kunkel G., Soler M. et al. rhuMAb-E25 improves asthma-specificquality of life in patients with allergic asthma.// Eur. Respir. J. 2000 v. 16 (Suppl 31) - Abstract. p. 465.

117. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A et al. Omalizumab, anti IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. //J. Allergy Clin. Immunol. 2001 - v. 108. - p. 184-190.

118. Busse W., Corren J., Lanier B.Q. etal. rhuMAb-E25 (E25), a novel therapy for the treatment of allergic asthma.// J. Allergy Clin. Immunol. Abstract. 2000. -v.105 (6, pt 1): 5.

119. Busse W.W., Fahy J.V., Pick R.B. A pilot study of the effects of an anti-IgE antibody (E25) on airway inflammation in moderate-severe asthma.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. Abstract. 1998 157: A456,.

120. Campbell A.M., Vachier I., Chanez P. et al. Expression of the high-affinity receptor for IgE on bronchial epitheUal cells of asthmatics. // A n. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998 -v. 19-p. 92-97.

121. Carman S.C., Wurzburg B.A., Tarchevskaya S.S., Kinet J.-P., Jardetzky T.S. Structure of the Fc fragment of human IgE bound to its high-affinity receptor FceRIa.// Nature 2000 - v. 406. - p. 259-266.

122. Casale T.B., Racine A., Sallas W. et al. Relationship between the clinical efficacy of rhuMAb-E25 (E25) and serum free IgE in seasonal allergic rhinitis./'/! Allergv Clin. Immunol. 2000 - 105(1, pt 2): Abstract 1052,.

123. Casale ТВ, Bernstein EL, Busse WW, et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis. //J Allergy Clin Immunol. -1997 v. 100.-p. 110-121.

124. Casale Т., Condemi J., Berstein J.A. et al. Safety of readministration of rhuMAb

125. Е25 in seasonal allergic rhinitis (SAR).// Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000 (Abstract presented at ACAAI November 1999),.

126. Casale Т., Condemi J., Miller S.D. et al. rhu-MAb-E25 in the treatment of seasonal allergic rhinitis (SAR). //Ann. Allergy Asthma Immunol. Abstract. 1999 -82 :75.

127. Casanovas M., Guerra F., Moreno C. et al. Double blind placebo controlled clinical trial of preseasonal tratment with allergic extracts of Oiea europea pollen administered sublingually.// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1994. V. 4. -p.305-314.

128. Chervinsky P., Busse W., Casale T. et al. Xolair* in the treatment of perennial allergic rhinitis.// J. Allergy Clin. Immunol. 2001 107 (2, pt 2): Abstract 513.

129. Cirla A.M., Sforza N., Roffi G.P. et al. Preseasonal intranasal immunotherapy in birch alder allergic rhinitis. A double-blind study. //Allergy. 1996. v.51. - p.299-305.

130. Clinical therapeutic trial with bronch-vaxom.// Internal Clinic. Zagreb. - 1986. - 12 p.

131. Collet J.-P., Burtin P., Gillet et al. Risk of infectious diseases in children attending different types of day-care setting.// Respiration. Suppl. 1. - 1994. - v. 61. -p.16-19.

132. Collet J.-P., Boissel J.P. OM-85 BV: Primary versus secondary prevention. // Respiration. Suppl. 1. - 1994. - v. 61. - p.20-23.

133. Collet Y.P., Ducruet J., Kramer M.S. et al. Stimulation of nonspecific immunity to reduce risk of recurrent infections in children attending day-care centers.//Pediatr. Infect.Dis. 1993. 12. - p.648-652.

134. Committee on the Safety of Medicine. GSM update. Desensitizing vaccines. //B.M.J. 1986.-v.293.-p.948.

135. Coombs R.R.A., Cell P.G.H. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensivity and disease // Clinical Aspects of Immunology. Eds. P.G.H. Gell et al. 3rd ed.

136. Cooper T\J., Darbyshire J., Nunn A.J., Warner J.O. A controlled trial of oral hyposensitization in pollen asthma and rhinitis in children. //Clin. Allergy. 1984.- V.14. p.541-550.

137. Corry D.B.Kheradmand F. Induction and regulation of the IgE response. Ibid.-P.B18-B23.

138. Creticos P.S. et al. Ragweed immunotherapy in adult asthma.//N. Engl. J. Med. -1996. V.334. - p.501-506.

139. Crimi E., Voltolini S., Troise C. et al. Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. //J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - v. 87.- p.721-728.

