Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, доктор наук Косова Инга Владимировна

• Косова Инга Владимировна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Косова Инга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

Этиологическая роль вирусов в канцерогенезе рака мочевого пузыря.

1.1 Эпидемиология рака мочевого пузыря

1.2 Некоторые молекулярно-биологические маркеры рака мочевого пузыря

1.3 Общая характеристика семейства герпесвирусов

1.3.1 Факторы онкогенности ВПГ 1 и 2-ого типов, механизмы латенции

1.3.2 Факторы онкогенности ВЭБ, механизмы латенции

1.3.3 Онкомодулирующий эффект ЦМВ

1.4 Факторыо онкогенности вируса папилломы человека

Заключение

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинические наблюдения и методы исследования

2.2 Специальные методы исследования

- 2.2.1 Методы идентификации вирусов и уровня противовирусных антител

-2.2.2 Методы морфологической оценки биоптатов

-2.2.3 Иммуногистохимическое исследование биоптатов

2.3. Методы оперативного лечения

2.4 Методы статистической обработки

ГЛАВА III. ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика группы ретроспективного анализа

3.2. Характеристика основной группы

3.3 Характеристика контрольной группы

ГЛАВА IV. ДАННЫЕ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗЯ УРОВНЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АНТИТЕЛ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПЦР-ДИАГНОСТИКИ.

4.1. Данные ПЦР-диагностики наличия вирусов в опухолевой ткани у пациентов основной группы

4.2. Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител у пациентов основной группы. Сводные данные

4.2.1. Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител у пациентов с отсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани

4.2.2. Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

4.2.3 Данные сравнительного анализа уровня противовирусных антител у пациентов с наличием и отсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани

4.3. Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител в зависимости от выделенного в опухолевой ткани вируса

4.3.1 Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) у больных раком мочевого пузыря

4.3.2 Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител к цитомегаловирусу (ЦМВ) у больных раком мочевого пузыря

4.3.3 Данные иммуноферментного анализа уровня противовирусных антител к вирусам простого герпеса 1-ого и 2-ого типов (ВПГ 1,2 типов) у больных раком мочевого пузыря

4.4. Прогностическая значимость уровня противовирусных антител в развитии рецидива рака мочевого пузыря

4.5. Сравнительный анализ уровней антител у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазией предстательной

железы

Заключение

ГЛАВА V. ДАННЫЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Данные морфологических исследований биоптатов мочевого пузыря

5.1.1 Оценка лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата, степени воспаления и цитопатических изменений у пациентов основной группы

5.1.2 Особенности морфологических изменений в зависимости от наличия или отсутствия вирусных ДНК в опухолевой ткани

5.2. Коррелятивные связи морфологических изменений: лимфоцитарно -плазмоцитарного звена, цитопатических изменений, воспалительной реакции и стадии процесса, степени анаплазии, рецидивного характера опухолевого роста, полифокальности распространения

5.3. Корреляция уровня противовирусных антител и морфологических изменений при раке мочевого пузыря

5.4. Прогрессирование и рецидивирование немышечноинвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от морфологических изменений лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата, воспалительного инфильтрата и цитопатических изменений

ГЛАВА VI. ДАННЫЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

6.1.1 Анализ пролиферативной активности клеток опухоли мочевого пузыря у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.1.2.Анализ активности факторов супрессоров клеток опухоли мочевого пузыря у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.1.3.Анализ активности факторов апоптоза у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.1.4Анализ активности факторов неоангиогенеза у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.1.5Анализ активности факторов адгезии у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.1.6Анализ активности ростовых факторов у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани

6.2. Коррелятивные связи иммуногистохимических показателей и морфологических изменений: лимфоцитарно - плазмоцитарного звена, цитопатических изменений и воспалительной реакции

6.3. Данные исследования экспрессии РБ-Ы

6.4.Клинико-патогенетическое представление роли вирусов в онкогенезе рака мочевого пузыря

6.5. Определение экспрессии ЬМР-1

ГЛАВА VII. ВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ РАКА МОЧВЕОГО ПУЗЫРЯ.

