Гуморальный иммунный ответ к некоторым респираторным вирусам, вирусам семейства Herpesviridae и аутоиммунитет у больных бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Штерншис, Юлия Аркадьевна

• Штерншис, Юлия Аркадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Штерншис, Юлия Аркадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 роль вирусной инфекции в развитии бронхиальной астмы.

1.1.1 Влияние респираторных вирусов на развитие бронхиальной астмы.

1.1.2 Влияние вирусов семейства Herpesviridae на развитие атопии.

2.1 роль антигенной мимикрии и аутоиммунитета в развитии атопии.

2.1.1. Аутоиммунитет и атопш.

2.1.2 Антигенная мимикрия и ее роль в развитии бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 материалы.

2.1.1 Сыворотки людей.

2.1.2 Реагенты и тест-системы.37 i

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 Иммунологические методы исследования.

2.2.2 Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 клинико-иммунологическая характеристика обследуемого контингента.

3.2 Исследование гуморального иммунного ответа к респираторным вирусам у больных бронхиальной астмой.

3.3 Выявление гуморального иммунного ответа к вирусам семейства Herpesviridae у больных бронхиальной астмой.

3.4 Исследование гуморального иммунного ответа к некоторым тканевым антигенам у больных бронхиальной астмой.

3.4.1 Исследование IgG-omeema к некоторым тканевым антигенам у больных бронхиальной астмой.

3.4.2 Исследование IgE-omeema к некоторым тканевым антигенам у больных бронхиальной астмой.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гуморальный иммунный ответ к некоторым респираторным вирусам, вирусам семейства Herpesviridae и аутоиммунитет у больных бронхиальной астмой»

Аллергические заболевания являются серьезной проблемой здравоохранения. По данным эпидемиологических исследований, ими страдают от 10% до 40% населения, при этом среди всех аллергических заболеваний бронхиальная астма составляет 20-50%.

Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. Хроническое воспаление ведет к развитию гиперчувствительности дыхательных путей в ответ на различные стимулирующие факторы. Атопия, т.е. выработка избыточного количества IgE антител как реакция на воздействие аллергенов окружающей среды, является важнейшим идентифицируемым предрасполагающим фактором развития бронхиальной астмы [6]. Природа возникновения атопии, как и большинства хронических заболеваний, комплексна и включает взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов [2].

Среди прочих факторов широко изучается участие различных инфекций в формировании и течении атопических заболеваний [34, 50, 92]. Известно, что больные с атопическими заболеваниями часто подвержены острым респираторным вирусным инфекциям, которые, в свою очередь, способствуют повышенному синтезу общего IgE. Предполагается, что респираторные вирусы могут не только вызывать обострение и утяжеление бронхиальной астмы за счет непосредственного воздействия на бронхолегочную реактивность, но и влиять на формирование аллергической реактивности [30, 80, 91, 120]. Более того, есть работы, в которых показано, что не только острые респираторные, но и длительно персистирующие вирусные инфекции могут влиять на развитие атопии [3,9].

В последнее время все больше сторонников находит концепция аутореактивности как одного из патогенетических механизмов развития атопических заболеваний. Выделяя атопическую (внешнюю) и неатопическую (внутреннюю) формы бронхиальной астмы [72], второй вариант рассматривают как аутоиммунную форму заболевания. Для нее характерны отрицательные кожные пробы со всеми известными экзоаллергенами, отсутствие аллергии в личном и семейном анамнезах, нормальное содержание общего IgE в сыворотке крови, отсутствие специфических IgE-антител к распространенным экзоаллергенам. Кроме того, не исключают наличие IgE-ответа при неатопической астме на какие-то еще неизвестные аллергены либо на эндоаллергены.

При этом предполагается, что формирование аутоиммунных реакций может инициироваться инфекциями, и в частности, вирусами за счет феномена эпитопной мимикрии, при которой инфекция модифицирует собственные антигены хозяина, делая их иммуногенными, а дефектная функция иммунорегуляторных клеток способствует неконтролируемому синтезу аутоантител [14].

Вопрос об участии аутоиммунных механизмов в развитии атопической бронхиальной астмы и связи этого процесса с вирусными инфекциями до последнего времени остается малоизученным.

Учитывая вышеизложенное, цель исследования заключалась в выявлении связи между гуморальным ответом к некоторым вирусам (респираторным и вирусам семейства Herpesviridae) и образованием аутоантител IgG и IgE классов к тканевым антигенам у больных атопической бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Сформировать группы больных бронхиальной астмой и определить у ( них содержание общего IgE и IgE-антител к1 распространенным аллергенам в сыворотке крови.

2. Определить IgG и IgE антитела к некоторым респираторным вирусам (PC-вирусу, аденовирусу, гриппу А серотипам H1N1 и H3N2, гриппу В) у больных бронхиальной астмой и оценить взаимосвязь между уровнем антител и содержанием общего IgE при бронхиальной астме.

3. Оценить гуморальный иммунный ответ на антигены вирусов Herpes simplex, Cytomegalovirus hominis, Epstein Barr у больных бронхиальной астмой.

4. Выявить наличие IgG и IgE-ответа к тканевым антигенам у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.

5. Провести анализ взаимосвязи выявленных параметров гуморального иммунного ответа у больных атопической бронхиальной астмой.

Научная новизна.

1. Впервые у больных бронхиальной астмой атопической формы разных возрастных групп, а также у часто болеющих детей при комплексном исследовании гуморального иммунитета установлен сниженный уровень IgG-антител к респираторным вирусам (аденовирусу, респираторно-синцитиальному вирусу, гриппу А и В) и сопоставимый с ответом здоровых взрослых уровень IgG-аутоантител к вирусам семейства Herpesviridae. У больных бронхиальной астмой выявлена обратная корреляция между уровнем IgG-антител к аденовирусу и уровнем общего IgE и прямая коррелятивная связь между общим IgE и IgE-антителами к респираторно-синцитиальному вирусу у взрослых больных.

2. Впервые при бронхиальной астме атопической формы выявлено повышенное содержание IgG и IgE-аутоантител к широкому спектру тканевых антигенов, особо высокое к коллагенам III и VI типов, кератину и эластину. При этом установлены обратные коррелятивные связи между содержанием IgG-антител к респираторным вирусам, i вирусам семейства Herpesviridae и уровнем IgG- и IgE-аутоантител к тканевым антигенам.

3. У больных бронхиальной астмой уровень выявленной IgE-аутореактивности выше при легком течении заболевания в сравнении со среднетяжелой бронхиальной астмой. В то же время уровень и частота встречаемости IgG-аутоиммунного ответа выше при более тяжелом течении заболевания.