140. Curtis H.H. The immunizing cure of hay fever.//Med. News. 1900. - V.48.-p.540-453.

141. Cvetanov J., Petrunov В., Nenkov P., Dragulev B. Immunomorphologic changes in the lymphoides and parenchymal organs of mice, subcutaneously and orally treated with Respivax.//Probl. Infct. Parasit. Dis. 1990. - v. 16. - p.81.

142. Czarny D. Asthma and allergy. What is the connection? //Austr. Fam. Physician.- 1993.-v. 22.-p.1967.

143. Czerniawska-Mysik G., Adamek-Guzik Т., Dyczek A., Kotlinovska T. Double blind clinical study with Broncho-vaxom in the treatment of recurrent acute bronchitis and bronchial asthma.// Int. J. Immunother. 1992. - v.8. - p. 153-159.

144. D'Amato L., Lobefalo G., Liccardi G., Cazzola M. A double-blind, placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria pollen. //Clin. Exp. Allergy. 1995. V.25. - p.141-148.

145. D'Hinterland L. Dussourd., Pinel A.M., Rey G. Immunological study.//Arzneimittel Forscuhung. Drug Research. 1980. - v.30. - N1. - p.132-143.

146. Derenne J.Ph., Delclaux В. Clinical experience with OM-85 BV in upper and lower respiratory tract infections.// Respiration. 1992. - v.59. - Suppl.3. - p.28-31.

147. Difficult/therapy resistant astma. ERS Force on difficult/therapy resistant astma. Eur.Respir. Y. 1999.-v. 13-p. 1198.

148. Dobrev P., Nikolova P., Stankova S., Maksimov V., Petrunov B. Prophylaxis of broncho-pulmonary infections with the immunomodulator Respivax.// Pnevmologia i ftiziatria. 1989. - v.26. - p.27.

149. Dombrowicz D., Woerly G., Capron M. IgE receptors on human eosinophils. // Chem. Immunol. 2000. - v.76. p. 63-76.

150. Emmerich В., Emslander H., Milatovic D. Et al. Effects of a bacterial extract onlocal immunity of the lung in patients with chronic bronchitis. //Lung. Suppl. -1990. - p.726-731.

151. Emmerich В., Pachmann K., Milatovic D., Emslander H. Influence of OM-85 BV on different humoral and cellular immune defence mechanisms of the respiratory tract.//Respiration. 1992.

152. Fahy J.V., Fleming E.H., Wong H.H. et al. The effect of anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. v. -155. - p. 1828-1834.

153. Faure G.C., Bene M.C., Simon C., Quantain A. Increase in specific antibody-forming cells in human tonsils after oral stimulation with D-53, a ribosomal vac-cine.//Int. J. Immunopharmacol. 1990. - v. 12. - p.315-320.

154. Faure G.C., Hauer S., Mole C., Bene M.-Ch. Periferal blood specific antibody-forming cells after oral stimulation with ribosomal vaccine.// Develop. Biol. Standard. 1992. - v.77. - pl75-181.

155. Feinberg S.M., Foran F.L., Lichtenstein M.R. Oral pollen therapy in ragweed pollinosis.//J. Am. Med. Assoc. 1940. v. 115. - p.23-29.

156. Feliziani V., Lattuada G., Parmiani S., Dall' Aglio P.P. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. // Allergol Immunopathol. (Madr.). 1995. V.23. - P.224-230.

157. Fiocci A., Arancio R., Cinquepaulei P. et al. Recurrent respiratory infections in childhood: experience with a bacterial ribosomes (Immucytal).// The Journal of International Medical Research. 1990. - v. 18. - p.50-60.

158. Fontana V.J., Salanitro A.S., Wolfe H.I., Moreno F. Bacterial vaccines and infectious asthma.//J.A.M.A. 1965. v. 193. - p.895.

159. Frankland A.W., Hughes W.H., Gorrild R.H. Autological bacterial vaccine in the treatment of asthma, //B.M.J. 1955. v.2. - p.941.

160. Geiser G. Prevention des maladies respiratoires dans une grande entreprise indus-triale: Etude en double-aveugle du Broncho-vaxom.// Acta Ther. 1983. - v.9. -p.289-303.

