Влияние цитомегаловирусной инфекции на клиническое течение рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Андабеков, Тимур Турдеевич

• Андабеков, Тимур Турдеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андабеков, Тимур Турдеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Характеристика цитомегаловируса.

1.2. Экспериментальные исследования влияния цитомегаловирусной инфекции на канцерогенез.

1.2.1 Влияние цитомегаловируса на клеточный цикл.

1.2.2. Влияние цитомегаловируса на иммунную систему.

1.2.3. Влияние цитомегаловируса на устойчивость опухолевых клеток к цитотоксическим химиопрепаратам.

1.2.4. Влияние цитомегаловируса на неоангиогенез.

1.2.5. Влияние цитомегаловируса на метастазирование опухолевых клеток.

1.3. Экспериментальные исследования влияния цитомегаловируса на опухолевые клетки рака предстательной железы.

1.4. Применение молекулярно- биологических методов в диагностики цитомегаловирусной инфекции.

1.4.1. Получение ДНК цитомегаловируса из архивного патологоанатомического материала.

1.4.2. Использование полимеразной цепной реакции для диагностики цитомегаловирусной инфекции.

ГЛАВА 2. ПРИНЦИПЫ ГРУППИРОВКИ БОЛЬНЫХ. РАЗРАБОТКА

МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ ДНК ЭКСТРАКЦИИ И ПОЛИМЕРАЗНОЙ ЦЕПНОЙ РЕАКЦИИ.

2.1. Распределение больных по клинически значимым критериям прогноза.

2.2. Разработка метода выделения ДНК.

2.3. Методика проведения полимеразной цепной реакции с праймерами к областям MIE и CMVpol цитомегаловируса.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

3.1. Инфицированность ткани предстательной железы цитомегаловирусом у больных РПЖ.

3.2. Показатель уровня дифференцировки опухоли в исследуемых группах пациентов.

3.3. Продолжительность жизни и безрецидивный период у анализируемых пациентов.

3.4. Характер метастазирования РПЖ у больных в зависимости от наличия ЦМВИ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗРАБОТАННОГО

МЕТОДА ВЫДЕЛЕНИЯ ДНК ИЗ АРХИВНОГО МАТЕРИАЛА.

4.1. Результаты отработки метода выделения ДНК из архивного гистологического материала.

4.2. Возможности применения разработанного метода выделения ДНК.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РОЛИ ЦИТОМЕГ А Л ОВ ИРУ СНОЙ

ИНФЕКЦИИ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

5.1. Анализ инфицированности ЦМВ ткани предстательной железы у больных РПЖ.

5.2 Зависимость между ЦМВИ простаты и степенью дифференцировки опухоли у больных РПЖ.

5.3 Взаимосвязь между ЦМВИ простаты и показателями эффективности лечения больных РПЖ.

5.4. Взаимосвязь между ЦМВИ простаты и особенностями метастазирования РПЖ у исследуемых пациентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние цитомегаловирусной инфекции на клиническое течение рака предстательной железы»

В США в 2009 году по заболеваемости РПЖ занимает первое место, а по причине смерти второе (см. рисунок 1).

Риквай* Ш2М m

LaBjiSt-snsfcu* «S090

ПШ

ШпиуШЙ!!»'

8»

Non тщшг lymfponu 5% fWNtlp«ft<* 31430 S%

-•Jcerra* мт Ш isna »

Йжчяя» ti№ »

M$itn яшм

JHr

8«мв1

U(»lt!« «0ф|* Nsfi-^Wsjto S^wpfwi»

U«tt--r.<»M di:(» »>« Tt^iwJ

Ktirwy < >*n*l e*Mt

Омку

Ш>Т8 Ш.Ш 11Ж nm ггш nxx 2'.ш

2М» ?«.»« n% m <■№%

4%

J* Ш 34 tm jr,tlfn*t»1 Oewhft

Feeieleb

UflstSKXKba «1900 m

Ркавам г? aw

Сокя* & 25 248 9%

PaWMS» !»ВЭ0 jnk«mm nm **

Ik* * ftfct dud Ш

11490 bSwfcfcf «ЫЮ s%

SUMtstsgki* tywft-em* am J4 * wsH 8-so «I

AH Sit»» иддлысмьи* 7G4W tax 4c m IS» um

5 «%

OW|r «же 5% we 44

9Ш utertfw Сочи* y.m S*

U* tr»«4««»c Ml tm J* ta<» mix» mmm sy*Sw* SJH 2%

All KM шлее MM

Рисунок 1. Онкологическая заболеваемость и смертность в США в 2009г.

Диагностика РПЖ, прогнозирование его течения и эффективности лечения ограничены генетической неоднородностью заболевания и целым рядом других причин, которые, по-видимому, сегодня неизвестны (Имянитов Е.Н., Хансон К.П. 2007).

Течение заболевания может кардинально различаться у больных с одинаковой стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли и способом лечением. В одном случае опухоль может оставаться латентной многие годы, а в других быстро прогрессирует в метастатическую стадию заболевания (Schalken J.А. 1997.) Установлено, что РПЖ чаще страдают пожилые люди, но при аутопсии у трети мужчин между 30- 40 годами обнаруживаются фокусы аденокарциномы (Sakr W.A. et al. 1994).

