Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: диагностика, лечение и профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Минаева, Наталия Витальевна

• Минаева, Наталия Витальевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Минаева, Наталия Витальевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ. ,„.б

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТ У РЫ.

I I Современное состояние проблемы аллергической патологии у детей.

IЛ 1. Распространенность аллергических заболеваний.

1.1.2, Этапность в развитии аллергии.

1.1.3. Механизмы формирования аллергии.„.„„.„,„,.(

1.1 4. Факторы, влияющие на развитие шерпш

1Л.5. Некоторые проблемы диагностики аллергических заболеваний.

Г1-6. Подходы к лечению аллергии.

1.2. Синдром нару шення противаннфекннонной зашиты.

1.2.1. Актуал ьносп» проблем ы и особенности терм инологнн ,„

1.2.2, Причины формирования.

1.2-3, Основные клинические проявления.

1,2-4. Особенности лабораторной диагностики-.

1 2.5. Принципы имму комоду пирующей терапии при С НПЗ.

1.3. Связь аллергического н кфшюнпого аоспалсит.

Глава 11 ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВА НИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы лабораторного обследован ия.

2-2.1. Общее лабораторное обследование.

2.2.2, Методы дополнительного обследования детей с аллергической «этологией.

2.3. Лечение м реабилитация.«

2.4. Статистическая обработка данных

Глава III. КИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ.

3.L Распространенность и структура аллергических заболеваний.

3.2. Особенности анамнеза, клиники и дифференциальной диагностики аллергического синдрома

3.3. Клиника инфекционного синдрома у детеП с аллергией

Глава IV. ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ.

4.L Изучение активности аллергического воспаления: диагностические возможности новым методой а оценке аллергии.

4.2. Специфическое аллергологическое обследование.,

4.3, Сравнительное иммунологическое обследование детей с аллергическим и инфекционным синдромом.

4.3.1, Традиционное иммунологическое обследование.]

4.3.2. Углубленное иммунологическое обследование (фенотнпнрование лимфоцитов, определение цитокннов. оценка дифференцированного фагоцитоза)

Глава V. ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ИНФЕКЦИОННЫМ СИНДРОМАМИ

5.1 Общая эффективность нммунореабилигацин .— ] ] S

5.2, Выбор программы нммуиореабилнтацин.,

53. Вспомогательные методы реабилитации

5,3.1. Реабилитация детеИ с кожным аллергическим синдромом методом енльви ннтовой спелеоклнматогерапн и -.,,.,.

5.3,2. Оценка нммуномодулирующеЛ активности препарата

Олекснн.

5,3.3. Оценка применения пишепого продукта «Овсяный завтрак» дая лечения атонического дерматита с синдромом дисбиоза кгн шечника у детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: диагностика, лечение и профилактика»

Эпидемический рост числа аллергических заболеваний за последние 30-40 лет очевиден [12, 64. 136, 311] В детском возрасте наиболее распространены три клинические формы атонический дерматит, аллергический ринит и бронхиальная астма [13, 251, 314). Общепризнанным является мнение, что данные официальной статистики, базирующиеся на показателях по обращаемости пациентов в лечебные учреждения, не соответствуют истинной распространенности заболеваний [50. 53,93, 129, 177, 179]. Кяиинко-эпндемнологнческие исследования по стандартизированным международным программам показывают» что частота аллергических заболеваний выросла за последнее десятилетне в 2 раза и достигла 30% среди детского населения (136. 173J. Аллергические болезни являются одной из основных статей расходов из лечение, госпитализацию и иричнний ухудшения качества жизни детей н их родителей В связи с этим, огромное значение придается адекватной профилактике аллергии у детей, ее своевременному выявлению н правильному лечению.

Аллергические заболевания по своей природе сложны н мкогофакторны Некоторые из факторов общепризнан ы и достаточно хорошо изучены, например, генетическая предрасположенность [163, 246, 253, 294, 305], Друл<е - активно изучаются в последние годы [133]. Особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер и вил иммунного ответа организма [26, 35г 115, 211]. Однако из-за сложности патогенеза аллергических заболеваний литературные данные о влиянии на них вирусных и бактериальных патогенов зачастую противоречивы и вносят больше путаницы, чем доказательств [300, 31Í ]. С одной стороны, появилась гигиеническая гшкггея», согласно которой инфекции в раннем возрасте могут оказывал, защитный эффек! против дальнейшего развития аллергии [195, 221, 228, 252, 307, ЗОЙ]. С другой стороны, у 70% детей первый приступ бронхиальной астмы возникает на фоне острых респираторных инфекций [13]; среди них высока доля инфицированных микоплазмами, хламидиями. интомсгаловнрусами [22. 28]. Доказана способность некоторых вирусов к бактерий инициировать выработку специфических иммуноглобулинов класса Е [35, 215]. Таким образом, для изучения роли отдельных факторов в развитии аллершн необходимы долговременные исследования, начинающиеся с рождения ребенка.

В последние годы отмечается тенденция к увеличению в популяции числа детей с клиническими проявлениями иммунопатологических синдромов: синдромом нарушения прошвой нфекцион пой зашиты, аллергическим, аутоиммунным, нммунопролнферативным [75. 164]. Первые 2 из них наиболее распространены и нередко сочетаются между собой [88, 1М], Представляет интерес изучение нх взаимного влияния, особенностей формирования и манифестации, диагностики к терапии

Исследования последних лет свидетельствуют о существенных иммунных нарушениях у детей с аллергическими заболеваниями [73, 79,119]. Однако способы лабораторной диагностики аллергии весьма ограничены. № традиционных диагностических методой ни общий |]$Е. ни чозннофллня крови не валяются строго специфичными для аллергического воспаления [7, 19, 47|. Требуется поиск новых методов диагностики аллершн. Кроме тот, не определена роли шггокннов в патогенезе иммунных нарушении на современном этапе, что может бы!Ь особенно актуально с учетом сочетанных форм аллергического и инфекционного синдромов. Требует уточнения характеристика фагоцитарной активности лейкоцитов, оценка вклада поглотительной активности разных видов фагоцитирующих клеток (в том числе эозннофилов и моноцитов).

Роет распространенности аллергической патологии, частое ее сочетание с другим» иммунными нарушениями явтяются причиной постоянного поиска безопасных н эффективных методов профилактики н лечения. Наличие сопутствующих инфекционных нарушений требует обоснованного использования в комплексной терапии этнологических и нммукомодулируюших средств [5, 10, 13, 15, 26, 54, 55, 74. 75т 107, Ш]. определения показаний, отработки методик и способов контроля эффективности лечебных мероприятий.

Цель работы: изучить особенности формирования н течения у детей аллергического синдрома, сочетающегося с синдромом нарушения протнвоинфекшюнной защиты (СНПЗ); усовершенствовать методы диагностики, лечебно-реабилитационных мероприятий и профилактики прн данной патологии, Задачи цесдедрращц

1. Оценить распространенность аллергического синдрома, а так же частоту сочетания его с СНПЗ у детей.

2. Сравнить клин и ко-имму но логические особенности проявления СНПЗ у детей с различными видами аллергической патологии и без нес,

3. Дать характеристику маркеров СНПЗ при аллергии.

4. Изучить взаимовлияние двух иммунопатологических синдромов (инфекционного и аллергического) для уточнения их этнаиммунопатогенеза.

5. Усовершенствовать систему лечебно-реабилитационных и профилактических мероприятий в отношении аллергического синдрома, основанную на этнонммунопатогенстнческих принципах.

6, Разработать алгоритм диагностики и лечения аллергических заболеваний у детей е СНПЗ

Научная новизна Впервые установлено, что аллергическая патология в подавляющем большинстве случаен сочетается с ранним формированием СНЩ. Ошгслны клинические особенность СНШ при сочетании его с аллергическим синдромом у детей. Они заключаются в широкой распространенности СНПЗ» ранней манифестации герпес вирусной инфекции. частом наличии хронической ЛОР-патологии и повторных бактериальных инфекций различной локализации

Усовершенствована диагностика аллергического н инфекционного синдромов с использованием новых современных методов (определения 1§Е и . секрете ротовой полости, зозинофильного купонного протеина сыворотки крови, ниток и нов, регулирующих функции Т-звсна иммунитета, дифференцированного фагоцитоза).

Показано, что сочетание СНПЗ с аллергическим синдромом характеризуется широкой распространенностью комбинированных нарушений иммунитета при отсутствии их специфичности. Описаны наиболее часто встречающиеся отклонения: дисбаланс Т-звена иммунитета и регулирующих его работу цитокинов, угнетен не дифференцированного фагоцитоза, высокий уровень распространенности гсрпсевирусных к цнтомегаловирусных инфекций. Это позволило обосновать необходимость специальных и ммунореабилнтациоиных мероприятий.

Определены показания, изучена и доказана эффективность различных схем н мму но реабилитации детей с сочеганной аллергической к инфекционной патологией с использованием противовирусных препаратов, индукторов интерферона, местных бактериальных лнзатов и витаминных комплексов, обосновано применение новых методов реабилитации и профилактики {снльвинитовой спелеоклиматотералнн при атопическам дерматите, адаптогена иОлекснн», фермепгнрованного бифндо- и лактоб астериями овсяного киселя).

Работа направлена на решение проблемы уменьшения роста аллергической и часто сопутствующей ей инфекционной патологии у детей.

Получены данные о продолжающемся росте аллергической патологии в Пермском регионе, о несоответствии между числом установленных диагнозов и объемом планового диспансерного наблюдения детей с аллергией. Эта информация необходима педиатрам, в том числе первичного звена, н специалистам аллергологам-иммунологам для своевременной диагностики, адекватного наблюдения и эффективной профилактики аллергических заболеваний с целью предупреждения хронизацнн аллергического воспаления и развития других форм аллергических болезней.

Перечень методов аллергологнческой диагностики может быть дополнен неннвазнвным и доступным для широкого применения методом определения общего в секрете ротовой полости, а также способом оиенкн активности аллергического воспаления с помощью эозинофнльного кати0иного протеина сывороткн крови.

Установлены клинические маркеры С НПЗ у детей с аллергическими заболеваниями (ранняя манифестация герпесвмруской инфекции и формирование хронической ЛОР-л этологии, наличие повторных бактернллышх заболеваний н анамнезе}, которые позволят своевременно определить показания для иммунологического обследования с целью дифференцированного подбора нммунокоррнгнруюишх мероприятий.

Предложенные схемы и средства нммуиорсабнлитацни могут быть рекомендованы к широкому применению у детей с сочетанным аллергическим и инфекционным синдромом.

Положения, выносимые на защиту I Для детей с аллергической патологией характерным является раннее формирование СНГ13. Сочетание аллергического и инфекционного иммунопатологических синдромов характеризуется более глубоким угнетением и противовирусной, и противобактсриальиой заадиы, чем в целом в популяции. Для этой группы характерна высокая частот вирусных заболеваний с ранней манифестацией герпесвирусной инфекции и бактериальных воспалительных процессов.

2. Широкая распространенность признаков активного аллергического процесса вне обострения аллергического заболевания полтверждаег объективности концепции персистирующего аллергического воспаления и обосновывает необходимость регулярного мониторинга eto активности с применением современных методов диагностики аллергии.

3. Сочетание аллергического и инфекционного синдромов требует дополнительного иммунологического обследования с определением состояния Г-звсна иммунитета, уровня регулирующих его цнтокннов, фагоитарной и бактерицидной активности лейкоцитов, напряженности противовирусного иммунитета к ВПГ и ЦМВИ

4. Необходимость иммунотерапии и нммунореабилшацнн детей с сочетанием аллергического и инфекционного синдромов является патогенетически обоснованной и имеет высокую клнннко-лабораторную и экономическую эффективность; снижает общую заболеваемость, оказывает нормализующее влияние на активность аллергического процесса, улучшает функции иротнвоинфекииоиной защиты, уменьшает затраты на лечение.

Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на Ш котрсссе педиатров России (Москва. 1998), Международной научно-практической конференции «Ребенок и качество его жизни» (Архангельск. 1998)1 на VI Конгрессе аллергологов и клинических иммунологов (Марокко, 1998}; на Научно-практической конференции «Курортология и физиотерапия» (Ижевск, 1998), на I Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование ребенка» (Пермь. 2002), на XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания {Москва, 2002), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь. 2003), на XVII Всемирном Конгрессе по аегме (Санкт-Пегербург, 2003), на III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детский хирургии» (Москва. 2004), на II Всероссийской научно-практической конференции «Здороиьс н образование» (Пермь, 2004), на областной конференции педиатров «Вопросы аллергологии и иммунологии в практике педиатра» (Пермь, 2004) на Научно-практической конференции «Иммунология вчера, сегодня, завтра« (Пермь, 2005), на Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование: Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим, 2005), на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни; от теории к терапии» (Москва, 2005), на Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва. 2005), на Международной научно-практической конференции «Современные технологии восстановительной и курортной медицины» (Пермь, 2005); на Научно-практической конференции по биорегулятора»! (Пермь. 2005); на межкафелральных заседаниях по педиатрии и детским инфекционным болезням ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» (2004-2006), на заседаниях Пермского общества врачей педиатров-аллергологов (2005-2006),

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Минаева, Наталия Витальевна

выводы

1 По данным официальной медицинской статнстнхн Пермской области за последние 10 лет аллергическая Патология увеличилась (бронхиальная астма в 5.4 раза, аллергический ринит в 3 раза, атонический дерматит - в 1.4 раза) и охватывает 3% детского населения в возрасте до 14 лет, Фактическая распространенность установленных диагнозов, по результатам собственных наблюдений, достигает 22%, Следовательно, не все лети находятся под диспансерным наблюдением

2, Клиническое обследование показывает, что 80% детей с аллергической патологией имеют СНПЗ со значительным угнетением противовирусного и противобактериалыюго иммунитета н следующими клиническими маркерами: ранней манифестацией герпес вирусной инфекции у 47% и распространенностью хронической патологии ЛОР-органов у 38% дошкольников, а так же повторными бактериальными инфекциями в анамнезе у 43.6-50% детей разного возраста. Среди бактериальных заболеваний при кожном аллергическом синдроме чаще выявляется фурункулез (р=С,03), при респираторной аллергии пневмонии (р=0,03).

3. Анализ результатов лабораторного обследования детей с аллергическими заболеваниями в период клинической ремиссии свидетельствует об информативности доклинической диагностики аллергии с помощью определения общего IgE в секрете ротовой полости выше 0,3 КЕ/л и ЭКП в крови более 11 мкг/л, Эти показатель! имеют прямую значимую корреляционную связь средней силы с общим IgB крови и яазяютск маркерами аллергического воспаления 53 % детей с аллергическим синдромом имеют поливалентную сенсибилизацию к иеинфекиионным и инфекционным аллергенам.