161. Giovane A.L., Bardare M., Passalacqua G. et al. A three year double-blind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermaphagoides: evidence of safety in paediatric patients.// Clin. Exp. Allergy. 1994. V.24. p.53-59.

162. Girard par J.-P., Gumowski P.J., Chavaz A., Lech B. Etude clinique et biologique d'un vaccine ribosomal lors d'infections chroniques des voies respiratoires superieus.// Medecine et Hygiene. 1987. - v.l. - p.1-4.

163. Global strategy for asthma management and prevention. WHO/NHLBI workshopreport. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood institute. Publication no. 1995. p.95-3659.

164. Greenberg M.A., Kaufman C.R., Conzales G.E. Late and immediate systemic allergic reactions to inhalant allergen immunotherapy.// J. Allergy Clin. Immunol. 1986. V. 77. p.865-870.

165. Gssell H.O. Immunobiotherapie init Broncho-vaxom bei 20 Kindern.// Praxis. -1980.-v.69.-p.1106.

166. Hajicek V.I., Hajicek V. Utilisation du Broncho-vaxom dans le traitement de la bronchite asthmatiforme.//Acta Ther. 1980. - v.6. - p. 167.

167. Hamelmann E., Rolinick-Weringhaus, Wahn U. From IgE to anti-IgE: When do we stand? Department for Pediatric Pneumology and Immunology. Charite. Humboldt University. Berlin. Germany. //Allergy. 2002. - v.57. - p.983-994.

168. Heese A., Peters K.P., Koch H., Uwe H., Otto P. Soforttyp-Allergien gegen Latexhandschuhe.// Dtsch. Arztebl. 1995. V. 92. - №43. - p. 2127-2134.

169. Heju'aoui J., FerrandoR., DhivertH., MichelF.B., BousquetJ. Systemicreadtions occuring during immunotherapy with standardized pollen extracts. //J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - v. 89. - p.925-933.

170. Helander C. Bacterial vaccines in the yreatment of asthma.//Acta Allergol. 1959. -v.13.-p.47.

171. Herz U., Lacy P., Renz H., Erb K. The influence of infections on the development and severity of allergic disorders. // Current opinion in Immunology. 2000. -v. 12. - p.632-640.

172. Hirsch Т., Sahn M., Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. //Pediatr.

173. Allergy Immunol. 1997. v.8. - p.21-27.

174. Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. //Nature 1999. V.402 (6760 Suppl):B2-4

175. Horak F., Wheeler A.W. Oral hyposensitisation with enteric-coated allergens as extension therapy following a basic subcutaneous course of injections. //Int. Arch. Appl. Immunol. 1987. v.84. - p.74-78.

176. Humbert M., Grant J.A., Taborda-Barata L. et al. High-affinity IgE receptor (FceRI)-bearing cells in bronchial biopsies from atopic and nonatopie subjects.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996 - v. 153. -p. 1931-1937.

177. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. // Lancet. 1998. - v. - 351. -p. 1225-1232.

178. Ishizaka K., Ishizaka T. Identification of ?E-antibodies as carrier of reaginic activity. //J. Immunol. 1976. - v.99. - p. 1187-1198.

179. Jenkins M.A., Hopper S.L., Bowes G. Et al. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life. // B.M.J. 1994. 309. - p.90.

180. Johansson S.G.O., Deuschl H., Zetterstrom 0. Use of glutaraldegide-modified timothy grass pollen extract in nasal hyposensitization treatment of hay fever. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1979. V.60. p. 447-460.

181. Johnstone D.E. Some aspects of the natural history of asthma.// Ann. Allergy. 1982.-49.- 257.

182. Johnstone D.E., Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children a 14-years study .//Pediatrics. - 1968. - 42. - P.793

183. Josifov J., Bakalova S., Kolarova M., Stankova S. Use of Respivax for prophylaxis of bronchopulmonary infections in children.// Pnevmol. I Ftiziatr. 1989. -v.26. - p.20.

184. Juniper E.F. et al. Polyethylene glycol-modified ragweed pollen extract in rhinoconjunctivitis.//J. Allergy Clin. Immunol. 1989. v.85. - p.546-556.

185. Kassabov K., Stoychkov Y. Inhibitory of spintaneus metastases of Lewis carcinoma by oral treatment with Respivax and Broncho-vaxom. //Cancer Immunol. Immunother. -1991. v.33. - p 307-313.

