Оценка инфицированности ткани предстательной железы вирусами семейства Herpesviridae и папилломы человека при раке предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Самсонов, Роман Борисович

• Самсонов, Роман Борисович
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Самсонов, Роман Борисович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список используемых сокращений и терминов

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 РПЖ. Биология и диагностика

1.2 Факторы риска развития РПЖ

1.3 Возможная роль инфекции в возникновении РПЖ

1.3.1 Инфекции и РПЖ: гипотезы

1.3.2 Инфекции и РПЖ: практические наблюдения

Вирусные инфекции предстательной железы и их ассоциация с

1.4 25 РПЖ

1.4.1 Семейство Retroviridae

1.4.2 Семейство Papovaviridae

1.4.2.1 HPV - папилломавирус человека

1.4.2.2 BKV - полиомавирус ВК

1.4.3 Семейство Herpesviridae

1.4.3.1 Вирус Эппштейна-Барр

1.4.3.2 Вирус Саркомы Капоши

1.4.3.3 Цитомегаловирус человека 38 Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Выделение ДНК из архивных образцов

2.3. Выделение вирусных ДНК из суспензий клеток

2.4. Полимеразная цепная реакция

2.5 Праймеры, использованные в работе

2.6 Электрофорез

Лигирование фрагментов вирусных ДНК в плазмидный

2.7 51 вектор. Клонирование

Приготовление электрокомпетентных клеток. Трансформация

2.8 бактериальных клеток плазмидными конструктами, 51 содержащими вставку вирусной ДНК

2.9 Наращивание и выделение плазмид со вставкой

2.10 Приготовление гибридизационных ДНК-зондов

2.11 Приготовление гистологических срезов

2.12 In situ гибридизация

Световая микроскопия и фотодокументация гистологических

2.13 55 препаратов

2.14 Статистическая обработка данных 5 5 Глава 3. Результаты собственных исследований

Анализ инфицированности ткани ПЖ методом полимеразной

3.1 56 цепной реакции

Анализ инфицированности ткани ПЖ методом гибридизации

3.2 61 in situ

Сопоставление данных in situ гибридизации с показателем

3.3 69 пятилетней безрецидивной выживаемости.

Глава 4. Обсуждение результатов работы

Инфицированность ткани ПЖ методом полимеразной цепной ^ реакции.

4.2 Инфицированность ткани ПЖ методом гибридизации in situ

выводы Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ПЖ - предстательная железа

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЦМВИ- цитомегаловирусная инфекция

HCMV - цитомегаловирус

EBV - вирус Эпштейна-Барр

HHV-8 - вирус герпеса человека 8 типа

HPV 16 - папиллома вирус человека 16-го типа

HPV 18 - папиллома вирус человека 18-го типа

мкл - микролитр

мл - миллилитр

п.н. - пар нуклеотидов

нг - нанограмм

мкг - микрограмм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка инфицированности ткани предстательной железы вирусами семейства Herpesviridae и папилломы человека при раке предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает третье после рака легких и кожи место по частоте заболеваемости и четвертое (после рака легких, опухолей желудка и мочевыводящей системы) по онкологической смертности у мужчин. В частности, в Санкт-Петербурге РПЖ занимает второе место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин, а в динамике показателей смертности - первое. В динамике за 10 лет с 2000 по 2010 годы заболеваемость РПЖ растет, и в 2010 году она составила 15,6 на 100 тыс. мужского населения, тогда как в 2000 году это показатель был равен 9,8 (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2009).

РПЖ является заболеванием сложной этиологии. Одной из особенностей РПЖ является недостаточная изученность молекулярно-биологических механизмов его происхождения. На его возникновение и течение сильно влияют как факторы генетической предрасположенности, так и факторы окружающей среды. Предстательная железа является резервуаром для инфекции различной этиологии, в том числе и вирусной. Несмотря на длительный период с момента формулирования вирусной теории канцерогенеза отечественным ученым Зильбером Л.А. (1968), роль вирусов в этиологии и развитии онкологических заболеваний остается не до конца выясненной.

Многие вирусы, инфицирующие человеческие ткани, обладают онкогенным и онкомодулирующим эффектами. Значительная доля таких вирусов относится к семействам НегреБутёае и Рароуаутёае. В данном контексте изучение инфицированности ткани ПЖ вирусами этих семейств позволит дать оценку их возможному вкладу в процесс канцерогенеза предстательной железы, а также послужить основой для разработки новых

прогностических и терапевтических подходов.

6

В качестве представителей указанных выше вирусных семейств для изучения инфицированности ткани ПЖ были выбраны цитомегаловирус человека (HCMV), вирус Эппштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека 8-го типа (HHV8) и папилломавирусы человека 16-го и 18-го типов.

Папилломавирус человека является наиболее широко изученным патогеном в исследованиях по определению возможной инфекционной природы РПЖ. Это вызвано тем, что HPV является главным этиологическим агентом в возникновении рака шейки матки, а также ряда злокачественных новообразований аногенитальной локализации: вульвы, влагалища, ануса и полового члена (Guiliano et al., 2008).