4. Наиболее характерными иммунными нарушениями при сочетании инфекционного н аллергического синдромов являются; дисбаланс Г-клеточного звена иммунитета у 70% детей, высокая активность провоспалитсльных потоки нов (увеличение ИЛ-iß в 20 раз и ИФН-у в 2-5 раз), дизрегуляцня ннтерфероногенеза (неадекватный ответ на инфекционный стимул), снижение фагоцитарной активности лейкоцитов у 60-88% и бактерицидной активности нейтрофнлов у 76% обследованных детей

5. Иммунореабнлнтаинонные мероприятия (с применением ацикловира, цнклоферона, ИРС-19, поливитаминов в сочетании со средствами дополни i ел иной реабилитации олекенноы, сильвинитовой спелеоклнматотерапней и ферментированным бнфндо- и лактобактериямн овсяным киселем) приводят к купированию цнтопенического синдрома: увеличению абсолютного числа лейкоцитов (р=0,0001), вдзинофнлов (р=0,014), ссгментоялсрных нейтрофнлов (р=0,0001); уменьшению доли детей с лнмфопенией - с 38 до 16% (р=0.03); увеличению абсолютного содержания CD4' -лимфоцитов, уменьшению активности цровоспалительных цн токи нов (ÜJI-IßuJ^ раза, ИФН-у в 1,5 раза).

6. Предложенная нммунокоррнгнрующая терапия шачнтельно улучшает киелородозависимый мнкробицндный потенциал нейтрофнлов (р«0,0001), повышает эффективность нейтрофнльного фагоцитоза и максимально активизирует все показатели эозннофильного фагоцитоза Это дает основание рассматривать эозннофил не только как активного участника аллергического воспаления, но и как важный фактор поддержания иммунологического гомеостаза.

7. Установлено умеренное нормализующее влияние проведенной нммукореэбклнтаиин на активность аллергического процесса: общий ЕцЕ секрет ротовой полости и ЭКП крови снижаются в большинстве парных наблюдений {р<0.05), Однако сила этого воздействия недостаточна для полного купирования аллергических изменений, поэтому актуальной остается необходимость регулярных базисных противоаллергических мероприятий.

8. Использование нммунорсабнлнтшнн в комплексной терапии детей С аллергической патологией снизило острую заболеваемость в 1,7 раза, уменьшило долю больных с патологией ЛОР-органов (р=0,009) и рецидивами ВПГ-кнфекинн (р=0,047), увеличило число детей, не болевших ни разу за гол наблюдения (р=0,ОО9). в 1.5 раза сократило длительность нетрудоспособности родителей по поводу болезни ребенка. Экономическая эффективность составила 1.78 рублей на 1 рубль затрат

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. В целях сдерживания роста аллергической патологии проводить раннюю донозологнческую и нозологическую диагностику аллергического синдрома н сопутствующего ему в 80% случаев СНПЗ, являющегося фактором риска формирования и обострения аллергии

2. Необходим регулярный мониторинг акшвиостн аллергического воспаления лаже в период клинической ремиссии аллергического заболевания с использованием следующих маркеров аллергии, имеющих корреляционную связь средней силы с обшнм ГвЕ крови: концентрации 1§Е в секрете ротовой полости более 0.3 КЕ/л, а так же уровня ЭК Л более 11 мкг/л.

3. Детям с аллергическими заболеваниями проводить иммунологическое обследование при наличии клинических признаков СНПЗ {ранней манифестации герпес вирусной инфекции и формирования хронической патологии ЛОР-органов, повторных бактериальных инфекций в анамнезе), с определением маркеров СНПЗ (Т-клеточного звена иммунитета и цнтокннов ИЛ-1р. ИФН-у, ИЛ-4; дифференцированного фагоцитоза и мнкробнцндного потенциала нейтрофилов в НСТ-тесте, напряженности противовирусного иммунитета кВПГ и ЦМВИ).

При иммунотерапии детей с аллергической патологией и СНПЗ, учитывая клиническую картину и наиболее распространенные иммунные нарушения, использовать на амбулаторном этапе противовирусные и иммутюмодулнрующне препараты ацикловир и цнклоферои в сочетании с витаминотерапией и местными бактериальными лизатамн вакцинополобного действия (ИРС-19). Это лечение обеспечивает снижение острой заболеваемости н числа больничных листов по уходу та ребенком в 1,7 раза, уменьшение реииднвнрования хронической герпссвирусной инфекции и доли детей с патологией ЛОР-органов в 1,9-2,6 раза, нормализует измененные показатели иммунитета.

5. Детям с манифестацией ВПГ-ннфекцни. риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета к ВПГ на фоне других клинических проявлений СНГ 13 рекомендуется иммунотерапия аинкловиром по 0.1-0,2 г 4 раза в день, курсом на 5 дней; ииклофероном (с 4 лет) по 0,15-0.45 г I раз в день по схеме (№10); ИРС-19 по 1 дозе в каждый носовой ход, 2 раза в день, курсом 10 дней и поливитаминами в возрастной лозе на 2-3 недели. При отсутствии манифестных форм ВПГ инфекции или высокого титра антител к ВПГ рекомендуется аналогичное лечение без ацнкловира: циклоферон, ИРС-19, поливитамины в тех же дозах.

7. При легких, непостоянных проявлениях С НПЗ без высоких титров антител к ВПГ или ЦМВИ рекомендуется исспепифическая иммунопрофилактика с помощью адаптогена «Олексии» в возрастной дозе (по 5-15 капель. I раз в день утром натощак) на 3-4 недели в сочетании с бактериальным лизатом ИРС-19 и поливитаминами.

8. При зтопнческом дерматите, сопровождающемся дисбиозом кишечника, использовать ферментированный бифндо- и лактобактернями кисель «Овсяный завтрак» традиционным способом в качестве средства функционального питания по 80-100 мл 2 раза в день за 30 минут до еды курсом 2-3 недели, и/или наружно - тонким слоем 1 раз в день на участки измененной кожи на 15-20 минут с последующим удалением остатков влажной салфеткой, курсом на 710 дней.

9. При умеренных проявлениях субкомиенснрованиого атонического дерматита (гиперемия, зуд, пятнисто-папулезная сыпь) включать в схему реабилитации сильвин итовую спелеоклнматотерапню (15 процедур длительностью 1,5-2 часа) в качестве монотсрапнн или в сочетании с аппликациями натурального бромйолного рассола (на 5-20 минут, курс - до 10 процедур).

Ю. В целях повышения эффективности деятельности ЛПУ в отношении ранней диагностики и лечения основных иммунопатологических синдромов (аллергического и СНПЗ), использовать алгоритм по профилактике вторичной иммунной недостаточности в детских коллективах.

Алгоритм деятельности ЛПУ по профилактике ВИН в детских коллективах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наше внимание привлекла проблема увеличения и популяции числа детей с клиническими проявлениями иммунопатологических состояний: синдромом нарушения протнвоннфскиионной зашиты, аллергическим, аутоиммунным, нммунопролифератннным [75, 164]. Первые два из них наиболее распространены н нередко сочетаются между собой, являясь сферой взаимного интереса для педиатров и аллергологов-иммунологов (89, 164]. Они лежат в основе широкого спектра заболеваний человека, определяя их особенности и тяжесть течения. Для них характерны рецидивирующий или хронический характер, ограниченный зффект традиционной терапии кли нестойкость ремиссии. Представляется важным изучение взаимного влияния этих синдромов: особенностей формирования и манифестации, диагностики и терапии.

Причины формирования иммунной несостоятельности разнообразны и множественны: наличие специфической конституции, нарушения нейро-зндокрннной регуляции, инфекционные агенты, метаболические расстройства, социальные и экологические факторы [6,75, 86, 88, 164|. По мнению И.А. Тузанкнной (1998), недостаточно разработаны диагностические подходы в отношении иммунопатологических состояний, имеет место недооценка обшепатологичсского принципа диагностики заболеваний, есть необходимость формирования у врачей обшсбнодогнческого представления о патологии. А литературные данные часто носят фрагментарный характер. сводящийся к констатационной информации об отдельных видах шли аспектах болезней [164],

В нашем исследовании в группу с аллергическим синдромом были включены дети с наиболее широко распространенной аллергопатологней : респираторной (бронх налипая астма, аллергический ринит, аллергический рсцилнпируюшнй ларииготрахент) или кожной формами аллергии (атипический дерматит), Выделение респираторных аллергоюн в общую группу было связано с объективными трудностями н медицинских документах ребенка не всегда имелась расшифровка уровня поражения (ринит, ларннготрахеит. бронхит), Однако, был принят ао внимание тот факт, что в последние годы доказана общность механизмов воспаления при этих болезнях, которая послужила одной из предпосылок для создания концепции единого аллергического воспаления дыхательных путей [135, 198.279].

Аллергопатология в настоящее время характеризуется неуклонным ростом, поэтому проблема се диагностики и лечения остается в центре внимания многих исследователей и врачей. Особая актуальность этого вопроса для педиатров объясняется еще и тем, что более половины всех новых случаев аллергических болезней имеют первые проявления с раннего возраста [10, 32, 24], Эта тенденция характерна не только для атопичеекго дерматита, но и для респираторной аллергии, описана даже младенческая бронхиальная астма [22, 49. 68{. Подобные факты указывают на необходимость максимально ранней постановки диагноза для своевременного проведения полного комплексною лечения

Известно, что развитие аллергических болезней зависит от взаимодействия генетической предрасположенности с одной стороны и влияния аллергенов окружающей среды, а также неспеинфнчсских адъюваигных факторов (курение, загрязнение воздуха и инфекции) с другой [64, 133]. Следует заметить, что последние три-четыре десятилетия, за которые заболеваемость астмой и другой аллергопатологией во всем мире заметно выросла, являются слишком коротким промежутком времени для возникновения новых генетических изменений [64, 246, 3051 Поэтому в основном все исследования сосредоточены на изучении различных факторов окружающей среды, которые в той или иной степени могут был. прнчастны к высоким темпам роста аллергии.

Связь инфекции и аллергических заболеваний клинически неоспорима, Особое внимание привлекает роль инфекционных агентов вирусной н бактериальной тгнологнн, которые могут изменить характер и вил иммунного Ответа организма (26. 35, 115, 211]. Наличие у ребенка рецидивирующих бактериальных, вирусных или смешанных бактернальнО'Внрусных заболеваний, персистнруюшнх вирусных инфекций (ЗГ1Г, ЦМВИ). а так же нх затяжных и осложненных форм оценивается, по мнению И.Л. Тузанкнпон (1998), НИ. Львовой (2003), как синдром нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ или инфекционный синдром). Ранее была изучена распространенность СНПЗ а Пермской области, которая составила 62+4*2*2% среди детского населения и в 30% случаев сочеталась с аллергическим синдромом [88,80].

Прсдставляегся важным определить, связано ли формирование СНПЗ с наличием аллергии, есть ли какие-либо клинико-лабораторные особенности СНПЗ у детей с аллергическими заболеваниями.

При решении вопроса влияния инфекций на аллергию часто обсуждается концепция баланса между различными типами Т-клеток иммунной системы. Атоническое заболевание характеризуется дисбалансом в пользу повышенной выработки Ih2 (следовательно, усиленной выработки IgE) и угнетения цитокинов ТЫ (с возможным ослаблением клеточных реакций, обеспечивающих защиту от вирусов). В связи с вышеизложенным, актуальными для исследований являются следующие проблемы:

- какова активность цнтакниов, регулирующих субпопуляции Т-хелпфов, при ядлергнческнх заболеваниях;

- как влияют на выработку питокннов сопутствующие инфекционные болезни в организме ребенка с аллергией, какие еще механизмы иммунологической зашиты существенно изменены при сочет аннон аллергической и инфекционной патологии'7

Необходимо отметать, что в настоящее время существенно изменились подходы к диагностике аллергии, Это связано с тем, что получила широкое распространение гипотеза о хроническом перснстнруюшсм воспаленин. как основе аллергических заболеваний, которое может сохраняться даже в период клинического благополучия [12, 22, 245J. Следовательно, обоснованной является необходимость регулярного мониторинга активности аллергического воспаления. Однако доступный для широкого применения круг методов диагностики аллергии довольно ограничен. Кроме того, традиционные диагностические методы - обший IgE, эозииофилня крови - нс являются строго специфичными для аллергического воспаления [7. 19. 47. 227| Актуален поиск новых возможностей для диагностики.

Современные терапевтические подходы к лечению аллергических болезней базируются на применении фармакологических средств, способных подавлять хронический аллергический процесс. Достигнуты международные н российские консенсусы но диагностике и лечению наиболее часто встречающихся аллергических заболеваний f9. I 0,24. 38. 1 02, 1 53]. Однако, продумана лишь традиционная терапия, которая, безусловно. является базисной, но не всегда обеспечивает воздействие на все возможные механизмы патологического процесса, Наличие сопутствующих инфекционных нарушений у детей с аллергическими заболеваниямн требует обоснованного использования в комплексной терапии этиологических и hmmviюмодуднруюшич средств [10. 13, 39, 55. 60, 84]. определения показаний, отработки методик н способов контроля эффективности лечебных мероприятий

Для решения поставленных задач была изучена распространенность аллергических заболевании у детей Пермской области в возрасте от 0 до 14 лет за период с 1995 по 2005 годы. Установлено, что количество случаев, находившихся под диспансерным наблюдением, увеличилось за 10 лет по всем нозологическим формам, отраженным в годовых отчетах лечебно-профилактических учреждений: с бронхиальной астмой - в 5,4 раза, с аллергическим ринитом и 3 раза, с атоническим дерматитом в 2,4 раза. По данным на 2005 год, распространенность бронхиальной астмы среди детей от 0 до 14 лет составила 1,5%, атопнческого дерматита - 1,3%. Всего под диспансерным наблюдением по поводу аллергических болезней находилось лишь 3% детского населения этой возрастной группы Динамика темпа прироста новых случаев свидетельствовала о продолжающемся росте, особенно за счет патологии респираторного тракта. За десятилетний период показатели первичной заболеваемости бронхиальной астмой увеличились в 3.8 раза, аллергическим ринитом - в 2 раза, атоническим дерматитом - в 1,8 раза.

Обсервационное аналитическое исследование по типу «случай-контроль» с отбором объектов исследования методом случайной выборки, проведенное нами непосредственно на территориях Пермской области, показало, что из 722 детей от I до 14 лет аллергические заболевания были зарегмстрмро&аны у 159 человек (22±0,03%). Учитывая, что распространенность аллсргопатологии при анализе официальной статистической отчетности, составила лишь 3%. почти каждый пятый ребенок с установленными аллергическими болезнями (19%) не находился на диспансерном учете (нерегулярно наблюдался, не получал планового базисного лечения).

Анализ наследствен ностн по аллергии показал, что она была отягошена у 49,4% в группе с установленными аллергическими заболеваниями, тогда как у детей без аллергии лишь а 18% случаев (р=0,000!). Установленные случаи аналогичных болезней родственников у детей с аллергией в 58% случаев были зафиксированы со стороны матери, в 37% - у родственников по материнской линии, в 1£,6% • со стороны отца, в 11,6% - у родственников по отцовской линии. У 16% детей наследственная отагощскность имелась по двум линиям родства, У детей без появлений аллергии, но с выявленной наследственной отягощеиностыо структура была примерно такой же, однако не было случаев отягощенное] и по двум линиям.