Возникновение и. развитие опухоли предстательной железы* является сложным процессом, на который влияет много факторов — генетическая предрасположенность, мутации в ключевых генах, отвечающих за процессы дифференцировки, пролиферации и гибели клеток, гормональный статус и общее старение организма, а также диета и образ жизни.

Еще одной из возможных причин столь неясного течения заболевания является инфицированность клеток предстательной железы различными вирусами (Dejucq N., Je'Gou В. 2001).

Несмотря на длительный период с момента формулирования вирусной теории канцерогенеза отечественным ученым Зильбером JI.A. (1968), роль вирусов-в этиологии и развитии онкологических заболеваний остается не до конца выясненной.

В последние годы активно обсуждалась роль одного из ретровирусов-XMRV (xenotropic murine leukemia virus related virus). Данные исследования активно обсуждаются лишь по наличию вирусной последовательности в опухолевых клетках РПЖ, выявленной методом гибридизации in situ. Возможным механизмом патогенеза XMRV является повреждение гена RNase L, ответственного за врожденный противовирусный иммунитет (Fan Н. 2007). Не исключается и роль этого ретровируса в наследственном раке предстательной железы (Dong В. et al. 2007).

Наиболее* распространенны работы по изучению вирусного канцерогенеза1 РПЖ, связанные с папилломавирусами различного типа. Большинство исследований по изучению РПЖ и указанного семейства вирусов основаны на детекции дезоксирибонуютеиновой кислоты (ДНК) вирусов в опухолевой ткани (Terris М.К., Peehl D.M. 1997; Zambrano A., 2002; Serth J. 1999; Suzuki H, 1996; Saad F. 1999; Masood S. 1991). Но это не дает возможности установить этиологическую роль вируса, так как предстательная железа может быть простым резервуаром. При этом по мнению Dillner J. и соавторов (1998) связь канцерогенеза имеется только с папиломавирусами (HPV) 18- типа, но нет с HPV 33- типа; а по данным Adami и. соавторов (2003;) результаты абсолютно противоположны, то есть связь РПЖ установлена только с HPV 33- типа.

В работе Balis-V. и соавторов (2007) по выявлению ДНК полиомавирусов и папилломавирусов в клетках ткани рака предстательной железы методом ПЦР диагностирован полиомавирус (ВК-вирус) в 19% образцов. При этом в этих же образцах ткани ДНК папилломавирусов была обнаружена лишь в 4,8% образцов ткани РПЖ. Но среди обнаруженной,ДНК не было относящихся к папилломавирусам 11, 16, 18 и 33 типов, которым приписывают канцерогенные свойства^ Этими результатами авторы работы предполагают, что папилломавирусы не участвуют в канцерогенезе рака предстательной железы.

Существует мнение (Zambrano A. et al. 2002), что предстательная железа является только биологическим резервуаром для полиомавирусов и папилломавирусов. К такому мнению авторы пришли в связи с отсутствием последовательностей генома указанных вирусов по данным ПЦР и гибридизации in situ.

Изучается вопрос наличия в различных органах герпес вируса 8 типа (HHV-8) и его роли в канцерогенезе, в том числе и в предстательной железе.

Не исключается патогенетическая и этиологическая роль вируса в ряде случаев РПЖ, учитывая наличие вируса в части опухолевых клетках и экспрессии их антигенов, но к сожалению четких механизмов онкогенеза нет (Гурцевич В.Э. 2004, Велиев Е.И и соавт. 2007).

Для подтверждения вирусной этиологии опухолевого заболевания необходимо соблюсти парадигмы вирусного онкогенеза, установленные Henle W. в 1971 (модифицированные постулаты Коха):

1. Обнаружение вируса, вирусных антигенов, вирусных ДНК или РНК в опухоли человека.

2. Развитие опухоли у приматов после введения вируса.

3. Трансформация нормальных клеток in vitro.

4. Выявление повышенного титра антител к вирусным антигенам а больных по сравнению со здоровыми людьми.

Но определенные вирусы не отвечают этим постулатам, хотя обладают некоторыми онкогенными свойствами.

В последнее время появляется все больше данных о присутствии нетрансформирующих вирусов в опухолевых клетках и о их возможном t 1 участии в прогрессии онкологических заболеваний (Ganesh S. et al. 2004; Nelson W.G. et al. 2003). Появился термин онкомодуляция, обозначающий возможность влияния вирусов на существующий опухолевый процесс. Данное взаимодействие характеризуется повышением агрессивности опухоли после заражения вирусом. Увеличение агрессивности проявляется по нескольким показателям:

• инвазивность опухоли,

• метастатический потенциал,

• возможность дизрегулировать иммунную систему,

• активация неоангиогенеза,

• изменение чувствительности к различным лечебным воздействиям.

К таким вирусам могут быть отнесены семейства Herpesviridae.

У больных РПЖ обнаружены вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (Dostal V., Fanta D., Reiss-Gutfreund R.J. 1977), 8 типа (Munker R. et al. 1997), вирус Эпштейна- Барра и цитомегаловирус (Клочкова Т.Г и соавт. 2006).