Практическая значимость исследования i

Определение у больных бронхиальной астмой IgG- и IgE-антител к тканевым антигенам, особенно при отсутствии сенсибилизации к известным экзоаллергенам, может иметь диагностическое значение в определении формы заболевания (аутоиммунный вариант) и способствовать выбору адекватной терапии.

Установленное у часто болеющих детей сходство с больными бронхиальной астмой по исследуемым параметрам иммунитета, в том числе выявленные IgG-антитела к тканевым антигенам и повышенный I уровень общего IgE указывают на необходимость всестороннего обследования и диспансерного наблюдения этих детей у аллерголога как группы риска в отношении развития аллергических заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных бронхиальной астмой атопической формы, легкой и средней степени тяжести, а также у часто болеющих детей выявлены IgG-аутоантитела к широкому спектру тканевых антигенов (в 5-79% случаев), преимущественно к кератину, эластину и коллагену III и VI типа. Содержание аутоантител находится в обратной коррелятивной связи с уровнем IgG-ответа к респираторным вирусам и вирусам семейства Herpesviridae (к респираторно-синцитиальному вирусу и ' вирусу Epstein Barr у детей и к вирусу гриппа А у взрослых). Уровень IgG-антител у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести выше, чем у больных с легким течением заболевания, что может указывать на участие феномена аутореактивности в иммунопатогенезе атопической бронхиальной астмы.

2. У больных бронхиальной астмой атопической формы, легкой и средней степени тяжести, выявлены IgE-аутоантитела к тому же спектру тканевых антигенов (у 12-82%), особенно к кератину, коллагену VI типа, и эластину. При этом уровень IgE-аутореактивности выше у ' больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести в сравнении с больными со среднетяжелым течением заболевания, что свидетельствует о раннем участии IgE-аутореактивности в развитии атопической бронхиальной астмы.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Штерншис, Юлия Аркадьевна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-иммунологическое обследование 267 больных бронхиальной астмой атопической формы легкой и средней степени тяжести выявило ' наличие сенсибилизации к инфекционным и неинфекционным аллергенам в 97% случаев и повышенный уровень общего IgE в 71% случаев.

2. У взрослых больных бронхиальной астмой IgG-ответ на респираторные вирусы снижен в сравнении со здоровыми, но выше, чем у детей, больных бронхиальной астмой, и часто болеющих детей. Установлена обратная корреляционная связь между уровнем IgG-антител к аденовирусу и уровнем общего IgE и прямая коррелятивная связь между общим IgE и IgE-антителами к респираторно-синцитиальному 1 вирусу у взрослых больных.

3. У взрослых больных бронхиальной астмой содержание IgG-антител к антигенам вирусов Herpes simplex и Cytomegalovirus hominis выше, чем у детей с бронхиальной астмой и часто болеющих детей, и не отличается от уровня этих антител у здоровых. Уровень IgG-антител к вирусу Epstein Barr одинаков во всех исследованных группах. IgG-ответ к вирусам семейства Herpesviridae не коррелирует с уровнем общего IgE и тяжестью течения бронхиальной астмы.

4. У больных бронхиальной астмой в 81% случаев, а также у часто ' болеющих детей- в 91% случаев выявлены IgG-аутоантитела к тканевым антигенам, при этом у детей преобладали антитела к кератину и коллагену III и VI типа, а у взрослых - к эластину и коллагену III типа.

5., У больных бронхиальной астмой в 92% случаев обнаружены IgE-аутоантитела к тканевым антигенам, при этом у детей дошкольного возраста и взрослых больных чаще встречались антитела к кератину и коллагену VI типа, а у детей школьного возраста - к эластину и коллагену VI типа.

6. Установлено, что IgG-аутореактивность у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести выше, чем у больных с легким течением заболевания. В то же время IgE-аутореактивность оказалась выше у больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести в сравнении с больными со среднетяжелым течением заболевания.

7. Выявлены обратные корреляционные связи между уровнем гуморального иммунного ответа к вирусам гриппа А, респираторно-синцитиальному вирусу, вирусу Эпштейна-Барр и содержанием IgG-аутоантител к эластину, антигену ткани легкого, миозину, соответственно, а также между содержанием IgG-антител к вирусу гриппа А и уровнем IgE-антител к коллагену VI типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма является хроническим воспалительным / заболеванием верхних дыхательных путей, в основе которого лежит атопия [14]. Значительный рост заболеваемости и проблема профилактики бронхиальной астмы являются актуальным вопросом здравоохранения. Одним из провоцирующих факторов развития атопии являются вирусные инфекции, причем считается, что их воздействие на организм варьирует от непосредственного влияния на бронхолегочную реактивность до изменения цитокинового профиля в организме с возникновением дисбаланса ответа Thl/Th2-THna с последующим запуском синтеза общего IgE. Кроме того, вирусы, истощая систему интерферона, могут, в свою очередь, / способствовать развитию дисфункции иммунной системы, потенциальным результатом которой также является развитие аллергии.

С другой стороны, следствием дисфункции иммунной системы может быть развитие аутоиммунных процессов, и в последнее время обсуждается возможная взаимосвязь между этими двумя состояниями. Хотя и аллергическому, и аутоиммунному процессам свойственно местное воспаление, ведущее к повреждению и/или разрушению органов-мишеней, склонность к рецидивам и положительная реакция на глюкокортикостероидную терапию, до недавнего времени в целом была / принята точка зрения, что механизмы, управляющие этими двумя патологическими процессами, различны. Однако новые находки позволяют предположить наличие возможной патогенетической взаимосвязи [119]. Более того, в настоящее время некоторые авторы выделяют отдельную форму бронхиальной астмы - «внутреннюю» (intrinsic) и связывают ее развитие с некими эндогенными факторами, не выявляя- при этом сенсибилизации к известным экзоаллергенам.

Учитывая все вышесказанное, цель нашего исследования заключалась в выявлении связи между гуморальным ответом к некоторым вирусам (респираторным и вирусам семейства Herpesviridae) и образованием аутоантител IgG и IgE классов к тканевым антигенам у больных атопической i бронхиальной астмой.

Мы обследовали 267 больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести. При этом мы выявили наличие сенсибилизации к инфекционным и неинфекционным аллергенам-в 97% случаев и повышенный уровень общего IgE в 71% случаев, что подтверждало наличии атопической формы бронхиальной астмы у наших больных.

