Оценка влияния гриппозной инфекции и иммунизации живой реассортантной гриппозной вакциной на возникновение и течение IgE-опосредованных аллергических реакций организма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Чиркова, Татьяна Викторовна

• Чиркова, Татьяна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чиркова, Татьяна Викторовна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Вирус-индуцированный патологический Th2- иммунный ответ

1.1.1. IgE как маркер манифестных и латентных аллергических 14 процессов

1.1.2. Продукция IgE при вирусных инфекциях

1.1.3. Группы риска в развитии вирус-индуцированного 18 патологического ТЬ2-иммунного ответа

1.2. Индукция IgE-иммунного ответа при острых респираторных 23 вирусных инфекциях

1.2.1. Риновирусы

1.2.2. Респираторно-синцитиальный вирус

1.2.3. Вирусы парагриппа

1.2.4. Вирусы гриппа

1.3. Индукция IgE-иммунного ответа при вакцинации против 34 острых респираторных вирусных инфекций

1.3.1. Респираторно-синцитиальные вакцины

1.3.2. Гриппозные вакцины

2. Материалы и методы исследования

2.1. Вакцины

2.2. Обследованные контингента

2.3. Лабораторные животные

2.4. Экспериментальные модели

2.5. Исследованные материалы

2.6. Методы исследования

2.7. Статистическая обработка результатов

3. Результаты собственных исследований

3.1. Продукция IgE у мышей после экспериментальной гриппозной 54 инфекции и вакцинации

3.2. Продукция IgE у людей разного возраста, перенесших 60 гриппозную инфекцию или иммунизированных ЖГВ

3.2.1. Продукция IgE у молодых людей при гриппозной инфекции и 62 иммунизации ЖГВ

3.2.2. Продукция IgE у детей разного возраста при иммунизации 73 ЖГВ

3.2.3. Продукция IgE у пожилых людей при иммунизации ЖГВ

3.3. Влияние гриппозной инфекции и вакцинации на течение 85 аллергопатологии респираторного тракта в условиях экспериментальной модели бронхиальной астмы

3.3.1. Отработка модели бронхиальной астмы мышей. Выявление 85 двух стадий аллергического воспаления респираторного тракта

3.3.2. Гриппозная инфекция и вакцинация в стадии острого 90 аллергического воспаления респираторного тракта

3.3.3. Гриппозная инфекция и вакцинация в стадии ремиссии бронхиальной астмы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка влияния гриппозной инфекции и иммунизации живой реассортантной гриппозной вакциной на возникновение и течение IgE-опосредованных аллергических реакций организма»

Актуальность проблемы. В последние десятилетия в России, как и во всем мире, отмечен бурный рост распространенности аллергических заболеваний [29, 104, 174]. В современной аллергологии одним из актуальных направлений является исследование роли респираторных вирусов в возникновении и проявлении IgE-опосредованных аллергических заболеваний дыхательного тракта [26, 109,125].

Эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о наличии прямой связи между острыми респираторными вирусными инфекциями и развитием или обострением таких форм аллергопатологии как атопическая бронхиальная астма и аллергические обструктивные бронхиты [24, 164, 182]. Согласно одной из существующих концепций причиной тому является способность ряда возбудителей инфекции индуцировать так называемый патологический ТЬ2-иммунный ответ. Предполагается, что вирус сам (за счет аллергенности своих поверхностных или внутренних белков) или опосредованно через повышенную продукцию Т112-цитокинов (особенно ИЛ-4) приводит к накоплению общих и (или) вирусспецифических IgE и провоцирует развитие клинических симптомов аллергии [87, 109, 125].

В последние годы установлено, что таким иммунопатологическим действием обладают респираторные инфекции, вызываемые респираторно-синцитиальным вирусом (PC), вирусами парагриппа (ПГ) и риновирусами [26, 124, 176]. Иммунный ответ на эти вирусы может сопровождаться развитием аллергической сенсибилизации к самому возбудителю и (или) к неинфекционным аллергенам. Однако сведения о наличии такой способности у вируса гриппа носят противоречивый характер.

С одной стороны, получены настораживающие экспериментальные данные о способности гриппозной инфекции отменять иммунологическую толерантность к неинфекционным респираторным аллергенам [172] и повышать приток в слизистую респираторного тракта аллергенспецифических клеток памяти [106] и дендритных клеток [179], за счет чего происходит усиление аллергического воспаления в легких. Кроме того, в эпидемические сезоны именно грипп является наиболее частой причиной госпитализации лиц с симптомами острого осложнения астмы [36, 168].

С другой стороны, введение добровольцам с аллергическим ринитом в стадии ремиссии умеренно вирулентного вируса гриппа A(H1N1) не приводило к повышению продукции аллергенспецифических IgE и ИЛ-4 [75]. Получены данные, свидетельствующие о ингибирующем влиянии гриппозной инфекции на повышенную продукцию ТЬ2-цитокинов у мышей с экспериментально воспроизведенной бронхиальной астмой [41]. Таким образом, вопрос об аллергизирующем воздействии возбудителя гриппа на организм требует дополнительного изучения.

Проблема развития аллергических IgE-опосредованных иммунных реакций в полной мере относится и к противовирусной вакцинации [14]. Высокая аллергенность экспериментальных инактивированных РС-вакцин [124] и мукозальной интраназальной инактивированной гриппозной вакцины [85] до сих пор не позволила внедрить эти высоко востребованные препараты в практику. В обоих случаях причиной их повышенной аллергенности явилось поствакцинальное развитие патологического ТЬ2-иммунного ответа с накоплением высоких уровней общих и (или) вирусспецифических IgE. Кроме того, показана способность парентеральной сплит-ИГВ за счет активации ТЬ2-клеток индуцировать конъюнктивиты и респираторные осложнения анафилактоидного типа [38, 63].

Альтернативой парентеральной ИГВ является живая холодоадаптированная реассортантная интраназальная вакцина (ЖГВ), разработанная академиком А.А. Смородинцевым и проф. Г.И. Александровой [22, 1]. Недавно подобная, но не идентичная вакцина лицензирована и в США [157]. За более чем двадцатилетний период практического применения ЖГВ уровень клинических аллергических реакций у привитых людей никогда не превышал нормы [140]. В то же время, аллергенность ЖГВ с иммунологических позиций была проверена лишь в период ее внедрения в 80-х гг. с использованием доступного тогда радиоиммунологического метода [21]. Однако накопленные за последние годы данные о повышенной аллергизации населения и роли респираторных вирусов в развитии аллергопатологий требуют изучения этого вопроса на новом качественном уровне.