Изучается роль вируса Эпштейна- Барра, его потенции и характеристики, как инициатора онкогенеза. Определено наличие ДНК вируса Эпштейна- Барра в образцах ткани РПЖ, причем экспрессия вирусных антигенов находится на разном уровне в этих позитивных образцах. Интересен и факт наличие вируса в опухолевых клетках (Grinstein S. et al. 2002).

Данные о высокой (100%) инфицированности ЦМВ ткани РПЖ подтверждаются и другими исследователями, причем используются различные методы диагностики ЦМВ, такие как ПЦР, гибридизация in situ и иммуногистохимия (Samanta M.et al 2003).

Цитомегаловирусная инфекция остается одной из наиболее актуальных проблем инфектологии. Заболевания, вызываемые цитомегаловирусом относятся к антропонозным, широко распространены и характеризуются многообразием* клинических проявлений (от латентного течения-вирусоносительство до генерализованных форм с поражением нервной системы и внутренних органов). До недавнего времени не было данных об участии цитомегаловируса в канцерогенезе. Вместе с тем в литературе есть данные свидетельствующие в пользу того, что цитомегаловирусная инфекция может влиять на клеточный цикл раковых клеток (Speir Е., Modali R., Huang, E.S. 1994; Tsai, H.L., Kou G.H., Chen S.C., 1996 ) и их устойчивость к химиотерапевтическим препаратам (Cinatl J.Jr. et al. 1998), на метастазирование (Streblow D.N. et al. 1999; Scholz M. et al. 2000) и на усиление неоангиогенеза (Alcami J., Barzu Т., Michelson S. 1991; Cinatl J.Jr. et al. 2000).

Онкомодуляция также может проявляться в подавлении иммунной системой и запрограмированной клеточной гибели (апоптоз). Инфицированность ткани предстательной железы ЦМВ может вызвать длительную (хроническую) воспалительную реакцию, которая считается многими авторами одним из факторов, способствующих возникновению РПЖ (Kundu S.D. et al. 2008; Ganesh S. et al. 2004; Nelson W.G. et al. 2003).

Цитомегаловирус, также может оказывать влияние на структуру популяции иммунокомпетентных клеток, что с возрастом может приводить к ослаблению противоопухолевой функции иммунной системы (Pawelec G., Koch S., Gouttefangeas С., Wikby A. 2006). Кроме того, показано, что в инфицированных ЦМВ клетках происходит ингибирование экспрессии проапоптических генов и индукция иммуносупрессирующих цитокинов (IL-10) (Cinatl J. et al. 2004; Nordoy I. et al. 2003). Выявлено, что ЦМВ экспрессирует собственный вирусный гомолог интерлейкина-10 (Jenkins С., Abendroth A., Slobedman В. 2004).*

Вышеуказанные работы показывают либо наличие вирусов в ткани предстательной железы, либо влияние вирусных генов и их продуктов на канцерогенез in vitro.

Данных о влияние цитомегаловирусной инфекции на клиническое течение РПЖ (in vivo) в литературе в настоящее время нет.

В контексте этого, изучение влияния цитомегаловируса на клиническое течение рака предстательной железы, позволит оценить вклад этого вируса в канцерогенез рака предстательной железы и разработать новые подходы к лечению.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является определение значения инфицированности предстательной железы цитомегаловирусом у больных раком предстательной железы.

Задачи исследования

1. Оценена взаимосвязь между инфицированностью цитомегаловирусом и степенью дифференцировки опухоли;

2. Определена связь цитомегаловирусной инфекции ткани предстательной железы и пятилетней безрецидивной выживаемостью у больных РПЖ после радикальной позадилонной простатэктомии (РПЭ);

3. Сопоставлена средняя продолжительность жизни умерших ЦМВ-положительных и ЦМВ-отрицательных больных после гормонолучевой терапии;

4. Изучена связь между инфицированностью указанным вирусом и метастазированием рака предстательной железы;

5. Разработана методика выделения ДНК, пригодной для молекулярно- биологических исследований, из архивных тканей предстательной железы больных раком предстательной железы фиксированных в парафине.

Научная новизна исследования

1. Впервые на архивном материале изучена частота инфицированности цитомегаловирусом у больных раком предстательной железы методом

ПЦР.

2. Впервые оценена взаимосвязь инфицированности ЦМВ опухолевых клеток и клинического течения рака предстательной железы (степень злокачественности опухоли, характер метастазирования РПЖ, безрецидивный период и продолжительность жизни).

3. Оптимизирован метод выделения ДНК из архивного гистологического материала (На указанное изобретение получен патент: «Способ выделения ДНК» №2351652 от 03 июля 2007г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Отмечается высокая (47%) инфицированность цитомегаловирусом ткани предстательной железы у больных (п=90) РПЖ по данным исследования архивных гистологических препаратов;

2. У ЦМВ-положительных больных РПЖ наблюдается худший прогноз течения заболевания, чем ЦМВ-отрицательных больных;

3. Применения разработанной методики выделения ДНК из архивных гистологических препаратов позволяет получать в достаточное количество качественной ДНК.

Апробация работы Результаты работы доложены на Научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине», (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа представлена на машинописных страницах, иллюстрирована 19 рисунками и таблицами. Состоит из введения, пяти глав, заключения, практических рекомендаций, и списка литературы, насчитывающего источника, из них отечественных, зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Андабеков, Тимур Турдеевич

Выводы.