Вначале мы попытались выявить, есть ли взаимосвязь между выраженностью гуморального ответа к антигенам респираторных вирусов и формированием атопии, определяемом по уровню общего IgE, у больных с / бронхиальной астмой. Для выполнения этой задачи мы определяли содержание общего IgE, IgG-антител к вирусу гриппа A (H1N1 и H3N2), гриппа В, аденовирусу и PC-вирусу, а также IgM и IgE-антител к PC-вирусу в сыворотках больных бронхиальной астмой и группах сравнения.

Во всех группах IgG-ответ к респираторным вирусам был достоверно ниже, чем у здоровых, за исключением IgG-ответа к вирусу гриппа A (H1N1) у детей в возрасте 7-17 лет и взрослых больных бронхиальной астмой, а также к вирусу гриппа В у взрослых больных астмой. Интересно, что в группах больных бронхиальной астмой - взрослых и детей школьного i возраста, а также здоровых частота обнаружения в сыворотках повышенного содержания IgG-антител к PC-вирусу составила 100%, в то время как у детей с бронхиальной астмой дошкольного возраста и часто болеющих детей частота выявления- в сыворотках IgG-антител к этому вирусу составляла лишь 78% и 68%, соответственно. И это притом, что именно маленькие дети чаще всего переносят PC-вирусную инфекцию, нередко с явлениями бронхиолита.

В то же время частота выявления IgE-антител к PC-вирусу у больных бронхиальной астмой и в группах сравнения колебалась в небольших пределах (14-33%); у здоровых этот показатель недостоверно отличался от такового у больных бронхиальной астмой. Эти результаты демонстрируют, с одной стороны, наличие сниженного гуморального иммунного ответа на респираторные вирусы, в том числе на антигены респираторно- 1 синцитиального вируса. С другой стороны, одинаково невысокая частота выявления IgE-ответа на респираторно-синцитиальный вирус у больных и здоровых не позволяет с достоверностью судить об этиологической роли этого вируса в патогенезе атопической бронхиальной астмы.

При анализе взаимосвязи иммунного ответа к вирусам с выраженностью атопии нами была выявлена прямая коррелятивная связь между уровнем IgE-антител к PC-вирусу и содержанием общего IgE в группе взрослых больных бронхиальной астмой. В то же время при анализе данных по всей группе больных бронхиальной астмой установлена обратная ! коррелятивная связь между уровнями IgG-антител к аденовирусу и общего IgE.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у больных бронхиальной астмой содержание IgG-антител к респираторным вирусам значительно ниже, чем у здоровых, что является, по-видимому, отражением наличия либо исходно ослабленного иммунитета атопических больных, либо • ослабления его под действием вирусов. В любом случае вследствие этого- в организме детей с наследственной предрасположенностью как раз и начинает развиваться IgE-ответ на внешние стимулы. Выявленные нами ! коррелятивные связи также подтверждают мнение, что развитие атопии происходит на фоне ослабления иммунной системы и снижения способности реагировать выраженным IgG-ответом на вирусные антигены. Полученные данные не дают оснований утверждать, что ОРВИ влияют на формирование аллергического фенотипа в раннем детстве. Скорее, и склонность к частым простудным заболеваниям, и развитие атопии являются отражением пресформированной дисфункции иммунной системы. В пользу наших суждений свидетельствуют данные исследователей, высказывающих предположение, что PC-вирусный бронхиолит в раннем детстве может быть отражением уже имеющейся слабости бронхолегочной системы, а не причиной ее возникновения [22, 42, 114]. Кроме того, результаты нескольких долгосрочных наблюдений за инфицированными PC-вирусом детьми I показали, что у них все ранее наблюдаемые эпизоды свистящего дыхания ' прошли, и не было отмечено развития атопической астмы ни через 5 лет [86], ни через 10 лет [128] после перенесения заболевания.

Следующей задачей нашего исследования было выявить взаимосвязь между хронической вирусной инфекцией, вызванной представителями семейства Herpesviridae, и формированием атопии, характеризующейся повышенным уровнем общего IgE, у больных бронхиальной астмой. При определении уровней IgG-антител к вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна-Барр у больных бронхиальной астмой I был обнаружен выраженный иммунный ответ во всех группах, при этом ' уровень IgG-антител к вирусу Эпштейна-Барр оказался наиболее высоким. Уровни IgG-антител к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу были выше у взрослых больных в сравнении с детьми. Более высокий IgG-ответ на эти вирусы у взрослых, по-видимому, связан с увеличением длительности персистенции вируса в организме.

При анализе иммунного IgG-ответа к герпесвирусам не было выявлено достоверных различий у больных с разной степенью тяжести заболевания.

Нам4 также не удалось обнаружить коррелятивную связь между уровнями противовирусных IgG-антител и содержанием общего> IgE у больных. Возможно, мы не получили выраженной корреляции этих показателей в связи с тем, что в обследованной группе не было* больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Мы уже отмечали, что наибольший уровень IgG-антител был к. вирусу Эпштейна-Барр, и* высокий иммунный ответ к этому вирусу никак не был ассоциирован ни с возрастом.больных, ни с тяжестью течения заболевания, в равной степени сочетаясь как с высоким общим IgE у больных, так и> с нормальным общим IgE у здоровых. Хотя известно, что in vitro вирус Эпштейна-Барр способен напрямую запускать синтез IgE В-клетками [106], по-видимому, в целостном организме этот вирус не оказывает существенного влияния на уровень общего-IgE, что мы и наблюдаем в группе здоровых. Это позволяет нам сказать, что вирус Эпштейна-Барр не- влияет на течение бронхиальной астмы у больных, и в этом плане наше данные согласуются с результатами проведенного в Швеции проспективного исследования, включающего'в себя*наблюдение за-2561 ребенком с момента рождения и до 4-х лет, в ходе которого связи между наличием вируса Эпштейна-Барр и формированием бронхиальной-астмы выявлено не было [124].

Есть работы, в которых говорится, что в основе развития многих хронических заболеваний лежит дисфункция врожденного- иммунитета. В частности, мутации одного из звеньев врожденного иммунитета приводят к воспалительным реакциям и способствуют развитию различных состояний с воспалительным компонентом, включая астму, аллергию, артрит, аутоиммунные заболевания [8]. Таким образом, в развитии и аллергии, и аутоиммунитета лежит один и тот же дефект иммунной системы, а, следовательно, две эти патологические реакции могут сосуществовать в одном и том же организме, обуславливая развитие определенной клинической картины, например, бронхиальной астмы.