Если рассматривать массовую противогриппозную вакцинацию населения с позиции возможного возникновения негативного поствакцинального аллергизирующего эффекта, то особое внимание должны привлекать люди, предрасположенные к развитию патологического Th2-иммунного ответа. Анализ современной литературы позволяет выделить, по меньшей мере, три группы таких людей.

Люди с возрастными дефектами иммунной системы - дети первых лет жизни и престарелые лица. Особенность иммунного реагирования данных возрастных контингентов заключается в недостаточности Thl -звена иммунитета, что может приводить к смещению противоинфекционного иммунного ответа в сторону Th2 [125, 110]. Иммунологическая безвредность ЖГВ у таких людей нуждается в более углубленном изучении.

Лица с латентной сенсибилизацией, то есть имеющие повышенные уровни общих и (или) аллергенспецифических IgE, без клинических проявлений собственно аллергии. Такие лица составляют группу риска в отношении перехода скрытой формы сенсибилизации в манифестную [25, 87]. Потенциально вакцинация может стать индуктором этого процесса. Вопрос об последствиях вакцинопрофилактики гриппа у таких людей практически не изучен.

Люди, страдающие бронхиальной астмой. Такие лица особенно нуждаются в защите от гриппа, поскольку инфекция может вызывать тяжелейшие обострения данной аллергопатологии [36, 168]. На сегодняшний день профилактическая эффективность ИГВ у этих людей многими авторами ставится под сомнение [31, 48]. Как влияют на течение бронхиальной астмы аттенуированные реассортантные вирусы гриппа, остается неизвестным.

Настоящая работа посвящена изучению перечисленных выше вопросов.

Цель исследования. Оценить у людей и экспериментальных животных влияние гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированными реассортантными вирусами гриппа на возникновение и течение IgE-опосредованных иммунных реакций.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на мышах изучить продукцию общих, вирусспецифических и овальбумин-(ОВА)-специфических IgE в сыворотке крови и секретах дыхательных путей при гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированным реассортантным вирусом -экспериментальным аналогом вакцинного штамма для ЖГВ.

2. Исследовать продукцию общих и вирусспецифических IgE системной и локальной природы у людей после перенесенной гриппозной инфекции.

3. Сравнить продукцию общих, вирусспецифических и ОВА-специфических IgE, а также Thl- и ТЬ2-цитокинов у вакцинированных ЖГВ людей разных возрастов с учетом исходных уровней общих сывороточных IgE.

4. Оценить влияние гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированным реассортантным вирусом гриппа на течение и выраженность экспериментально индуцированной бронхиальной астмы у мышей.

Научная новизна работы.

1. Впервые сопоставлена продукция у мышей трех типов локальных и сывороточных IgE (общие, вирусспецифические и ОВА-специфические) при первичной и вторичной гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированным реассортантным вирусом гриппа. Показаны постинфекционные и поствакцинальные отличия синтеза общих IgE. Во всех случаях не обнаружено повышенного уровня вирусспецифических и ОВА-специфических IgE ни в сыворотке крови, ни в секретах дыхательных путей.

2. Впервые проведено исследование влияния иммунизации ЖГВ на IgE-статус людей разного возраста в зависимости от исходных концентраций общих IgE в сыворотке крови. Установлено, что введение ЖГВ детям, молодым людям и пожилым лицам не провоцировало развитие патологического ТЬ2-иммунного ответа. Это касалось и лиц с исходными уровнями общих сывороточных IgE, значительно превышающими показатели нормы.

3. Впервые охарактеризована локальная и системная продукция общих и вирусспецифических IgE у переболевших гриппом людей. Отмечено, что неосложненная гриппозная инфекция, вызванная вирусом A(H3N2), не повышала синтез этих иммуноглобулинов у лиц с нормальными и высокими исходными уровнями общих сывороточных IgE.

4. Впервые осуществлено экспериментальное изучение влияния гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированным штаммом на течение бронхиальной астмы в стадии обострения и в стадии ремиссии. Показано, что и инфекция, и вакцинация, воспроизведенные у мышей на фоне острого аллергического воспаления респираторного тракта, приводили к усилению астматических явлений и аллергенспецифического IgE-ответа. То же самое наблюдалось при инфекции, развившейся в стадии ремиссии астмы. Вакцинация же в этот период аттенуированным вирусом не сопровождалась повышением секреции IgE и обострением астмы.

Практическая значимость работы.

1. Осуществлено скрининговое обследование проживающих в Санкт-Петербурге людей разного возраста (дети, молодые люди, престарелые лица) для определения частоты выявления лиц с гиперпродукцией общих сывороточных IgE.

2. Обоснована иммунологическая безвредность ЖГВ для детей дошкольного и школьного возраста, молодых людей и лиц пожилого возраста с позиций опасности поствакцинальной стимуляции патологического ТЬ2-иммунного ответа у лиц с латентной сенсибилизацией.

3. Получены экспериментальные данные, являющиеся предпосылкой для обоснования возможности клинических испытаний ЖГВ у больных бронхиальной астмой в стадии ремиссии этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Скрининговые данные о концентрации общих сывороточных IgE у детей 3-15 лет и молодых людей 18-22 лет без клинических признаков аллергических расстройств свидетельствуют о высокой частоте выявления случаев повышенной продукции этих иммуноглобулинов.

2. Вакцинация ЖГВ таких людей не приводит к утяжелению аллергического статуса в форме усиления продукции общих, вирусспецифических и овальбуминспецифических IgE в сыворотке крови и секретах верхних дыхательных путей.

3. Неосложненная гриппозная инфекция, вызываемая вирусом гриппа А, не индуцирует у условно здоровых молодых людей повышения синтеза сывороточных и локальных IgE.

4. В отличие от инфекции, вакцинация мышей с экспериментальной астмой аттенуированным реассортантным вирусом (экспериментальный аналог вакцинного штамма для ЖГВ) не провоцирует усиление астматических явлений, если вакцинация осуществляется в стадии ремиссии этого заболевания.

Личным вкладом автора является самостоятельное проведение всех экспериментальных исследований, включая приготовление необходимых препаратов, разработку схем их введения, работу с лабораторными животными, отбор и анализ материалов. Автор принимал непосредственное участие в клинических испытаниях, включая сбор анамнестических данных, отбор и иммунологический анализ материалов. Интерпретация полученных результатов выполнена лично автором. Отбор добровольцев для клинических испытаний проводили медицинские работники местных лечебно-профилактических учреждений. Автор выражает искреннюю благодарность д.б.н. П.В. Пигаревскому за помощь в интерпретации патоморфологических данных, а также к.м.н. С.А. Дониной за помощь в постановке иммунологических реакций.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт

Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005); на научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006) - доклад занял I место на конкурсе молодых ученых; на X научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва,2006).

Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции отделов иммунологии и вирусологи ГУ НИИЭМ РАМН 5 марта 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи и 6 тезисов.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 134 страницах текста, включающего 21 таблиц и 12 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 186 источников, в том числе 30 отечественных и 156 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Чиркова, Татьяна Викторовна

выводы

1. Среди обследованных жителей г.Санкт-Петербурга 3-6, 8 - 15 и 18 - 22 лет, не имеющих в анамнезе аллергических заболеваний и лабораторно подтвержденных гельминтозов, доля лиц с превышением нормальных уровней общих сывороточных IgE в 2 -17 раз составляет 48 - 57%. У людей 65 лет и старше этот показатель не превышает 5%.

2. Иммунизация этих возрастных контингентов живой гриппозной вакциной не приводит к повышению продукции общих, вирус- и овальбуминспецифических IgE на системном и локальном уровнях. Это касается лиц как с нормальными, так и с высокими исходными концентрациями общих сывороточных IgE.

3. Неосложненная гриппозная инфекция у молодых людей 18-20 лет с повышенными и нормальными исходными уровнями общих IgE также не провоцирует усиление IgE-синтеза (общие и вирусспецифические IgE в сыворотках крови и секретах верхних дыхательных путей).

4. Гриппозная инфекция, возникающая на фоне экспериментально индуцированной бронхиальной астмы, приводит к обострению аллергического воспаления респираторного тракта как в острой фазе астмы, так и в период ремиссии.

5. В отличие от инфекции иммунизация аттенуированным реассортантным вирусом гриппа (экспериментальный аналог вакцинного штамма для живой гриппозной вакцины) в период ремиссии астмы не представляет угрозы с точки зрения усиления IgE-опосредованных аллергических реакций и воспалительных изменений в респираторном тракте.

Заключение

Обобщая данные литературы, представленные в разделе 1.З., можно отметить следующее.

Проблема «вакцинация - аллергия» весьма актуальна из-за широчайшего применения вакцин, содержащих потенциальные аллергены. Вакцины против респираторных вирусов не оставляют исключение. До сих пор не внедрены очень востребованные практикой вакцинные препараты против PC-инфекции по причине их повышенной аллергенности, проявляющейся в развитии патологического ТЪ2-иммунного ответа. По этой же причине не нашли широкого применения мукозальные варианты ИГВ. Парентеральная ИГВ не аллергена, но она не обладает достаточной профилактической эффективностью у больных бронхиальной астмой. Очень низкая аллергенность ЖГВ доказана в клинико-эпидемиологических наблюдениях за здоровыми людьми всех возрастов, начиная с Зх-летнего. Однако воздействие этого препарата на IgE-статус требует специальных углубленных исследований с охватом, прежде всего, лиц повышенного риска (детей, пожилых людей и лиц всех возрастов с латентной сенсибилизацией). Вопрос о возможности применения ЖГВ с целью вакцинопрофилактики гриппа у больных бронхиальной астмой остается открытым.

Решению перечисленных вопросов и посвящена настоящая диссертационная работа (разделы 3, 4).

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Вакцины

Для иммунизации использовали коммерческую живую холодоадаптированную реассортантную тривалентную гриппозную вакцину

- ЖГВ (ФГУ «Микроген» - Иркутское предприятие по производству иммунобиологических препаратов, Иркутск). В состав ЖГВ входили холодоадаптированные реассортантные вирусы с биологической активностью штаммов типа A(H1N1), A (H3N2) - 106'5 ЭИД 50/0,2 мл, типа В

- Ю6'0 ЭИД 50/0,2 мл. ЖГВ вводили интраназально в объеме 0,5 мл (по 0,25 мл в каждый носовой ход).

В различные прививочные сезоны в состав ЖГВ входили следующие вакцинные штаммы: А/17/Техас/1/3/91 (H1N1), А/17/Новая Каледония/99/145 (H1N1), А/17/Нанчанг/95/4 (H3N2), А/17/Сидней/97/76 (H3N2), А/17/Панама/99/242 (H3N2), А/17/Калифорния/04/6 (H3N2), В/60/Панама/90/4/Е, В/60/Гонконг/01/22, В/60/Джиллин/03/1. Все вакцинные штаммы являлись актуальными для данного эпидемического сезона и были рекомендованы ВОЗ.

2.2. Обследованные контингенты

Гриппозная инфекция. Было обследовано 32 человека 18-20 лет из наблюдавшегося воинского коллектива, которые в эпидемический сезон 2003

- 2004 гг. перенесли неосложненный, клинически выраженный и серологически подтвержденный грипп A (H3N2). Все обследованные люди не имели в анамнезе клинически выраженных аллергических заболеваний и лабораторно подтвержденных гельминтозов. В течение периода наблюдения у волонтеров не было отмечено клинических проявлений аллергических реакций.

Вакцинация. Возрастные контингенты вакцинируемых лиц составили: 132 молодых людей 18-22 лет из организованных коллективов; 118 детей 3

- 6 лет и 114 детей 8-15 лет, посещавших детские сады и школы; 42 пожилых человека 65 - 87 лет из домов престарелых. Все коллективы и учреждения находились в г.Санкт-Петербурге. Все отобранные для исследования лица не имели в анамнезе клинически выраженных аллергических заболеваний и лабораторно подтвержденных гельминтозов. Вакцинацию и забор исследуемых материалов у детей осуществляли с письменного разрешения родителей, а у взрослых людей - на основе добровольного письменного согласия.

Обследованные возрастные контингенты составили две группы: (i) привитые интраназально коммерческой ЖГВ; (ii) лица, которым вводили интраназально препарат плацебо 1 - стерильный физиологический раствор; (iii) лица, которым вводили интраназально препарат плацебо 2 - не содержащую вирус аллантоисную жидкость куриных эмбрионов (стандартный субстрат для накопления вирусов гриппа).

Молодые люди и дети прививались ЖГВ однократно, пожилые люди двукратно с интервалом в 21 день. Двукратная вакцинация для пожилых людей является более эффективным способом специфической вакцинопрофилактики против гриппа [139].

В течение 5 дней после прививки проводились клинические наблюдения, включавшие измерение температуры тела, пульса и кровяного давления, осмотр носоглотки. Через 21 день после иммунизации проводилось дополнительное обследование вакцинированных одновременно с взятием материала для анализа. Клинически выраженных аллергических реакций после вакцинации не было зафиксировано ни у одного из добровольцев в течение всего периода наблюдения.