Полученные сведения полностью согласуются с данными литературы о тол«, что генетическую предрасположенность достоверно чаще имеют дети с аллергией, однако ее удалось выявить лишь у 49,4% больных. Развитие аллсргопатологии у ребенка больше связано с атопнчесим статусом матери, чем отца. Только у детей с аллергическими заболеваниями выявлена отягощенность по двум линиями родства.

В структуре аллсргопатологии в возрастных группах до 10 лет преобладал синдром кожной аллергии, прел ставленный атоническим дерматитом. Он составлял 73±0,13% у детей раннего возраста, снижаясь с 14 годам до 27±0,13% (р«0,08). Респираторный аллергический синдром (бронхиальная астма и респираторные аллергозы верхних дыхательных путей) с возрастом имел тенденцию к росту: 27% - 53% - 73%.

Выявленные возрастные особенности структуры аллергопатологнн соответствуют современной концепции «атопнческого марша» с естественным развитием атонических проявлений у ребенка по мерс его взросления от преимущественно Кожных изменений в раннем возрасте, до преобладания респираторных проявлений у школьников [14, 185. 217.270. 311].

Анализ клинических особенностей формирования аллергии у наших больных также соответствовал зтой концепции. Наиболее частым первым клиническим проявлением были аллергические высыпания на коже, которые были зафиксированы в анамнезе не только при атопнческом дерматите, но и у 60% детей с респираторной аллергией. 87% из них имели причинную связь с употреблением пищевых аллергенов В дальнейшем кожные изменения в этой группе купировались у большинства детей и среди младших школьников смешанная кожная и респираторная аллергия составила лишь 5% в структуре всей аллергической патологии, Это согласуется с данными о возможности спонтанного разрешения (или длительной многолетней ремиссии) атонического дерматита, дебютировавшего в раннем возрасте [97. 1 63. 287]. Однако он может сохраняться у 4060% больных в течение длительного времени [254] и сочетаться в дальнейшем с развившейся бронхиальной астмой у 32-37% детей [Л, 292].

Различные проявления С НПЗ были выявлены у 80% детей с аллергической патологией. При сочетании аллергического и инфекционного синдромов отмечалось более глубокое угнетение и противовирусной, и протнвобактериальной защиты

Изучение клинических особенностей СНПЗ в группах, выделенных методом случайной выборки по признаку наличия или отсутствия аллергических проявлений у детей, покатало, что при аллергии группа ЧБД увеличивалась более чем в 4 раза: с 15% (у детей без аллергии} до 66% среди дошкольников (р=0,000! и с 4,8 до 17% среди школьников (р=0.003). Этот факт подтверждали различия абсолютного числа эпизодов вирусных инфекций за предшествующий обследованию гад: количество случаев ОРВИ составило 4.64±0,39 на одного ребенка дошкольного возраста с аллергией, тогда как в группе детей аналогичного возраста без аллергии - лишь 2,69x0,3 (р=0,0001). Аналогичные показатели у школьников 7-10 лет - 2,?5±0,15 при аллергии н 1,72±0.16 у детей с отрицательным адлергоанамнезом <р=0,0001 у.

Анализируя возможные причины этой ситуации, следует выделить мнение .Р. Мопп <1996) о том. что при дисбалансе Т-лимфоцитов у детей с аллергией в сторону преобладания ТМ, иммунный отвег ТЬ2-тнпа обладает относительно слабой антивирусной активностью, а при определенных условиях может даже мешать противовирусной защите, увеличивая шансы успешной вирусной репликации [269]. Значит, склонность к аллергии может помешать достаточному противовирусному ответу. С другой стороны, вирусная инфекция способствует : уши и горному повышению общего ^Е и синтезу в предрасположенном организме вирус-специфических антител, которые вызывают дегрануляцию базофилов н тучных клеток с выходом гнетами на. что коррелирует с утяжелением инфекции, развитием гипоксии и одышки [215]. Значит, вирусы могут усилить аллергию. Такое взаимное влияние является обоюдным неблагоприятным фактором сочетания аллергии н инфекции, I» котором очень трудно выделить первичный н опосредованный механизм

У обследованных нами детей распространенность зафиксированных в анамнезе типичных герпетических кожно-слнзистых проявлений имела статистически значимые отличия при аллергии только в возрастной группе от 4 ло 6 лет - 47 против 22,6% (р=0,03), Проведенные ранее исследования показали, что в этом возрастном периоде типичные клинические эпизоды герпесвнрусной инфекции встречались лить у 13-18% детей [89,90], Это расценено как ранняя клиническая манифестация ШII -инфекции у дошкольников.

Нарушение прол1вобаклернальиого иммунитета проявлялось увеличением хронической патологии ЛОР-органов у дошкольников с аллергией (38% против 12,7 в группе без аллергии, р=0,008) и совпала с наиболее высокой частотой ОРВИ По-видимому, большое количество инфекционных (ОРВИ) и неинфекционных (зэроаллергены) стимулов раньше, чем обычно в популяции, приводит к нарушению равновесия между нормой и патологией у детей с аллергией, поддерживая формирование хронических очагон бактериальной инфекции уже в этот возрастной период

Полученные клинические данные объясняет гипотеза, что при часто повторяющихся вирусных инфекциях адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит (61, 165], Инертность факторов клеточной зашиты (иктерфероиогенеза, фагоцитоза) не способствует повышению специфического противовирусного иммунитета Активируются факторы 1у морального иммунитета ТЬ 2 типа, возможна гиперпродукция Это углубляет имеющиеся расстройства, приводя к формированию порочного круга.

Выявленные особенности клинических проявлении СНПЗ при аллергии свидетельствовали о снижении не только местного, но н общего противобактерназьного иммунитета, поскольку в анамнезе дошкольников и школьников с аллергическими заболеваниями достоверно чаще встречались заболевания бактериальной этиологии с вовлечением 2 и более отделов организма: пневмонии, отиты« воспалительные заболевания мочеполовой системы (р=0,02 у дошкольников, р^О.ООб у школьников по сравнению с группами без аллергии). Хотя, по распространенности отдельных нозологических форм достоверных различий в связи с аллергией не получено.

Ранжирование основных проявлений СНПЗ у детей с аллергической патологией определило наиболее часто встречающиеся признаки'. рецидивирующая герпес вирусная инфекция у 48%, повторные бактериальные заболевания 2-х и более отделов у 41%, хроническая патология ЛОР-органов у 37,5% детей и частые повторные ОРВИ у 27%. Они являются наиболее значимыми клиническими маркерами СНПЗ, сочетающегося с аллергией.

При опенке проявлений СНПЗ в зависимости от локализации аллергического процесса установлено, что среди детей с синдромом респираторной аллергии доля ЧБДбыла значительно больше, чем при синдроме кожной яллерлш - 65.5 против 26.5% (р=0.02), средняя частота случаев ОРВИ за последний год составила соответственно 5±0,4 н 3,44±0,22 (р=0,0001); из бактериальных заболеваний преобладали пневмонии (р=0,03).

При кожной аллергии почт у каждого 5 ребенка в анамнезе был зафиксирован фурункулез, а при синдроме респираторной аллергии такой патологии не встречалось (р=0,03), Этот феномен объясняется не только нарушением барьерных свойств кожных покровов, но и возможностью заноса инфекции при зуде, снижением противомнкробного иммунитета у детей с аллергией, а так же особыми свойствами Л/ аиген.ч, который является основным возбудителем фурункулеза [ 10. 80, 97, 170].

Сравнительное иммунологическое обследование детей с аллергическим н инфекционным синдромом показало, что наиболее часто отклонения от нормы фиксировались среди показателей Т-звена иммунитета. Среди детей с аллергией 54% имели снижение абсолютного значения общих Т-лимфоцнтов, у 64% обследованных была уменьшена доля Е-РОКтфр, у 23% ■ доля Е-РОК ранних. В 54% случаев цнтотоксические Т-лнмфоцнты (Е-РОК тфч) имели отрицательное значение.

В группе без аллергии зафиксированы аналогичные изменения: снижение Г.-РОК у 44% пациентов. Е-РОК тфр - у 60%. в 49% имму но грамм Е-РОКтфч-клстки имели отрицательное значение.

Доля детей с увеличенным уровнем |£Е была высокой в обеих группах, состаазяя у детей с аллергией и без 53% и 44% соответственно. Это подтверждает мнение о неправомочности диагностики атопнн только по факту повышения общего 1&Е [164}.

В группе с аллергическими заболеваниями показатели фагоцитоза были угнетены у 43% обследованных, среди детей без аллергии - в 24% случаев (р"0,0б). Фагоцитарное число было снижено почти у каждого второш ребенка с аллергией - у 46% обследованных, и только у 22% в группе сравнения (р=0,029). Это свидетельствовало о более значительном снижении резистентности к внеклеточным патогенам у детей с аллергией и соответствовало клиническим данным о повышенной бактериальной заболеваемости в этой группе.

В целом, 31% детей с аллергией имели в нммунограмме угнетение 3 и более параметров одновременно; о группе без аллергии лишь в 12,7% анализов выявлены подобные нарушения (р*=0,029).

Таким образом, по результатам анализа нммуногрямм. при наличии аллергического синдрома достоверно чаше имеются комбинированные нарушения иммунитета с угнетением показателей фагоцитоза. Дисбаланс субпопуляинй Т-лимфошпов являлся наиболее распространенным феноменом в обследованных группах, но не имел существенных различий при аллергическом и инфекционном синдроме.

Проведено углубленное обследование с использованием современных методик у 50 детей школьного возраста с установленными аллергическими заболеваниями.

Иммуиофснотипнрованнс лимфоцита« показало: существенные сдвиги параметров Т-клеточного иммунитета имелись у 70% лиц с аллергической патологией, наиболее часто фиксировалось угнетение абсолютных показателей Т-звена нчмунограммы (СО 3' - у 34%, СО 4' и СО В' - у 42% обследованных). Снижение количества Т-лнмфошпов характеризовало недостаточность клеточного звена иммунитета. уменьшение резистентности организма к внутриклеточным патогенам (в первую очередь, к вирусам) и соответствовало полученным клиническим данным.

Принимая во внимание гипотезу о влиянии оппортунистических инфекций на состояние Т-звена иммунитета, проведен анализ абсолютных значений субшумцнй Т-лнмфоцнтов, с учетом напряженности титров противовирусного ответа в ВПГ и ЦМВИ Серолозитивноеть к ВПГ в этой группе была очень высокая -87 к вирусам интомегалпн 61%, микст-инфекция имела место у 61% обследованных. Установлено, «по средние параметры Тлимфоцитов примерно соответствовали нижней грянние возрастных нормативов, особенно у серонетатнвных к ВПГ и ЦМВИ детей. На этом фоне отмечалось некоторое увеличение показателей Т-лнмфоцитов у серопотитнаных детей, что могло быть связано с активацией механизмов клеточного иммунитета на внутриклеточные инфекционные агенты. более выраженной при микст-нифскиин (р>0,05). У детей с аллергической патологией серопозитивных к ВПГ, доля сниженных показателей Т-звена нммунограммы была в 1,5-2 раза меньше: CD3„ лимфоцитов с 67 до 32% (р=0,9), CD4. с 67% до 41,5% (р=0,5)

Для оценки правое палительного потенциала исследована концентрация IL-ip и tFN'-y. а для изучении противовоспалительного потенциала • IL-4. По всей группе детей концентрация И.-1|1 была повышена в 20 раз, С учетом того, что ИЛ-ф представляет собой цитокнн, действующий при любом воспалении [167. 183], в нашем случае его максимальная активность отражала, по нашему мнению, сочетание аллергического и инфекционного воспаления, У ссропознтивиых к ВПГ этот показатель был достоверно выше, чем у серонегативных: 974,2±30,8 против 266,6±231,5 пг/мл (р=0,0001). А в случае с ЦМВИ существенных различий не получено: 1093,4±410,8 против И25,9±512,6 пг/мл (рХ>,С5).

Поскольку ИФН-у 1ак же относится к разряду провоспалнтедьных цнтокинов, можно было бы ожидав повышения его уровня у инфицированных детей. Однако, более низкий уровень ИФН-у определен как у серо позитивных к ВПГ детей (47,6±9,9 против 131,4x94,8 пг/мл у серонегатнвных, при р=0,068), так и, у серопозитнвных к ЦМВИ (47,5*13,6 против 74,1 ±31, при рН),4). Это согласуется с данными других авторов [35, 36, 181] о том. что длительная перснстениня ВПГ истощает систему интерферона.

Однако, известно антналлергическое действие ИФН-у за счет способности тормозить секрецию ИЛ-4, одного нз главных индукторов синтеза tgE [167, 183, 196. 206], Поэтому снижение уровня ИФН-у, например, при длительной иерснстснинн ВПГ, может способствовать активации ИЛ-4. Значении [L-4 колебались в пределах нормальных величин у обследованных детей, хотя и был несколько выше у унифицированных В11Г и ЦМВИ школьников с аллергической патологией (р>0,05). Возможно в связи с тем. что дети обследовались вне обострения аллергического заболевания.

При корреляционном знание установлена прямая связь средней силы между ИЛ-IJJ н ИФН-у (г-0.48; р=0.02).

Оценка уровня ннтокнноау детей с аллергической патологией в зависимости от напряженности противовирусного иммунитета, а так Же корреляционный анализ уровней цнтокннов и титров Противовирусных антител достоверных сдвигов и связей не выявил. Однако по данным С,В. и О.В, Зайцевых (2001), у 83% детей с бронхиальной астмой в период ремиссии заболевания имеются нарушения функционирования системы интерферона. Это выражается в снижении способности к синтезу ИФН-у, НФП-а или их сочетанном угнетении Есть указания на более низкий «стартовый» уровень ИФН-проду пирующей функции клеток у детей с бронхиальной астмой из группы часто болеющих. [60], снижение индуцированной продукции ИФН-у у детей С атопнческнм дерматитом [27]. Дизрегуляторные нарушения в системе интерферона являются возможной причиной СКЛОННОСТИ больных бронхиальной астмой к рецидивирующим и перснстнруюшнм вирусным инфекциям, к снижению противовирусной защиты, к неадекватному ответу на активный вирусный процесс [22, 23. 56].

Состояние В-звена иммунитета у наших больных характеризовалось более разнонаправленными сдвигами: уменьшением количества CD20' у 22% обследованных, увеличением - у 20%, У.меньшей не CD2Ü+ лимфоцитов мажет свидетельствовать о дисфункции гуморального иммунитета и снижении резистентности к внеклеточным микроорганизмам (в первую очередь к коккам). Увеличение этого показателя может бшь связано с наличием воспалительного процесса кокковоЛ этиологии.

Концентрация в сыворотке крови иммуноглобулинов классов А, М, G была в 76-88% случаев в пределах нормальных величин. Зафиксировано увеличение 1цЕ у 72% детей, ею средний уровень составил 256±39,8 МЕ/ш: у серопознтивных к ВГГГ - 240^41 МЕ/мл, у серонсгвтнвных - 365±145 МЕ'мл (р=0,3).