Некоторые вирусы семейства Herpesviridae представляют интерес для изучения в качестве возможных инициаторов канцерогенеза ПЖ. Одним из них является HCMV. Этот вирус, как и HPV, является инфекционным агентом, передающимся половым путем и, как следствие, может проникать в ткань ПЖ. Показано, что он обладает рядом онкогенных свойств in vitro: усиливает мутагенез, ускоряет прохождение клеток по клеточному циклу, усиливает ангиогенез и клеточную инвазивность (Samanta et al., 2003). В отличие от EBV и HHV8, HCMV ранее не был ассоциирован ни с одним злокачественным новообразованием в человеческом организме, но в последнее время HCMV рассматривается в качестве онкомодулятора, в том числе и процессов, связанных с РПЖ.

Тот факт, что HHV8 является этиологическим агентом саркомы Капоши, а также факт его обнаружения в ткани ПЖ (Monini et al., 1996) побудили ряд исследователей к изучению возможной роли этого вируса в канцерогенезе в ПЖ. Однако, экспериментальные данные, которые были получены различными группами исследователей, работавших в этом направлении, имеют противоречивый характер и нуждаются в подтверждении.

Вирус Эппштейна-Барр (EBV) - этиологический агент лимфомы

Беркитта, был впервые обнаружен Grinstein с соавторами в клетках

7

карциномы простаты. Авторами было показано его наличие в фокусах интраэпителиальной неоплазии ПЖ, что позволяет предполагать его определённую роль в развитии РПЖ. В связи с этим EBV был также включен в исследование.

Таким образом, результаты данного диссертационного исследования могут подтвердить во многом противоречивую картину взаимодействия вирусов с тканью ПЖ и их участия в инициации и развитии онкологического процесса и дополнить данные представленные другими исследователями ранее.

Цель исследования:

Целью настоящей работы является изучение инфицированности ткани предстательной железы вирусами семейства Herpesviridae (CMV, EBV, HHV-8) и папилломавирусом (HPV) у больных раком предстательной железы на ранних стадиях развития процесса.

Задачи, решаемые в работе:

1) Оценить инфицированность ткани ПЖ вирусами HCMV, EBV, HHV8 и HPV двумя независимыми методами - ПЦР и in situ гибридизацией.

2) Оценить распределение вирусов в опухолевых и прилегающих условно нормальных клетках предстательной железы.

3) Оценить распределение вирусов в клетках эпителия и стромы предстательной железы.

4) Сравнить инфицированность различными типами вирусов в зависимости от стадии РПЖ.

Научная новизна работы

В ходе выполнения диссертационного исследования впервые было

проведено комплексное сравнение данных по инфицированности

8

архивных образцов ткани ПЖ четырьмя вирусами. Данные были получены при помощи двух независимых методов - ПЦР и гибридизации in situ. Было выявлено некоторое отличие данных, полученных двумя разными способами, что позволяет сделать предположение о необходимости использования нескольких диагностических методик для получения более точных результатов исследования. Методом гибридизации in situ было выявлено наличие вирусных ДНК не только в клетках железистого эпителия, но и в стромальных клетках.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на17 и 19 Международной конференциях «СПИД, рак и общественное здоровье», (г. С.-Петербург, 2008, 2010 ),6 и 7 Российских конференциях по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); 7 съезде онкологов России (Москва, 2009 ); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва,2002, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 6 в реферируемых журналах ВАК.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 103 страницах машинопечатного текста и состоит из введения и следующих глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение результатов и выводов. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 154 публикации на русском и английском языках.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Самсонов, Роман Борисович

Выводы.

1) Показан высокий процент инфицированное™ ткани ПЖ у больных РПЖ вирусами семейства Herpesviridae и папилломавирусом: инфицированность цитомегаловирусом (HCMV) составила до 87%, вирусом Эппштейна-Барр (EBV) - до 54%, вирусом герпеса 8-го типа (HHV8) - 50%, папилломавирусом (HPV) - до 23%.

2) Сравнение двух независимых методов исследования - полимеразной цепной реакции и гибридизации in situ показало, что при использовании архивного материала гибридизация in situ позволяет выявить большее типовое разнообразие вирусов в ткани и получить более полную информацию об инфицированности ткани ПЖ.

3) В ткани ПЖ все исследованные вирусы были обнаружены как в опухолевом, так и нормальном эпителии, а также в стромальных клетках, при этом только для HHV8 было показано достоверное увеличение количества вируса в эпителии при переходе от Т2Ь к Т2с (р=0,006).

4) При переходе от стадии Т2а к стадии Т2с наблюдается как увеличение разнообразия вирусной инфекции, так и увеличение процента инфицированности (/?hcmv =0,04, /?ebv =0,04, /?hhvs =0,003, £>HPV=0,03).

5) Больные, имевшие в анамнезе рецидив РПЖ, по результатам обоих методов исследования были HCMV-положительны, по результатам гибридизации in situ у 4-х из 5-и пациентов с установленным фактом рецидива были одновременно выявлены HCMV, EBV и HHV8.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Самсонов, Роман Борисович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Андабеков Т.Т. Влияние цитомегаловирусной инфекции на клиническое течение рака предстательной железы. Дисс. На соискание степени канд. мед. наук // ФГУ РНЦРХТ Минздрава РФ, 2010.

2. Варшавский C.B., Мартюшев A.B., Федина И.Д. // Урология и нефрология. - 1996. - №4. - С. 36-39.