186. Katoh N., Krafts S., Wessendorf J.H., Bieber T. The high-affinity IgE receptor (FeepsilonRI) blocks apoptosis in normal human monocytes.// J. Clin. Invest. -2000. v.105. p.183-190.

187. Keller R., Hinz G. Die Wirkung eins oralen polyvlenten Bakterienlysates (Broncho-vaxom) bei chronischers Bronchitis.//Prax. Klin. Pneumol. 1984. -v.38. - p.224-228.

188. Koivikko A. Bacterial vaccine in childhood asthma.//Acta Allergol. 1973. v.28. -p.202-210.

189. Labu K.S., Arshad S.H. "IgE a marker of the late asthmatic response?// J. Exp. Allergy.- 2001.-v. 31. P. 182-185.

190. Lacomme Y. Prevention par immunotherapie ribosomale des episodes de surin-fection recidivante de la sphere ORL chez l'enfant. Resultates cliniques d'une etude multicentrique.// Immunologic Medicale. 1985. - v. 11. - p. 1-5.

191. Lasuardi M., Capelli A., Carli S et al. Local airways immune modifications induced by oral bacterial extracts in chronic bronchitis.//Chest. 1983. - v. 103. -p. 1783-1791.

192. Leng X., Fu Y.X., Ye S.T., Duan S.Q. A double-blind trial of oral immunotherapy for Artemisia pollen asthma with evaluation of bronchial response to pollen allergen and serum-specific IgE antibody.//Ann. Allergy. 1990. v.64. - p.27-31.

193. Leug D.Y., Spahn J.D., Szefler S.J. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma.//Allergy Asthma Proc. 1999. - v.20. - p.9-14.

194. Leug D.Y., Szefler S.J. Diagnosis and management of steroid-resistant asth-ma.//Clin. In Chest Med. 1997. - v. 18. - N3. - p.611-625.

195. Levy F., Kristofic C., Heusser C., Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 T-cell-dependent IgE production in atopy.//Int. Arch. Allergy Immunol. 1997. - v.l 12. - p.49-58.

196. Liiwin A., Flanagan M., Entis G. et al. Oral immunotherapy with short ragweed extract in a novel encapsulated preparation: a double-blind study.//J. Allergy Clin. Immunol. 1997. v. 100. - p.30-38.

197. Liu J., Lester P., Builder S., Shire S.J. "Characterization of complex formation by humanized anti-IgE monoclonal antibody and monoclonal human IgE." Biochemistry 34: 10474-10482, 1995.

198. Lockey R.F., Benedict L.M., Turkeltaub P.C., Bukantz S.C. Fatalities from immunotherapy and skin testing. 1987. v.79. - p.660-677.

199. MacGlashan D.W., Bochner B.S., Ademlman D.C. et al. "Down-regulation of FceRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody.//J. Immunol. 1997. -V. 158. P. 1438-1445.

200. Maggi E., Parronchi P., Manetti R. Et al. Reciprocal regulatory role of INF-gamma and IL-4 on the in vitro development of human Thl and Th2 cells.// J.Immunol. 1992. 148. - p. 2142-2147.

201. Mallig H.-J., Weeke B. Immunotherapy. Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. //Allergy. 1993. - V.48. (Suppl.). - p.9-35.

202. Mailing H.-J. Allergen-specific immunotherapy. Present state and directions for the future.//J.Allergy. Suppl. 50. - 1994 - v.54. - p.30.

203. Mailing H.-J. Bacterial vaccines: anything but placebo.// Allergy. 2000. - v.55. -p.214-218.

204. Mailing H.-J. New ideas in allergen-specific immunotherapy.//Am. J. Rhinol. 1990. -4. p. 155-158.

205. Mailing H.-J., Abreu-Nougiera J., Alvarez-Guersta et.al. Local Immunotherapy. Position Paper. //Allergy 1998. v.53. - p.933-944.

206. Mailing H-J., Weeke В., (eds). Immunotherapy. EAACI position paper. // allergy. 1993. 48. - Suppl. 14.-p.9-45.

207. Malolepsky J. et al. Broncho-vaxom in recurrent respiratory infections in adult patients with atopic asthma multicentre study.// Eur. J. Allergy and Clin. Immunol. 1996. Suppl. - v.51. - N.31. - p.58

208. Martin du Pan R.E., Kochli B. Interferon induction by the bacterial lysate Broncho-vaxom: a double blind clinical study in children. //Kinderarzt. Prax. -1984.-v.15.-p. 646-651.