Учитывая широкую распространенность инфекционного синдрома и высокую значимость бактериальных инфекции у детей с аллергией, были изучены системные показатели противомнкробной зашиты - фагоцитарная активность лейкоцитов цельной крови. Оценка функций фагоцитирующих kjktok была расширена за счет дифференцированного расчета показателей поглоти тельной активности других фагоцитирующих клеток крови (моноцитов и эозннофидов). а так же за счет определения абсолютных показателей фагоцитоза (180].

Несмотря на то. что средние значения нейтрофильнопо фагоцитоза в представленной группе соответствовали нормативным, доля измененных индивидуальных значений была высока, поэтому такой интегральный показатель, как зффективноегь фагоцитоза оказался низким у 72% обследованных.

Эозннофильный и моноцнтарный фагоцитоз был в значительной степени угнетен у 60-88% детей. С одной стороны. вклад этих клеток по сравнению с нейтрофнлами, в количественном выражении значительно скромнее. I{о, с другой стороны, И.С. Гущин (1998) указывает, что привлеченные в тону аллергической реакции эозинофилы могут фагоцитировать комплекс аллерген-антитело, служить источником высвобождении веществ, способных инактивнровагь лейкогриены, тнетамни, фактор активности тромбоцит ов. Эти давно уже известные данные пока находятся за пределами основных интересов исследователей [44].

Изучение бактерицидной функции нейтрофилов в НСТ тесте выявило ее снижение у 76% детей. Индекс соотношения стимулированного оисонизнрованным зи мазаном и спонтанного НСТ теста показал значительный потенциал резервных метаболических возможностей у 46% детей и лишь у 24% - его снижение, что может быть связано с истощением компенсаторных возможностей при длительной дрггигенной стимуляции [&5],

Таким образом, лабораторное обследование выявило ряд особенностей функционирования системы иммунитета, которые соответствовали полученным клиническим данным о более высокой инфекционной заболеваемости у детей с аллергическим синдромом и нуждались в лечебном воздействии, Доказанная связь аллергического синдрома с ранним формированием и широкой распространенностью СНГО требует особого подхода к детям с аллергией. Поскольку аллергическая настроенность, как показано нашими данными и отражено в литературе, является фактором риска раннего формирования СНГО, необходим мониторинг аллергической активности и состояния иммунитета у этих детей для своевременной диагностики и коррекции выявленных нарушений.

Решая одну из поставленных в исследовании задач о совершенствовании методов диагностики аллергического синдрома. были апробированы новые методы: определение иммуноглобулинов и секреторного компонента в секрете ротовой полости, а так же эозинофильного катионного протеина (ЭКП) сыворотки крови.

Можно лн использовать неинвазивный метод оценки показателей иммунитета слюны для дифференциальной диагностики инфекционных и аллергических состояний при проведении массовых скрннннговых исследований в детских организованных коллективах? Изучены результаты обследования грех групп: с аллергической патологией, с проявлениями инфекционного синдрома без аллергии и контрольная группа здоровых детей.

Установлено, что доля детей с уровнем IgE в секрете ротовой полости более 0,3 КЕ/л среди пациентов с аллергическим синдромом была в 5 раз больше, чем во II группе (р=0,027). Корреляционный анализ показал наличие прямой связи умеренной силы между IgE крови и слюны. Таким образом, уровень IgE слюны более 0,3 КЕ/л является признаком ал терши у детей. Его определение имело диагностическое значение Преимуществом его является неинвазнвность и доступность для широкого применения.

Было установлено некоторое увеличение секреторного IgA в группе с инфекционным синдромом по сравнению с контролем (р=0,09), возможно, связанное с активацией местных защитных механизмов в ответ на присутствие инфекционных агентов или аллергенов в слизистой. Уровни иммуноглобулинов классов А, М, G крови и слюны не имели между собой значимой связи, что подтверждало данные об автономности местного иммунитета слизистых оболочек |34. 174, 178] Определение иммуноглобулинов в секрете ротовой полости позволило оценить напряженность автономного иммунитета слизистых оболочек.

Проведена оценка выраженность аллергического воспаления разной локализации (кожного или респираторного) с гюмощью показателей иммунитета и секрете ротовой полости н зозинофнльного катнониого протеина сыворотки крови у детей с установленными аллергическими заболеваниями, С этой целью обследовано 50 школьников, 80% из них имели различные проявления инфекционного синдрома, аналогичные выше изложенным данным,

Углубленное адлсргодогнческое обследование показало наличие явных признаков активности аллергического процесса у детей в пернол ремиссии установленной аллергической патологией при отсутствии жалоб и обострения основного заболевания. Уровень ígH крон» был новыще» у 73,5% летен с атоническим дерматитом и 69% - с бронхиальной астмой Абсолютное значение зозинофилов оставалось в пределах нормы, составляя ]56t6±23,6 клеток в мкл у детей с атоническим дерматитом и 91,4±24 при бронхиальной астме. Среди детей с дерматитом лишь 16,6% человек имели уровень эозинофилов выше 300 в мкл. Однако известно, что эозинофилы периферической крови составляют лишь ]% от нх общего числа [7, 47), остальные мигрируют в ткани мишени. Поэтому их содержание в крови могло быть нормальным или сниженным лаже на фоне активного аллергнческог о процесса.

Более информативным способом определения активности представляется определение веществ, которые выбрасываются из активированных эозинофилов непосредственно в ходе аллергической реакции (в том числе тозшюфильного катнониого протеина). Результаты анализа уровня ЭКП в крови показали, что в группе детей с «топическим дерматитом он составил 19,46±2,9 мкг/л (при норме -не выше 11 мкг/л). Доля детей с его повышенным значением составила 50%. Между уровнем общего IgÉ в крови н ЭКП установлена прямая корреляционная связь средней силы: г=0,44 (р=0,008). При бронхиальной астме ЭКП был чуть ниже - 10,1 ±1,8 мкг/л, но лоля детей с превышением нормы составила 38,5%, Выявлена еще более сильная прямая связь с общим IgE крови (г =0,75, р=0,003). Наличие значимой святи между изучаемыми признаками являлось прямым доказательством того, что эозинофилы были стимулированы igE-зависимым механизмом [44 J,

IgE слюны превышал показатели контрольной группы у 30,6 % детей с аллергическими заболеваниями, чаше при бронхиальной астме - у 38,5% обследованных, чем при атоническом дерматите - у 27,8% детей (р=0,7), Он так же имел прямую значимую связь с обшнм IgE крови (г =0,35, р=0.02), более сильную - при атопическом дерматите (г =0,42, р=0,014). По мнению И.С. Гущина (1998) JgE, как и IgA, можно рассматривать, как секреторные, в связи с тем. что продуцирующие их клегки обнаруживаются а организме человека преимущественно в слизистых тканях, в том числе в бронхах и бронхиолах, миндалинах.аденоидах.

Высокая распространенность признаков активного аллергического процесса у обследованных детей еше раз подтвердила объективность концепции псрсиетирующего аллергического воспаления, протекавшего у предрасположенных детей даже при отсутствии явных клинических проявлений, Это обосновало необходимого регулярного мои тори ut а его активности и базисного лечения. Информативным для доклинической диагностики стало определение общего Igtl секрета роговой полости. Его показатель более 0,3 КЕ/л, а так же увеличение ЭКГ! сыворотки крови более 11 мкг/л явилось чувствительными тестами ранней диагностики активации эозинофнльного аллергического воспаления. Они могут быть маркерами для ранней диагностики аллергии в период клинической ремиссии,

Обследование на наличие аллерген специфических антител к часто встречающимся неннфекинонным и инфекционным атлергенам показало, что для 53 % детей характерна поливалентная сенсибилизация (выработка специфических антител на 3 из исследованных 4-х аллергенов).

Среди неинфекшюнных аллергенов высока ссисибнлнзапия к домашней пыли (у 85.7% обследованных) и при респираторной патологии, и при кожном аллергическом синдроме (р>0,05). Хотя в группе кожных заболеваний высокий и очень высокий уровень антител (3 и 4 классы) установлен только у 21% детей, а при респираторной патологии - у 61.5% (р=0,023). Антитела к пыльцевым аллергенам также были выявлены и при респираторных, и при кожных аллергических болезнях (61,5 и 72% соответственно), Однако при кожной аллергии уровень антител не превышал 2 класса и явной клинической симптоматикой не сопровождался.

При исследовании инфекционных аллергенов специфические аигигела к ЬшрН аигеш обнаружены у 36,7%, к СатНЖг а1Ысат - у 65% обследованных детей. Не выявлено существенных различий при респираторных и кожных аллергических синдромах.

Полученные результаты соответствовали наблюдаемому в последние годы изменению патогенеза аллергических болезней, при котором все чаще выявляется поливалентная сенсибилизация в результате несрабатывания механизмов специфической супрессии у атопнческих больных [104,1б4|.

Высокая распространенность инфекционного синдрома у детей с аллергией стала обоснованием для иммуиореабилитаинонньтх мероприятий, напраапенных на купирование выявленных нарушений.

Было выделено 3 схемы лечения, определены показания к ним. Схема иммунотерапии Л1'1 включала в себя комплексное применение аиикловира. циклоферонп» ИРС-19 и полн вилами иного комплекса. Одним из обязательных условий для ее назначения являлось наличие клинических проявлений ВПГ-иифекцнн. Этнологическое лечение герпссвирусной инфекции аинкловиром было включено в комплексную программу в свяли с ее широкой распространенностью и ранней манифестацией у детей с аллергией, а так же доказанной способностью этого вируса углублять иммунные расстройства и часто рецидивировать в ослабленном организме |I37, 147t 1821. Цнклофсрон использован как индуктор ишерферона, обладающий неспецнфнческой противовирусной активностью и свойствами полнфун кинонального и мму иомодулятора ( способностью переключать ThO с синтеза ТЬ2-цитохннов на Thl, стимулировать образование дефект-интерферирующих частиц и прочее). ИРС-19 обеспечивал усиление барьерных свойств слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Схема иммунотерапии ,Vs2 включала инклоферон, MPC-19 н поливитаминный комплекс и назначалась при наличии клинических признаков СНГГЗ без ВПГ-инфекции. Схема неспецнфнческой нммуиореабилигацин №3 (адантогеном Олексин) растительного происхождения проводилась при умеренных проявлениях С НПЗ

Оценка клинической эффективности иммунореабилитацин через год показала, что после лечении заболеваемость в группе дошкольников снизилась в 1,7 раза. Число случаев острых заболеваний на I ребенка уменьшилось в 1.7 раза и за последующий после лечения год составило в группе обследованных лишь (,05 эпизода на 1 ребенка Число дней, пропущенных но болезни, снизилось в 1.4 раза. Зарегистрировано и |,? раза меньше больничных листов, взятых родителями по уходу за ребенком, н в 1.5 раза сократилась длительность нетрудоспособности по поводу болезни ребенка- Значительно снизилась доля детей с патологией ЛОР-органов; с 26.5% до Ы* <р=0.009), с рецидивами В ПГ-инфекции с 10.5% до 4% (р=0.047). Число лете П. не болевших ни разу, увеличилось с 29 до 50 человек, составив 32% всех обследованных против 18.7 до иммунорелбнлитанни (р=0.009).

Лабораторные данные так же свидетельствовали о высокой эффективности нммунореабнлнтаиии Повторное обследование показало, что в результате лечения значительно улучшились показатели гемограммы в отношении интопенического синдрома: уменьшилась лазя анализов с лейкопенией с 66% до 32,6% (р=0.003), с зозннопеиией с 60% до 35% (р=0.02). с нейтропенией 38% и 9% соответственно (р=0.0001), с димфопенней с 38 до 16% (р=0,03). Достоверно возросли и их абсолютные значения.

Установлена положительная динамика параметров клеточного иммунитета, что отражало увеличение резистентности организма к внутриклеточным патогенам. Свидетельством адекватной реактивности I-лимфоцитов хелперов после лечения является нормализация концентрации ИФН-у,

Концентрация про воспалительного цитокнна ИЛ-10, исходно повышенная в 20 раз (до 1082.8±314,5 при норме не выше 50 пг/мл), при повторном обследовании уменьшилась в 4.8 раза (р^0.025). хотя и оставалась достаточно высокой. Учитывая провоспалительное значение этою цитокнна. можно предположить снижение воспалительной активности Т-хелнеров 1 типа.

Анализ НСГ-тсста показал улучшение кнелородозавненмого микробнцнлного потенциала иейтрофилоа при спонтанном н стимулированном зимо таком вариантах (р«0.0001), что отражает увеличение резистентности обследованных детей к внеклеточным микробным агентам.

Динамика дифференцированного фагоцитоза была неоднородной. Улучшились интегральные показатели нейтрофнльного фагоцитоза: возросло абсолютное число объектов фагоцитоза (р=0,04б) число истинных фагоцитов (р=0,002). Улучшились параметры общего абсолютного фагоцитоза после иммунореабнлитацин (р=0,002) Практически не изменился моноинтарный фагоцитоз.

Максимальные сдвиги выявлены » параметрах фагоцитарной активности эозннофилов Все рассчитанные показатели этого аила фагоцитоза имели достоверные позитивные изменения Доля истинных фагоцитов увеличилась почти в 2 раза ■ с 25,4 ±4,7 до 40,1*4,1% (р=0.02). Доля активных фагоцитов, которая в данном случае соответствовала показателю клеток, захвативших 3 объекта, возросла более чем 30 раз с 0,22±0,0 до 7.27±2,7 (р=0,006).

Результаты проведенного исследования показали, что эозннофилы обладают широкими возможностями для участия в различных процессах иммунных взаимодействий, в том числе в фагоцитозе. По мнению Н-М. Бережной (2005). у зозннофилов больше, чем у нейтрофнлов, выражена способность фагощгтнровать иммунные комплексы [19]- Современные представления об зозинофнлах дают основания рассматривать их не только как активных участников аллергического воспаления, но и как важный фактор поддержания иммунологического гомеоетаза.

Таким образом, проведенное .течение привело к улучшению количественных и функциональных параметров иммунной системы, обеспечивающих резистентность как к внутриклеточным, так и к внеклеточным патогенам.

Абсолютные показатели аллергического воспаления после лечения достоверно не изменились, однако оценка динамики исходно повышенных маркеров аллергии показала, что крови и ЭКП снижались в большинстве наблюдений.

Повторный анализ секрета роговой полости выявил снижение после лечения уровня секреторного компонента в слюне, который исходно был значительно повышен с 77г9±8,5 до 49,5±7,2 мкг/мл (р=0.012). Известно, что секреторный компонент является гяикопротеидом, а присутствующие на слизистых оболочках гликопротеиды могут связывал» и нейтрализовать вирусы [224]. Таким образом, снижение секреторного компонента можно оценить, как следствие уменьшения вирусной нагрузки [ 178],

В целом. иммунореабилнтаинонные мероприятия, направленные на купирование инфекционного синдрома у детей с аллергией, оказали нормализующее влияние на активность аллергического процесса, что подтверждено данными о снижении исходно повышенных крови и ЭКП в большинстве случаев после лечения (р>0„05). Однако сила зтого воздействия была недостаточна для полного купирования аллергических изменений, поэтому актуальной остается необходимость регулярных специальных противоаллергических мероприятий в комплексной терапии аллергических болезней, сочетающихся с инфекционным синдромом. В то же время, возможное! и нрогивоинфекиионной защиты значительно улучшились.