3. Воробьёв A.B. Скрининг мужского населения, стандартное обследование пациентов, классификация рака предстательной железы // Практическая онкология. - 2001. - №2. - С. 8-16.

4. Гранов А. М., Якубович Е. И., Евтушенко В.И. Молекулярные аспекты рака предстательной железы как основа для новых методов и подходов в диагностике и лечении заболевания // Медицинский Академический Журнал. - 2006. - Т.6. - №3. С. - 44-56.

5. Гурцевич В. Э. и др. Молекулярно-биологические и клинико-морфологические исследования опухолей желудка, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр // Вестник РАМН. -2000.-№3.-С. 27-31.

6. Гурцевич В.Э. и др. Поиск резервуара для HHV-8- ассоциированных

болезней и путей распространения HHV-8 в России // Вопр. вирусол.

87

- 2004. - Т.49. - №6. - С. 20-24.

7. Заридзе Д.Г. Канцерогенез // М.: Медицина, 2004.

8. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом // Биохимия. - 2000. - Т.65. - №1. - С. 7991.

9. Киселев Ф.Л. и др. Молекулярные маркеры рака шейки матки // Вестник РАМН. - 2002. - Т.1. - С. 8-14.

Ю.Клочкова Т.Г. 2012 изучение инфицированное™ цитомегаловируерм человека ткани предстательной железы у больных раком простаты. Дисс. на соискание степени канд. Биол. наук // ФГБУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова Минздравсоцразвития России, 2011.

П.Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Жумагазин Ж.Д. // Урология и нефрология. - 1993.-№1.-С. 10-14.

12.Мерабишвили. В.М. Деятельность онкологической службы Санкт-Петербурга в 2000 г. // СПб.: МИАЦ, 2001.

1 З.Михеев H.H. Диагностика рака предстательной железы // Кремлёвская медицина. Кремлевский вестник - №3 - 2000.

14.Пожарисский К.М, Воробьев A.B. -Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической интраэпителиальной неоплазии // Практическая онкология. - 2001. - №2 .

15.Степанов В.Н., Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Крохотина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простат специфического антигена (PSA) // - М., 1996.

16.Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней. // Лечащий врач, Москва, -2004-№9. С. 8-11.

17.Хансон К.П., Имянитов Е.Н.-Эпидемиология и биология рака

предстательной железы // Практическая онкология - 2001. - № 2.

88

18. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. 2012.

19.Abate-Shen С., Shen М.М. Molecular genetics of prostate cancer // Genes Dev. - 2000. - V. 14. - P. 2410-2434.

20.Abdelatif О. M. Chandler F. W., McGuire B. S. Jr. Chlamydia trachomatis in chronic abacterial prostatitis: demonstration by colorimetric in situ hybridization // Hum Pathol. - 1991. - V. 22. - P. 4144.

21.Adami H.-O., Kuper H., Andersson S.-O. et al. Biomarkers and prevention prostate cancer risk and serologic evidence of human papilloma virus infection: a population-based case-control study // Cancer Epidemiology. - 2003. - V. 12. - P. 872-875.

22.A1-Daraji, Smith J. H. F. Infection and cervical neoplasia: facts and fiction // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2009. - V. 2. - P. 48-64.

23.Allavena P, Garlanda C, Borrello M. G. et al. Pathways connecting inflammation and cancer. // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2008. - V. 1. - P. 3-10.

24.Anttila Т., Tenkanen L., Lumme S.et al. Chlamydial antibodies and risk of prostate cancer. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2005. - V. 14. -P. 385-389.

25.Balis V.; Sourvinos G.; Soulitzis N. et al. Prevalence of BK virus and human papillomavirus in human prostate cancer. // The International journal of biological markers. - 2007. - V. 22. - P. 245-251.

26.Bastide C, Carcenac A, Arrova F, Rossi D. Prostatic abscess due to Candida tropicalis // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2005. - V. 8. -P. 296-297.

27.Bergh J., Marklund I., Gustavsson C. et al. No link between viral findings in the prostate and subsequent cancer development // British Journal of

Cancer. - 2007. - V. 96. - P.137 - 139.

89

28.Bielecki R., Zdrodowska-Stefanow B-, Ostaszewska-Puchalska I. et al. Subclinical prostatic inflammation attributable to Chlamydia trachomatis in a patient with prostate cancer // Med. Wieku. Rozwoj. - 2005. - V. 9. -P. 87-91.

29.Bhowmick N. A., Neilson E. G., Moses H. L. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression // Nature. - 2004. - V. 432. - P. 332337.

30.Blaheta R. A., Weich E., Marian D. et al. Human cytomegalovirus infection alters PC3 prostate carcinoma cell adhesion to endothelial cells and extracellular matrix // Neoplasia. - 2006. - V. 8. - P. 807 - 816.

31.Bobroski L., Bagasra A.U., Patel D. et al. Localization of human herpesvirus type 8 (HHV-8) in the Kaposi's sarcoma tissues and the semen specimens of HIV-1 infected and uninfected individuals by utilizing in situ polymerase chain reaction. // J Reprod Immunol. - 1998 -V.41(l-2) -P.149-160.