1. Пациенты, у которых присутствовала ДНК цитомегаловируса в ткани предстательной железы имели тенденцию к низкой степени дифференцировки РПЖ (р<0,05).

2. У ЦМВ-положительных больных РПЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость после радикальной простатэктомии была ниже, чем у ЦМВ-отрицательных 38,1% против 96,3% соответственно 0X0,05).

3. Средняя продолжительность жизни умерших больных РПЖ в группе ЦМВ-положительных, подвергшихся комбинированному лечению была меньше, в сравнении с ЦМВ-отрицательными больными: 27,71 и 76,6 месяцев, соответственно (р<0,05).

4. Различий в числе и локализации метастазов РПЖ в зависимости от ЦМВИ не выявлено (р>0,05).

5. Применение отработанной методики выделения ДНК из архивного материала позволяет в 100% случаях получать пригодную ДНК для молекулярно-биологических исследований.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При отборе больных РПЖ для оперативного лечения (РПЭ) необходимо учитывать наличие ЦМВИ, помимо основных критериев отбора, как фактор риска рецидива.

2. Разработанный нами метод выделения позволяет существенно повысить количество и качество ДНК, в связи с этим целесообразно использовать его для веделения с целью прогнозирования течения заболевания у больных РПЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андабеков, Тимур Турдеевич, 2010 год

1. Аничков Н.М. Биологические и клинико- морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей.// Медицинский академический журнал. -2003. Т.З. №1. С.3-13.

2. Велиев Е.И., Рыбальченко А.В., Широков Д.А., Тупицин Н.Н. Экспрессия интерлейкина-6 человека и его вирусного гомолога в ткани рака предстательной железы. Онкоурология 2007, №1 .-С.65-68.

3. Гурцевич В.Э. Поиск резервуара для ITHV-8- ассоциированных болезней и путей распространения HHV-8 в России // Вопр вирусол.-2004.-№49.-С.20-24.

4. Заридзе Д.Г. Канцерогенез.- М.: Медицина, 2004.- 576с.

5. Зильбер JI.A. Вирусно- генетическая теория возникновения опухолей. М.: Наука, 1968.- 344 с.

6. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб, 2007 год, с.64;

7. Лопухов Л. В., Эйделыптейн М. В.// Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической • диагностике.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия № 3, Том 2, 2000

8. Мерабишвили В.М.Онкологическая служба в- Санкт-Петербурге и районах города в 2005 году (экспресс информация Популяционного ракового регистра) // СПб, 2006, С. 10.

9. Ю.Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней. Журнал «Лечащий врач», Москва, № 9, 2004 г., стр. 8-11;

10. П.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования России в 2006 г. (заболеваемость и смертность) / М., 2008.- 225с.

11. Adami Н.О., Kuper Н., Andersson S.O. et al. Prostate cancer risk and serologic evidence of human papillomavirus infection: a population-based case-control study. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. - Vol. 12.-P.872-875.

12. Alcami J., Barzu Т., Michelson S. Induction of an endothelial cell growth factor by human cytomegalovirus infection of fibroblasts. // J. Gen. Virol. -1991. Vol.72. - P.2765-2770.

13. Balis V., Sourvinos G., Soulitzis N. et al. Prevalence of BK virus and human papillomavirus in human prostate cancer. // Int J Biol Markers. 2007. -Vol.22.-P.245-251.

14. Bentz G.L., Yurochko A.D. Human CMV infection of endothelial cells induces an angiogenic response through viral binding to EGF receptor and betal and beta3 integrins. // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. - Vol.105. -P.5531-5536.

15. Blaheta R.A., Beeckeny W.D., Engly T. et al. Human Cytomegalovirus Infection of Tumor Cells Downregulates NCAM (CD56): A Novel Mechanism for Virus-Induced Tumor Invasiveness // Neoplasia. 2004. -Vol.6.-P.323-331.

16. Blaheta R.A., Weich E., Marian D. et al. Human Cytomegalovirus Infection Alters PC3 Prostate Carcinoma Cell Adhesion to Endothelial Cells and Extracellular Matrixl // Neoplasia. 2006. - Vol.8. - P.807-816.

17. Boldogh I., AbuBakar S., Albrecht T. Activation of proto-oncogenes: an immediate early event in human cytomegalovirus infection // Science. — 1990. Vol.247. - P.561-564.

18. Boldogh I., Baskar J.F., Mar E.C., Huang E.S. Human cytomegalovirus and herpes simplex type 2 virus in normal and adenocarcinomatous prostate glands // J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol.70. - P.819-826.

19. Boldogh I., Beth E., Huang E.S. et al. Kaposi sarcoma. Detection of CMV DNA, CMV RNA and CMNA in tumor biopsies. // Int. J. Cancer. 1981. Vol.28. -P.469-474.

20. Bresnahan W.A., Albrecht Т., Thompson E.A. The cyclin E promoter is activated by human cytomegalovirus 86-kDa immediate early protein // J. Biol. hem. 1998. - Vol.273. - P.22075-22082.