209. Martin-Gil D., Dieguez I., Oehling A. et al. Immunotherapy with bacterial ribosomal antigens. I. Clinical study.// Alleigol. Immunopathol. 1981. 9. P.509.

210. Maurer D., Ebner C, Reininger B. et al. The high affinity IgE receptor (FceRI) mediates IgE-dependent allergen presentation.// J. Immunol. 1995. - v. 154. -p.6285-6290.

211. Meroni P.L., Barcellini W., Sguottic C. et al. Immunomodulation activity of RU 41.470. In vitro and in vivo study. // Int. J. Imunopharmacol. 1987. - v. 9. -p. 185-190.

212. Meserli C., Michetti F., Sauser-Hall P. et al. Effect d'un lysat bacterien (Broncho-vaxom) dans le traitment de la bronchite chronique: essai clinique en double aveu-gle multicentre.// Rev. Med. Suisse Rom. 1981. - v. 101. - p. 143.

213. Michel F.B., Dussourd d'Hinterland, Bousquet J. et al. Immunostimulation by a ribosomal vaccine associated with a bacterial cell wall adjuvant.//Infect. Immun. 1978. - v.20. - p.760-769.

214. Milgrom H., Nayak A., Berger W. et al. The efficacy and safety of rhuMAb-E25 in children with allergic asthma. //J. Allergv Clin. Immunol. 2000 Abstract. -105(6, ptl):4.

215. Milgrom H., Pick R.B., Su J.O. el al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody.// N. Engl. J. Med. 1999. v.341. - p 1966-1973.

216. Moller C., Dreborg S., banner A., Bjorkstein B. Oral immunotherapy of children with rhinoconjunctivitis due to birch pollen allergy. A double blind study. //Allergy. 1986. - v.41. - p.271-279.

217. Mosbech H., Dreborg S., Madsen F. et al. High dose £4?s pollen tablets used for hyposensitization in hay fever patients. A one-year double blind placebo controlled study. //Allergy. 1987. v. 42. - p.451-455.

218. Mosman T.R., Coffman R.L.//Ann. Rev. Immunol. 1989. - v.7. - p.145-173.

219. Mosman T.R., Fong T.A., Specific assay for cytokine production.//! Immunol. Meth.- 1989.-v.l 16.-N2.-151-158.

220. Mueller H.L., Lanz M. Hyposensitization with bacterial vaccine in infectious asthma. A double-blind study. //J.A.M.A. 1969. v.26. - p. 1379-1383.

221. Nayak A., Milgrom H., Berger W. et al. rhuMAb-E25 improves asthma-specific quality of life (QoL) in children with allergic asthma.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. Abstract., 2000. - 161: A504.

222. Nelson H.S., Oppenheimer J., Vatsia J.A., Bucheimer A.A. A double blind placebo controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract.//J.Allergy Clin. Immunol. 1993. v. 92. - p.229-236.

223. Nickelsen J.A., Goldstein S., Mueller U. et al. Local intranasal immunotherapy for ragweed allergic rhinitis. I. Clinical response. //J/ Allergy Clin. Immunol. 1981. v.68. - p.33-40.

224. Oehling А. Бактериальная инфекция в этиологии бронхиальной астмы. // Журн. патофизиологии и экспериментальной терапии. 1999. - №1. -с. 6-9.

225. Oehling A. Bacterial immunotherapy in bronchial asthma.//! Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1997. 7. - p. 14-19.

226. Oehling A. Bacterial immunotherapy in bronchoal asthma. //In Oehlind A.,

227. Cortes J.L. (Eds). Advances in bronchial asthma. Madrid. Garsi. 1986. p. 217.

228. Oehling A., Baena-Cagnani C.E., Neffen H. Bacterial immunotherapy of childhood bronchial asthma.//Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1980. v.8. - p. 177184.

229. Oehling A., Jerez J., Neffen H., Sanchez Palacios A. Bacterial immunotherapy in bronchial asthma.//Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1979. v.7. - p.47-54.

230. Okayama Y, Petit-Frere C, Kassel 0, et al. IgE-dependent expression of mRNA for IL-4 arid IL-5 in human lung mast cells. //J Immunol 1995. v. -155. P. 17961808.

231. Olaguibel J.M. et al. Immunotherapy with standartzed extract of in bronchial asthma : a dose titration study. //Allergy. 1997. V.52. p. 168-178.