В связи с вышесказанным, а также учитывая данные литературы о наличии антител к аллергенам человека, перекрестно реагирующих с человеческими белками [94, 136], следующей задачей нашего исследования было выявить у больных атопической бронхиальной астмой IgG- и IgE-аутоантитела к тканевым антигенам. В этой связи мы сочли возможным исследовать иммунный ответ к антигенам органоспецифических и / неспецифических белков, вовлеченных в воспалительный процесс в органе-мишени при этом заболевании, а также в других органах (мозге, легких, коже, мышцах), содержащих цитоплазматический аутоантиген ara I [137, 138, 139]. С учетом этих данных нами были выбраны следующие коммерческие тканевые антигены: цитокератин 18, идентифицированный как бронхиальный эпителиальный аутоантиген, человеческий эпителиальный кератин, коллаген плаценты человека VI типа, основной белок миелина (ОБМ), эластин бычьей шейной связки, коллаген телячьей кожи III типа, миозин свиной мышцы, а также антиген из ткани легкого человека, i полученный в лабораторных условиях. Результаты нашего исследования показали, что у большинства больных имеет место как IgG, так и IgE-аутоиммунный ответ на те или иные тканевые антигены (у 81% и 92% больных, соответственно). При этом важно подчеркнуть, что больные на момент обследования находились в стадии ремиссии заболевания, и, возможно, выраженность аутоиммунитета в стадии обострения бронхиальной астмы была бы выше. Полученные нами данные согласуются с результатами работ, в которых говорится о выявлении IgG и IgE-аутоантител у больных бронхиальной астмой [1, 99, 100]. При этом отмечалось, что обнаруженная / аутореактивность присуща больше при эндогенной (intrinsic) бронхиальной астме. В нашем исследовании основной контингент больных страдал атопической бронхиальной астмой с установленной сенсибилизацией к известным аллергенам. Таким образом, можно полагать, что аутоиммунные 1 процессы имеют место не только при эндогенной (intrinsic), но и атопической (extrinsic) астме. Более того, отсутствие у больных IgE-антител к исследуемым экзоаллергенам не является основанием для выделения отдельной формы эндогенной (неатопической) астмы хотя бы потому, что не всегда удается определить у каждого больного причинный экзоаллерген. В то же время обнаружение IgE-аутоантител к тем или иным тканевым антигенам свидетельствует о- наличии феномена атопии к собственным тканевым антигенам (аутоаллергенам) у больных бронхиальной астмой.

Интересно, что работа на экспериментальной модели показала наличие ' в основе патогенеза аутоаллергии феномена молекулярной мимикрии [29]. Действительно, известно, что профилины, содержащиеся в пыльце березы, а также другие аллергены (например, грибковые) способны вызывать перекрестную IgE-реактивность с гомологичными белками человека [94, 136]. По-видимому, у больных бронхиальной астмой первоначально возникает IgE-ответ на те или иные экзоаллергены. Затем благодаря минимальным антигенным различиям между белками иммунный- ответ, вызванный аллергенами, способен нарушить толерантность к эпитопам собственных антигенов хозяина, и в результате перекрестного реагирования 1 возникает патогенный аутоиммунный1 ответ, поддерживающий хроническое воспаление в органе-мишени.

Особый интерес представляют выявленные нами взаимоотношения IgG и IgE-аутоиммунитета в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы. Так, у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести уровни IgG-антител к эластину, коллагену III типа и миозину оказались достоверно выше, чем у больных с легким течением заболевания. В то же время уровни IgE-антител к кератину, эластину и миозину у больных с бронхиальной астмой легкой степени тяжести были достоверно выше, чем у больных со среднетяжелым течением заболевания. По-видимому, при легком течении заболевания и менее выраженном воспалительном процессе в верхних дыхательных путях организм испытывает меньшую антигенную нагрузку и I реагирует IgE-ответом, который развивается на стимуляцию малыми дозами антигена. При обострении астмы с утяжелением воспалительного процесса увеличивается антигенная нагрузка на иммунную систему организма, и развивается преимущественно IgG-ответ.

При анализе взаимосвязи между гуморальным иммунным ответом к респираторным вирусам, вирусам семейства Herpesviridae и уровнем IgG- и IgE-аутоантител к тканевым антигенам мы выявили наличие обратных коррелятивных связей между этими показателями. Эти результаты подтверждают нашу концепцию, что высокий IgG-ответ к вирусам является I признаком сильной иммунной системы, а ослабление иммунитета и снижение иммунного ответа к вирусам сопровождается развитием аутоиммунных реакций. Сниженный противовирусный гуморальный ответ является причиной частых инфекций в верхних дыхательных путях с развитием аллергического воспаления, способствующего возникновению аутоиммунитета. Именно эти события утяжеляют течение бронхиальной астмы, вызывают ее обострение и хронизацию воспалительного процесса.

Особое внимание обращает на себя группа часто болеющих детей. Помимо низкого уровня гуморального иммунитета к респираторным I вирусам, у 71% больных из этой группы установлен повышенный уровень общего IgE. В среднем по группе содержание этого иммуноглобулина было повышено в 15,8 раз в сравнении с возрастной нормой. Кроме того, у этих детей оказался высоким процент выявления IgG-аутоантител к тканевым антигенам (91%). В связи с вышесказанным можно полагать, что склонность к частым простудным заболеваниям у детей дошкольного возраста может быть началом проявления аллергической реактивности с последующим развитием симптомов аллергических заболеваний.

В заключение можно сказать, что бронхиальная астма многофакторное воспалительное заболевание верхних дыхательных путей, опосредованное ранним формированием атопии. Хотя активно обсуждается роль вирусов в качестве пускового момента развития атопии и бронхиальной астмы, полученные нами данные на здоровых людях не подтверждают это предположение. Действительно, у здоровых выявляются высокие уровни IgG-антител ко всем вирусам, но это сопровождается низким содержанием общего IgE, IgG- и IgE-аутоантител.

Что же касается формирования аутореактивности при бронхиальной астме, то выявленный нами IgG и IgE-ответ даже к небольшому спектру аутоантигенов свидетельствует, что этот феномен является существенным в иммунопатогенезе такого атопического воспалительного заболевания, каким является бронхиальная астма. Степень выраженности аутоиммунитета зависит от тяжести заболевания, активности воспалительных процессов в бронхах, то есть от взаимоотношений провоспалительных и противовоспалительных механизмов действия иммунной системы (активации ТЫ и Th2 звеньев иммунитета). Определение у больных бронхиальной астмой IgG- и IgE-антител к тканевым антигенам, особенно при недоказанности сенсибилизации к известным экзоаллергенам, может иметь диагностическое значение в определении формы заболевания (аутоиммунный вариант атопической бронхиальной астмы) и способствовать выбору адекватной терапии.