Проведен сравнительный анализ эффективности I и II схемы лечения у детей школьного возраста (7-10 лет) с аллергической патологией к признаками СНПЗ.

В обеих группах более 80% обследованных имели антитела к ВПГ, этот показатель после лечения достоверно не менялся. Но, среди детей с клиническим» проявлениями герпеса доля анализов с высоким титром к ВПГ (1/800 и более) была выше, чем в группе без герпеса, составляя 66,7% и 35% соответственно (p«Q,058), После лечения с использованием 1-ой схемы она уменьшилась с 66.7 до 37,5% (р"=0,07). Повторное обследование после применения 2-ой схемы высоких титров не выявило нн it одном повторном анализе (>=0.018).

Таким образом, при манифестных формах ВПГ-инфекцнн значительно больше доля детей с высокими титрами антител к ВПГ, что оценивалось как угроза активации {81, 90] и требовало комбинированной терапии противовирусными препаратами и индукторами нитерферонов. У детей с аллергической патологией без клинических проявлений герпес вирусных высыпаний терапия только индукторами интерферона по результатам повторного серологического обследования была достаточной и значительно уменьшила угрозу активации вирусного процесса Уровень провоспалнтельных щпокииов ИЛ-IJl и ИФН-у у детей с герпетическими высыпаниями был выше и их динамика после лечения по 1-ой схеме более значима Выявлен большой разброс индивидуальных значений ИЛ-1(3 от минимального до максимального во всей группе обследованных (от 0 до 7144 пг/мл). Подобные данные встречаются в литературе и объясняются тем. что цитокины являются веществами короткодиегдитного Взаимодействия, их концентрации в крови могут быстро многократно возрастать при наличии активирующего фактора f73. 98, 149], Кроме того. HJ1-1JJ как про воспалительный иптокни. многофункционален и действует при любом воспалении, в гом числе при активном герпес вирусном процессе [42,! 67, 183].

Лейкопения была отмечена более чем у 60% обследованных до лечения Повторное обследовал не показало, что оба варианта терапии достоверно повышали его значение как в 1-ой группе (р=0,01). так и во 2-ой (р=0,О2),

HCT тест был угнетен при первоначальном обследовании, оба варианта лечения увеличивали его спонтанный и стимулированный уровень (р=0,0001>- А вот динамика поглотительной способности лейкоцитов имела некоторые отличия, У детей, получивших схему лечения Jfsl. достоверно улучшились фагоцитарное число н фагоцитарные индексы нейтрофилов и тозннофнлов. При использовании схемы .№2. аналогичные показатели нейтрофнльного фагоцитоза не изменились, достоверно увеличился лишь фагоцитарный индекс эозинофилов (р=0,002).

Таким образом, по данным лабораторного исследования обе схемы терапии обеспечивали достоверную положительную динамику измененных показателе (1 иммунитета и напряженности противовирусной зашиты Выявленные различия могли быть связаны и с разным исходным уровнем активности герлесвнрусного процесса, и с непосредственным эффектом миологической противовирусной протнвогерпет и ческой терапии ацнклоанром.

В нашей работе приведены результаты применения дополнительных средств иммунореабилптнцни и профилактики.

Изучение эффекта спелеоклиматолечения детей с атоническим дерматитом в качестве монотерапнн. а так же в сочетании с аппликациями натурального бром йодного рассола для расширения показаний к этому виду лечебного воздействия в санаторно-курортных условиях доказало значимое клиническое улучшение: уменьшилась доля детей с гиперемией кожи с 51 до 21% (р=0,001), с кожным зудом с 21 до 5% (р=0,02); аллергическая сыпь на фоне лечения купировалось полностью у всех детей (рш0,04). В повторных гемограммах в 2 раза уменьшилась частота выявления лейкопении и нейтропеннн, в 3 раза - эозинофилни. Эффективность ионотерапии составила 61%, в сочетании с аппликациями бромйодного рассола • до 88,6%. Установлены клинические предикторы успешного применения ендьвинитовой спелеоклнматотсрапнн в реабилитации детей с атоническим дерматитом: умеренно выраженный кожный аллергический синдром с гиперемией, кожным зудом, локализованной пятнисто-папулезной аллергической сыпью.

В схему неенсцифической иммунопрофилактики были включены адаптогены. С л он целью использовался новый препарат «Олексик» (Пермское НПО «БИОМЕД»), Была проведена оценка эффективное ти Олекснна, как средства нммуномодулнрующей терапии у детей в возрасте от 2 до 6 пет с умеренными клннико-лабораторнымн проявлениями СНПЗ Эти дети не требовали серьезных лечебных мероприятий с точки зрения клинических проявлений. однако нуждались в неспецнфнческой иммунопрофилактике с учетом анамнеза и лабораторных данных.

Повторное обследование показало, что. несмотря на отсутствие статистически значимых различий абсолютных значений измененных иммунологических параметров, в большинстве случаев была выявлена их положительная динамика после лечения Интересной находкой стала динамика общего IgE его повышенный уровень снижался у S из 9 детей в парных наблюдениях (W=35, р<0,054).

Улучшились и показатели фатощгтарной активности нейтрофилов: значительно увеличились фагоцитарный индекс и фагоцитарное число (р>0.05). Несмотря на небольшую динамику процента фагоцитирующих клеток, анализ (тарных изменений свидетельствовал об увеличении этого показателя после лечения у большинства больных, имевших исходно низкий его уровень (W=-21, р<0,032).

Таким образом, у дошкольников в период клинического благополучия при отсутствии синдрома частой инфекционной заболеваемости выявлены отчетливые изменения в иммунной системе, которая, несмотря на отсутствие грубых первичных н приобретенных дефектов характеризуется напряженностью процессов иммунного реагирования и недостаточностью резервных возможностей. Применение препарата Олексин способствовало нормализации ряда параметров нммунограммы: абсолютного содержания общих Т-лимфоцитов (Е-РОК), IgG сыворотки крови, снижало уровень общего IgE в крови, значительно улучшало фагоцитарную активность лейкоцитов. Полученные данные позволяли рекомендовать Олексин в качестве нммуномодул иру Ю1ЦСГО средства у детей с признаками инфекционного и аллергического еннлромон.

Была изучена возможность литерального и наружного применения продукта функционального питания «Овсяный завтрак») (оригинальный напиток в виде овсяного киселя, ферментированного лакто- и бнфидобактернямн, производитель - ФГУП «Лядовскнй плодово-псрсрабатываюший дом») и реабилитации детей с атоническим дерматитом и дисбиозом кишечника. Положительная клиническая динамика кожного синдрома отмечалась в 90% случаев. Индекс SCORAD после лечения уменьшился с 17,1 ±2Л до 7,95±1,9 баллов (р=0,003). При исходной опенке состояния кишечного микробиоценоза, несмотря на отсутствие значимых сдвигов в показателях нормофлоры, у всех обследованных отмечалось наличие условно-патогенных микроорганизмов и грибов в концентрациях выше допустимых. В динамике после лечения доля анализов, соответстаующих днсбиоту 2-ой степени, уменьшилась с 50% до О (р=0,О39), выросла доля результатов, соответствующих возрастной норме с 0 до 50% после лечения (рЧ),039), Таким образом, установлена способность продукта функционального питания «Овсяный завтрак» вытеснять условно-патогенную микрофлору, нормализуя кишечный микроб ноцсноз в &0% случаев его традиционного энтерального применения. Использование Овсяного завтрака в качестве наружного средства при умеренных проявлениях атонического дерматита непосредственно на очаги кожного процесса способствовало уменьшению выраженности таких клинических симптомов, как сухость кожи, се гиперемия, зуд. шелушение в 5070% случаев. Получен патент на новый способ лечения атонического дерматита у детей [156].

Таким образом, проведенное обследование детей с сочетанием аллергического и инфекционного синдромов докалывает, что оин требуют особого внимания в связи с выявленными значительными нарушениями противовирусной и прогнвомнкробной зашиты на фоне перснетирующего аллергического воспаления Обоснована необходимость нммуномолулир.мошнх мероприятий, показана их достаточная кдинико-лаборагорная эффективность

Анализ экономической эффективности нммунокоррнгнрующих мероприятий в динамике показал, что обшие потерн бюджета (недополученные налоги, расходы на оплату больничных листов и медицинское обслуживание) через год после тералнн уменьшились на 34%. Средняя экономическая эффективность сосгавнла 1,75 руб- на I руб. произведенных в ходе обследования и лечения затрат.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Минаева, Наталия Витальевна, 2006 год

1. Абаджиди МЛ Уровень цнтокмнов а секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / МЛ Абаджиди. Е Ф Лукушкгта, HB. Шанская и др. // Цнтокнны и воспаление, 2002. - № 3, - С. 9-14.

2. Абдумяел А А Эффективность епелеотералин у детей с бронхиальной астмой а соляных шахтах но данным непосредственных и отдаленных наблюдений ! A.A. Абдуллскв, КМ. Гаджиев А А ЭюСмма И Вопр курортологии. 1993- - X? 5. -С. 25-28.

3. Аверьянова НИ. Влияние химического эафязнення окружающей среды на состояние детей / НИ Аосръянта: Автореф, лис. . д-ра мед, наук. Пермь. 1996,

4. Акатова А А. Распространенность и особенности течения аллергических болезней у детей в условиях экологического состояния города Перми I А.А Акатова: Автореф. дне. . канд. мед. наук. М., 1996. - 27 с.

5. Аллергические болезни у детей Пай ред А/ Я Студеникшш. И И Баяабаякинр. М., 1998. С. 188-213.

6. Альбищш) BIO Часто болеющие дети. Клинические и социальные аспекты. Пути оздоровления / В Ю Альбищий, A.A. Варанов Саратов. 1986

7. Анаев ЭХ Эозинофилы и эозннофилия / ЭХ Акаев // Пульмонология и аллергология, 2ÜÜ2, St 3. - С- 15-18,

8. Арион В Я Клинико-иммунологичсскне особенности атонического дерматита у детей, ассоциированного с гериесвирусамн / В Я Арион. Л.А. Айткович. СИ. Москвина и др. И Медицинская иммунология, 2003. - Т. 5. - № 3-4. - С, 226,

9. Атонически» дерматит у детей: диагностика* лечение, профилактика Научно-практическая программа. М„ 2000, - 75 с.

10. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика Научно-практическая программа / Науч, ред. Д С Каростовцев. М., 2004. 47 с.

11. Балаболкин ИИ Атонический дерматит у детей / ИИ Балаболкин. В, H Гребвиюк. М . 1 999, - 238 с.12, Балаболкин И И Атопия и аллергические заболевания у детей / ИИ. Балаболкин П Педиатрия. 2003. ■ № 6.

12. Бшюболшк И И Бронхиальная астма у детей / И H Балаболкин -М, 2003.-320 с.

13. Баюболкчн ИИ Современные подходы к фармакотерапии детей с ран h ими проявлениями атонии / ИИ Балаболкин // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2004,- № 2-3,- С. П5-П9.

14. Базарова А Г Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция 1 А.Г. Балкарава. А Г- Чучалин Н Русский медицинский журнал im - Т. 6. - На 17.- С 19-22.

15. Баранов АЛ Состояние здоровья детей в современных социально-экономических и экологических условиях / A.A. Баранов И Экологические проблемы в педиатрии- Сб- лекций дня врачей Мп 1998. С. 5-15.

16. Бахметьев Б А Влияние гало- и спелеотерапни на иммунную систему1 / Б А Бахметьев. Ю-В. Микулич ¡1 Тез. докл. I съезда иммунологов России. Новосибирск. 1992. - С. 36.

17. Белан Э Б Th-фенотнп иммунного ответа как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста / ЭБ. Балам /I Цнтокнны и воспаление, 2004. X? 4, - С, 50-52,

18. Бережная И М Эозннофнлы, биофшш и иммуноглобулин Е в противоопухолевой защите ! ИМ Бережная, ВФ Чехун. РИ Сепиашвияи // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. - № I, -С. 38-49.

19. Бхохин БМ, Ринит, синуит и бронхиальная астма / Б.М Бяохчн /Г Российская ринология. 1999, - № 1, - С. 33-34.

20. Бронхиальная астма / Пол рел А Г Чучалина. В 2-х т, М.„ 1997. -432 с

21. Бронхиальная астма у детей / Иод ред. СЮ Кагаыоеа. М., 1999, - 368 с.

22. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика: Национальная программа / Науч. ред. НА Гете, ЮЛ. Мижрницкий. 2-е изд. - М., 2006. - 132 с.

23. Брызгаюва ЕВ. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей (по данным респираторно-образовательного центра Смоленска) / ЕВ Брызгалова И Фармакотерапия а педиатрии: Матер, науч.-пракг. конф, педиатров России. М-, 2005. - С. 52.

24. Булгакова В А Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атонических болезней у детей / В А Булгакова- Автореф, лис , канд мел наук М„ 2002. 25 с,

25. Булана О.В Анализ параметров интокннового звена иммунитета у детей, страдающих атоническим дерматитом ! О-В. Булина. ИМ. Калинина И Цитокнны н воспаление, 2002. - Т,2.-С. 92.

26. Вагина И.В. Клиннко-нммунологнчсская характеристика влияния спелеоклнмнтотсранни на течение бронхиальной астмы у детей / Н.В Вагина Автореф. дне канд. мед, наук, Пермь, 1998,

27. Вертова Л.А. Спслеотерання в России / ЛА Верихона. — Пермь. 2000. 240 с,3!, Викуяов ГX Герпетическая инфекция человека. Перспективы диагностики в противовирусной терапии / ГX Викулов, АЕ. ШудъженхйН МаКла Ме<11са, 2003, - № 4. - С. 60-79,

28. Вирсбитцки СКВ Секреторная эотннофклня у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания патофизиология, дна гностика н лечение / С А' В Вирсбитцхи, ЕГ Байке. К Мюляср и др. // Российский вестник пери патологии и педиатрии 1997. - № 1.-С. 4043,

29. Гавалов СМ. Клиннхо-элндем иологнческие параллели и вопросы гилодиагиостнкн бронхиальной астмы у детей / СМ Гавалов, ЕГ Кондюрииа. Т.Н. ЕяктвИ Аллергология 1998. - № 2.-С. 8-13.

30. Гаращенко Т.Н. Роль топических бактериальных нммунокорректаров в контроле за патогенами верхних дыхательных путей у часто и длительно болеющих детей / Т.И Геращенко ЛИ Ильенко. МВ Гаращенко И Вол р. современной педиатрии. 2003. - № 5. - С. 28-34.

31. Гервазиева В Б Роль респираторных вирусов а развитии аллергии ) В В Гертзчива. В В СверановсКая, ЮЛ 11!терние Б Ф. Селгенов Н Цнтокнны и воспален не. 2003- - № 3. - С. 3-8.