32.Boldogh I., Beth E., Huang E.S. et al. Kaposis sarcoma. IV. Detection of CMV DNA, CMV RNA and CMNA in tumor biopsies // Int. J. Cancer. -1981.-V. 28.-P. 469^174.

33.Boldogh I., Baskar J.F., Mar E.C., Huang E.S. Human cytomegalovirus and herpes simplex type 2 virus in normal and adenocarcinomatous prostate glands // J. Natl. Cancer Inst. - 1983 - V. 70. - P. 819-826.

34.Chang B.L., Zheng S.L., Isaacs S.D. et al. Evaluation of SRD5A2 sequence variants in susceptibility to hereditary and sporadic prostate cancer. // Prostate. - 2003 - V.56 - P. 37-44.

35.Chen A.C., Waterboer T., Keleher A. et al. Human papillomavirus in benign prostatic hyperplasia and prostatic adenocarcinoma patients. // Pathol Oncol Res.-2011 - V. 17 - P. 613-617.

36.Choo C.K., Ling M.T., Chan K.W. et al. Immortalization of human prostate epithelial cells by HPV 16 E6/E7 open reading frames. //

Prostate. - 1999 V. 40-P. 150-158.

90

37.Chuang K.L., Pang S.T., Liao S.K. et al. Epstein-Barr virus DNA load in tumour tissues correlates with poor differentiation status in non-muscle invasive urothelial carcinomas. // BJU Int. - 2011 V. 107 -P. 150-4.

38.Cinatl J., Scholz M., Kotchetkov R. et al. Molecular mechanisms of the modulatory effects of HCMV infection in tumor cell biology // Trends in Molecular Medicine. - 2004. - V. 10. - P. 19-23.

39.Cobbs C.S., Harkins L., Samanta M. et al. Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma // Cancer Res. -2002. - V. 62. - P. 3347-3350.

40.Cobbs C. S., Soroceanu L., Denham S. et al. // Modulation of oncogenic phenotype in human glioma cells by cytomegalovirus IEl-mediated mitogenicity // Cancer Res. - 2008. - V. 68. - P. 724-730.

41.Cunha G. R., Hayward S. W., Wang Y.Z., Ricke W. A. Role of the stromal microenvironment in carcinogenesis of the prostate // Int. J. Cancer. - 2003. - V. 107. - P. 1-10.

42.Das D., Shah R. B., Imperiale M. J. Detection and expression of human BK virus sequences in neoplastic prostate tissues // Oncogene. - 2004. -V. 23. - P. 7031-7046.

43.Das D., Wojno K., Imperiale M. J. BK Virus as a cofactor in the etiology of prostate cancer in its early stages // Journal of virology. - 2008. - V. 82. -P. 2705-2714.

44.Dennis L. K., Dawson D. V. Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer // Epidemiology. - 2002. - V. 13. - P.72-79.

45.De Marzo A. M., Meeker A. K., Zha S. et al.: Human prostate cancer precursors and pathobiology // Urology. - 2003. - V. 62. - P. 55-62.

46.Diamond C., Brodle S. J., Krieger J. N. et al. Human herpesvirus 8 in the prostate glands of men with Kaposi's sarcoma // Journal of virology. -1998. -V. 72. - P. 6223-6227.

47.Dillner J., Knekt P., Boman J. et al. Sero-epidemiological association

between human papillomavirus infection and risk of prostate cancer // Int.

91

J. Cancer. - 1998. - V. 4. - P. 564-567.

48.Dolloff N. G., Shulby S. S., Stearns M. E. et al. The expression of platelet derived growth factor receptor alpha (PDGFR) correlates with the bonemetastatic potential of human prostate cancer cells // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. - 2005. - V. 46.

49.Dong B., Kim S., Hong S. et al. An infectious retrovirus susceptible to an IFN antiviral pathway from human prostate tumors // PNAS. - 2007. - V. 104.-P. 1655-1660.

50.Downing S.R., Russell P.J., Jackson P. et al. Alterations of p53 are common in early stage prostate cancer. // Can J Urol. - 2003 - V. 10 -P. 1924-1933.

51.Easton D. F., Schaid D. J., Whittemore A. S. et al. Where are the prostate cancer genes? A summary of eight genome wide searches // Prostate. -2003.-V. 57. - P. 261-269.

52.Effert P. J., Frye R. A., Neubauer A. et al. Human papillomavirus types 16 and 18 are not involved in human prostate carcinogenesis: analysis of archival human prostate cancer specimens by differential polymerase chain reaction // J. Urol. - 1992. - V. 147. - P. 192-196.

53.Egan J.J., Adamali H.I., Lok S.S. et al. Ganciclovir antiviral therapy in advanced idiopathic pulmonary fibrosis: an open pilot study. // Pulm Med. -2011.

54.Fernández L., Galán Y., Jiménez R. et al. Sexual behaviour, history of sexually transmitted diseases, and the risk of prostate cancer: a case-control study in Cuba // International Journal of Epidemiology. - 2005. -V. 34.-P. 193-197.

55.Fermann F., Laimins L.A. Human papillomaviruses: targeting differentiating epithelial cells for malignant transformation // Oncogene. -2003.-V. 22. - P. 5201-5207.

56.Fioriti D., Russo G., Mischitelli M. et al. A case of human Polyomavirus

Bk infection in a patient affected by late stage prostate cancer: could viral

92

infection be correlated with cancer progression? // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2007 - V.20 - P. 405-11.