По-видимому, острые респираторные и герпесвирусные инфекции не влияют на формирование атопии у индивидуумов, не имеющих исходной наследственной предрасположенности, но вносят свой вклад в развитие вторичного иммунодефицита у аллергических больных и поддержание ) атопии за счет формирования IgE-аутореактивности к тканевым антигенам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Штерншис, Юлия Аркадьевна, 2005 год

1. Арион В.Я., Айзикович Л.А., Москвина С.Н. и др. Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита у детей, ассоциированного с герпесвирусами // Медицинская иммунология. 2003. - 5(3-4) - С. 226.

2. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе // Consilium Medicum. 1999. - 1(6) - С. 251-253.

3. Бикбулатова А.Н., Нигматуллина Г.Н., Еникеева Е.Г. / Вирусиндуцированные' заболевания органов дыхания // Тезисы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — 2003. С. 106.

4. Гервазиева В.Б., Димиева Г.М., Григорян С.С., Мокроносова М.А. Цитокиновые нарушения у больных атопическим дерматитом // ' Иммунология. 1999. - 6. - С. 43-45.

5. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) // Аллергология и иммунология. 2000. - 1(1). - С. 76-87.

6. Маркина О.А., Ястребова Н.Е., Ляшова В.Н. Перекрестные реакции между антигенами легочной ткани и некоторыми видами микроорганизмов // Медицинская иммунология. 2003. - 4(2) - С. 205.

7. Меджидов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет // Казанский мед. Ж. -2004.-85(3)-Р. 161-167.

8. Огородова Л.М., Козина О.В. Роль инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, и микст-инфекций при атопии // Бюллетень сибирской медицины.-2002.-3.-С. 30-39.

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistika // М.: МедиаСфера. 2003. - 312с.

10. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология // М.: Мир, 2000. 592с.

11. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети кто они? // Популярнаямедицина. 2004. - 3(1). http ://www. consilium-medicum. com/medi a/vi va/0401/21. shtml.

12. Хаитов M.P., Алексеев JT.П., Трофимов Д.Ю. и др. Изучение роли респираторных вирусов в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы // ' Иммунология. 2003. - 24(2). - С. 96-99.

13. М.Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. 2Т // М.: Агар, 1997. 400с.

14. Anticevich S.Z., Hughes J.M., Black J.L., Armour C.L. Induction of human airway hyperresponsiveness by tumour necrosis factor-alpha // Eur. J. Pharmacol. 1995. - 284. - P. 221-225.

15. Auger I., Lepecuchel L., Mugnier В., Roudier J. HLA-DRBI motifs and heat shocks proteins // 14th European Histocompatibility Conference. 2000. - P. 35.

16. Baboonian C., Venables P.J., Williams D.G. et al. Cross reaction of antibodies to a glycine/alanine repeat sequence of Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 with collagen, cytokeratin, and actin // Ann. Rheum. Dis. 1991. - 50(11). - P. ' 772-775.

17. Bacon K.B., Premack B.A., Gardner P., Schall T.J. Activation of dual T cell signaling pathways by the chemokine RANTES // Science. 1995. - 269. - P. 1727-1730.

18. Balfour-Lynn I.M., Valman H.B., Wellings R. et al. Tumour necrosis factor-alpha and leukotriene E4 production in wheezy infants // Clin. Exp. Allergy. -1994.-24.-P. 121-126.

19. Becker, K.G. The common genetic hypothesis of autoimmune/inflammatory disease // 2001. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 1(5). - P. 399-405.

20. Becker S., Soukup S.J., Yankaskas J.R. Respiratory syncytial virus infection of human primary nasal and bronchial epithelial cell cultures and bronchoalveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992. - 6. - P. 369-374.

21. Bjorkland A., Totterman Т.Н. Is primary biliary cirrhosis an autoimmune disease? // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - 29(Suppl, 204). - P. 32-39.

22. Blank M., Krause I., Fridkin M. et al. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome // J. Clin. Invest. 2002. - 109(6). - P. 797-804.

23. Bucht A., Oksenberg J.R., Lindblad S. et al. Characterization of T-cell receptor a3 repertoire in synovial tissue from different temporal phases of rheumatoid arthritis // Scand. J. Immunol. 1992. - 35. - P. 159-165.

24. Bunder R., Mittermann I., Herz U. et al. Induction of autoallergy with an environmental allergen mimicking a self protein in a murine model of experimental allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - 100(2). - P. 422-428.

25. Busse W.W., Gern J.E. Viruses in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -100.-P. 147-150.

26. Busse W.W., Vrtis R.F., Steiner R., Dick E.C. In vitro incubation with influenza vims primes human polymorphonuclear leukocyte generation of superoxide // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991. - 4. - P. 347-354.

27. Calhoun W.J., Dick E.C., Schwartz L.B. et al. A common cold virus, rhinovirus 16, potentiates airway inflammation and segmental allergen bronchoprovocation in allergic subjects // J. Clin. Invest. 1994. - 94. - P. 2200-2208.

28. Campbell M.J., Holgate S.T., Johnston S.L. Trends in asthma mortality // BMJ. 1998.-315.-P. 1012.

29. Chen C.F., Wu K.G., Hsu M.C., Tang R.B. Prevalence and relationship between allergic diseases and infectious diseases // J. Microbiol. Immunol. Infect.-2001.-34(1).-P. 57-62.

30. Cheung D., Dick E.C., Timmers M.C. et al. Rhinovirus inhalation causes long-lasting excessive airway narrowing in response to methacholine in asthmatic subjects in vivo // Am J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - 152. - P. 1490-1496.

31. Coutinho A., Kazatchkine M.D., Avrameas S. Natural autoandibodies // Curr. Opin. Immunol. 1995.-7.-P. 812-818.

32. Crameri R., Faith A., Hemmann S. et al. Humoral and cell-mediated autoimmunity in allergy to Aspergillus fiimigatus // J. Exp. Med. 1996. - 184. - P. 265-270.

33. Cypcar D., Busse W.W. Role of viral infections in asthma // Immunol. Allergy Clin. North Am. 1993. - 13. - P. 745-766.

34. Davies J.M. Molecular mimicry: Can epitope mimicry induce autoimmune disease? // Immunol. Cell Biol'. 1997. - 75. - P. 113-126.