2.3. Лабораторные животные

Экспериментальные исследования проводили на мышах линии СВА, самках, в возрасте 8-10 недель. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе питания при свободном доступе к воде [9]. Мыши, использовавшиеся для воспроизведения ОВА-индуцированной бронхиальной астмы получали не содержащую яичный белок диету. Работу с мышами осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. N 755).

2.4. Экспериментальные модели

Модель гриппозной инфекции и вакцинации. Мышам интраназально вводили по 50 мкл раствора на 10 мМ фосфатном буфере (рН 7,4) (Sigma Со, США), содержащего: (i) 4,0 lg3M^o/0,l мл общепринятого патогенного для мышей вируса гриппа A/PR/8/34 (H1N1), представляющего собой экспериментальный аналог дикого вирулентного вируса (инфекция); (И) 6,0 ^ЭИД5о/0,1 мл аттенуированного реассортанта, являющегося аналогом вакцинного штамма для ЖГВ и моделировавшего вакцинацию. Вирус (ii) был создан по технологии приготовления вакцинных штаммов для ЖГВ методом генетической реассортации по формуле 6/2 [1]. Реассортант унаследовал 2 гена поверхностных белков (гемагглютинин и нейраминидаза) от патогенного A/PR/8/34 (H1N1) и все гены внутренних белков от холодоадаптированного донора аттенуации А/Ленинград/134/47/57 (H2N2), прошедшего 47 пассажей на куриных эмбрионах при пониженной температуре. Таким образом, аттенуированный реассортант обладал следующими фенотипическими признаками: 1) холодоадаптированность -способность к активной репродукции при низкой температуре (25 - 27°С); 2) температурочувствительность - неспособность к размножению при повышенной температуре (38°С) [1]. Для подтверждения этих признаков перед проведением эксперимента были проверены репликативные свойства исследуемых вирусов в верхних и нижних отделах респираторного тракта мышей (табл. 1). Интенсивность репликации оценивалась по уровню инфекционной активности вирусов в гомогенатах легких и назофарингеального тракта животных. Инфекционная активность определялась методом заражения куриных эмбрионов 10-кратными разведениями вируссодержащих гомогенатов и выражалась в 50% эмбриональной инфекционной дозе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чиркова, Татьяна Викторовна, 2007 год

1. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. СПб: Наука, 1994.-151 с.

2. Баранцева И.Б. Возрастные особенности развития иммунного ответа людей на живую и инактивированную гриппозные вакцины: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. биол. наук. СПб., 2003. - 22 с.

3. Баранцева И.Б., Найхин А.Н., Донина С.А. и др. Гуморальный и локальный иммунный ответ на гриппозные вакцины у пожилых и молодых людей // Вопросы вирусологии. 2003. - №2. - С. 32 - 36.

4. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной Организации Здравоохранения // Пульмонология. 1996 (Приложение). - 166 с.

5. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982. - 304 с.

6. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов: Санитарные правила. М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998. - 127 с.

7. Дешева Ю.А. Разработка оптимальной схемы иммунизации против гриппа лиц пожилого возраста: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб., 1998. - 21 с.

8. Донина СА., Найхин А.Н., Петухова Г.Д. и др. Системный гуморальный и клеточный иммунный ответ при экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации // Медицинская иммунология. -2006.-Том 8. №1. - С. 31 - 36.

9. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. и др. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. -Киев.: Вища школа, 1983. 383 с.

10. Ю.Зурочка А.В., Долгушин И.И., Квятковская С.В. и др. Латентная сенсибилизация. Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2005. - 181 с.

11. П.Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем.: В 3 т. / Под ред. Л. Йегера. М.: Медицина, 1986. - Т. 2. - 512 с.

12. Карпухин Г.И. Грипп. СПб.: Гиппократ, 2001. - 359 с.

13. Медуницин Н.В. Вакцинология. М.: Триада-Х, 2004. - 448 с.

14. Методические указания к работе опорных баз Всесоюзного центра по гриппу и ОРЗ. Л, 1986. - С. 40-42.

15. Найхин А.Н., Руденко Л.Г, Арден Н. и др. Формирование гуморального и секреторного иммунитета у лиц пожилого возраста при различных схемах иммунизации гриппозными вакцинами // Вопросы вирусологии. 1998. - №1. - С. 20-24.

16. Найхин А.Н., Руденко Л.Г, Арден Н. и др. Иммунный ответ лиц пожилого возраста в зависимости от числа ежегодных сезонных иммунизаций живой и инактивированной гриппозными вакцинами // Вопросы вирусологии. 1998. - №3. - С. 130-134.

17. Найхин А.Н, Рекстин А.Р., Баранцева И.Б. и др. Иммунный ответ на Р живую гриппозную вакцину // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - С.2428.

18. Руденко Л.Г, Шварцман Я.С, Исполатова А.В. и др. Основные характеристики живой гриппозной вакцины для детей из штаммов вирусов гриппа A (H1N1) и A (H3N2) при раздельном и совместном их применении // Вопросы вирусологии 1989. - №1. - С. 29 - 34.

19. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Л.: Медицина, 1984. -384 с.

20. Тотолян А.А. Иммуноглобулин Е. Структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование // Аллергология. 1998. - № 2. - С. 4 - 7.

21. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1996. - 464 с.

22. Федосеев Г.Б. Общая аллергология: В 2 т. СПб.: Нормед-Издат, 2001. -816 с.

23. Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы // Иммунология. 2003. - №1. - С. 58 - 65.

24. Хаитов P.M., Jlycc Л.В., Арипова Т.У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям ISAAC // Аллергия, астма и клин, иммунол. 1998. - №9. - С. 58 - 69.

25. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса в норме и патологии // Иммунология. 2001. - №4. - С. 4 - 6.

26. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М.: ВНИРО, 1995.-219 с.

27. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

28. Abadoglu О., Mungan D., Pasaoglu G. et al. Influenza vaccination in patients with asthma: effect on the frequency of upper respiratory tract infections and exacerbations // J. Asthma. 2004. - Vol. 41. - P. 279 - 283.

29. Aiba H., Mochizuki M., Kimura M. et al. Predictive value of serum interleukin-6 level in influenza virus-associated encephalopathy // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 295 - 299.

30. Allen J.E., Maizels R.M. Immunology of human helminth infection // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. - Vol. 109. - P. 3 - 10.

31. Antonis A.F., Schrijver R.S., Daus F. et al. Vaccine-induced immunopathology during bovine respiratory syncytial virus infection: exploring the parameters of pathogenesis // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 12067- 12073.

32. Asanuma H., Thompson A.H., Iwasaki T. et al. Isolation and characterization of mouse nasal-associated lymphoid tissue // J. Immunol. Methods. 1997. - Vol. 202. - P. 123 - 131.