57.Fischer N., Hellwinkel O., Schulz C. et al. Prevalence of human gammaretrovirus XMRV in sporadic prostate cancer // J. Clin. Virol. -2008.-V. 43.-P. 277-283.

58.Fletcher K., Cordiner, J.W., Macnab J.C. Detection of sequences that hybridize to human cytomegalovirus DNA in cervical neoplastic tissue // Dis.Markers. - 1986. - V. 4. - P. 219-229.

59.Ganesh S.P., Siobhan S., Patrick J.B. et al. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights // Carcinogenesis.-2005.-Vol.26.-P.l 170-1181.

60.Gann P. H., Hennekens C. H., Sacks F. M. et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer // J. Natl. Cancer. Inst. -1994.-V. 86.-P. 281-286.

61.Geder K.M., Lausch R., O'Neill F., Rapp F. Oncogenic transformation of human embryo lung cells by human cytomegalovirus // Science.-1976. -Vol.l92.-P.l 134-1137.

62.Geder L., Rapp F. Herpesviruses and prostate carcinogenesis // Arch. Androl. - 1980. - V. 4. - P. 71-78.

63.Georgieva S, Iordanov V, Sergieva S. Nature of cervical cancer and other HPV - associated cancers. // J BUON. - 2009 - V. 14 P. 391-398.

64.Giraldo G., Beth E., Huang E.S. Kaposis sarcoma and its relationship to cytomegalovirus (CMNV). III. CMV DNA and CMV early antigens in Kaposis sarcoma // Int. J.Cancer. - 1980. - V. 26. - P. 23-29.

65.Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas // Cancer Chemother. Rep. - 1966. - Vol. 50. - P. 125-128.

66.Gleason D.F., Mellinger G.T. and the Veterans Administration Cooperative Urological Recearch Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical

staging // J.Urol. - 1974. - Vol. 111. - P. 58-64.

93

67.Golz R., Mendling W. Candidosis of the prostate: a rare form of endomycosis//Mycoses. - 1991.-V. 34. - P. 381-384.

68.Grinstein S., Preciado M. V., Gattuso P. et al. Demonstration of Epstein-Barr virus in carcinomas of various sites // Cancer Res. - 2002. - V. 62. -P. 4876-4878.

69.Harkins L., Volk A. L., Samanta M. et al. Specific localisation of human cytomegalovirus nucleic acids and proteins in human colorectal cancer // Lancet. - 2002. - V. 360. - P. 1557-1563.

70.zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / Nat. Cancer Rev. - 2002. - V. 2. - P. 342-350.

71.Herne K.L., Talpur R., Breuer-McHam J. et al. Cytomegalovirus seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sezary syndrome // Blood. - 2003. - V. 101. - P. 2132-2136.

72. Hirsch H. H. Polyomavirus BK nephropathy: a (re-)emerging complication in renal transplantation // Am. J. Transplant. - 2002 - V. 2. -P. 25-30.

73.Hochreiter W. W., Duncan J. L., Schaeffer A. J. Evaluation of the bacterial flora of the prostate using a 16S rRNA gene based polymerase chain reaction // J. Urol. - 2000 - V. 163. - P. 127-130.

74.Hoffman L. J., Bunker C. H., Pellett P. E. et al. Elevated seroprevalence of human herpesvirus 8 among men with prostate cancer // The Journal of Infectious Diseases. - 2004. - V. 189. - P. 15-20.

75.Huang G., Yan, Wang Q. et al., Human cytomegalovirus in neoplastic cells of Epstein-Barr virus negative Hodgkin's disease // Int. J. Oncol. -2002.-V. 21 - P. 31-36.

76.Huang W.-Y., Hayes R., Pfeiffer R. et al. Sexually transmissible infections and prostate cancer risk // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2008. - V. 17. - P. 2374-2381.

77.Ibrahim G. K., Gravitt P. E., Dittrich K. L. et al. Detection of human

papillomavirus in the prostate by polymerase chain reaction and in situ

94

hybridisation // J. Urol. - 1992. - V. 148. - P. 1822-1826.

78.Imperiale M. J. Oncogenic transformation by the human polyomaviruses // Oncogene. - 2001. - V. 20. - P. 7917-7923.

79.Jenkins J., Hayes R. B., Jackson A. et al. Human herpesvirus 8 seroprevalence among prostate cancer case patients and control subjects // The Journal of Infectious Diseases. - 2007. - V. 196. - P. 208-211.

80.Johansson S. L., Anderstram C., von Schult L., Larsson P. Enhancement of N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]formamide-induced carcinogenesis by urinary tract infection in rats // Cancer Research. - 1987. - V. 47. - P. 559-562.

81.Kantoff P.W., Febbo P.G., Giovannucci E. et al. A polymorphism of the 5 alpha-reductase gene and its association with prostate cancer: a case-control analysis. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1997 - V. 6 P. 189-192.

82.Kawai K., Yaniamolo M., Kameyama S.et al. Enhancement of rat urinary bladder tumorigenesis by lipopolysaccharide-induced inflammation 11 Cancer Research. - 1993. - V. 53. - P. 5172-5175.