35. Docke W.D., Kiessling C., Worm M. et al. Subclinical activation of latent cytomegalovirus (CMV) infection and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 2003. - 148(5). - P. 954-963.

36. Doherty P.C., Hou S., Tripp R.A. CD8+T-cell memory to viruses // Cur. Opin. Immunol. 1994. - 6. - P. 545-552.

37. Duff A.L., Pomeranz E.S., Gelber L.I. et al. Risk factors for acute wheezing in infants and children: viruses, passive smoke, and IgE antibodies to inhalant allergens // Pediatrics. 1993. - 92. - P. 535-540.

38. Dyrberg Т., Petersen J.S., Oldstone M.B. Immunological cross-reactivity between mimicking epitopes on a virus protein and a human autoantigen depends on a single amino acid residue // Clin. Immunol. Immunopathol. -1990.-54(2).-P. 290-297.

39. Einarsson O., Geba G.P., Zhu Z. et al. Interleukin-11: stimulation in vivo and in vitro by respiratory viruses and induction of airway hyperresponsiveness // J. Clin. Invest. 1996. - 97. - P. 915-924.

40. Empey D.W., Laitinen L.A., Jacobs L. et al. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infection // Am Rev. Respir. Dis. 1976. - 113. - P. 131-139.

41. Erb K.J. Atopic disorders: a d efault p athway in the absence of Infection? // Immunol. Today. 1999. - 20. P. 317-322. >

42. Everard M.L., Swarbrick A., Wrightham M. et al. Analysis of cells obtained by bronchial lavage of infants with respiratory syncytial virus infection // Arch. Dis. Child. 1994. - 71. - P. 428-432.

43. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R. et al. From Infection to Autoimmunity // J. Autoimm. 2001. - 16. - P. 175-186.

44. Fedorov A.A., Ball Т., Mahoney N.M. et al. The molecular basis for allergen cross-reactivity: crystal structure and IgE-epitope mapping of birch pollen profiling // Structure. 1997. - 5. - P. 265-270.

45. Fernandez-Benitez M. The role of infection in asthma // Allergol. Immunopathol. 2001. - 29(3). - P. 147-51.

46. Folkerts G., Busse W.W., Nijlcamp F.P. et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -157.-P. 1708-1720.

47. Folkerts G., van der Linde H.J., Nijkamp F.P. Virus-induced airway hyperresponsiveness in guinea pigs is related to a deficiency in nitric oxide // J. Clin. Invest. 1995. - 95. - P. 26-30.

48. Fraenkel D.J., Bardin P.G., Sanderson G. et al. Lower airway inflammation during rhinovirus colds in normal and asthmatic subjects // Am.J. Respir. Crit. ' Care Med. 1995. - 151. - P. 879-886.

49. Fryer A.D., El-Fakahany E.E., Jacoby D.B. Parainfluenza virus type 1 reduces the affinity of agonists for muscarinic receptors in guinea-pig lung and heart // Eur. J. Pharmacol. 1990.- 181.-P. 51-58.

50. Fryer A.D., Jacoby D.B. Function of pulmonary M2 muscarinic receptors in antigen-challenged guinea pigs is restored by heparin and poly-L-glutamate // J. Clin. Invest. 1992. - 90. - P. 2292-2298.

51. Gergely P. New immunological aspects of rheumatoid arthritis // Allergol. Clin. Immunol. Int. 2000. - 12(2). - P. 77-81.

52. Gern J.E., Dick E.c. Kelly E.A.B. et al. Rhinovirus-specific T cells recognize both shared and serotype-restricted viral epitopes // J. Infect. Dis. 1997. - 175. -P. 1108-1114. '

53. Gern J.E., Dick E.C., Lee W.M. et al. Rhinovirus enters but not replicate inside monocytes and airway macrophages // J. Immunol. 1996. - 156. - P. 621-627.

54. Gern J.E., Joseph В., Galagan D.M., Dick E.C. Rhinovirus inhibits antigen-specific T cell proliferation through an Intracellular Adhesion Molecule-1-dependent mechanism // J. Infect. Dis. 1996. - 174. - P. 1143-1150.

55. Gern J.E., Lemanske R.F., Busse J.W., Busse W.W. Early life origins of asthma // J. Clin. Invest. 1999. - 104(7). - P. 837-843.

56. Gern J.E., Vrtis R., Kelly E.A.B. et al. Rhinovirus produces nonspecific activation of lymphocytes through a monocyte-dependent mechanism // J. ' Immunol.- 1996.-157.-P. 1605-1612.

57. Granfors K., Toivanen A. IgA-anti-yersinia antibodies in yersinia triggered reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1986. - 45. -P. 561-565.

58. Grunberg K., Smits H.H., Timmers M.C. et al. Experimental rhinovirus 16 infection: effects on cell differentials and soluble markers in sputum in asthmatic subjects // Am. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 156. - P. 609-616.

59. Grunberg K., Timmers M.C., Smits H.H. et al. Effect of experimental rhinovirus 16 cold on airway hyperresponsiveness to histamine and interleulcin8 in nasal lavage in asthmatic subjects in vivo // Clin. Exp. Allergy. 1997. - ' 27.-P. 36-45.

60. Guldner H.H., Netter H.J., Szostecki C. et al. Human anti-p68 autoantibodies recognize a common epitope of U1 RNA containing small nuclear ribonucleoprotein and influenza В virus // J. Exp. Med. 1990. - 171(3). - P. 819-829.

61. Harkonen Т., Paananen A., Lankinen H. et al. Enterovirus infection may induce humoral immune response reacting with islet cell autoantigens in humans // J. Med. Virol. 2003. - 69(3). - P. 426-440.

62. Harrison L.C., Callaghan J., Venter J.C. et al. Atopy, autonomic function and beta-adrenergic receptor autoantibodies // Ciba Found. Symp. 1982. - 90. - P. 248-62.i

63. Henricks P.A.J., Van Esch В., Engels F., Nijkamp F.P. Effects of parainfluenza type 3 virus on guinea pig pulmonary alveolar macrophage functions in vitro // Inflammation. 1993. - 17. - P. 663-675.

64. Hiemstra H.S., Schloot N.C., van Veelen P.A. et al. Cytomegalovirus in autoimmunity: T cell crossreactivity to viral antigen and autoantigen glutamic acid decarboxylase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - 98(7). - P. 39883991.