7.1. Влияние латентной Эпштейна-Барр вирусной инфекции на течение

и прогноз рака мочевого пузыря

7.2. Онкомодулирующий эффект цитомегаловируса при раке мочевого пузыря

7.3. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска и рак мочевого пузыря

7.4. Сочетанная вирусная инфекция при раке мочевого пузыря

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

УКАЗАТЕЛЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВЭБ- вирус Эпштейна-Барр ЦМВ- цитомегаловирус РМП- рак мочевого пузыря

НМРМП- немышечноинвазивный рак мочевого пузыря

ГВ- герпес- вирусы

ВПЧ- вирус папилломы человека

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ЭД - энергетический допплер

РМП-рак мочевого пузыря

PD-L1-Programmed cell death 1, трансмембранный белок, лиганд к рецептору PD-1

LMP- Latent membrane protein, латентный мембранный протеин

EGFR- Epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста

НК- недостаточность кровообращения ХСН- хроническая сердечная недостаточность ОНМК- острое нарушение мозгового кровообращения ЦВБ-церебро-васкулярная болезнь

АМАП- атипичная мелкоацинарная пролиферация предстательной железы ПИН- простатическая интраэпителиальная неоплазия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В последние годы для переходноклеточного рака мочевого пузыря характерны высокие темпы прироста заболеваемости. Большинство исследователей отмечали значимые различия выживаемости больных и частоты рецидивирования внутри групп пациентов с одинаковой глубиной инвазии и степенью дифференцировки. Это затрудняет прогнозирование клинического течения болезни и выбор соответствующей тактики лечения [1,2]. Проведено большое количество исследований, направленных на выявление дополнительных факторов риска прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря, однако, мнения специалистов неоднозначны и универсального прогностического критерия обнаружить не удалось [3]. Все это диктует необходимость выявления дополнительных маркеров и факторов риска развития и прогрессии опухолей мочевого пузыря. Одним из возможных факторов является латентно текущая вирусная инфекция, которая приводит к развитию вторичного иммунодефицита, оказывает иммуносупрессивное действие и обеспечивает уклонение от иммунной атаки инфицированные клетки или является ко-фактором развития опухолевого процесса.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время обсуждается вопрос об этиологической роли инфекционных агентов, в частности, вирусов, в генезе развития опухолей мочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развития инвазивных и метастатических его форм. Так, этиологическая роль высокоонкогенных типов вируса папилломы человека при плоскоклеточном раке шейки матки и верхних дыхательных путей считается доказанной [4]. Вместе с тем, появились публикации, указывающие на влияние ВПЧ на возникновение рака мочевого пузыря, однако, данные их весьма

противоречивы [5-7]. В литературе имеются публикации о роли герпес-вирусов в этиологии рака мочевого пузыря как моно-инфекции, так и в сочетании с ВПЧ, внутриклеточными микроорганизмами (в частности, с хламидийной инфекцией). Однако, вновь авторами получены весьма неоднозначные результаты [5-9].

Таким образом, все возрастающая роль вирусных инфекций в этиологии опухолей различной локализации, их влиянии на частоту рецидивирования и течение заболевания диктует необходимость более тщательного изучения их роли на течение и прогноз рака мочевого пузыря.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Повышение уровня анти-ЦМВ IgG и анти-ВЭБ IgG-EBNA статистически достоверно коррелирует с возникновением рецидива. Выявленные в процессе исследования морфологические изменения, ассоциированные с наличием вирусных ДНК, указывают на высокую вероятность экспрессии PD-L1, что расширяет область применения ингибиторов контрольных точек не только у пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря. В результате исследования установлено повышение антитапоптозной, метастатической, пролиферативной активности опухолевых клеток, повышение экспрессии факторов роста и ангиогенеза у пациентов с наличием вирусных ДНК, что делает проведение противовирусной терапии этиологически и патогенетически обоснованной. Исследование показало возможность улучшения результатов динамического наблюдения и лечения пациентов с наличием уротелиального рака мочевого пузыря.

Цель исследования:

доказать влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря, изучив некоторые аспекты онкогенеза с использованием иммуноферментных, морфологических, молекулярных,

иммуногистохимических методов диагностики для улучшения результатов лечения этой категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень противовирусных антител (анти-ЦМВ, анти- ВЭБ, анти-ВПГ 1 и 2 типов) как показатель латентной вирусной инфекции у больных раком мочевого пузыря.

2. Изучить выявляемость вирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧ высокого онкогенного риска) в опухоли мочевого пузыря.