32. Гервазиева В Б Цнтокнновые нарушения у больных атоническим дерматитом / В Б Гереазиева, Г МДиииево. С.С, Григорян и др. Н Иммунология. 1999. - № 6. - С. 43-45.

33. Гланц С Медико-биологическая статистика / С Гланц. Пер. с англ -М,, 1998.-459 с.

34. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы I Под ред. А Г Чучалина Пер. с англ - М., 2002. - 160 с.

35. Гордиенко С М. Оценка клеточного иммунитета в клинической практике: Метод, рекомендации / СМ Гордиенко Барнаул, 1983. -19 с.

36. Гранитов В. Л/, Герпссвирусная инфекция ! В М Г'ранитов. -Нижний Новгород, 2001

37. Григорян С.С. Система интерферона и индукторы интерферона при герлесвирусных инфекциях / С.С Григорян, Ф И Ершов // Ма(епа Ме<йса, 2003, - № 4 . - С. 34-45.

38. Гриитт ИТ. Аллергические болезни органов дыхания у детей и подростков I ИГ Гршикии. М.К Ермакова, ИИ Лаврова. -Ижевск, 2002. -214 с.

39. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И С. Гущин.- М., 1998. 252 с.

40. Дворянская С.В. Влияние снелеотерапни на активность факторов естественного иммунитета у больных бронхиальной астмой / С, В Дворянская. Т.Н. Мирская // Совершенствование методов исследования иммунитета и иммунодиагностики. Пермь, 1992. Т. 156.-С. 86-88.

41. Делягин В.М Итоги консультативных приемов пульмонолога-аллерголога / ВМ Делягин, КГ. Каграианова. В.М Чернов ¡1 Вопросы современной педиатрии 2006. - Т. 5. - № I - С. 173.

42. Джадьчинова В,В, Эозинофнлы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний / В В Джальчичова, ГМ Чистяков И Российский вестник пери патологии и педиатрии. 1999. - № 5. -С. 42-45.

43. Диагностика вторичной иммунологической недостаточности в детских организованных коллективах: Метод, рекомендации / Сост.: И.П. Корякина, Н И Львова, Н В Минаева и др. Пермь,2004.-32 с,

44. Дрожжев М Е- Гормонозавнснмая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и лечение / МЕ Дрожжев, СЮ Каганов Н Российский вестник перннатологнн и педиатрии. 1995-6.-С. 31-37,

45. Дрожжев МЕ. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей ! МЕ Дрожжев. Н С Лев, МВ. Костюченко и др. И Пульмонология. 2002. - № I - С 42-46.

46. Емельянов А.В. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой А В Еиельятм. ТЕ Тренделева, ОН. Краснощекова// Аллергология. 2001. 3. - С. 3-6.

47. Елкина ТА Клнннко-эпидемиологическая характеристика аллергозов верхних дыхательных путей у школьников города

48. Новосибирска /ГЛ. Еякшю: Автореф, дне. . канд. мод. наук. -Новосибирск, 2000, 36 с.

49. Ермакова МК. Аллергические болезни органов дыхания у детей н подростков Удмуртии ! М-К Ермакова: Автореф, дне, . докт. мед. наук. М„ 2000. - 40 с.

50. Ермакова М.К. Значение вирусных инфекций в манифестации и провокации обострения аллергических заболеваний у детей / МК Ермакова // Вопр. охраны материнства и детства 1900. Л? 12.-С, 45-28.

51. Ершов ФИ, Ранние щеток и новые реакции при вирусных инфекциях / ФИ Ершов АН Нораллянскт. МВ Мезенцева Н I (нтокины и воспаление. 2004. - № 1. - С. 3-6.

52. Ершов ФИ- Система интерферона в норме и при патологии / Ф И Ершов М-, 19%. - 240 с.

53. Ершов ФИ. Цнтомегаловнруснак инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии) / Ф И Ериши, Н В Касьянова И Инфекции и акт микробная терапия. -2002. Т, 4. - № 4.

54. Зайцева ИЗ, Экология и здоровье детей Пермского региона / НВ Зайцева НИ Аверьянова, И П. Кпрюкича Пермь, 1997,146 с.

55. Зайцева НВ. Особенности здоровья детей а Пермской области (по итогам Всероссийской диспансеризации 2002 г.) / И В 'Зайцева, Н А Красавина, В.Б Алексеев Пермь. 2003, - 62 с

56. Зайцева С.В. Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии / С В Зайцева, О В Зайцева Н Лечащий врач 2001. №8,

57. Запяатыиков А.Л Клнннко-патогснетическое обснованис иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных ибактериальных заболеваний у детей IA.fi Заплатников Автореф. дне. д-ра мед, наук. М., 2003,

58. Здоровье населения России н деятельности учреждений здравоохранения в 2001 году (статистические материалы) // Здравоохранение РФ- 2003. - № I С. J2-50.

59. Ильина НИ Лллсргопатологня в разных регионах России по результатам клнникоопндсмиологнческнх исследований / НИ Илыша: Автореф. дне. . д-ра мед. наук. М, 1996. - 22 с.

60. Ильина Н И Эпидемия аллергии н чем причины? / Н И. Ильина Н Российский аллсргологнческий журнал. - 2004 - X? . -С. 37-41.

61. Иммунитет и аллергия. Вопросы и ответы для практической педиатрии i ИВ Минаева, ИИ Львова, И.И, Корюхина и др. -Пермь, 2005. 24 с.

62. Исаков В.А Г ерпес патогенез и лабораторная диагностика: Руководство Для врачей / В А Исаков, В В Борисом. Д В Исаков -СПб, 1999.

63. Каганов С Ю Аллерги чсскнс заболевания легких у детей / С Ю Каганов Н Педиатрия, 1989 - Л? 1 - С 107-111

64. Каганов СЮ Решенные и нерешенные проблемы аллергических болезней легких у детей / СЮ Каганов Н Российский вестник н педнагрин. 1995. -¡ft I. С, 1-16.

65. Катин ВЦ Методические аспекты изучения фагошггоза / В Н. Кашин, В Ф Кузнецов. Т.П Обирнебесова И I съезд иммунологов России: Тез. докл. Новосибирск, 1983. - С.175

66. Каллин ВН. Нетрадиционная иммунология инфекций / В Н Каплин. Пермь, 1996. - 163 с.

67. Каражас HB. Цнтомегаловнрусная инфекция типичный представители оппортунистических инфекции / ИВ Каражас I/ Российский медицинский вестник. - 1997. - № 2. - С. 35-38,

68. Клммамсон И А. Клиническая эпидемиология в педиатрии / ИЛ Кальмансон. СПб. 2001. - 208 с.

69. Kupdcä Е.Г, Особенности иммунного статуса и нммунокоррекции у детей, больных бронхиальной астмой / Н Г Кирдвй, Л.Е Кирдей. Р Г Скворцтч и Ор II Астма. 2003. - Т. 4. -№1.-С. 19-25.

70. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей ! Под, ред. РМ Хаитом М„ 2002. - 624 с,

71. Клиническая иммунология и аллергология; Учебное пособие / Под ред. A B Караулом. М., 2002, - 621 с.

72. Кобякова О. А Гигиеническая оценка факторов риска формирования респираторных аллергозов у детей субурбаинзнрованнон территории и анализ эффективности лечебно-профилактических меронриягнй / О А Кобякова Автореф. дне . канд. мед. наук. 2005. 23 с.

73. Кожевникова СЛ. Клнннко-эпидемнологическне особенности бронхиальной астмы и аллергического ринита у школьников г. Чебоксары / СЛ Кожевникова Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Казань, 2001 -25с,

74. Комарова ЛТ. Новые представления о функции слюнных желез в организме / Л Г Комарова. О. П. Алексеева Нижний Новгород, 1994. -96 с.

75. Коровина И. А. Часто н длительно болеющие дети: современные возможности имму нореабпл нтоцнн / H.A. Коровина. АЛ Затотников, A B Чебуркин и др. М., 200 t

76. Кузьмин ВВ. Цнтомегаловнрусная инфекция в акушерстве и перинатологии I В.В %ьшн. В С Музыкантам, Е.В Шыкунава М., 2000. - 40 с.

77. Кумаланина И.В. Иммунодиагностика и оценка различных звеньев иммунной системы при целнакни у детей / ИВ. Кумаланина: Дне. канд. мед. наук. Пермь, 2001 - 163 с,

78. Ктгуров И.В. Особенности типов течения атонического дерматита. Принципы терапии / И В Кунгурон Автореф. лис, . д-ра мед. наук. М., 1998. 34 с.

79. Куртасона ДМ. Особенности функциональной активности иейтрофильных граиулоцнтову больных атипическим дерматитом ¡ДМ Куртасова. Н А. Шакмыв. Ю В Задарова // Аллергология. 2005. № 1. С. 35-39.

80. Лебедев К,А. Иммунная недостаючность ! К А Лебедев, И.Д Панякина- М., Н.Нойгород, 2003. 443 с.

81. Лепешкава Т.С. Хейлит у детей с атоническим дерматитом, иммунологические особенности и новые подходы к терапии /Т.С. Лепегикова Автореф. дис. . . канд. мед. наук. Челябинск, 2002. -22 с.

82. Львова ИИ, Повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори у детей с синдромомнарушения иротлаоннфекцнонной защиты / ИИ Львова Автореф. дне. . д-ра мед. наук. Пермь, 2004. - 333 с.

83. Львова Н.Н. Синдром нарушения иротнвоинфекциокной защиты у детей из экологически неблагополучных районов Пермской обдаст» I ИИ Льном I! Пермский медицинский журнал. 2004. - J6 I. - С. 108-115,

84. Луткова ТС Распространенность атонического дерматита у школьников г. Чебоксары по результатам первой фазы программы «ISAAC» / ТС Луткова. ТИ Петрова, С Л Кожевникова Н Аллергология 2005.-Ns3. -C. 30-33.

85. Лысикова ИВ. Распространенность аллергических заболеваний у детей, но результатам мультицентровых исследований в рамках международной программы ISAAC i И В. Лысикова Автореф. дне. .канд мед. наук. М, 1999, - 20 с.

86. Лютина ЕЛ. К вопросу о распространенности бронхиальной астмы / ЕИ Лютина. Т.И Куриюва. ФК Маиеров и др // Пульмонология. 2003, 6 С 6-10.

87. Лютина ЕЛ. К вопросу об эпидемиологии аллергических заболевании / Е.П Лютика Ф.К Манеров И Аллергология, 2004, -J*4.-C. 55-57.

88. Малантева ТТ. Причины и механизмы развития и течения бронхиальной астмы у детей / ТГ Мшаничсва: Автореф, дне, ,,, локт. мед. наук. М. 2001. - 35 с.

89. Matapath? Д.Ш. A fомический дерматит у детей / Д.Ш Мачарадзе М.-ТверЬ, 2005- - 288 с.

90. Мачарадзе Д.Ш. Факторы риска развили атонического дерматита V детей с позиции доказательной медицины / Д.Ш Мачарадзе // Вопросы современной педиатрии. 2004. -Л? t - С, 55-60,

91. Маянский АН Естественная колонизация буквального эпителия у детей с аллергическими заболеваниями ' А И Маянский МА Абадлснди, ИВ Маянская и др V Российский педиатрический журнал. 1999. - № 3. - С- 47-49.

92. Маянский A.N. Очерки о нейтрофнле и макрофаге / А Н Маянский Новосибирск, 1989.

93. Медуницын Н-В- Вакцнналогня НБ Медуницын М-, 2004. -448 с.

94. Международный консенсус а лечении аллергического ринита, Версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии //Российская ринология. 2000. Приложение, - 48 с.

95. Методика оценки предотвращенного риска и ущерба здоровью для оценки экономической эффективности природоохранных мероприятий: Метод пособие. Пермь, 2004. б с.

96. MiuepHiiifKttíi ЮЛ. Состояние Т- и В-клеточного звеньев иммунитета и фагоцитоза у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от спектра сенсибилизации / ЮЛ Мизерницкий,

97. Мокроносова МА Значение дрожжеподобных грибов в патогенезе атонического дерматита ! МЛ. Мокроносова tí Аллергология. 2005. - 4. - С. 24-29.

98. Нестеренко В. И Клиническое значение показателей клеточного и гуморального иммунитета при бронхиальной астме у детей / В Н Нестеренко Автореф. дис. . канд. мед. наук. М-. 1979.

99. Нитева Е С Способ диагностики аллергии с помощью изучения морфологии зозниофи.тов / ЕС Нитева, НА.

100. Потихонова, Р.Д Попова Н Клин, лабораторная диагностика. 1995 -№2.-С. 29-31.

101. Образцова Т.Н. Состояние здоровья н реабилитация детей с оллергочамн а детском учреждении курорта «Усть-Качка» / ТН Образцова Автореф. днеканд мед. наук. Пермь, 2000. - 28 с.

102. Огородила Л.М. Роль ннфекини, вызванной вирусом простого герпеса и микст-инфекцией при атонии / Л.М. Огородова. O B Козина // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - Ks 3. - С- 3039.

103. Огородова Л.М. Сравнительная характеристика содержания 1цЕ у детей с атоническими заболеваниями, протекающими на фоне персистнрующнх инфекции / Л.М. Огородова, O B Козина. ВФ Раенко. Э А Ломай!! Аллергология. 2005. - .Ys I. - С. 13-16.

104. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / Пол- рел ЮВ Редъкшш, О-А Мирошнина, В В. Лагннш Омск, 2002 160 с.

105. Оршанская ММ Актуальные проблемы аллергии в педиатрии / М М Оршанская М„ 1987 - Т 4 .1. - С, 204.

106. Основные показатели нммунограммы детей и взрослых Пермской области / Под. ред, Б.А Бахметьева, С В Ширшева. H.H. Кеворкова Пермь. 2002. 43 с.

107. Покровский ВН. Актуальные проблемы инфекционной патологии / В И Покровский, В. В Малеев i Эпидемиология и инфекционные болезни 1999, Хг 2. - С. 17.

108. Поляков ИВ. Практическое пособие по медицинской статистике / И В Поляков, И С Соколова Л.т 1975 150 с.

109. Понимаренко Г-Н. Клинические предикторы галоингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой ¡ Г И Пономаренко, В, П. Середа, ИЗ. Балабан // Современная спелсоклнматотерапия и галотерапня, Пермь, 2005 С, !06-t25.

110. Попова ИВ Распространенность симптомов бронхиальной астмы по критериям ISAAC i ИВ Попова it Аллергология. СПб,, 2004. -Т, 4.-С. 31-33.

111. Порядил Г.В. Функциональная субпопуляция Т-клеток человека, определяемая в активном розеткообрззованнн, и их роль в аллергии / Г В Порядин. Ж.М. Сохиаси. А И Межнева И Иммунология. 19&4. • № 5. - С. 59-61

112. Потемкина A M. Диагностика н лечение аллергических заболеваний у детей / А.М Потемкина. Казань, 1990 - 365 с.