21. Chambers A. F., Groom A. C., MacDonald I. C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites // Nat. Rev. Cancer. 2002. — Vol.2. — P.563-572.

22. Chen Z., Knutson E., Kurosky A., Albrecht T. Degradation of p21cipl in cells productively infected with human cytomegalovirus // J. Virol. — 2001. — Vol.75.-P.3613-3625.

23. Chen Z., Knutson E., Wang S. et al. Stabilization of p53 in Human Cytomegalovirus-initiated Cells Is Associated with Sequestration of HDM2 and Decreased p53 Ubiquitination. // J. Biol. Chem. 2007. - Vol.282. -P.29284-29295.

24. Cinatl J., Scholz M., Kotchetkov R. et al. Molecular mechanisms of the modulatory effects of HCMV infection in tumor cell biology // Trends in Molecular Medicine. 2004. - Vol.10. - P.l9-23.

25. Cinatl J., Scholz M., Kotchetkov R. et al. Molecular mechanisms of the modulatory effects of HCMV infection in tumor cell biology // Trends in Molecular Medicine. -2004. Vol.10. - P. 19-23.

26. Cinatl JJr., Bittoova M., Margraf S. et al. Cytomegalovirus infection decreases expression of thrombospondin-1 and -2 in cultured human retinalIglial cells: effects of antiviral agents // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.182. -P.643-651.

27. Cinatl J.Jr., Cinatl J., Vogel J.U. et al. Modulatory effects of human cytomegalovirus infection on malignant properties of cancer cells // Intervirology. 1996. - Vol.39. - P.259-269.

28. Cinatl J.Jr., Cinatl J., Vogel J.U. et al. Persistent Human Cytomegalovirus Infection Induces Drug Resistance and Alteration of Programmed Cell Death in Human Neuroblastoma Cells // Cancer Res. — 1998. — Vol.58. -P.367-372.

29. Cinatl J.Jr., Hern A.I., Driever, P. et al. Persistent human cytomegalovirus infection in a human neuroblastoma cell line enhances the malignant behaviour // Klin. Paediatr. 1996. - Vol.208. - P.256-263.

30. Cinatl J.Jr., Scholz M., Doerr H.W. Role of tumor cell immune escape mechanisms in cytomegalovirus-mediated oncomodulation // Med Res Rev.- 2005. Vol.25. - P. 167-185.

31. Cinatl J.Jr., Vogel J.U., Kotchetkov R., Doerr H.W. Oncomodulatory signals, by regulatory proteins encoded by human cytomegalovirus: a novel role for viral infection in tumor progression // Microbiol. Rev. — 2004. — Vol.28. — P.59-77.

32. Cobbs C.S., Harkins L., Samanta M. et al. Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma // Cancer Res. 2002.- Vol.62.-P.3347-3350.

33. Cobbs C.S., Soroceanu L., Denham S. et al. Modulation of oncogenic phenotype in human glioma cells by cytomegalovirus IE 1-mediated mitogenicity // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. -P.724-730.

34. Coombs J., Gough A.C., Primrose J. N. Optimisation of DNA and RNA extraction from archival formalin-fixed tissue // Nucleic Acids Research. -1999.-Vol.27.-P.12-16.

35. Crump J.W., Geist L.J., Auron P.E. et al. The immediate early genes of human cytomegalovirus require only proximal promoter elements to upregulate expression of interleukin-1 beta // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992. - Vol.6 -P.674-677.

36. Dejucq N., Je'Gou В. Viruses in the Mammalian Male Genital Tract and Their Effects on the Reproductive System // Microbiol. Molec. Biol. Rew. -2001Vol.65. P.4925-4931.

37. Dillner J., Rnekt P., Boman J. et al. Sero-epidemiological association between human-papillomaviras infection and risk of prostate cancer // Int J Cancer. 1998. - Vol.75. - P.564-567.

38. Dong В., Kim S., Hong S.et al. Silverman R.H. An infectious retrovirus susceptible to an IFN antiviral pathway from human prostate tumors // Proc Natl Acad Sci USA. -2007. Vol.104. - P. 1655-1660.

39. Doniger J., Muralidhar S., Rosenthal L.J. Human cytomegalovirus and human herpesvirus 6 genes that transform and transactivate ■// Clin. Microbiol. Rev. 1999. - Vol.12. -P.367-382.

40. Dostal V., Fanta D., Reiss-Gutfreund R.J. Herpes simplex virus (hsv-1 and hsv-2) infection: its clinical and oncogenic properties // Wien Klin Wochenschr. 1977. - Vol.89. -P.741-748.

41. Drake C.G., Jaffee E., Pardoll D.M. Mechanisms of immune evasion by tumors // Adv Immunol. 2006. - Vol.90. - P.51-81.

42. Dumortier J., Streblow D.N., Moses A.V. et al. Human cytomegalovirus secretome contains factors that induce angiogenesis and wound healing // J Virol. 2008. - Vol.82. - P.6524-6535.

43. Eppenberger M., Zlobec I., Baumhoer D. et. al. Role of the VEGF ligand to receptor ratio in the progression of mismatch repair-proficient colorectal cancer //BMC Cancer. -2010. Vol.l0. - P.93-116.