33. Atmar R.L., Guy E., Guntupalli K.K. et al. Respiratory tract viral infections inner-city asthmatic adults // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 2453-2459.

34. Azevedo A.M., Durigon E.L., Okasima V. et al. Detection of influenza, parainfluenza, adenovirus and respiratory syncytial virus during asthma attacks in children older than 2 years old // Allergol. Immunopathol. (Madr). -2003.-Vol. 31. P. 311 -317.

35. Babiuk S., Skowronski D.M., De Serres G. et al. Aggregate content influences the Thl/Th2 immune response to influenza vaccine: Evidence from a mouse model // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 72. - P. 138 - 142.

36. Bardin P.G., Sanderson G., Robinson B.S. et al. Experimental rhinovirus infection in volunteers // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 2250 - 2255.

37. Barends M., Boelen A., de Rond L. et al. Influence of respiratory syncytial virus infection on cytokine and inflammatory responses in allergic mice // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32. - P. 463 - 471.

38. Barends M., de Rond L.G., Dormans J. et al. Respiratory syncytial virus, pneumonia virus of mice, and influenza A virus differently affect respiratory allergy in mice // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 488 - 496.

39. Barends M., Van Oosten M., De Rond C.G. et al. Timing of infection and prior immunization with respiratory syncytial virus (RSV) in RSV-enhanced allergic inflammation // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 189. - P. 1866 - 1872.

40. Becker Y. Respiratory syncytial virus (RSV) evades the human adaptive immune system by skewing the Thl/Th2 cytokine balance toward increased levels of Th2 cytokines and IgE, markers of allergy—a review // Virus Genes. 2006. - Vol. 33. - P. 235 - 252.

41. Bell T.D., Leffert F., Mcintosh K. Monovalent influenza A/New Jersey/76 virus vaccines in asthmatic children: pulmonary function and skin tests for allergy // J. Infect. Dis. 1977. - Vol. 136. - P. S612 - S615.

42. Boyd M., Clezy K., Lindley R. et al. Pandemic influenza: clinical issues // Med. J. Aust. 2006. - Vol. 185. - P. S44 - S47.

43. Bueving H.J. Is influenza vaccination in asthmatic children helpful? // Clin. Exp. Allergy. 2006. - Vol. 36. - P. 21 - 25.

44. Bueving H.J., Bernsen R.M., de Jongste J.C. et al. Influenza vaccination in children with asthma: randomized double-blind placebo-controlled trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 169. - P. 488 - 493.

45. Сакшап I., Rohr J., Schutz R.M. et al. Dysregulation between TH1 and TH2 T cell subpopulations in the elderly // Mech. Aging Dev. 1996. - Vol. 87. -P. 197-209.

46. Calder P.C., Krauss-Etschmann S., de Jong E.C. et al. Early nutrition and immunity progress and perspectives // Br. J. Nutr. - 2006. - Vol. 96. - P. 774 - 790.

47. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR. 2005. - Vol. 54. - P. 1 - 40.

48. Chiu W.J., Kuo M.L., Chen L.C. et al. Evaluation of clinical and immunological effects of inactivated influenza vaccine in children with asthma // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. - Vol. 14. - P. 429 - 436.

49. Christy С., Aligne C.A., Auinger P. et al. Effectiveness of influenza vaccine for the prevention of asthma exacerbations // Arch. Dis. Child. 2004. -Vol. 89.-P. 734-735.

50. Clements M.L. Influenza vaccines // Bio Technology. 1992. - Vol. 20. - P. 129- 150.

51. Clementsen P., Hannoun C., Norn S. Influenza A virus enhances allergic histamine release. Effect of neuraminidase // Allegy. 1989. - Vol. 44. - P. 33 -38.

52. Coyle A.J., Bertrand C., Tsuyuki S. et al. IL-4 differentiates naive CD8+ T cells to a "Th2-like" phenotype: a link between viral infections and bronchial asthma // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 796. - P. 97 - 103.

53. Coyle A.J., Erard F., Bertrand C. et al. Virus-specific CD8+ cells switch to interleukin 5 production and induce airway eosinophilia // J. Exp. Med. -1995.-Vol. 181.-P. 1229- 1233.

54. Davies R., Pepys J. Egg allergy, influenza vaccine, and immunoglobulin E antibody // J. Allergy Clin. Immunol. 1976. - Vol. 57. - P. 373 - 383.

55. Delespesse G., De Maubeuge J., Kennes B. et al. IgE mediated hypersensitivity in ageing // Clin. Allergy. 1977. - Vol. 7. - P. 155 - 160.

56. De Serres G., Toth E., Menard S. et al. Oculorespiratory syndrome after influenza vaccination: trends over four influenza seasons // Vaccine. -2005. Vol. 23. - P. 3726 - 3732.

57. Dudas R.A., Karron R.A. Respiratory syncytial virus vaccines // Clin. Microbiol. Rev. 1998. - Vol. 11. - P. 430 - 439.

58. Etchart N., Baaten В., Andersen S.R. et al. Intranasal immunization with inactivated RSV and bacterial adjuvants induces mucosal protection and abrogates eosinophilia upon challenge. // Eur. J. Immunol. 2006. - Vol. 36.-P. 1136-1144.

59. Fairchok M.P., Trementozzi D.P., Carter P.S. et al. Effect of prednisone response to influenza vims vaccine in asthmatic children // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.-1998.-Vol. 152.-P. 1191-1195.

60. Falsey A.R., Henessey P.A., Formica M.A. et al. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352.-P. 1749- 1759.

61. Falsey A.R., Walsh E.E. Respiratory syncytial virus infection in adults // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol. 13. - P. 371 - 384.

62. Fleming D.M., Pannell R.S., Elliot A.J. et al. Respiratory illness associated with influenza and respiratory syncytial virus infection // Arch. Dis. Child. -2005.-Vol. 90.-P. 741 -746.

63. Flurkey K., Stadecker M., Miller R.A. Memory T lymphocyte hyporesponsiveness to non-cognate stimuli: a key factor in age-related immunodeficiency // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22. - P. 931 - 935.

64. France E.K., Glanz J.M., Xu S. et al. Safety of the trivalent inactivated influenza vaccine among children: a population-based study // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.-2004.-Vol. 158.-P. 1031 1036.

65. Frick O.L., German D.F., Mills J. Development of allergy in children. I. Association with virus infections // J.Allergy Clin. Immunol. 1979. - Vol. 63.-P. 228-241.

66. Gentile D.A., Doyle W.J., Fireman P. et al. Effect of experimental influenza A infection on systemic immune and inflammatory parameters in allergic and nonallergic adult subjects // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. -Vol. 87.-P. 496-500.