83.Kelly G. L., Long H. M., Stylianou J. et al. An Epstein-Barr virus antiapoptotic protein constitutively expressed in transformed cells and implicated in Burkitt lymphomagenesis // PLoS Patog. - 2009. - V. 5. - e 1000341.

84.Knowles W. A., Pipkin P., Andrews N. et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian Polyomavirus SV40 // J. Med. Virol. - 2003. - V. 71. - P. 115-123.

85.Lau S. K., Lacey S. F., Chen Y. Y. et al. Low frequency of BK virus in prostatic adenocarcinomas // APMIS. - 2007. - V. 115. - P. 743-749

86.Leung S.Y., Chung L.P., Yuen S.T. Lymphoepithelial carcinoma of the salivary gland: in situ detection of Epstein-Barr virus. // J Clin Pathol. -1995 V. 48-P. 1022-1027.

87.Li R. M., Branton M. H., Tanawattanacharoen S. et al. Molecular

95

identification of SV4Q infection in human subjects and possible association with kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002 - V. 13 - P. 2320-2330.

88.Manuel O., Perrottet N., Pascual M. Valganciclovir to prevent or treat cytomegalovirus disease in organ transplantation. // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2011 - V. 9 - P. 955-965.

89.Marks R. A., Zhang S., Montironi R. et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expressionin prostatic adenocarcinoma after hormonal therapy: a fluorescence in situ hybridization and immunohistochemical analysis // The Prostate. - 2008. - V. 68. - P. 919-923.

90.Martinez-Fierro M.L., Leach R.J., Gomez-Guerra L.S. et al. Identification of viral infections in the prostate and evaluation of their association with cancer. // BMC Cancer. - -2010 - V. 24 - P. 326.

91.May M., Kalisch R., Hoschke B. et al. Detection of papillomavirus DNA in the prostate: a virus with underestimated clinical relevance? // Urologe A. - 2008. - V. 47. - P. 846-852.

92.McNicol P. J., Dodd J. G. High prevalence of human papillomavirus in prostate tissues//J. Urol. - 1991. - V. 145. - P. 850-853.

93.Michaelis M., Cinatl H. W. D. J. Jr. The story of human cytomegalovirus and cancer: increasing evidence and open questions // Neoplasia. - 2009. -V. 11. - P. 1-9.

94.Monini P., de Lellis L., Fabris M. et al Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus DNA sequences in prostate tissue and human semen // N. Engl. J.Med. - 1996. - V. 334. - P. 1168.

95.Montgomery J. D., Jacobson L. P., Dhir R., Jenkins F. J. Detection of human herpesvirus 8 (HHV-8) in normal prostates // Prostate. - 2006. -V. 66.-P. 1302-1310.

96.Moos P. J., Edes K., Cassidy P. et al. Electrophilic prostaglandins and

lipid aldehydes repress redox-sensitive transcription factors p53 and

hypoxiainducible factor by impairing the selenoprotein thioredoxin

96

reductase // J. Biol.Chem. - 2003. - V. 278. - P. 745-750.

97.Moyret-Lalle C, Mar9ais C, Jacquemier J, Moles JP, Daver A, Soret JY, Jeanteur P,Ozturk M, Theillet C. HPV status in benign and malignant prostate tumors. // Int J Cancer., 1995, Apr 21; 64(2): p. 124-9. ras, p. 53.

98.Mutlu N., Mutlu B., Culha M. et al. The role of Chlamydia trachomatis in patients with non-bacterial prostatitis // Int. J. Clin. Pract. - 1998. - V. 52. -P. 540-541.

99.Naiel B, Raul R. Chronic prostatitis due to Yersinia pseudotuberculosis. // Clin Microbiol. 1998 - V. 36 - P. 856.

100. Neal P. M., Nikolai A, Systemic blastomycosis diagnosed by prostate needle biopsy // Clinical Medicine & Research. - 2008. - V. 6. -P. 24-28.

101. Nelson W., De Marzo A., Isaacs B. Prostate cancer. Mechanisms of disease //N. Engl. J. Med. - 2003. - V. 49. - P. 366-381.

102. Nickel J. C., Moon T. Chronic bacterial prostatitis: An evolving clinical enigma // Urology. - 2005. - V. 66. - P. 2-8.

103. Nigro G., Schiavetti A., Booth J.C. et al. Cytomegalovirusassociated stage 4S neuroblastoma relapsed stage 4 // Med. Pediatr. Oncol. - 1995. - V. 24. - P. 200-203.

104. Nilsson S., Johannisson G., Lycke E. Isolation of Chlamydia trachomatis from the urethra and from prostatic fluid in men with signs and symptoms of acute urethritis // Acta Derm. Venereol. - 1981. - V. 61. - P. 456-459.

105. Paavonen J. Chlamydia trachomatis and cancer // Sex Transm Infect. - 2001 - V. 77. - P. 154-156.

106. Palapattu G. S., Sutcliffe S., Bastian P. J. Et al. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights // Carcinogenesis. -2004.-V. 26.-P. 1170-1181.

107. Ponticelli C. Herpes viruses and tumours in kidney transplant

recipients. The role of immunosuppression. // Nephrol Dial Transplant. -

97

2011 -V. 26 P. 1769-1775.