44. Fan H. A new human retrovirus associated; with prostate cancer // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. - Vol: 104. -P. 1449-50.

45. Festuccia C., Bologna M., Gravina G.L. et al. Osteoblast conditioned media contain TGF-betal and modulate the migration of prostate tumor cells and their interactions with extracellular matrix components // Int J Cancer. -1999:-Vol.81.-P.395-403.

46. Fletcher K., Cordiner J.W., Macnab J.C. Detection of sequences that hybridize to human cytomegalovirus DNA in cervical neoplastic tissue // Dis. Markers. 1986. - Vol.4. -P.219-229.

47. Fortunato E.A., McElroy A.K., Sanchez I., Spector D.I 1. Exploitation of cellular signaling and regulatory pathways by human cytomegalovirus // Trends Microbiol. 2000. - Vol.8. - P.l 11-119.

48. Fritz A., Balch C.M. Prostate classification // In book: AJCC Cancer Staging Handbook 6th Edition by Green F.L., Page D.L. 2002. - P;123-125.

49. Ganesh S.P., Siobhan S., Patrick J.B. et al. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights // Carcinogenesis.-2005.-Vol.26.-P.l 1701181.

50. Geder K.M;, Lausch R., O'Neill F., Rapp F. Oncogenic transformation of human embryo lung cells by human cytomegalovirus // Science. 1976: -Vol.192.-P.l 134-1137.

51. Geist L.J., Hopkins H.A., Dai L.Y. et al. Cytomegalovirus modulates transcription factors necessaiy for the activation of the tumor necrosis factor-alpha promoter// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. - Vol.16: — P.31-37.

52. Giraldo G;, Beth E., Huang E.S. Kaposis sarcoma and its relationship to cytomegalovirus^ CMV DNA and CMV early antigens in Kaposis sarcoma // Int. J: Cancer. 1980. - VoU26. - P.23-29.

53. Giraldo, G., Beth, E., Henle W. et al. Antibody patterns to herpesviruses in Kaposis sarcoma. II. Serological association of American Kaposis sarcoma with cytomegalovirus//Int: J. Cancer. 1978. - VoK22.-P.126-131.

54. Goldmacher V.S., Bartle L.M., Skaletskaya A. et al. A cytomegalovirus-encoded mitochondrialocalized inhibitor of apoptosis structurally unrelated to Bcl-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol.22. - P.12536-12541.

55. Goon P.K., Lip G.Y., Boos С.J. et al. Circulating endothelial cells, endothelial progenitor cells, and endothelial microparticles in cancer // Neoplasia. 2006. - Vol.8. - P.79-88.

56. Greene F.L., Page D.L. AJCC Cancer Staging Handbook 6th Edition 2002: by Frederick L. Greene, David L. Page, Irving D. Fleming (Editor), April Fritz, Charles M. Balch By Springer Verlag.

57. Grinstein S., Preciado M.V., Gattuso P. et al. Demonstration of Epstein-Barr Virus in Carcinomas of Various Sites // Cancer Reserch. 2002. - Vol.62. -P.4876-4878.

58. Harkins L., Volk A.L., Samanta M. et al. Specific localisation of human-cytomegalovirus nucleic acids and proteins in human colorectal cancer // Lancet. 2002. - Vol.360. - P.l557-1563.

59. Hayhurst G.P., Bryant L.A., Caswell R.C. et al. CCAAT box-dependent activation of the TATA-less human DNA polymerase alpha promoter by the human cytomegalovirus 72-kilodalton major immediate-early protein // J. Virol. 1995.-Vol.69.-P. 182-188.

60. Helt A.M., Galloway D.A. Mechanisms by which DNA tumor virus oncoproteins target the Rb family of pocket proteins // Carcinogenesis. -2003.-Vol.24.-P.159-169.

61. Henle W. Recent advances in tumour virology immunology. In: Proceedings of International Symposium // Princess Takamatsu Cancer Research Fund Nakahara, S., Nishioka K., Hirayama Т., Ito Y., Eds., UniversityPark Press, Baltimore, MD. 1971. -P.361-367.

62. Huang E.S., Roche J.K. Cytomegalovirus D.N.A. adenocarcinoma of the colon: evidence for latent viral infection // Lancet. — 1978. — Vol.1. — P.957-960.

63. Huang G., Yan, Wang Q. et al. Human cytomegalovirus in neoplastic cells of Epstein-Barr virus negative Hodgkin's disease // Int. J. Oncol. 2002. -Vol.21.-P.31-36.

64. Jemal A., Siegel R., Ward E. Cancer Statistics, 2009 // CA Cancer J Clin.-2009.-Vol.59.-P.225-249;

65. Jenkins C., Abendroth A., Slobedman B. A novel viral transcript with homology to human interleukin-10 is expressed during latent human cytomegalovirus infection // J. Virol. 2004. - Vol.78. - P. 1440-1447.

66. Jenkins C., Garcia W., Godwin M.J. et al. Immunomodulatory properties of a viral homolog of human interleukin-10 expressed by human cytomegalovirus during the latent phase of infection // J Virol. — 2008. -Vol.82. -P.3736-3750.