113. Потемкина ЕЕ, Пособие по лабораторной клинической иммунологии ! Е Е Потемкина. Р J Позднякова, Л.М.Манукян. -М.г Изд-во РУДН. 2003 283 с.

114. Пыцкиы В И Иенммуиные механизмы ь патогенезе атопнческой группы заболеваний / В И Пыцкий !) Аллергология и иммунология. 2005. - JVs 1. - С. 98-105,

115. Ревякина В, А. Атонический дерматит у детей t В А Ревякина Авто реф. дне д-ра мед. наук. М., 1993. 26 С

116. Ревякина В А. Бронхиальная астма н се связь с аллергическим ринитом: подходы к терапии t В А Ревякина Н Педиатрия, 2002. -№ L-C-3-6,

117. Репецкая МН, Определение риска развития аллергических заболеваний у новорожденных / МН Репецкая, ИЛ Корюкшш. ОМ Котегоеа И Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы: Матер, между нар. науч.-практ. конф. -Рим, 2005 -С. 156-159

118. Рыжова О Б. Роль инфицирования вирусами простого герпеса, цнтомегаловирусом при цнтопениях у часто болеющих детей с проявлениями атопнчсского дерматита / ОБ Рыжова И 'Гезнсы II Всеросс конгресса по детской аллергологии. 2003 С, 176.

119. Сайыков А А Лолифенольныс соединения Репка уц^апз / А А. Садыков, А С Садыков // Химия природных соединений. -1979. ~ С. 316-321.

120. Самсыгина ГА. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Г А Самсыгшш Н Педиатрия, 2005 -№5.

121. Санникова НЕ Клнннко-иммунологнческие и эндокринологические взаимосвязи и реабилитация детей при лимфатнко-гнполластнческом диатезе / Н Е Санникова: Автореф. днеканд. мед. наук, Екатеринбург, 1993, 61 е.

122. Саннакова И.Е. Характеристика иммунитета у детей с лнмфоидным гиперпластнчески-м диатезом / Н Е Саннакова. ВП Быкова, А.О ГробовН Педиатрия. 1989. № 9. -С. 22-26.

123. Санталова Г В Влияние псрсистнруютей инфекции на состояние иммунного статуса ребенка, новые подходы к диагностике и лечению / Г В Санталова. В А Келъцев, С. И. Кнтайчнк и др. // Матер, первого конгресса педиатров России, -М, 2002.-С. 168.

124. Сенцава ТБ. Острые респираторные вирусные инфекции и их профилактика у детей с атоническими болезням и / Т Б Сенцава. H.H. Балаболки», В.А Булгакова, ТН Кораткона Ц Вопросы современной педиатрии. 2003. - X? 3. - С. 8-15

125. Селтштли Р.И, Функциональная система иммунного гомеостаза / Р И Сепиашвилп И Аллергология н иммунология. -2003. Т, 4, - № 2, - С. 5-14

126. Сергеева ЕЯ. Сенсибилизация к распространенным грибковым аллергенам у больных атоническим дерматитом / Е,Л Сергеева И Цнтокины и воспаление, 2002, - Jfe 2. - С- 100-101,

127. Симйонка ЮИ Влияние микроклимата соляных цтахт на состояние 'Г- и В-лимфоцитов у больных бронхиальной астмой / Ю.М Симбонка, Я, В Чонка. ИЛ Поп И Врачебное дело, 1989 -ХгЗ.

128. Современная спелеоклиматотерапня н галотерапня / Отв. ред. Г.З. Файнбурт Пермь, 2005, 140 с.

129. Современная стратегия терапии атонического дерматита; программа действий педиатра: Согласительный документ

130. Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М., 2004.

131. Современные подходы к лечению и оздоровлению часто болеющих детей: Пособие дли врачей / Л.С. Валвша, ГЛ. Балясинекая, ВП Вавилова и др М , 2005- - 53 с.

132. Способ лечения атоническою дерматита у детей / СИ Жуков, ИВ Минаева. ИИ Корнзкина Заявя. 29,06,2004 Опубл. 10,0! .2006, - БИПМ X* I. - С, 91,

133. Способ опенки активности рецидивирующей герпетической инфекции / ИИ Львова. И. П. Корюкина, ИВФелы&люм, Т.Н. Головина- Патент на изобретение № 2239840 по заявке № 2003110354. - Опубл. 10.11.2004 - Бюл, №31,

134. Стандартизованные эпидемиологические исследования аллергически х заболеваний у детей (Адаптация программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей» (15ААС) в России). №♦ 1998, - 30 с.

135. Стефани Д В Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей / Д. В Стефани. ЮЕ Велътищев М„ 1996. С. 382-384.

136. Стихина Т.М. Особенности местного иммунитета у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта / ТМ. Стихина. НЕ Саиникова // Иммунитет и болезни: от теории к терапии: Материалы междунар. конгресса М., 2005 С. 145.

137. Текучем Л. В, Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии аллергических дерматозов у детей ! Л. В Текучева, Л П Мазитава /I Вопр. современной педиатрии. 2003. - № 5. - С. 8184.

138. Терлецкая Р.Н. Значение пищевой аллергии при бронхиальной астме у детей раннего возраста I Р Н Терлецкая Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1982.

139. Торопова Н.П. Атонический дерматит у детей (к вопросам о терминологии, клиническом течении, прогнозе и дифференциации патогенеза) / ИII Торопала Н Педиатрия. 2003. № 6. - С. 103107.

140. Тузанкина И А, Иммунопатологические состояния в педиатрической практике / И А Тузанкина, О А. Синявская, ВН. Шершнев Екатеринбург, 1998. - 135 с.

141. Тузанкина И А. Определение аллергенспеинфическкх иммуноглобулинов Е в диагностике атонических заболеваний у детей / ИА Тузанкина, В. И Шершнев, О А Синявская // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. № 12. С. 44-48.

142. Удаяова О А Перспективы изучения цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой / О А. Удалова,, ТВ Латышева, МН Варфаломеева и др. И Российский аллергологнческий журнал. 2005. - № 3. - С. 12-20.

143. Урсова Н.И. Современные технологии в коррекции дисбактернозов у детей / Н.И. Урс<№а М., 2003 83 с.

144. Хаитов P.M. Распространенность бронхиальной астмы, аллергического рини га и ачлертдерматозов у детей но критериям (SAAC ' РМ Хаитов. Л В Луке, ТУ. Арипова и др. И Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998. 9. С. 58-59.

145. Хиелышукая Н.М Методы получения и исследования экзокрннных секретов для изучения некоторых параметров местного иммунитета / Н.М. Хиетьнищая, С В Рязанцев, ЛЛ. Клячко и др. U Клин. лаб. диагностика. 1997. - № 12. - С. 43-44.

146. Цинзертиг В А Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клнинко-морфо логических сопоставлений ! В. А ЦинЗеряинг, ВФ Мельникова СПб, 2002

147. Чсбуркин А В. Лимфатический тип конституции, лимфатнзм у детей < А. В. Чеб^ркин И Аллергология и иммунология в педиатрии.2005. -№3(6). С. 7-10.

148. Черняк Б А. Распространенность бронхиальной астмы у детей Восточной Сибири по материалам программы ISAAC / Б. А Черняк ti Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. ГЛ., 2001. - С. 354

149. Чернышов Bit Особенности местного иммунитета новорожденных / В П Черны июв. НИ. Слуквип i i Педиатрия. 1989.-№6.- С. 20-24.

150. Шестоеекая Т.Н. К вопросу об эпидемиологии бронхиальной астмы у детей г. Владивостока / Т.Н. Шестовекам N Сб. резюме 9-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. • М., 1999.-С. 406.

151. Штернчс ЮЛ Влияние вирусных инфекций иа уровень общего IgE при бронхиальной астме и атоническом дерматите / ЮЛ Штернчс П В Самагпиков, ТА Червинекая. В.Б Гервсииева Н Российский аллергологнческий журнал. 2004. Хй 2. С. 32-36,

152. Шульженко AIL Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики ti противовирусной терапии ! А,Е. Шульженко И Цитокнны И воспаление. 2005. - X? 3 С. 76-81.

153. Ярииш Л.Л Основы иммунологии i А А. Ярииш М., 1999. -С. 230-278,

154. Ярцев М.Н. Иммунная недостаточность н часто Болеющие дети / М И Ярцев, О П. Яков.п'ш V/ В Пяахтиенко 11 Часто болеющие дети: Сб. тематических статей. М, 2006. - С. 3-31,

155. Akiyama К Assay for detecting IgE and IgG antibodies against C. albicans cell wall mannan t K. Akiyama, T. Sluda. H Jasucda. H. Kalo I/ Allergy 1998. - Vol. 53 (2) P.I 73-179.

156. Anderson HR. Immunization and symptoms of atopic disease in children; results from the International Study of Asthma and Allergies / HR Anderson. JD Pofontecki. t>.P Strücken '' Am. Public Health. -2001-Vol.901 PI 126-1129.

157. Ascher Ml. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / M l Ascher, U. Keil. H R Anderson et at //Eur Respir J. 1995 - Vol. 8 (3). P 483-491

158. Back O. Ketoconazoie in atopic dermatitis I О Back A. Scheytuus. 5.G. Johansson it Arch. Dcrmat. Res. 1995 Vol 287 (5). P 448451.

159. Bailke E, Eosinophiles Kationischer Protein und eosinophile Granulozytenim Tracheobronchial secret bei Säuglingen und klcmkindem mit chronisch obstruktiver Bronchitis I E Batike, С Müller, В Schonsee etat. II Padiatr Grezgeb. 1995. N 34 - P. 5762.

160. Barnes PJ Difficult asthma / PJ Barnes. AJ Wootcoek Eur. Respir. I. - 1998 - Vol, 12 (5), - P, ¡209-1218.

161. Bateman ED. Can guideline-defined asthma control be acVucrcd? The Gaining Optima. Asthma Control study ' E D. Bateman. H.A. Boushey. J Bousquet et at. it Am. Respir. Crit. Med. 2004. - Vol. t7Q (8). - P 836-844,

162. Bellanti JA. Recurrent respiratory tract in fee lions in pacdiatrie patients / J. A Bellanti It Drags. 1997. - Vol. 54 (suppl. I J. - P. 501512.

163. Bjorksten 8 Allergy development and the intestinal microflora during the first 2 years of life / B Bjorksten. E Sepp. K Jul ige et al. If J. Allergy Clin. Immunol, -2001 Vol. 108 P. 516-520.

164. Borish L C. Efficacy of soluble IL-4 rcccpior for the treatment of adults with asthma / LC Borish. HS Nelson. J Corren et al. H J. Allergy Clin, Immunol. 2001, - VoJ, 107, - H 963-970.

165. Bos J.D. Atopic dermatitis / J D Bos. JH Sillens Smitt //JEADI.-1996.-Vol, 7.-P. 101-114.

166. Bousquet J Allergic rhinitis and its unpad on asthma ( ARIA) / J. Bousquet. P van Cauwenbergc. N. Kholtacv et al // Pocket Guide, WHO.-2001 -23 p.

167. Brut IVJ. Human cytomegalovirus infection during pregnancy I ft', J. Briii U Herpes 1996. - Vol.3 (2). - P. 37-43

168. Broberg A. Topical antimycotic treatment of atopic dermatitis in head neck area-adoublc-blind randomisd study source f A Broberg. J Faergemann //Acta Dermatol. Vcnerol. 1995. Vol. 75 (I). - P. 4649.

169. Buj.it' if. W. Asthma WW Haste. H F Lemanskc New Eng. J. Med. 2001. Vol 344 (5) P. 350-362.

170. Campbell MJ. Trends in asthma mortality / MJ Campbell. ST. Holgate. SL Johnston It B.MJ. 1998 Vol 315 P. 1012-1015,

171. ChiareUi F. Popolazioni T-limfocitaric individual« con aniicorpi mono clonal in bambini afTclti da demiatite atopical / F. ChiareUi, G. Canfora. M.Verinietai II Minerva pcdiatr. 1985. Vol. 37. (3).- P. 113-116.

172. Chang K.F. Difficult / therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult t Therapy- Resistant Asthma ! K.F Chang. P Godard, E. Adelroth et a!. // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 13. P. 1198-1208.

173. Cojpnan R V. T-cell activity that enhance polyclonal IgE production and us inhibition by interferon-y / R V. Coffinan, J.A. Carty It J. Immunol 1986 - Vol. 136 P. 949-954.

174. Cohn L. T helper 1 cells and interferon gamma regulate allergic airway inflammation and mucus production / L Calm, R.J. Homer. N. Niu. K. Bottomfy U J. Exp. Med. 1999. Vol. 190(9). P. 1309-1318.

175. Coakson W. Linkage between immunoglobulin responses under tying asthma and rhinitis and chromosome 1 lq / IV. Cooksoit, PA. Sharp. J.A-Faux ctal Lancet. 1989 N 1 P 1292-1295.

176. Custovic A Effect of environmental mampulaiion in pregnancy and early life on respiratory system and atopy during first year of life; a randomized trial / A Custovic, It M. Simpson. A. Simpson et at. It Lancet, -3001.- Vol. 358. P 188-193.

177. Custovic A. Prevention of asthma / A. Custovic, U. Wahit. A. Woodcock t! Eur Respir, Mon. 2003 - Vol, 23 - P 429-448

178. Cypcar D Role of viral infection m asthma ! D. Cypcar, W. W. Busse U Immunol Allergy Clin. North Am, 1993, - Vol. 13, - P. 745766.

179. Diar A Interferon-gamma regulates collagen and fibroncctin gene expression by transcriptional and post-transcripiional mechanisms / A. Diaz, S.A. Jimenez II Int. J Btochem Cell Biol -1997 Vol. 29 (1). -P. 251-260,

180. Docke tP.D. Subclinical activation of latent cytomegalovirus (CMV) infection and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis tV D, Docke. C Kisslmg. A/. Worm et a I. it Br J Dermatol. 2003 Vol. 148. P 954-963.

181. Domachonske J.li Respiratory syncytial virus infection: immune response, immunopalhogenesis and treatment / J.&. Damachowske. H F Rosenberg If Clin. Microbiol. Rev. 1999. Vol. 12 (2), - P. 298309.

182. Dttggan C Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal 1 ract / C- Dnggan. J G aimon. IV, A. Walker //Am J. Clin. Natr. American Socicty for Clinical Nutrition. 2002, - Vol. 75 (5). - P 789-808.

183. Foldi J. Acti vation of human neutrophils by mycobacterial phenol ic glycolipids / J Folds. C. Daltlren, A. Karhion ei at. ti Clin, Exp. Immunol, 1999 - Vol. 118 (2). - p 253-260.

184. Fraenkel DJ. Lower airway inflammation during rhinovinis colds in normal and asthmalrc subjects / DJ Fraenkci. PG Bar dm, G. Santlerson et at H Am. J. Respir. Cru. Care Med 1995. Vol 153 -P. 879-886.