108. Potts J., Payne R. E. Prostatitis infection, neuromuscular disorder, or pain syndrome? Proper patient classification is key // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2007. - V. 74. - P. 63-71.

109. Prayitno A. Cervical cancer with human papilloma virus and Epstein Barr virus positive // Journal of Carcinogenesis. - 2006. - V. 5. -P. 13.

110. Radhakrishnan S., Lee A., Oliver T., Chinegwundoh F. An infectious cause for prostate cancer // B. J. U. International. - 2006. - V. 99. - P. 239-246.

111. Reddehase M. J., Lemmermann N. Cytomegaloviruses: Molecular biology and immunology // Norwich, United Kingdom: Caister Academic Pres, 2006.

112. Reichman M. E., Hayes R. B., Ziegler R. G. et al. Serum vitamin A and subsequent development of prostate cancer in the first national health and nutrition examination survey epidemiologic follow-up study // Cancer Res. - 1990.-V. 50. - P. 2311-2315.

113. Richardson A. K., Cox B., McCredie M. R. E. et al. Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and risk of breast cancer before age 40 years: a case-control study // British Journal of Cancer. - 2004. - V. 90.-P. 2149-2152.

114. Rosenblatt K. A., Wicklund K. G., Stanford J. L.. Sexual factors and the risk of prostate cancer // American Journal of Epidemiology. -2001. -V. 153. -P. 1152-1158.

115. Rosenblatt K. A., Carter J. J., Iwasaki L. M. et al. Biomarkers and prevention serologic evidence of human papillomavirus 16 and 18 infections and risk of prostate cancer // Cancer Epidemiology. - 2003. -V. 12.-P. 763-768.

116. Rotola A., Monini P., Di Luca D. et al. Presence and physical state

of HPV DNA in prostate and urinary-tract tissues // Int. J. Cancer. - 1992.

98

-V. 52.-P. 59-65.

117. Russo G., Anzivino E., Fioriti D et al. p53 gene mutational rate, Gleason score, and BK virus infection in prostate adenocarcinoma: Is there a correlation? // J.Med. Virol. - 2008. - V. 80. - P. 2100-2107.

118. Saad F., Gu K., Jean-Baptiste J. Absence of human papillomavirus sequences in early stage prostate cancer. // Can J Urol. - 1999 - V. 6 - P. 834-838.

119. Sakr W. A., Grignon D. J., Crissman J. D. et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGIP) and prostatic adenocarcinima between the ages of 20-69: an autopsy study of 249 cases // In Vivo. -1994. - V.8. - P. 439-443.

120. Samanta M., Harkins L., Klemm K. et al. Highprevalence of human cytomegalovirus in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma // J. Urol. - 2003. - V. 170. - P. 998-1002.

121. Sarma A. V., McLaughlin J. C., Wallner L. P. et al. Sexual behavior, sexually transmitted diseases and prostatitis: the risk of prostate cancer in black men // J. Urol. - 2006. - V. 176. - P. 1108-1113.

122. Schuman L. M., Mandel J., Blackard C.et al. Epidemiologic study of prostatic cancer: preliminary report // Cancer Treat Rep. - 1977. - V. 61. -P. 181-186.

123. Sfanos K. S., Sauvageot J., Fedor H. L. et al. Molecular analysis of prokaryotic and viral DNA sequences in prostate tissue from patients with prostate cancer indicates the presence of multiple and diverse microorganisms // The Prostate. - 2008. - V. 68. - P. 320.

124. Shah R., Mucci N. R., Amin A. et al. Postatrophic hyperplasia of the prostate gland: neoplastic precursor or innocent bystander? // Am. J. Pathol. - 2001. - V. 158. - P. 1767-1773.

125. Shurbaji M. S., Gupta P. K., Myers J. Immunohistochemical demonstration of Chlamydial antigens in association with prostatitis //

Mod. Pathol. - 1988. -V. 1. - P. 348-351.

99

126. Sitas F., Urban M., Stein L. et al. The relationship between anti-HP V-16 IgG seropositivity and cancer of the cervix, anogenital organs, oral cavity and pharynx, esophagus and prostate in a black South African population // Infectious Agents and Cancer. - 2007. - V. 2. - P. 6.

127. Skerk V., Schonwald S., Krhen I. et al. Aetiology of chronic prostatitis // Int. J.Antimicrob, Agents. - 2002. - V. 19. - P. 471-474.

128. Skerk V., Marekovic I., Markovinovic L. et al. Comparative randomized pilot study of azithromycin and doxycycline efficacy and tolerability in the treatment of prostate infection caused by Ureaplasma urealyticum // Chemotherapy. - 2006. - V. 52. - P. 9-11. Epub, 2005, Dec 9.

129. Sun J., Turner A., Xu J. et al. Genetic variability in inflammation pathways and prostate cancer risk // Urol. Oncol. - 2007. - V. 25. - P. 250-259.

130. Sutcliffe S., Giovannucci E., Alderete J. F. et al. Plasma antibodies against Trichomonas vaginalis and subsequent risk of prostate cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - V. 15. - P. 939-945.

131. Sutcliffe S., Zenilman J. M., Ghanem K. G. et al. Sexually transmitted infections and prostatic inflammation/cell damage as measured by serum prostate specific antigen concentration // J. Urol. -2006.-V. 175.-P. 1937-1942.