67. Gentile D., Doyle W., Whiteside T. et al. Increased interleukin-6 levels in nasal lavage samples following experimental influenza A virus infection // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998. - Vol. 5. - P. 604 - 608.

68. Gentile D.A., Patel A., Ollila C. et al. Diminished IL-10 production in subjects with allergy after infection with influenza A virus // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.-Vol. 103.-P. 1045- 1048.

69. Gern J.E., Calhoun W.J., Swenson C. et al. Rhinovirus infection preferentially increases lower airway responsiveness in allergic subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 1872- 1876.

70. Gern J.E., Martin M.S., Anklam K.A. et al. Relationships among specific viral pathogens, virus-induced interleukin-8, and respiratory symptoms in infancy // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. - Vol. 13. - P. 386 - 393.

71. Gern J.E., Vrtis R., Grindle K.A. et al. Relationship of upper and lower airway cytokines to outcome of experimental rhinovirus infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 1622. - P. 226 - 231.

72. Goodman M.J., Nordin J.D., Harper P. et al. The safety of trivalent influenza vaccine among healthy children 6 to 24 months of age // Pediatrics. 2006. -Vol. 117.-P. 821 -826.

73. Gudmundsson K.O., Thorsteinsson L., Gudmundsson S. et al. Immunoglobulin-secreting cells in cord blood: effects of Epstein-Barr virus and interleukin-4 // Scand. J. Immunol. 1999. Vol. 50. - P. 21 - 24.

74. Hancock G.E., Heers K.M., Smith J.D. QS-21 synergizes with recombinant interleukin-12 to create a potent adjuvant formulation for the fusion protein of respiratory syncytial virus // Viral. Immunol. 2000. - Vol. 13. - P. 503 -509.

75. Hartmann A.L., Wuthrich В., Deflorin-Stolz R. et al. Atopy screening: prick multitest, total IgE or RAST? On the value of allergologic testing of the staff of an industrial bakery // Schweiz. Med. Wochenschr. 1985. - Vol. 115. — P. 466 - 475.

76. Hodge L.M., Marinaro M., Jones H.P. et al. Immunoglobulin A (IgA) responses and IgE-associated inflammation along the respiratory tract after mucosal but not systemic immunization // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69. -P. 2338-2338.

77. Holt P.G.,. Clough J.B, Holt B.J. et al. Genetic "risk" for atopy is associated with delayed postnatal maturation of T-cell competence // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22. - P. 1093 - 1099.

78. Holt P.G., Sly P.D. Interactions between respiratory tract infections and atopy in the aetiology of asthma // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19. - P. 538 -545.

79. Holt P.G., Vines J., Bilyk N. Effect of influenza virus infection on allergic sensitization to inhaled antigen in mice // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1988. - Vol. 86. - P. - 121 - 123.

80. Hurst S.D., Seymour В., Muchamuel T. et al. Modulation of inhaled antigen-induced IgE tolerance by ongoing Th2 responses in the lung // J. Immunol. -2001.-Vol. 166.-P. 4922-4930.

81. Kallas E.G., Gibbons D.C., Soucier H. et al. Detection of intracellular antigen-specific cytokines in human T cell populations // J. Infect. Dis. -1999.-Vol. 179.-P. 1124-1131.

82. Kawada J, Kimura H, Ito Y. et al. Systemic cytokine responses in patients with influenza-associated encephalopathy // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 188.-P. 690-698.

83. Khanna M, Kumar P, Chugh L. et al. Evaluation of influenza virus detection by direct enzyme immunoassay (EIA) and conventional methods in asthmatic patients // J. Commun. Dis. 2001. - Vol. 33. - P. 163 - 169.

84. Kim H.W, Canchola J.G, Brandt C.D. et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine // Am. J. Epidemiol. 1969. - Vol. 89. - P. 422 - 434.

85. Kneyber M.C.J, Steyerberg E.W, de Groot R. et al. Long-term effects of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review // Acta Paediatr. 2000. - Vol. 89. - P. 654 -660.

86. Kocabas E, Yapicioglu H, Yildizdas D. et al. The prevalence of atopy in children with antibodies against hepatitis A virus and hepatitis В virus // Turk. J. Pediatr. 2006. - Vol. 48. - P. 189 - 196.

87. Koonstra P.J, De Jong F, Veek L. et al. The Valdeyer ring equivalent in the rat // Acta Otolaryng. 1991. - Vol. 111. - P. 591 - 599.

88. Kristjansson S, Bjarnarson S.P, Wennergren G. et al. Respiratory syncytial virus and other respiratory viruses during the first 3 month of life promote a local Th2-like response // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 805-811.

89. Lawrence G, Boyd I, Mclntyre P. et al. Annual report: Surveillance of adverse events following immunization in Australia, 2005 // Commun. Dis. Intell. 2006. - Vol. 30. - P. 319 - 333.

90. Lebrec H, Sarlo K, Burleson G.R. Effect of influenza virus infection on ovalbumin-specific IgE responses to inhaled antigen in the rat // J. Toxicol. Environ. Health. 1996. - Vol. 27. - P. 619 - 630.

91. Legg J.P, Hussain I.R, Warner J.A. et al. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168. - P. 633 - 639.

92. Liu J, Wang S, Liu H. et al. The monitoring biomarker for immune function of lymphocytes in the elderly // Mech. Ageing Dev. 1997. - Vol. 94.-P. 177- 182.

93. Margolis K.L, Nichol K.L, Poland G.A. et al. Frequency of adverse reactions to influenza vaccine in the elderly. A randomized, placebo-controlled trial // JAMA. 1990. - Vol. 264. - P. 1139 - 1141.

94. Marshall G.D. Internal and external environmental influences in allergic diseases // J. Am. Osteopath. Assoc. 2004. - Vol. 104. - P. SI - S6.

95. Marsland B.J., Harris N.L., Camberis M. et al. Bystander suppression of allergic airway inflammation by lung resident memory CD8+ T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. - P. 6116 - 6121.

96. Mbawuike I.N., Acuna C.L., Walz K.C. et al. Cytokines and impaired CD8+ CTL activity among elderly persons and the enhancing effect of IL-12 // Mech. Ageing Dev. 1997. - Vol. 94. - P. 25 - 39.

97. Message S.D., Johnston S.L. The immunology of virus infection in asthma // Eur. Respir. J.-2001.-Vol. 18.-P. 1013- 1025.

98. Meyer K.C. Aging // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - Vol. 2. - P. 433 -439.

99. Minino A.M., Heron M.P., Smith B.L. Deaths: preliminary data for 2004 // Natl. Vital. Stat. Rep. 2006. - Vol. 54. - P. 1 - 49.