185. Hotgate S T Bocnajieinie ctciiok .ibixare.'iuHbix nytefi m cTpynypune HiMeneuujt hx cTeuox npiiitma iijih caeacraue?! ST. Holgate. D.E Davies ¡1 Actmb. 2001, - St 2. - C, 9-17,

186. Holt P.G. Environmentol faciors and pntnary T-cell sensitization to inhalant allergens in infancy; reappraisal of the role of infections and air pollution / P.G. Holl // Pediatr. Allergy Immunol 1995. - Vol. 6. - P. 1-10.

187. Holl PG. Genctic risk for atopy is associated with delayed postnatal maturation of T-ccll competence / P.G. Holt, J.B. dough, B.J Holt el at. /I Clin. Exp. Allergy, 1992. - Vol. 22. - P 1093-1099.

188. Holt P G, Interactions between respiratory tract infections and atopy in the etiology of asthma / PG Hoi. P.D. Sly// Eur. Respir. J. 2002. -Vol. 19, nj. 3.-P 538-545.

189. Holt P.G. Primary allergic sensitization to environmental antigens: perinatal T-cell priming as a determinant of responder phenotype in adulthood / Holt P.O. II J. Exp. Med 1996. Vol. 183. P. 12971301.

190. Holt P.G. The development of the immune system during pregnancy and early life / P G Holt, CA Jonen /I Allergy 2000. -Vol, 55.-P. 688-697.

191. Holt PG The role of allergy m the development of asthma f P G.Holt, С Macaubas. PA Stumbles. P.D. Sly U Nature. -1999 -Vo. 402 (suppl,)- BI2-BI7

192. Host А Клиническое течение непереносимости белка коровьего молока и атонические заболевания у детей / А. Host, S. Haiken. HP Jacobsen et aI ■ Pediatr Allergy Immunol 2002. -Vol. 13, (suppl, 15), - P 23-28.

193. Janewoy A. Immunobiology: The immune system in health and disease / C A Janeway. H Trovers Second F.dishion. - London, San Francisco, Philadelphia, 1996,

194. Jenkins M.A. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life f M.A. Jenkins. JL Hopper. G. Boh** el at. U B.M.J. 1994. Vol. 309. - P. 90-93.

195. Johansson S G O. A revised n omenclature for allergy: an E AACI position statement from the E AACI nomenclature task force ' S.Q.O. Johansson, J. Hourihanc. J. BoiisqueiI ei at ' Allergy. 2001. - Vol, 56,-P. 813-824.

196. Jondal M Surface markers on human T and B lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes w ith sheep red blood cells / M. Jondal. G Holm. H WigfelUtI Exp. Med. 1972. -Vol. 136(2),-P. 235-254.

197. Jones A C. Fetal peripheral blood mononuclear cells proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli during gestation / A.C Jones, EA Miles, JO Warner el al. II Pcdiatr. Allergy Immunol, -1996.-Vol. 7.-P. 109-116,

198. Juniper E E Development and validation of a questionnaire to measure asthma control / E F Juniper, P M O Byrne. GH Guyati ei al 1999 - Vol. 14 - P 902-907

199. Kaiser L First International symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview / L Kaiser. RB Couch, GJ. Galassoetal. //Antiviral Research. 1999.-Vol P. 149-176.

200. Kay А В Asthma and inflammation A.B.Kay И У Allergy and Clin. Immunol 1991 - Vol ,87. - P 893-909,

201. Kav J T he prevalence of с hi Idbood a topic e с «ma i n t he g cncral population I J. Ka\. D Gawkrodgcr. M Mo it una A Jaron Hi, Am. Acad Dermatol 1994 - Vol. 30, - P 35-39

202. KerkhofM, Koopman L ran Strien R et at. " Clin, Exp. Allergy, -2003. Vol. 33. - P 1336-1341

203. Kerkhof M. Контакт с аллергенами до рождения; влияние на уровень обшего IgE при рождении и сенсибилизацию к 12 мсс и 4 годам жизни. Исследование Р1ЛМА M.Kerkhaf, A. Wijga, Н.А Smii el al. tl Pediatr Allergy Immunol. 2005. - Vol. 16 (1). - P 10-18.

204. Kirsheitbaum A.S. Inhibition of human mast ccll growth and differentiation by interferon gamma-lb / A S. Kirshenbaum, A.S. Worohec. ТА. Davis el al U F.xp. Mematol. 1998. Vol, 26 (3). P. 245-251,

205. Kulig M Natural course of sensitization to the fist 6 years of life / M Kulig, R, Betgmann. U Kteiikc et al. " J- Allergy Clin. Immunol.-1999 Vol. 103. - P. 1173-1179,

206. Kurt-Jones К. A. Pattern recognition receptors TLR4 and CD 34 mediate responses to respiratory syncytial virus1 E.A. Kurt-Jones. L Popova. L Кwinn ct aL it Nature Immunol. 2000. N I. - P. 398401.

207. Leung D- Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention f D. Leung it J Allergy Clin, invest, 2000. -Vol. 105. - P. 860-876,

208. Leung D. The immunology of atopic dermatitis: a potential role for immune modulating therapies / D. Leung // Clin, Exp. Immunol. -1997. Vol, 107 (suppl. 1). - P 25-30.

209. Lemtk G T Unconventional therapies in asthma: an overview / G.T. Lewilh, A D Watkim!) Allergy 1996, Vol. Si (11), - P. 761-769.

210. Leynaert В Epidemiologic evidence for asthma and allergic rhinitis i B, Leynaert, F Neukirch, P Dcmoty. J.Bottsquei it Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P 201-205.

211. Macaubas C Reciprocal patterns of allergen-induced GATA-3 in expression in peripheral blood mononuclear cclls from atopic vs, non-atopies / C Macaubas. P.T Lee, TB. SmaUacombe el a!. U Clin, Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32. P. 97-106,

212. Mancini G Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion f G Mancini. A-0 Carbonara, J.T. Heremans H Immunochemistry. 1965. - Vol. 2 P. 235-254

213. Manual of Clinical Laboratory Immunology Ed. by N.R. Rose. -Washington, 1992, P 231-235,

214. Martinez F,D, Role of viral infection in the inception of asthma and allergies during childhood; could they by protective? / FD. Martinez H Thorax. 1994 - Vol, 99. - P. 1189.

215. Matricardi PM, Hay fever and asthma in relation to markers if infection in die United States / P.M. Matricardi, F Raxmini. V. Panetta et at 1/ J, Allergy Clin. Immunol 2002, - Vol. 110. - P, 381-387.

216. Miskra A. Protein-A activates membrane bound mult 1 component enzyme complex, NADPH oxidase in human ncutrophilcs I A. Miskra, P.D Dwivedi, A.S. i'enna, PK, Ray ti Immunopharmacol. Immunotoxicol 1999. - Vol. 21 (4). - P. 683-694

217. Morin J, lntcrlcukin-4 causes delayed virus clearance in influenza vinis-infectcd micc i J Morin, H. isobe, A. Femandezsesma, J.L. Schulman HI Virol. 19%. - Vol. 70. - P. 5230-5235

218. Mori: CO". Prevalence of atopic dermatitis, asthma, allege rhinitis and hand and contact dermal ttis m adolescents / C.G Mortz , J.M Lauritsen. C Bindslev-Jensen et at H Br. J. Dermatol. 2001. Vol. 144, - p. 523-532.

219. Mossmann T.K. Two types of murine T cell clone I: definition according to profiles of lymphokme activities and secreted proteins/ TK Mossmann, 1.1 Cherwinskf., M.W. Bond el al H J, Immunol- -1986. Vol. 136, - P. 2348-2357.

220. Hermes M. Nitrocellulose RAST analysis of allergic cross-reactivity of Candida albicans and Saecharomyecs cerevisiae mannans / M. Nermes. J Savotainen, O Kortekangassavotainen Int. Arch Allergy Immunol. 1995. - Vol. 106 (2). P. 118-123.

221. Piccini M P Aeroallergen sensitization can occur during fetal life / M P Piccini, F. Mecacci. S. Sampognaro et at. t! Int. Arch, Allergy Immunol 1993. - Vol. 102 P. 301-303.

222. Prescott St. Development of allergen-specific T-ccll memory in atopic and normal children / S.L Prescott. С Macaubas. T. Smatlacomber & at. ti Lancet 1 №. - Vol. 353. P. 196-200

223. Rajka G. Essential aspect ol'atopic dermatitis ' G. Rajka Berlin, 1989. 257 p,

224. Rengarqjan J. Transcriptional regulation ofThlVTh2 polarization t J. Rengarajan, S. J. Szabo. LH Glmcher it Immunol. Today. 2000. -Vol. 21.-P, 479-483.

225. Rhodes HL. A birtli cohort study of subjects at risk of atopy / H.L. Rhodes, P Thomas. R Sporic et at it Am. J. Respir. & Cnt. Care Med. 2002. - Vol. 165. - P. 176-180.

226. Romagnam S. T-ccll subsets ГШ versus Th2) / S Romagnani // Jinn Allergy Asthma Immunol. 2000 Vol, 85- P. 9-15.

227. Savoiaine» J. Candida albicans and atopic dermatitis t J, Savotain&i. К Lamimausta. .V. Kalinto et til, // Clin. Exp. Allergy. -1993.-Vol. 23. P 332-339.

228. Schanusain M Prevalence and seventy of asthma. rhinitis and atopic eczcma m i3-to-14-ycar-old schoolchildren from the north cast of England i M Schamssain. M Shamsiatt H Ann, Allergy1 Asthma Immrmol. 2001. - Vol. 86 P, 428-432.

229. Schonberger HJ- Прсиаталькый контакт с аллергенами клещей домашней ныли и домашних животных и уровень общего IgE в сыворотке крови при рождении у детей высокого риска формирования бронхиальной астмы // HJ. Schonberger. £

230. Dompeiing. J.A- Knottnerm ct at Pediair. Allergy Immunol 2005, -Vol. 16(1). P. 27-31

231. Schuttz-Larsen F Atopic ccatertu. A genctic-epidemiological study in a population-based twin sample i F Schulii-Larsetf, A' Holm, K Hemtingsen If J. Am. Acad. Dermatol. 1986. Vol. 15. - P. 487-494.

232. Scatter D Complications of allergic rhinitis ' D Scatter il Allergy Clin Immunol 2000. - Vol. 105. P. 605-609.

233. Sears MR, Long-term relation between relation between breastfeeding and development ofaiopy and asthma in children and young adults. A longitudinal study ' MR Sears, J.M Green. A R WUlan ei a! U Lancet. 2002. - Vol. 360. P. 901-907.

234. Seidenari S Positive patch tests to whole mite culture and purified mite extracts in patients with atopic dermatitis, asthma and rhinitis t S. Seidenari, B Manzini. P Dan tic, A Ciannettl it Ann, Allergy. 1992. - Vol. 69. - P. 201-206.

235. Separation and fill her characterization of early and late roscttc-forming cell / L SItott, JY Liu. SA Schwartz et ai t) Chinese J. Macrobiol Immunol 1985 Vol. 18 (4) P. 211-223.

236. Severity scoring of atopic dermatitis the SCORAD index* Consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis U Dermatology. 1993. - Vol, 186. - P. 23-31.

237. Shikakawa T The inverse association between tuberculin response and a topic d isorder / T. S hikakaiva, I Enomoto, S S turnout et at. II Science Magazine. 1997. - Vol. 275. - P. 77-79.

238. Sftinkai K Helper T cells regulate type-2 innate immunity tn vivo / K Shinkat. M Mohrs. RM Locksiey tl Nature. 2002 - Vol. 420 (6917), - P. 825-829

239. Shore A, Induction and separation of antigen-dependent T-helper end T-suprcsor cells in man I A. Shore, H.M. Dosch, EM. Gel/and /1 Nature 1978. - Vol 274 (5671), P. 586-587

240. Sllwerman M. Markers ot'early asthma / M. Silverman If Parallel session "Asthma and allergy early markers and predictors" at International Pediatric Respiratory and Allergy Congress. Pragua, 2001,

241. Sielnke J. Genetics of h ypcrsensuivity / J S icinke. L Borish, L. Rosenwaser H S. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol III. P. 495501.

242. Sirachan DP Family size, infection and atopy: the first decase of the hygiene hypothesis / D P Sirachan U Tora.x 2000. Vol. 55 (suppl. I),-S2-S10.

243. Sirachan D-P Hay fever, hygiene and Household size I DP Sirachan It Br. Med J, 1989 - Vol. 299 - P, 1259-1260,

244. Sirachan D,P. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort ! DP Sirachan, BK Buitand. HR Anderson B.M.J 1996, - Vol. 312. - P. 1195-1199

245. Szepfalust £, Direct evidence for transplacental allergen transfer /Z Szepfahmt, C Loibichtcr, J Pichleretal Pcdiatr. Res 2000. - Vol. 48,-P. 404-407

246. Tenge Р Eosinophil canonic protein (BCPj: molecular and biological properties and the use of ECP as marker of eosinophil activation m disease ; P Venge. J, B\ strom, M. Carbon et at H Clin, Exp, Allergy, 1999.- Vol. 29 (9). - P. 1172-1186.

247. Wahm U. Indoor allergen exposure is a nsk factor for sensitization during first three years of life / U. Wahm, S Lau. II Bergmann et al. tf J. Allergy and Clin, Immunol. 1997, - Vol, 99 - P, 763-769.

248. Wahm U. What drives the allergic march? / U. Wahm /I Allergy. -2000, Vol. 55. - P. 591-599.

249. Walker W.A. Rote of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal host defense W.A. Walker Journal of Pediatric Gastroenterology & Numtion. 2000. Vol. 30 (Suppl. 2). -P. 2-7.

250. Wegmamt T.G Bedirecnonal cytokines interactions in the maternal-feial relationship; is successful pregnancy a Th2 phenomenon? / T.G. Wegmann, И Liu, L Guitben et at. U Immunol- Today- 1993 Vol. 14(7).-P. 353-356.

251. Wehner J. Staphylococcus aureus enterólos ins induce Histamine and leukotnene release in patients with atopic eczema J. Wehner, К Neither // Br. J. Dermatol 2001. Vol. 145 (2), - P. 302-305.

252. Williams TJ. Fetal and neonatal 11-13 production during pregnancy and it birth and subsequent development of atopic symptoms / Г J.

253. Williams. CA Jones, EA Miles H J. Allergy Clin. Immunol. 2000/ -Vol. 105. - P. 951-959.

254. Yabuftara A Th2-polarized immunological memory to inhalant allergens in atopics is established during pregnancy and early childhood t A. Yabuhara, C. Macaubas, S.L, Prescott it Clin. Exp, Allergy. -1997.-Vol, 27, P 1261-1269

255. Yunginger J.N. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidenc rates, 1964-1983 t J.N. Yunginger. CE. Reed. О Connell et all/ Am. Rev. Rcspir. Dis 1992 Vol 146. - P 888894,

256. Zeiger R S. Effect о f combined maternal and infant food-allergen avoidance on development of atopy in early infancy: A randomized study / R S Zeiger. S. Heller A B Forsythe et ai // J. Allergy' Clin. Immunol 1989 Vol. 84. - P 72-89