67. Jong-seok moon, Min-young lee, Byeong-woo park, Kyung-sup kirn Androgen-dependent Activation of Human Cytomegalovirus IE promoter in Prostate Cancer Cells // The FASEB Journal. 2008. - Vol.22. - P.794-797.

68. Kantoff Ph. In book: Prostate cancer: Principles and Practice 1st edition. -2002. by Lippincott Williams & Wilkins publishers.

69. Kundu S.D., Lee C., Billips B.K. et al. The toll-like receptor pathway: A novel mechanism of infection-induced carcinogenesis of prostate epithelial cells // Prostate. 2008. - Vol.68. - P.223-229.

70. Kwon Y.J., Kim D.J., Kim J.H. et al. Human cytomegalovirus (HCMV) infection in osteosarcoma cell line suppresses GM-CSF production by induction of TGF-beta // Microbiol Immunol. 2004. - Vol.48. - P. 195199.

71. Lagneaux L., Delforge A., Snoeck R. et al. Imbalance in production of cytokines by bone marrow stromal cells following cytomegalovirus infection //J. Infect. Dis.- 1996.-Vol.174.-P.913-919.

72. Landolfo S, Gariglio M., Gribaudo G., et al. The human cytomegalovirus // Pharmacology and therapeutics. 2003. - Vol.98. - P.269-297.

73. Lau S.K., Chen Y., Chen W. et al. Lack of association of cytomegalovirus with human brain tumors // Modern Pathology. 2005. - Vol.18. - P.838-843.

74. Lee K., Jeon K., Kim J.M. et al. Downregulation of GFAP, TSP-1, and p53 in human glioblastoma cell line U373MG by IE1 protein from human cytomegalovirus // Glia. -2005. Vol.51. - P. 1-12.

75. Liu D.P., Song H., Xu Y. A common gain of function of p53 cancer mutants in inducing genetic instability // Oncogene. 2009. - Vol.29. - P.949-956.

76. Maisch Т., Kropff В., Sinzger, C., Mach M. Upregulation of CD40 expression on endothelial cells infected with human cytomegalovirus // Virol. 2002. - Vol.76 - P.12803-12812.

77. Sl.Masood S., Rhatigan R.M., Powell S. et al. Human papillomavirus in prostatic cancer: no evidence found by in situ DNA hybridization // South Med J. 1991. - Vol.84. - P.235-236.

78. Melvold R.W., Sticca R.P. Basic and tumor immunology: a review // Surg Oncol Clin N Am. 2007. - Vol.16. - P.711 -735.

79. Michelson S., Alcami J., Kim S.J. et al. Human cytomegalovirus infection induces transcription and secretion of transforming growth, factor beta 1 // J. Virol. 1994. - Vol.68. - P.5730-5737.

80. Mocarski E.S. Jr., Courcelle C.T. Cytomegalovirus and their replication. // In book: Fields- Virology 4th Edition Ed. by D. Knipe, P. Howley. 2001. -P.2629-2673.

81. Munker R., Tasaka Т., Park D. et al; HHV-8 (KSHV) does not-establish latency in prostate cancer cell lines // Hie Prostate. — 1997. Vol.33. -P.286-288.

82. Nelson W.G., De Marzo A.M., Isaacs W.B. Prostate cancer // N. Engl. J. Med.-2003.-Vol.349.-P.366-381.

83. Nigro G., Schiavetti A., Booth J.C. et al. Cytomegalovirus associated stage 4S neuroblastoma relapsed stage 4 // Med. Pediatr. Oncol. — 1995. Vol.24. — P.200-203.

84. Nogueira M.L., Siqueira R.C., Freitas N. et al. Detection of herpesvirus DNA by the polymerasechain reaction (PCR) in vitreous samples from patients with necrotising retinitis // Clin. Pathol. 2001. - Vol:54. - P. 103106.

85. Nordoy I., Rollag H., Lien E. et al. Cytomegalovirus infection induces production of human interleukin-10 in macrophages // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2003. Vol.22. -P.737-741.

86. Pacsa A.S., Kummerlander L., Pejtsik В., Pali K. Herpesvirus antibodies and antigens in patients with cervical anaplasia and in controls // J. Natl. Cancer Inst. 1975. - Vol.55. -P.775-781.

87. PalapattuG.S., Sutcliffe S., BastianP.J., Platz E.A. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights // Carcinogenesis. — 2004. — Vol.26. — P. 1170-1181.

88. Pari G.S., Anders D.G. Eleven loci encoding transacting factors are required for transient complementation of human cytomegalovirus oriLyt-dependent DNA replication // J.Virol. 1993. - Vol.67. - P.6979-6988.

89. Pawelec G., Koch S., Gouttefangeas C., Wikby A. Immunorejuvenation in the elderly // Rejuvenation Res. 2006. - Vol.9. - PI 11-116.

90. Powers C., DeFilippis V., Malouli D., Fruh K. Cytomegalovirus immune evasion // Curr Top Microbiol Immunol. 2008. - Vol.325. - P.333-359.

91. Pucci В., Kasten M., Giordano A. Cell cycle and apoptosis. // Neoplasia. -2000.-Vol.2.-P.291-299.

92. Ruger R., Fleckenstein B. Cytomegalovirus DNA in colorectal carcinoma tissues \\ Klin. Wochenschr. 1985. - Vol.63. - P.405-408.