3. Оценить корреляционные связи между уровнем антител, наличием вирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧ высокого онкогенного риска) в опухолевой ткани и стадией процесса, степенью анаплазии, множественностью поражения уротелия, и при развитии рецидивов.

4. Выявить морфологические особенности опухолей мочевого пузыря, ассоциированных с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани.

5. Ретроспективно оценить прогностическую значимость выявленных морфологических изменений (цитопатических, воспалительных, состояния лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата) у больных раком мочевого пузыря.

6. Изучить особенности маркеров апоптоза, пролиферативной активности, ангиогенеза, ростовых факторов у больных с наличием вируснойДНК в опухолевой ткани.

7. Оценить прогностическое значение уровня противовирусных антител и выявленных морфологических изменений, характерных для наличия

латентной вирусной инфекции, и их влияние на течение рака мочевого пузыря (прогрессию и рецидив заболевания).

Научная новизна:

Впервые сформулирована научная концепция о негативном влиянии латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря, уточнены некоторые аспекты онкогенеза указанного заболевания, обоснована целесообразность применения противовирусной терапии и терапии ингибиторами "контрольных точек" у пациентов как с наличием мышечной инвазии, так и при ее отсутствии.

Впервые определен уровень противовирусных антител (анти-ЦМВ, анти- ВЭБ, анти-ВПГ 1 и 2 типов) у больных раком мочевого пузыря в зависимости от стадии процесса, рецидивного характера опухоли, степени анаплазии. Установлен факт наличия у этой категории больных латенто-текущей герпес-вирусной инфекции.

Впервые выявлено значительное повышение уровня противовирусных антител, характерных для течения латентной вирусной инфекции, у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, особенно при рецидивных формах опухоли. Выявлены корреляционные связи между уровнем антител и стадией процесса, степенью анаплазии, множественностью поражения уротелия, рецидивным характером образования. Определены прогностические уровни анти-ЦМВ IgG и анти-ВЭБ IgG-EBNA как маркеров развития рецидива опухоли мочевого пузыря.

Впервые оценена выявляемость вирусов (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧ высокого онкогенного риска) в опухоли мочевого пузыря и определены корреляционные связи между наличием вирусов в опухоли и стадией процесса, степенью анаплазии, множественностью поражения уротелия, рецидивным характером образования.

Впервые выявлены морфологические особенности опухоли мочевого пузыря на фоне латентной вирусной инфекции. По нашим данным, при наличии морфологических изменений, ассоциированных с герпес-вирусными (ВЭБ и ЦМВ) и ВПЧ латентно-текущими инфекциями, градация опухоли смещается в более инвазивные и низкодифференцированные формы, особенно, если имеется сочетание напряженности лимфоцитарно-плазмоцитарного звена и цитопатических изменений. При наличии выраженных изменений лимфоцитарно-плазмоцитарного звена и цитопатических изменений, ассоциированных, по нашим данным, с латентной вирусной инфекцией и наличием ВПЧ, нами выявлена экспрессия РЭ-Ь1 более 1% у 9 из 10 больных, что свидетельствует о неблагоприятном течении опухолевого процесса.

Впервые установлены те уровни противовирусных антител, при которых появляются эти морфологические изменения, а также определены точки разбиения уровня определенных противовирусных антител для прогнозирования высокой вероятности рецидивирования опухолевого процесса.

Впервые нами выявлена высокая экспрессия РЭ-Ы в опухолевых клетках у пациентов с наличием одного или нескольких вирусов в опухолевой ткани как мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и, что особенно важно, у пациента немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Это в свою очередь диктует необходимость раннего радикального лечения этих пациентов, а также использования в лечении этой категории больных препаратов анти-РЭ-Ы и противовирусной терапии.

Определены особенности экспрессии факторов пролиферации, апоптоза, ростовых факторов, факторов неоангиогенеза, адгезии у пациентов с наличием и отсутствием вирусных ДНК в ткани опухоли. Определены коррелятивные связи между уровнем противовирусных антител и экспрессией указанных маркеров как у пациентов с наличием, так и с

отсутствием вирусных ДНК в опухолевой ткани, на основании чего разработано клинико-патогенетическое представление роли вирусов в онкогенезе рака мочевого пузыря.