100. Moran T.M., Isobe H., Fernandez-Sesma A. et al. Interleukin-4 causes delayed virus clearance in influenza virus-infected mice // J. Virol. 1996. -Vol. 70.-P. 5230-5235.

101. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. 1983.-Vol. 65.-P. 55-63.

102. Nakayama Т., Onoda K. Vaccine adverse events reported in postmarketing study of the Kitasato Institute from 1994 to 2004 // Vaccine. -2006. Vol. 25. - P. 570 - 576.

103. Nakazawa Т., Houjyo S., Dobashi K. et al. Influence of aging and sex on specific IgE antibody production // Intern Med. 1994. - Vol. 33. - P. 396 -401.

104. Nichol K.L., Margolis K.L., Lind A. et al. Side effects associated with influenza vaccination in healthy working adults. A randomized, placebo-controlled trial // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. - P. 1546 - 1550.

105. Nicholson K.G., Nguyen-Van-Tam J.S., Ahmed A.H. et al. Randomized placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma // Lancet. 1998. - Vol. 35. - P. 326 -331.

106. Oh S., Eichelberger M.C. Polarization of allogenic T-cell responses by influenza virus-infected dendritic cells // J. Virol. 2000. - Vol. 74. - P. 7738-7744.

107. Openshaw P.J., Culley F.J., Olszewska W. Immunopathogenesis of vaccine-enhanced RSV disease // Vaccine. 2001. - Vol. 15 - P. 27 - 31.

108. Openshaw P.J., Tregoning J.S. Immune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection // Clin. Microbiol. Rev.-2005.-Vol. 18.-P. 541 -555.

109. Openshaw P.J., Yamaguchi Y., Tregoning J.S. Childhood infections, the developing immune system, and the origins of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 1275 - 1277.

110. Pala P., Bjarnason R., Sigurbergsson F. et al. Enhanced IL-4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 376 - 382.

111. Papadopoulos N.G., Bates P.J., Bardin P.G. et al. Rhinoviruses infect the lower airways // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 1875 - 1884.

112. Park J.H., Shin B.C., Do B.H. et al. Serum IgE levels in Korean patients with human immunodeficiency virus infection // Korean J. Intern. Med. -2002.-Vol. 17.-P. 88-93.

113. Peebles R.S. Jr., Hashimoto K., Collins R.D. et al. Immune interaction between respiratory syncytial virus infection and allergen sensitization critically depends on timing of challenges // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 184.-P. 1374- 1379.

114. Piedra P.A., Cron S.G., Jewell A. et al. Immunogenicity of a new purified fusion protein vaccine to respiratory syncytial virus: a multi-center trial in children with cystic fibrosis // Vaccine. 2003. - Vol. 21. - P. 2448 - 2460.

115. Prescott S.L., Macaubas C., Smallacombe T. et al. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children // Lancet. -1999.-Vol. 353.-P. 196-200.

116. Rabatic S., Gagro A., Lokar-Kolbas R. et al. Increase in CD23+ В cells in infants with bronchiolitis is accompanied by appearance of IgE and IgG4 antibodies specific for respiratory syncytial virus // J. Infect. Dis. 1997. -Vol. 175.-P. 32-37.

117. Rager K.J., Langland J.O., Jacobs B.L. et al. Activation of antiviral protein kinase leads to immunoglobulin E class switching in human В cells // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 1171 - 1176.

118. Regner M., Culley F., Fontannaz P. et al. Safety and efficacy of immune complex-based antigen delivery systems for neonatal immunization against respiratory syncytial virus infection // Microbes Infect. 2004. - Vol. 6. - P. 666-675.

119. Riedel F., Krause A., Slenczka W. et al. Parainfluenza-3-virus infection enhances allergic sensitization in the guinea-pig // Clin. Exp. Allergy. -1996.-Vol. 26.-P. 603-609.

120. Roger P.M., Eberhartd P., Sola L. et al. Evaluation of a hospitalization unit opened during the winter influenza epidemic of 1999 2000 // Rev. Med. Interne. - 2001. - Vol. 22. - P. 433 - 439.

121. Rudenko L.G., Arden N.H., Grigorieva E. et al. Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuated and US inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents // Vaccine. 2000. -Vol. 19.-P. 308-318.

122. Rudenko L.G., Lonskaya N.I., Klimov A.I. et , al. Clinical and epidemiological evaluation of a live, cold-adapted influenza vaccine for 314-year-olds // Bull. World Health Organ. 1996. - Vol. 74. - P. 77 - 84.

123. Rudenko L.G., Slepushkin A.N., Monto A.S. et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren and their unvaccinated contacts in Novgorod, Russia // J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 168.-P. 881 -887.

124. Saarinen U.M., Juntunen K., Kajosaari M. et al. Serum immunoglobulin E in atopic and non-atopic children aged 6 months to 5 years. A follow-up study // Acta Paediatr. Scand. 1982. - Vol. 71. - P. 489 - 494.

125. Sakamoto M., Ida S., Takishima T. Effect of influenza virus infection on allergic sensitization to aerosolized ovalbumin in mice // J. Immunol. -1984.-Vol. 132.-P. 2614-2617.

126. Sakata-Kaneko S., Wakatsuki Y., Matsunaga Y. et al. Altered Thl/Th2 commitment in human CD4+ T cells with ageing // Clin. Exp. Immunol. -2000.-Vol. 120.-P. 267-273.

127. Sampalis J.S. Morbidity and mortality after RSV-associated hospitalizations among premature Canadian infants // J. Pediatr. 2003. -Vol. 143.-P. S150-S156.

128. Saxena R.K., Weissman D., Simpson J. et al. Murine model of BCG lung infection: dynamics of lymphocyte subpopulations in lung interstitium and tracheal lymph nodes // J. Biosci. 2002. - Vol. 27. - P. 143 - 153.

129. Schauer U., Hoffjan S., Bittscheidt J. et al. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitization in the first year of life // Eur. Respir. J. -2002. Vol. 20. - P. 1277 - 1283.

130. Sener M., Gursel G., Turktas H. Effects of inactivated influenza virus vaccination on bronchial reactivity symptom scores and peak expiratory flow variability in patients with asthma // J. Asthma. 1999. - Vol. 36. - P. 165-169.

131. Siegrist C.A. Neonatal and early life vaccinology // Vaccine. 2001. -Vol. 19.-P. 3331 -3346.

132. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F. et al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls // Pediatrics. 1995. -Vol. 95.-P. 500-505.

133. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F. et al. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 1501 - 1507.