93. Saad F., Gu K., Jean-Baptiste J. et al. Absence of human papillomavirus sequences in early stage prostate cancer // Can J Urol. 1999. - Vol.6. -P.834-838.

94. Sakr W.A., Grignon D.J:, Crissman J.D. and al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic adenocarcinoma between the ages of20.69: an autopsy study of 249 cases // In Vivo. 1994. - Vol.8. - P.439-443.

95. Samanta M., Harkins L., Klemm K. et al. High prevalence of human cytomegalovirus in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma // J. Urol. 2003. - Vol.170 - P.998-1002.

96. Sanford E.J., Geder L., Laychock A. et al. Evidence for the association of cytomegalovirus with carcinoma of the prostate // J. Urol. -1977.-Vol. 118.-789-792.

97. SchalkenJ.A. New perspectives in the treatment of prostate cancer // Eur. Urology. 1997. - Vol 31. - P.20-23.

98. Scholz M., Blaheta RA., Wittig B. et al. Cytomegalovims-infected NB cells exhibit augmented invasiveness mediated by betalalpha5 integrin (VLA-5) // Tissue Antigens 2000. - Vol.55. - P.412-421.

99. Scholz M., Doerr H.W., Cinatl J. Inhibition of cytomegalovirus immediate early gene expression: a therapeutic option // Antiviral Res. — 2001.-Vol.49.-P.129-145.

100. Scott L.J., Clarke N.W., George N.J. et al. Interactions of human prostatic epithelial cells with bone marrow endothelium: binding and invasion // Br J Cancer. 2001. - Vol .84. - P. 1417-1423.

101. Serth J., Panitz F., Paeslack U. et al. Increased levels -of human papillomavirus type 16 DNA in a subset of prostate cancers // Cancer Res. — 1999.-Vol.59-P.823-825.

102. Shen Y., Zhu H., Shenk T. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins are mutagenic and mediate "hit-and-run" oncogenic transformation in cooperation with the adenovirus El A proteins // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P.3341-3345.

103. Shinmura Y., Kosugi I., Kaneta M., Tsutsui Y. Migration of virus-infected neuronal cells in cerebral slice cultures of developing mouse brains after in vitro infection with murine cytomegalovirus // Acta Neuropathol. -1999. Vol.98. - P.590-596.

104. Sinzger С, Jahn G. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis. Intervirology. 1996. - Vol.39. - P.302-319.

105. Skaletskaya A., Bartle L.M., Chittenden T. et al. A cytomegalovirus encoded inhibitor of apoptosis that suppresses caspase-8 activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001. - Vol.98. - P.7829-7834.

106. Soderberg-Naucler C. HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer.// J Clin Virol. 2008. - Vol.41. - P.218-23.

107. Speir E., Modali R., Huang E.S. et al. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis // Science. — 1994. Vol.265. -P.391-394.

108. Spencer J.V., Lockridge K.M., Barry P.A. et al. Potent immunosuppressive activities of cytomegalovirus-encoded interleukin-10 // J Virol. 2002. - Vol.76. - P. 1285-1292.

109. Stengel K.R., Thangavel C., Solomon D.A. et al. Retinoblastoma /pl07/pl30 pocket proteins: protein dynamics and interactions with target gene promoters // J Biol Chem. 2009. - Vol.284. - P.19265-71.

110. Streblow D.N., Soderberg-Naucler C., Vieira J. et al. The human cytomegalovirus chemokine receptor US28 mediates vascular smooth muscle cell migration // Cell. 1999. - Vol.99. - P.511-520.

111. Suzuki H., Komiya A., Aida S. et al. Detection of human papillomavirus DNA and p53 gene mutations in human prostate cancer // Prostate. 1996. - Vol.28. - P.318-24.

112. Terris M.K., Peehl D.M. Human papillomavirus detection by polymerase chain reaction in benign and malignant prostate tissue is dependent on the primer set utilized // Urology. — 1997. Vol.50. — P. 150156.

113. Tsai, H.L., Kou G.H., Chen S.C. et al. Human cytomegalovirus immediate-early protein IE2 tethers a transcriptional repression domain to p53 // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - P.3534-3540.

114. Vogelzang N.J., Scardino P.T., Shipley W.U. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology 3rd edition.- Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006. P.907.

115. Wade M., Kowalik T.F., Mudiyj M. et al. E2F mediates dihydrofolate reductase promoter activation and multiprotein complex formation in human cytomegalovirus infection // Mol. Cell Biol. 1992. - Vol.12. - P.4364-4374.

116. Wertheim P., Voute P.A. Neuroblastoma, Wilms tumor and cytomegalovirus. // J. Natl. Cancer Inst. 1976. - Vol.57. - P.701-703.

117. Wick W., Naumann U., Weller M. Transforming growth factor-beta: a molecular target for the future therapy of glioblastoma. // Curr Pharm Des. -2006. Vol.12. - P.341-349.

118. Zambrano A., Kalantari M., Simoneau A. et al. Detection of human polyomaviruses and papillomaviruses in prostatic tissue reveals the prostate as a habitat for multiple viral infections // Prostate. 2002. - Vol.53. -Vol.263-276.