Методология и методы диссертационного исследования

Предметом исследования является теоретическое обоснование, подкрепленное клиническими и лабораторными данными, этиологической роли латентной вирусной инфекции и возможной их патогенетической роли в развитии опухоли мочевого пузыря, влияния на степень инвазии и степень анаплазии, возможность рецидива опухоли. Объектом исследования являются пациенты, страдающие раком мочевого пузыря. Исследование проведено на базе урологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.П.Демихова города Москвы» и Коми республиканского онкологического диспансера. Исследование основано на результатах обследования и лечения 145 больных, страдающих раком мочевого пузыря, ретроспективного анализа- данных 356 пациентов. Контрольную группу составили 25 больных с ДГПЖ.

Пациентам проведено комплексное обследование, включающее данные иммуноферментного анализа, ПЦР-диагностики, подробного морфологического анализа биоптатов и операционного материала с оценкой иммуногистохимических показателей (факторов пролиферации, апоптоза неоангиогенеза, ростовых факторов, факторов адгезии, экспрессии PD-L1, LMP-1).

Положения, выносимые на защиту

1. Доказана высокая частота наличия хронических герпес-вирусных инфекций (ВЭБ, ЦМВ) у больных раком мочевого пузыря, что подтверждено высокими титрами противовирусных антител, особенно

у больных с рецидивными формами опухолевого процесса. Присутствие вирусных ДНК в ткани опухоли определяется у трети больных и чаще всего обусловлено наличием ДНК ВЭБ. Определяются коррелятивные связи между уровнем противовирусных антител и ДНК ВЭБ, ЦМВ, рецидивным характером опухолевого роста, что свидетельствует о наличии сочетанной инфекции и потенцировании свойств одних вирусов другими. Возможный онкомодулирующий эффект ЦМВ подтвержден повышением титров антител к ЦМВ по мере нарастания стадии заболевания, степени анаплазии и рецидивным характером опухолевого роста.

2. Морфологические особенности опухолей мочевого пузыря, ассоциированные с хронической герпес- и папилломавирусной инфекцией характеризуются как наличием, так и количественным увеличением составляющих лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата (периваскулярной инфильтрации, очаговой гиперплазии лимфоидной ткани, наличием лимфоцитов как в подлежащей строме, так и в опухоли), цитопатическими изменениями. Принципиальной является степень выраженности указанных изменений. Данные изменения свидетельствуют о неблагоприятном течении опухолевого процесса, так как ассоциированы с повышением стадии процесса и степени анаплазии, некоторые из них - с маркерами ангиогенеза и пролиферации.

3. Доказана способность опухолевых клеток на фоне латентной вирусной инфекции уклоняться от иммунного ответа, что подтверждено повышением экспрессии РЭ-Ь1 у пациентов как с наличием вирусных ДНК в ткани опухоли, так и наличием морфологических признаков герпес- и папилломавирусных инфекций.

4. Неблагоприятное влияние латентной вирусной инфекции обусловлено повышением пролиферативной активности опухоли, влияния на

факторы апоптоза, ангиогенеза, факторы роста и метастатический потенциал опухоли у пациентов с наличием вирусных ДНК в ткани опухоли (особенно при сочетанной инфекции), что подтверждено данными иммуногистохимических исследований.

Достоверность и обоснованность результатов исследования.

Доказательная база основана на результатах обследования и лечения 526 пациентов, из которых 145 больным, страдающим раком мочевого пузыря, произведено комплексное исследование с использованием молекулярных, иммуногистохимических и иммуноферментных методов диагностики; 356 пациентам группы ретроспективного анализа проведено комплексное лечение по поводу рака мочевого пузыря в период с 2010 по 2014гг. Контрольную группу составили 25 больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Всем пациентам произведено оперативное лечение по поводу опухолевого процесса. Исходные данные представительны и достоверны.

Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, обоснованы достоверными реультатами исследования. Полученнные согласуются с опубликованными данными по теме диссертации.

Личный вклад соискателя в получении результатов исследования

Личное участие автора определяется обоснованием актуальности темы диссертационной работы и степени разработанности проблемы. Ею лично разработана идея работы и научная концепция, определен методологический подход к решению поставленных цели и задач. Автор приняла участие в выполнении большинства оперативных вмешательств, ею создана и велась база данных пациенток, проведено обследование и послеоперационное наблюдение пациентов, выполнена выкопировка данных из первичной документации, систематизация, статистическая обработка и анализ

полученных результатов, формулировка положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций, подготовка публикаций, апробация результатов исследования.