232. Oppenheimer J., Areson J.G., Nelson H.S. Safety and efficacy of oral immunotherapy with standardizied cat extract.//J. Allergy Clin. Immunol. 1994. -v.93. p.61-67.

233. Orecel В., Delclaux В., Baud M., Derenne J.P. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in eldery, institutionalized patients with chronic bronchitis.// Eur. Respir. J. 1994. - v.7. - p.446-452.

234. Palacios A.S., Medina J.A.G., Rua-Figue-roa A.L., et al. Comparative clinical-immunological study of oral and subcutaneous immunotherapy in children with extrinsic bronchial asthma. //Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1989. v. 17.p.323-329.

235. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Effect of oral bacterial lysates on serum immunoglobulins.//Allergy et Immunologie. 1989. - v.21. - p.9.

236. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Immunomodulation with bacterial extracts in respiratory diseases.// Lung. 1990. - Suppl. - p.732-736.

237. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Non-specific immunomodulation in respiratory infections. Allerg. Immunol. (Paris). 1990. v.22. - p.181-185.

238. Passalacqua G., Albano M., Fregonese L. et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. //Lancet. 1998. v.351. - p.629-632.

239. Passalacqua G., Albano M., Pronzato C. et al. Long-term follow-up on nasal immunotherapy to Parietaria: clinical and local immunological effects.//Clin. Exp. Allergy. 1997. v. 27.- p.904-908.

240. Passalacqua G., Albano M., Ruffoni S. et al. Nasal immunotherapy to Parietaria. evidence of reduction of local inflamation. //Am. Respir. Crit. Care Med. 1995. V.152. p.461-466.

241. Paupe J. Immunotherapy with an ral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infections.//Respiration. 1991. - v.58. - p.150-154.

242. Paupe J. Interet d'Imocur dans la prevention des infections recidivantes de l'enfant de moins de six ans. //Annales de Pediatrie. 1990. - v. 37. - p.7.

243. Репсе Н. et al. Immunotherapy for mountain cedar pollinosis, a double-blind controlled study.// J. Allergy Clin. Immunol. 1996. V. 58. - p.39-50.

244. Pharmacological assessement of Broncho-munal capsules 7 mg and Broncho-munal P capsules 3,5 mg.// Institute of Pharmacology and Toxicology Faculty of Medicine. Belgrade. - 1986. - 370 p.

245. Piazza I., Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermatophagoides pteronyssinus. //Ann.Allergy. 1993. v.71. - p.461-469.

246. Pichler C.E. et al. Specific immunotherapy with Dermaphagoides pteronyssinus et D. farinae results in decreased bronchial reactivity. //Allergy. 1997. v. 52. - p. 274-283.

247. Pick R.B., Rohane P.W., Gupta N. et al. Anti-inflammatory effects of a recombinant monoclonal anti-IgE (E25) in asthma. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000 Abstract. 161: A199.

248. Piotrowska T. et al. The clinical effects of immunomodulators in recurrent infections in children with bronchial asthma. // Eur. J. Allergy and Clin. Immunol. 1996. Suppl.-v.51.-N.31.-p.90

249. Plattes-Mills T.A.E., Mueller G.A., Whealty L.M. Future directions for allergen immunotherapy.// Allergy and Clinical Immunology. 1998. - v. 102. - N3. - 335343.

250. Presta L., Shields R., O'Connell L. et al. The binding site on human immunoglobulin E for its high affinity receptor.// J. Biol. Chem. 1994. v. 269: 26368-26373.

251. Presta L.G., Lahr S.J., Shields R.L. et al. Humanization of an antibody directed against IgE.// J. Immunol. 1993. - v. 151. - p. 2623-2632.

252. Puigdollers J.M., Serna E., Del Rey I.H. et al. Immunoglobulin production in man stimulated by an orally administered bacterial lysate.//Respiration. 1980. -v.40. - p. 142-149.

253. Quirino Т., Iemoli E., Siciliani E., Parmiani S., Milazzo F. Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double-dummy) study. //Clin. Exp. Allergy. 1996. v.26. - p. 1253-1261.

254. Rackemann F.M., Edwards M.C. Asthma in children. A follow-up study of 688 patients after the interval of twenty years.//N.Engl.J.Med. 1952. 246. P. - 815.