132. Sutcliffe S., Giovannucci E., Gaydos C. A. et al. Plasma antibodies against Chlamydia trachomatis, human papillomavirus, and human Herpesvirus type 8 in relation to prostate cancer: a prospective study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - V. 16. - P. 1573-1580.

133. Sutcliffe S., Viscidi R.P., Till C. et al. Human papillomavirus types 16, 18, and 31 serostatus and prostate cancer risk in the Prostate Cancer Prevention Trial. // Cancer Epidemiol Biomarkers - 2010 - V. 19 - P. 614-618.

134. Szostek S., Zawilinska B., Kopec J. et al. Herpesviruses as possible

100

cofactors in HPV-16-related oncogenesis. // Acta Biochim Pol. - 2009 -V. 56-P. 337-342.

135. Suzuki H., Komiya A., Aida S. et al. Detection of human papillomavirus DNA and p53 gene mutations in human prostate cancer. // Prostate. - 1996 - V. 28 - P. 318-324.

136. Takahashi S., Riley D. E., Krieger J. N. Application of real-time polymerase chain reaction technology to detect prostatic bacteria in patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome // World J. Urol.-2003.-V. 21.-P. 100-104

137. Tasaka T., Said J. W., Morosetti R. et al. Is Kaposi's sarcoma: associated herpesvirus ubiquitous in urogenital and prostate tissues? // Blood. - 1997. - V. 89. - P. 1686-1689.

138. Taylor M. L., Mainous A. G., Wells B. J: Prostate cancer and sexually transmitted diseases: a meta-analysis // Fam. Med. - 2005. - V. 37. - P. 506-512.

139. Thellenberg-Karlsson C., Lindstrom S., Maimer B. et al.: Estrogen receptor beta polymorphism is associated with prostate cancer risk // Clin. Cancer Res. - 2006. - V. 12.-P. 1936-1941.

140. Thompson M. P., Kurzrock R. Epstein-Barr Virus and Cancer // Clinical Cancer Research. - 2004. - V. 10. - P. 803-821.

141. Tlsty T. D., Hein P. W. Know thy neighbor: Stromal cells can contribute oncogenic signals // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2001. - V. 11.-P. 54-59.

142. Tognon M., Corallini A., Martini F. et al. Oncogenic transformation by BK virus and association with human tumors // Oncogene. - 2003. -V. 22. - P. 5192-5200.

143. Tsai J. H., Tsai C. H., Cheng M. H. et al. Association of viral factors with non-familial breast cancer in Taiwan by comparison with non-cancerous, fibroadenoma, and thyroid tumor tissues // J. Med. Virol. -2005. - V. 75.-P. 276-281.

144. Tu H., Jacobs S. C., Mergner W. J., Kyprianou N. Rare incidence of human papillomavirus types 16 and 18 in primary and metastatic human prostate cancer // Urology. - 1994. - V. 44. - P. 726-731.

145. Urisman A., Molinaro R. J., Fischer N. et al. Identification of a novel gammaretrovirus in prostate tumors of patients homozygous for R462Q RNASEL variant // PLOS Pathogens. - 2006. - V. 2. - p. 211-225.

146. Vasto S., Carruba G., Candore G. et al. Inflammation and prostate cancer // Future Oncology. - 2008. - V. 4. - P. 637-645.

147. Wagenlehner F. M. E., Elkahwaji J. E., Algaba F. et al. The role of inflammation and infection in the pathogenesis of prostate carcinoma // B. J. U. International. - 2007. - V. 100. - P. 733-737.

148. Wang G. Y., Lu C. Q., Zhang R. M. et al.: The E-cadherin gene polymorphism 160C->A and cancer risk: A HuGE review and metaanalysis of 26 case-control studies // Am. J. Epidemiol. - 2008. - V. 167. -P. 7-14.

149. Whittermore A. S., Kolonel L. N., Wu A. H. et al. Prostate cancer in relation to diet, physical activity, and body size in blacks, whites, and Asians in the United States and Canada // J. Nat.l Cancer Inst. - 1995. -V. 87.-P. 652-661.

150. Wideroff L., Schottenfeld D., Carey T. E. et al. Human papillomavirus DNA in malignant and hyperplastic prostate tissue of black and white males // Prostate - 1996. - V. 28. - P. 117-123.

151. Yamamoto M., NVu H. H., Momose H.et al. Marked enhancement of rat urinary bladder carcinogenesis by heat-killed Escherichia coli. // Cancer Research. - 1992. - V. 52. - P. 5329-5333.

152. Yurkanin J. P., Ahmann F., Dalkin B. L. Coccidioidomycosis of the prostate: a determination of incidence, report of 4 cases, and treatment recommendations. // J. Infect. - 2006. - V 52. - P. 9-25.

153. Zambrano A., Kalantari M., Simoneau A. et al. Detection of human

polyomaviruses and papillomaviruses in prostatic tissue reveals the

102

prostate as a habitat for multiple viral infections. // Prostate, - 2002, - V. 53. - P. 263-276.

154. Zdrodowska-S. B., Ostaszewska-P. I., Badyda J., Galewska Z. The effect of Chlamydia trachomatis infection of the prostate gland on the concentration of citric acid. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -2006.-V. 54.-P.69-73.