Патентно-информационный поиск

Проведен в соответствии с ГОСТ Р 7.0.5-2008 «Патентные исследования». Тема охраноспособна.

Практическая значимость:

Разработана и внедрена в клиническую практику комплексная оценка прогностических факторов неблагоприятного течения опухоли мочевого пузыря с учетом выявленных морфологических, иммунологических и иммуногистохимических данных, особенно у пациентов молодого возраста.

Внедрение результатов диссертации в практику:

В качестве объекта интеллектуальной собственности получен патент "Способ прогнозирования течения рака мочевого пузыря" №2641170. Разработана и внедрена в клиническую практику урологического отделения ГБУЗ "ГКБ им. В.П.Демихова ДЗМ" г. Москвы, КРОД г. Сыктывкара комплексная оценка прогностических факторов неблагоприятного течения опухоли мочевого пузыря с учетом выявленных морфологических, иммунологических и иммуногистохимических данных, особенно у пациентов молодого возраста. Материалы используются на практических занятиях и лекциях на циклах ОУ по теме "Урология" и тематическом цикле "Онкоурология". Материал внедрен в клиническую практику.

Апробация работы:

Результаты проведенного исследования доложены на:

- на урологической сессии XIII Ассамблеи «Здоровье Столицы», доклад, 2014

- IV научно-практической конференции « Фундаментальная и практическая урология. Лопаткинские чтения», доклад, 2015

- Х Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Рациональная фармакотерапия в урологии", доклад, 2016

- на 6ой Европейской конференции по химиотерапии и инфекционным болезням (6 thSouth Europe Conference on Chemotherapy and Infection) в Салониках в виде оральной презентации и электронного постера (2015),

- в виде двух постерных докладов на конференции "Молекулярная онкология: итоги и перспективы (2015г)"

- стандартная презентация на постерной секции на 31-ом конгрессе Европейской Урологической Ассоциации, Мюнхен, Германия, 2016г

-11 Конгрессе Российского общества онкоурологов, 28-29 сентября, 2016, Москва, доклад

- XII Съезде, XVII Конгрессе Российского общества урологов, 8-10 ноября 2017 года, Москва, доклад

- стандартная презентация на постерной секции на 33-ем конгрессе Европейской Урологической Ассоциации, Копенгаген, Дания, 2018 г.

Этапы исследования.

1. Определение уровня антител анти-ВПГ IgG,M к ВПГ 1-ого и 2-ого типа, анти-ЦМВ IgG,M, анти-ВЭБ IgG-EBNA, VCA, EA, анти-ВЭБ IgM-VCA у пациентов с наличием опухоли мочевого пузыря.

Определение наличия вирусных ДНК (ВПГ 1-ого и 2-ого типов, ЦМВ, ВЭБ, ВПЧ высокого онкогенного риска) в опухолевой ткани, соскобе из уретры, моче у пациентов с наличием опухоли мочевого пузыря.

2. Определение уровня антител анти-ВПГ IgG,M к ВПГ 1-ого и 2-ого типа, анти-ЦМВ ДОДО, анти-ВЭБ VCA, EA, анти-ВЭБ IgM-VCA у пациентов с наличием ДГПЖ. Определение наличия вирусных ДНК (ВПГ 1-ого и 2-ого типов, ЦМВ, ВЭБ, ВПЧ высокого онкогенного риска) в ткани мочевого пузыря у пациентов с наличием ДГПЖ.

3. Подробный клинико-морфологический анализ биоптатов и операционного материала у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, с учетом наличия и степени выраженности составляющих лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата, цитопатических изменений, активности воспаления, наличия деструкции опухолевой ткани и прилежащей к ней слизистой, оценка вида инвазивного роста, наличия уротелиальной гиперплазии в виде папиллярных структур.

4. Оценка экспрессии факторов пролиферации, апоптоза, адгезии, ростовых факторов, факторов неоангиогенеза как у пациентов с наличием вирусных ДНК, так и при их отсутствии.

5. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с наличием вирсуных ДНК , а также у пациентов с наличием морфологических признаков вирусных инфекций.

6. Статистическая обработка данных.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, 16 из них в изданиях из перечня, рекомендованного ВАК Министерства образования и науки РФ, 2 - международных.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из: введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 7 глав, содержащих собственные исследования и их результаты, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего отечественных (38), зарубежных (161) авторов.