65. Horn M.E.C., Brain E., Gregg I. Respiratory viral i nfections in childhood: a survey in general practice // J. Hygiene (Camb.). 1974. - 157. - P. 157-168.i

66. I1H S., Von Mutius E., Lau S., et al. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study // BMJ. 2001. -322.-P. 390-395.

67. Johnston S.L. Bronchial hyperresponsiveness and cytokines in virus-induced asthma exacerbations // Clin. Exp. Allergy. 1997. - 27. - P. 7-9.

68. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. The relationship b etween upper respiratory infections and hospital admissions for asthma, a time-trend analysis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - 154. - P. 654-660.

69. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children // B.M.J. -1995.-310.-P. 1225-1229.

70. Joshi P., Kakakios A., Isaacs D. The role of Respiratory Syncytial Virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma // ACI International. 2000. - 12 (5). -P.213-216.

71. Juntti H., Kokkonen J., Dunder T. et al. Association of an early respiratory syncytial virus invection and atopic allergy //Allergy. 2003. - 58. - P. 878884.

72. Juntti H., Kokkonen J., Dunder T. et al. Serum concentrations о f i nterferon-gamma and intercellular adhesion molecule-1 eight years after an early respiratory syncytial virus invection // Clin. Exp. Allergy. 2005. - 35. - P.59-63.

73. Kaiser L., Couch R.B., Galasso GJ. et al. First International S ymposium on Influenza and Other Respiratory Viruses: summary and overview / /Antiviral Research. 1999. - 42. - P. 149-176.

74. Kameyoshi Y., Dorschner A., Mallet A.I. et al. Cytokine RANTES released by thrombin-stimulated platelets is a potent attractant for human eosinophyls // J. Exp. Med. 1992. - 176. - P. 587-592.

75. Kellner G., Popow-Kraupp Т., Kundi M. et al. Clinical manifestations of ' respiratory tract infections due to respiratory syncytial vims and rhinoviruses in hospitalized children // Acta Paediatr. Scand. 1989. - 78. - P.390-394.

76. Kjellman N.I.M., Johansson S.G.O., Roth A. // Clin. Allergy. 1976. - 6. - P. 51.

77. Kling S., Donninger H., Williams Z. et al. Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children // Clin. Exp. Allergy. 2005. - 35. - P. 672678.

78. Kneyber M.C.J., Steyerberg E.W., de Groot R., Moll H.A. Long-term effects of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review // Acta. Paediatr. 2000. - 89(6) - P. 654-660.

79. Kondo Y., Matsuse H., Machida I. et al. Effects of primary and secondary low-grade respiratory syncytial vims infections in murine model of asthma // Clin. Exp. Allergy. 2004. - 34. - P. 1307-1313.

80. Lassalle P., Delneste Y., Gosset P. et al. T and В cell immune response to a 55kDa endothelial cell-derived antigen in severe asthma // Eur. J. Immunol. -1993.-23.-P. 796-803.

81. Marin J., Jeler-Kacar D., Levstelc V.,,Macek V. Persistence of viruses in upper respiratory tract of children with asthma // J. Infect. 2000. - 41(1). - P. 69-72.

82. Martin Mateos M.A. Respiratory syncytial virus infection and asthma // Allergol. Immunopathol. 2001. - 29(3). - P. 140-146. i

83. Martinez F.D., Rosmini F., Ferrigno L. Role of microbial burden in etiology of allergy and asthma // Lancet. 1999. - 354(2). - P. 112-115.

84. Matzinger P. Tolerance, danger and the extended family // Annu. Rev. Immunol. 1994. - 12. - P. 720-741.

85. Moran A.P., Prendergast M.M. Molecular mimicry in Campylobacter jejuni lipopolysaccharides and the development of Gullain-Barre syndrome letter; comment. // J. Infect. Dis. 1998. - 178. - P. 1549-1551.

86. Moran T.M., Isobe H., Fernandezsesma A., Schulman J.L. Interleukin-4 causes delayed virus clearance in influenza virus-infected mice // J. Virol. 1996. - 70. -P. 5230-5235. i

87. Nagata M., Sedgwick J.b., ICita H., Busse W.W. Adhesion to VCAM -1 and exposure to GM-CSF synergistically activate eosinophyl superoxide anion (02~) generation and degranulation // Am. Respir. Crit. Care Med. 1995. - 151. -A240.

88. Nahm D.H., Shin M.J., Yim H. Et al. Increased levels of circulating autoantibodies to cultured human bronchial epithelial cell in adult patients with nonatopic asthma // J. Korean Med. Sci. 2001. - 16(4). - P. 407-410.

89. Nahm D.H., Yim H., Lee H.J. et al. Presence of circulating autoantibodies against bronchial epithelial cell in patients with nonatopic asthma // J. Korean Med. Sci. 2000. - 15. - P. 631-634.

90. Nicholson K.G., Kent J., Hammersley V., Cancio E. Risk factors for lower respiratory complications of rhinovirus infections in elderly people living in the community: prospective cohort study // Br. Med. J. 1996. - 313. - P. 11191123.

91. Nicholson K.G., Kent J., Ireland D.C. Respiratory viruses and exacerbation of asthma in adults // B.M.J. 1993. - 307. - P. 982-986.

92. Noble V., Murray M., Webb M. et al. Respiratory status and allergy 9 to 10 years after acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. 1997. - 76. -P. 315-319.

93. Nossal G.J.V. Negative selection of lymphocytes // Cell. 1994. - 76. - P. 229-239.

94. Ohnishi E., Iwata Т., Inouye S. et al. Interleukin-4 production in Epstein-Barr virus-transformed В cell lines from peripheral mononuclear cells of patients with atopic dermatitis // J. Interferon Cytokine Res. 1997. - 17(10) -P. 597-602.

95. Oldstone M.B.A. Molecular mimicry and autoimmune disease // Cell. -1987.-50.-P. 819-820.

96. Oppliger I.R., Nardella F.A., Stone G.C., Mannik M. Human rheumatoid factors bear the internal image of the Fc binding region of staphylococcal protein A // J. Exp. Med. 1987. - 166. - P. 702-710.

97. Panuska J.R., Midulla F., Cirino N.M. et al. Virus-induced alterations in , macrophage production of tumour necrosis factor and prostaglandin E2 // Am. J. Physiol. 1990. - 259. - L396-L402.

98. Papadopoulos N.G., Johnston S.L. Viruses and asthma exacerbations // Thorax. 1998. - 53. - p. 913-914.

99. Pattemore P.K., Johnston S.L., Bardin P.G. Viruses as precipitants of asthma symptoms. 1: epidemiology// Clin. Exp. Allergy. 1992. - 22. - P. 325-336.