255. Rajakulasingam K., Till S., Ying S. el al. Increased expression of high affinity IgE (FceRI) receptor-a chain mRNAand protein-bearing eosinophils in human allergen-induced atopic asthma.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - v. 158. - p. 233-240.

256. Rebien W., Puttonen E., Maarsch H.J., Stix E., Wahn U. Clinical and immunological response to oral and subcutaneous immunotherapy with grass pollen extracts. A prospective study.// Eur. J. Pediatr. 1982. v.138. - p.341-344.

257. Rocha E.M. Effect of 2 therapeutic protocols in minor forms of respiratory aller-gy.//Allerg. Immunol. (Paris). 1986. v. 18. - p.29-41.

258. Romagnani S., Parronchi O., Delios M.M. et al. An update on human Thl and Th2 cells.//Int. Arch. Allergy Immunol. 1997. 113. - p.153-156.

259. Romagnini S. Induction of Thl and Th2 responses: key role for the "natural"immune response? // Immunol. Today. 1992. - v.13. - p.379-381.

260. Romagnini S. The Th2 hypothesis in allergy. // In: Progress in allergy and Clinical Immunology. (Eds. A.K.Oehling, J.G.Huerta) (Seattle: Hogrefe and Huber Publishers. 1997.-p. 12-16.

261. Roorda R.S. Gerristen J., Van Aalderen W.M. et al. Risk factors for the persis-tance of respiratory symptoms in childhood asthma. 1993. //Am. Rev. Respir. Dis.- 1993.-v. 148.- P. 1490.

262. Sabbach A., Hassuon S., Le Sellin J., Andre S., Sicard H.A. A double blind placebo controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass pollen extract.// Allergy. 1994. v. 49. - p.309-313.

263. Samir Knedr M. The efficacy of oral immunotherapeutic product "Broncho-vaxom" in the prevention of airway infection.//Eur. Acad. Of Allergy and Clinical Immunology. Zurich. -1991. - p.26-29.

264. Sanchez Palacios A., Quintero A., Martin Escudero J.C., San Jose Diez J., Sanchez Palacios M.A. Immunotherapy with standard bacterial ribosomal antigens in childhood bronchial asthma. // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1986. -v. 14. p.383-391.

265. Schaad U.B., Fazine I.C., Fust T. Prospektive placebo-controlirte Doppelblindstudie mit einem Bakterienlysate bei Infektionen dre Atemwege und des ORL-Bereiches in Kindersalter.//Helv. Paediat. Acta. 1986. -v.41. -p.7-17.

266. Scheuremann H.E. Fuchs E., Gronemeyer W., Klinischexperimentelle Studien zum Problem des infektallergischen Bronchialasthmas. // Allergi Asthma. 1963. -9.-p.219.

267. Schumacher M.J., Pain M.C. Intranasal immunotherapy and polymerized grasspollen allergens. //Allergy. 1982. - v.37. - p.241-248.

268. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GB, Hewitt CJ, Holdaway MD. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. //N Engl J Med. 1991. - V.325. -p. 10671071.

269. Shibaki A. FceRI on dendritic cells: a receptor which links IgE mediated allergic reaction and T cell mediated cellular response.// J. Dermaloi Sci. 1998. - v.20. -p. 29-38.

270. Shields R.L., Whether W.R., Zioncheck K. el al. Inhibition of allergic reactions with antibodies to IgE.// Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - v. 107. - p. 308-312.

271. Sly R.M. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma.// Ann. Allergy Asthma. Immunol. 1999. - v. 82. - p. 233-252.

272. Soler M., Matz J., Townley R.G. et al. The ani-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics.// Eur. Respir. J. -2001.-v. 18(2).-p. 254-261.

273. Springer Semin Immunopathol. Davis FM, Gossett LA, Pinkston KL, et al. Can anti-IgE be used to treat allergy? 1993.-v. 15. P.51-73.

274. Stasiak-Barnuta A., Piotrowska T. et al. Immunomodulatory effect of broncho-vaxom in children with atopic bronchial asthma and dysfunction of T-lympho-cytes. // Eur. J. Allergy and Clin. Immunol. 1996. Suppl. v.51. - N.31. - p.58.

275. Strannegard O., Strannegard I-L. T lymphocyte numbers and function in human IgE-mediatied allergy.// Immunol. Rev. 1978. 41. - p. 148-170

276. Tari M.G., Mancino M., Monti G. Immunotherapy by inhalation of allergen in powder in house dust allergic asthma: a double-blind study.// J. Investig. Allergol.