Работа изложена на 327 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 144 рисунками.

Настоящая работа выполнена при активном участии Заслуженного врача РФ и Республики Коми, врача уролога, онколога высшей квалификационной категории Косова В.А, зав. патологоанатомическим отделением ГБУЗ "ГКБ им. В.П.Демихова ДЗМ", д.м.н., Гундоровой Л.В., врача-патоморфолога патологоанатомического отделения Вологодской областной клинической больницы № 2 г. Череповца, к.м.н. Погодиной И.Е.

Выражаем искреннюю признательность зав. кафедрой урологии и хирургической андрологии РМАНПО, академику РАН, д.мн., проф. Лорану О.Б., гл. врачу ГБУЗ "ГКБ им. В.П.Демихова ДЗМ" г. Москвы, д.м.н., проф. С.Н.Переходову, зам. глав. врача по хирургии д.м.н., проф. М.И. Васильченко, гл.врачу КРОД г. Сыктывкара Соколову А.Н., доценту кафедры инфекционных болезней РМАНПО, к.м.н. Кузьменко Т.Н. за помощь в подготовке данной работы.

Выражаем искреннюю благодарность врачам-урологам урологического отделения ГБУЗ "ГКБ им. В.П.Демихова ДЗМ" г. Москвы и врачам-онкологам хирургического отделения КРОД г. Сыктывкара за отличную хирургическую технику и товарищескую поддержку. Выражаем благодарность врачу -патологоанатому, специалисту по ИГХ и диагностике Савелову Н.С. и врачу- патологоанатому Купаевой И.С. патологоанатомического отделения Московской Онкологической больницы №62.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака мочевого пузыря

В структуре онкологической заболеваемости населения России на 2007 год рак мочевого пузыря (РМП) занимает 8-е место среди мужчин и 9-е среди женщин. В 2007году в нашей стране зарегистрировано 13022 больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМП. С 1997 года прирост показателя заболеваемости составил 19,44%[10,11]. По данным Б.П. Матвеева, по темпу абсолютного прироста рак мочевого пузыря занимает 4-е место среди онкоурологических заболеваний, уступая раку предстательной железы, почки и яичка. На момент установки диагноза более чем у 2\3 (7085%) больных выявляется поверхностный РМП, т.е. рак с инвазией не глубже слизистого слоя [1]. Заболеваемость им постоянно растет. Рецидив неинвазивного рака мочевого пузыря поражает поверхностные слои у 70-80% больных, однако 20- 30% рецидивных опухолей являются инвазивными [12]. По данным литературы, при первичном инвазивном раке 3-летняя выживаемость не превышает 67%, а при прогрессирующем из поверхностного - вполовину меньше (37%) [13].

Подавляющее число опухолей мочевого пузыря (более 90%) проявляются морфологически в виде так называемых переходноклеточных карцином. Плоскоклеточные раки составляют примерно 5% от общего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемичных районах, характеризующихся высокой частотой заражения Schistosoma haematobium, их частота достигает 55-80% [14]. Еще реже наблюдаются железистые и низкодифференцированные карциномы. Помимо опухолей эпителиального происхождения, новообразования мочевого пузыря могут изредка проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т.д. [11] .

В Европейском Союзе РМП является одним из наиболее распространенных видов новообразований мочевых путей; это седьмой по

распространенности вид рака у мужчин и семнадцатый - у женщин. Частота заболевания составляет 27 случаев на 100000 для мужчин и 6 случаев на 100000 у женщин. Стандартизованная по возрасту смертность составляет 8 случаев для мужчин и 6 случаев для женщин на 100000 человек [15] . В 2008 г. РМП был на 8-ом месте среди наиболее распространенных причин смерти от рака в Европе [11].

Известно, что в большинстве случаев (в 70-80%) переходноклеточный РМП диагностируется на неинвазивных стадиях. Около 30-85% "поверхностных" раков рецидивируют после проведенного лечения, причем 10-30% подобных поверхностных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы [16]. Остальные 20-30% РМП характеризуются инфильтративным ростом уже на стадии выявления заболевания. Предполагается, что данная категория переходноклеточных опухолей, для которой прогноз носит особенно неблагоприятный характер, принципиально отличается от прогрессирующих поверхностных карцином по своим молекулярно-патогенетическим механизмам [17].