100. Perl A. Role of endogenous retroviruses in autoimmune diseases // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2003. - 29(1). - P. 123-143.

101. Piedimonte G., Hoffman J.I.E., Husseini W K. et al. NK1 receptors mediate , neurogenic inflammatory increase in blood flow in rat airways // J. Appl. Physiol. 1993.- 74. - P. 2462-2488.

102. Psarras S., Papadopoulos N., Johnston S. Pathogenesis of respiratorysyncytial virus bronchiolitis-related wheezing // Paediatr. Respir. Rev. 2004. -5(Suppl A). - P. 179-184.

103. Rakes G.P., Arruda E., Ingram J.M. et al. Assessment of viral pathogens and eosinophilic cationic protein in nasal washes from wheezing infants andchildren // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1993. - 151. - A362. ,i

104. Ramsdell F.3 Fowlkes B.J. Clonal deletion versus clonal anergy: The role of the thymus in inducing self tolerance // Science. 1990. - 248. - P. 1342-1348.

105. Raz M., Robbins R.A., Kelling C.L. et al. Viral infection of bovine bronchial epithelial cells induces increased neutrophil chemotactic activity and neutrophil adhesion // Exp. Lung Res. 1993. - 85. - P. 753-760.

106. Rotten M., Shoenfeld Y. Allergy and Aotoimmunity. 2003. -www.rheuma21 st.com/archives/cutting edge allergy autoimmunity shoenfeld. f html.

107. Samransamruajkit R., Moonviriyakit K., Vanapongtipagorn P. et al. Plasma endothelin-1 in infants and young children with acute bronchiolitis and viral pneumonia // Asian Рас. J. Allergy Immunol. 2002. - 20. - P. 229-234.

108. Saravar S.R., Doherty P.C. Concurrent production of interleukin-2, interleukin-10, and gamma interferon in the regional lymph nodes of mice with influenza pneumonia // J. Virol. 1994. - 68. - P. 3112-3119.

109. Sargent C.A., Dunham I., Trowsdale J. et. al. Human major 1 histocompatibility complex contains genes for the major heat shock protein HSP70 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - 86. - P. 1968-1972.

110. Schwarze J., Hamelmann E., Bradley K.L. et al. Respiratory syncytial virus results in airway hyperresponsiveness and enhanced airway sensitization to allergen // J. Clin. Invest. 1997. - 100. - P. 226-233.

111. Sidorchuk A., Lagarde F., Pershagen G. et al. Epstein-Barr virus infection is not associated with development of allergy in children // Pediatr. Infect. Dis. J. -2003.-22(7).-P. 642-647.

112. Sorkness R., Clough J.J., Castleman W.L., Lemanske R.F. Virus-induced airway obstruction and parasympathetic hyperresponsiveness in adult rats // J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - 150. - 28-34. '

113. Srinivasappa J.3 Saegusa J., Prabhakar B.S., et al. Molecular mimicry: Frequency of reactivity of monoclonal antiviral antibodies with normal tissues // J. Virol. 1986. - 57. - P. 397-401.

114. Stein R.T., Sherrill D.3 Morgan W.J. et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. 1999. -354.-P. 541-545.

115. Szczeklik A., Nizankowska E., Serafin A. et al. Autoimmune phenomena in bronchial asthma with special reference to aspirin intolerance // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995. - 152(6 Pt 1). - P. 1753-1756.

116. Tang WG eba G .P., Z heng T. et a 1. T argeted e xpression of IL-11 i n the ' murine airway causes lymphocytic inflammation, bronchial remodeling and airway obstruction // J. Clin. Invest. 1996. - 98. - P. 2845-2853.

117. Teichtahl H., Buckmaster N., Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infections in adults requiring Hospitalization for asthma // Chest. -1997. -112.-P. 591-596.

118. Turner R.B. The role of neutrophyls in the pathogenesis of rhinovirus infections // Pediatr. Infect. 1990. - 2. - P. 832-835.

119. Van Bohemen C.G., Grumet F.C., Zanen H.C. Identification of HLA-B27M1 and -M2 cross-reactive antigens in Klebsiella, Shigella and Yersinia // Immunology. 1984. - 52. - P. 607-610.

120. Van Oosterhout A.J., van Ark I., Folkerts G., van der Linde H.J. et al. Antibody to interleukin-5 inhibits virus-induced hyperresponsiveness to histamine in guinea pigs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. — 151. — P. ■' 177-183.

121. Valenta R., Duchene M., Pettenburger K. et al. Identification of profilin as a novel pollen allergen; IgE autoreactivity in sensitized individuals // Sience. -1991.-253.-P. 557-560.

122. Valenta R., Maurer D., Steiner R. et al. Immunoglobulin E Response to Human Proteins in Atopic Patients // J. Invest. Dermatol. 1996. - 107(2). - P. 203-208.

123. Valenta R., Natter S., Seiberler S. et al. Identification of a novel human IgE-autoantigen (ara 1); a link between atopy and autoimmunity // J. Invest. ' Dermatol. 1997. - 108(4). - P. 591.

124. Valenta R., Natter S., Seiberler S. et al. Molecular characterization of an autoallergen, Horn s 1, identified by serum IgE from atopic dermatitis patients // J. Invest. Dermatol. 1998. - 111(6). - P. 1178-1183.

125. Valenta R., Seiberler S., Natter S. et al. Autoallergy: a pathogenetic factor in atopic dermatitis? // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - 105(3). - P. 432-437.

126. Wallukat G., Wollenberger A. Autoantibodies to beta 2-adrenergic receptors with antiadrenergic activity from patients with allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - 88(4). - P. 581-587. '

127. Walter M. J., Morton J.D., KajiwaraN. et al. Viral induction of a chronic asthma phenotype and genetic segregation from the acute response // J. Clin. Invest. 2002. - 110 - P. 165-75.

128. Welliver R.C., Wong D.T., Middleton E. et al. Role of parainfluenza virus-specific IgE in pathogenesis of croup and wheezing subsequent to infection // J. Pedietr. 1982. - 101. - P. 889-896.

129. Winter В., Gwaltney J.M., Hendley J.O. Respiratory virus infection of monolayer cultures of human nasal epithelial cells // Am. Rev. Respir. Dis. -1990.- 141.-P. 839-845.

130. Zabriskie J.B., Hsu K.C., Seegal B.C. Heart-reactive antibody associated with rheumatic fever: characterization and diagnostic significance // Clin. Exp. Immunol. 1970. - 7. - P. 147-159.