277. Clin. Immunol. 1992. - v. 2. - p.59-67.

278. Tari M.G., Manico M., Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. A double blind study. //Allergol. Immunopathol. (Madr.) 1990. v. 18. - p. 277-284.

279. Taudorf E., Laursen L.C., Djurup R. et al. Oral administration of grass pollen to hay fever patients. An efficacy study in oral hyposensitization, //allergy. 1985. -v.40. p.321-335.

280. Taudorf E., Laursen L.C., Lanner A. et al. Oral immunotherapy in birch pollen hay fever.//J.Allergy Clin. Immunol. 1987. v.80. - p. 153-161.

281. Taudorf E., Weeke B. Oraly administered grass pollen. //Allergy. 1983. v.38. -p.561-564.

282. Tielemans C., Gastaldello K., Husson C. et al. Efficacy of oral immunotherapy on respiratory infections in hemodialysis patients: a double-blind, placebo-controlled study.// Clin. Nephrol. 1999. v.51. - p.153-160.

283. Tonnel A.-B. Specific immunotherapy, etiological treatment of allergy. // SIT. Specific Immunotherapy at the heart of allergy. Current update. 7506-12. 1998. -p.3-6.

284. Toubi E., Kessel A., Blant A., Golan T.D. Follow-up after systemic adverse reactions of immunotherapy. //Allergy. 1999. - v. 54. - p. 617-620.

285. Trede N.S., Urbanek R. Combination of parenteral and oral immunotherapy in grass pollen-allergic children. A double-blind controlled study of clinical and immunological efficacy.//Allergy. 1989. v.44. - p.272-280.

286. Troise c., Voltolini S., Canessa A., Pecora S., Negrini A.C. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen induced rhinitis: double blind study.// J.1.vestig. Allergol. Clin. Immunol. 1995. v.5. - p.25-30.

287. Tunon-de-Lara J.M., Redington A.E., Bradding P. el al. Dendritic cells in normal and asthmatic airways: expression of the a subunit of the high affinity immunoglobulin E receptor (FceRI-a).// Clin. Exp. Allergy. 1996. - v.26. -p.648-655.

288. Turner H., Kinet J-P. Signalling through the hight-affinity IgE receptor Fc RI. //Nature.-1999.-Vol.402. No.6760.-Suppl. "Allergy and Asthma"-P.B24-B30.

289. Thwaites R.M.A., Price M.S. Уменьшение бремени бронхиальной астмы: улучшение качества жизни пациентов. "Пульмонология" №3.1998.

290. Urbanek R., Burgelin К.Н., Kahle W., Wahn U. Oral immunotherapy with grass pollen in enterosoluble capsules.// Eur. J. Pediatr. 1990. v. 149. - p.545-550.

291. Valenta R. Recombinant allergens for diagnosis and treatment of allergic diseases. (Interview). //Allergy Clin. Immunol. International. 1997. - v.9. - p. 120

292. Van Deusen M.A., Angelini B.L., Cordoro K.M. et al. Efficacy and safety of oral immunotherapy with short ragweed extract. //Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997.-v.78. -p.573-580.

293. Vercelli D., Geha R.S. Structure, function and synthesis of IgE. //In: "Allergy" 2 nd ed. (Ed. A.Kaplan) (Philadelphia: W.B.Saunders Co.) 1997. - p.82-91.

294. Viallat J.R., Constantini D., Boutin C., Farnisse P. Etude en double aveugle d'un immunomodulateur d'origine bacterienne (Biostim) dans la prevention des episodes infectieux chez le bronchitique chronique. // Poumon. Coeur. 1983. -p.39-53.

295. Wang B. et al. Epidermal Langenhars cell from normal human skin bind monomelic IgE via FceRI. J.Exp. Med.- 1992.-Vol.175.-P.1353.

296. Wheeler W., Drchenberg K.J. New routs and formulations for allergen-specific immunotherapy. //Allergy. 1997. - v. - 52. - p.602-612.

297. Wybran J., Libin M., Schandene L. Activation of natural killer cells and cytokine production in man by bacterial extracts.// Immunopharmacol. Immunotoxicol. -1989. -v.ll. -p.17-32.

298. Zagar S., Lofler-Badzek D. Broncho-vaxom in children with rhinosinusitis: a double blind clinical trial. //O.R.L. 1988. - v.50. - p.397-404.