134. Sigurs N., Gustafsson P.M., Bjarnason R. et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 171. - P. 137 - 141.

135. Simecka J.W., Jackson R.J., Kiyono H. et al. Mucosally induced immunoglobulin E-associated inflammation in the respiratory tract // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - P. 672 - 679.

136. Skoner D.P., Doyle W.J., Tanner E.P. et al. Effect of rhinovirus 39 (RV-39) infection on immune and inflammatory parameters in allergic and non-allergic subjects // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25. - P. 561 - 567.

137. Skoner D.P., Gentile D.A., Patel A. et al. Evidence for cytokine mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza A virus // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - P. 10 - 14.

138. Skowronski D.M, Strauss B, De Serres G. et al. Oculorespiratory syndrome: A new influenza vaccine-associated adverse event? // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36. - P. 705 - 713.

139. Smith S, Demicheli V., Di Pietrantonj C. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol.25. CD004879.

140. Stein R.T, Sherrill D, Morgan W.J. et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. 1999. -Vol. 354.-P. 541 -545.

141. Stenius-Aarniala B, Huttunen J.K, Pyhala R. et al. Lack of clinical exacerbations in adults with chronic asthma after immunization with killed influenza virus // Chest. 1986. - Vol. 89. - P. 786 - 789.

142. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size // B.M.J. 1989. -Vol. 299.-P. 1259- 1260.

143. Sudowe S, Arps V, Vogel T. et al. The role of interleukin-4 in the regulation of sequential isotype switch from immunoglobulin G1 to immunoglobulin E antibody production // Scand. J. Immunol. 2000. -May.-Vol. 51.-P. 461 -471.

144. Sung R.Y, Hui S.H, Wong C.K. et al. A comparison of cytokine responses in respiratory syncytial virus and influenza A infections in infants //Eur. J. Pediatr.-2001.-Vol. 160.-P. 117-122.

145. Tamura S, Tanimoto T, Kurata T. Mechanisms of broad cross-protection provided by influenza virus infection and their application to vaccines // Jpn. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 58. - P. 195 - 207.

146. Tan W.C, Xiang X, Qiu D. et al. Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma, acute exacerbations of asthma, or chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115. -P. 272-277.

147. Tang Y.W. Cytokine pattern is solely influenced by priming vaccine but immunity and disease by both priming and boosting vaccines in mice challenged with respiratory syncytial virus // Virus Res. 2004. - Vol. 99. -P. 81-87.

148. Tanyeri H, Kucukay S, Dursun G. et al. OC11 Hyperimmunoglobulin E syndrome presenting with oral premalignant papillomas // Oral. Dis. 2006. Vol. 12.-P. 11-12.

149. Tariq S.M, Matthews S.M, Stevens M. et al. Sensitization to Alternaria and Cladosporium by the age of 4 years // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol.26.-P. 794-798.

150. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma // Chest. 1997. -Vol. 112.-P. 591 -596.

151. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States // JAMA -2003. Vol. 289.-P. 179-186.

152. Torres R., Picado C., de Mora F. Use of the mouse to unravel allergic asthma: a review of the pathogenesis of allergic asthma in mouse models and its similarity to the condition in humans // Arch. Bronconeumol. 2005. -Vol.41.-P. 141-152.

153. Tsitoura D.C., Kim S., Dabbagh K. et al. Respiratory infection with influenza A virus interferes the induction of tolerance to aeroallergens // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 3484 - 3491.

154. Tumas D.B., Chan В., Werther W. et al. Anti-IgE efficacy in murine asthma models is dependent on the method of allergen sensitization // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107. - P. 1025 - 1033.

155. Upham J.W., Holt P.G. Environment and development of atopy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 5. - P. 167 - 172

156. Vaughan K., Rhodes G.H., Gershwin L.J. DNA immunization against respiratory syncytial virus (RSV) in infant rhesus monkeys // Vaccine. -2005. Vol. 23. - P. 2928 - 2942.

157. Welliver R.C. Respiratory syncytial virus and other respiratory viruses // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. - Vol. 22. - P. 6 - 10.

158. Welliver R.C., Sun M., Rinaldo D. et al. Predictive value of respiratory syncytial virus-specific IgE responses for recurrent wheezing following bronchiolitis // J. Pediatr. 1986. - Vol. 109. - P. 776 - 780.

159. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X. et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 2258 - 2261.

160. Yamamoto N., Suzuki S., Shirai A. et al. Dendritic cells are associated with augmentation of antigen sensitization by influenza A virus infection in mice // J. Immunol. 2000. - Vol. 30. - P. 316 - 326.

161. Yamamoto N., Suzuki S., Suzuki Y. et al. Immune response induced by airway sensitization after influenza A virus infection depends on timing of antigen exposure in mice // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - P. 499 - 505.

162. Yamane N., Uemura H. Serological examination of IgE- and IgG-specific antibodies to egg protein during influenza virus immunization // Epidemiol. Infect. 1988. - Vol. 100. - P. 291 - 299.

163. Yasuda H., Suzuki Т., Zayasu K. et al. Inflammatory and bronchospastic factors in asthma exacerbations caused by upper respiratory tract infections // Tohoku J. Exp. Med. 2005. - Vol. 207. - P. 109 - 118.

164. Zhang Y., Wang Y., Gilmore X. et al. An aged mouse model for RSV infection and diminished CD8(+) CTL responses // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2002. - Vol. 227. - P. 133 - 140.

165. Zhao J., Takamura M., Yamaoka A. et al. Altered eosinophil levels as a result of viral infection in asthma exacerbation in childhood // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. - Vol. 13. - P. 47 - 50.

166. Zou Y., Xu J., Zhong N. Effect of respiratory syncytial virus infection on T-helper cytokines expression in Balb/c mice sensitized with ovalbumin // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2002. - Vol. 25. - P. 470 - 474.

167. От всей души благодарю своего научного руководителя Анатолия Нойевича Найхина за неоценимую помощь и поддержку, оказанную в ходе выполнения работы.

168. Выражаю искреннюю признательность всем сотрудникам отдела вирусологии ГУ НИИЭМ РАМН, особенно Светлане Александровне Дониной, Елене Петровне Григорьевой и Андрею Роальдовичу Рекстину за активное участие и помощь в освоении новых методик.

169. Искренне благодарю ведущего научного сотрудника отдела биохимии ГУ НИИЭМ РАМН Петра Валерьевича Пигаревского за помощь в интерпретации патоморфологических данных.

170. Выражаю глубокую признательность руководителю отдела вирусологии ГУ НИИЭМ РАМН Ларисе Георгиевне Руденко за предоставленную возможность обучения в аспирантуре, всестороннюю помощь и поддержку.