Приблизительно 90% опухолей мочевого пузыря представлены уротелиальной карциномой, при этом опухоли, прорастающие собственную пластинку слизистой оболочки и собственно мышечный слой, составляют 25%. Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак низкой степени анаплазии прогрессирует до инвазивного менее, чем в 5% случаев, однако, рецидивы развиваются у 48-71% пациентов. При неинвазивном папиллярном раке высокой степени анаплазии риск прогрессирования повышается от 15 до 40% по разным данным. При инвазивных карциномах большое значение имеем как степень анаплазии, так и глубина прорастания в стенку мочевого пузыря [18].

Наиболее значимыми факторами прогноза РМП считают размеры опухоли, множественность очагов поражения, глубину инвазии, наличие

метастазов, степень дифференцировки, наличие очагов карциномы in situ. Ведутся дискуссии о влиянии гистологического варианта рака на прогноз заболевания. Однако, анализ перечисленных критериев не дает возможности персонифицированного прогнозирования течения заболевания, между тем как опухоли одной стадии и степени анаплазии могут иметь различное клиническое поведение. Необходимо изучение индивидуальных свойств опухоли, ее биологической агрессивности, способности к инвазии, метастазированию, склонности к рецидивированию [5].

1.2.Некоторые молекулярно-биологические маркеры рака мочевого пузыря.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких, как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественная гибель клеток (апоптоз), морфогенетические реакции клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета. В современных исследованиях опухолевый рост рассматривается как результат дисбаланса между пролиферацией клеток и апоптозом - запрограммированным процессом гибели клеток. Регулирование апоптоза происходит так же комплексно, как и регулирование пролиферации клеток. Апоптоз может быть инициирован множеством внутренних и внешних сигналов. Снижение способности к апоптозу у опухолевых клеток играет существенную роль в канцерогенезе, в том числе и РМП, однако, осуществляется это с помощью различных механизмов, анализ которых может быть полезен для оценки существующих и поиска новых путей подавления опухолевого роста [5].

Наиболее изученным геном, вовлеченным в регуляцию клеточного цикла, является белок р-53, который экспрессируется во всех клетках организма и при отсутствии повреждений генетического аппарата находится в неактивном состоянии. Белок р-53-это транскриптационный фактор и в немутировавшем состоянии выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей. Мутация р-53 связана со стадией и степенью дифференцировка рака мочевого пузыря и является прогностически неблагоприятным фактором, характерным для высокого риска опухолевой прогрессии [19]. Нет единства мнений в отношении прогностической ценности белка р-53 при определении глубины инвазии и степени анаплазии новообразований. J.P Stein [20] и D.Esrig [21] считают, что этот белок является единственным независимым, превосходящим по значимости глубину инвазии и степень дифференцировки фактором, прогнозирующим прогрессирование. При этом P.K.Lipponen [22] и другие исследователи [23] не смогли воспроизвести эти результаты. Повышенная экспрессия мутантного белка р-53 выявлялась в 38% случаев карциномы in situ и в 74% исследованных случаев инвазивного рака [24]

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Косова Инга Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. /Под ред. проф. Б.П.Матвеева// Москва: Вердана. - 2003.- С.195-407.

2. Онкоурология: национальное руководство /под ред.акад.РАМН В. И.Чиссова, проф. Б.Я.Алексеева, проф. И.Г. Русакова.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 688с.

3. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов. -М.:Медфорум, 2017. -С.13-50

4. Практическая онкоурология: избранные лекции. Под ред. А.В.Воробьева, С.А. Тюляндина, В.М. Моисенко.// Санкт-Петербург.: Центр ТОММ, 2008. С.91-182

5. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря: автореф. дисс. на соискан. д.м.н: 14.00.14 и 14.00.15/ Андреева Юлия Юрьевна-Москва, 2009.-40с.

6. Мяндина Г.И. Детекция генома вируса папилломы человека типа 16 в клетках опухолей периферической крови пациентов, страдающих раком мочевого пузыря./ Г.И. Мяндина, П.Э. Пягай, А.В. Иткес и др.// Вестн.РУДН. Серия Медицина.- 2003.-5(24).- C.29-32.

7. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Y.Y. Immunohistochemical study of urothelial carcinoma in patients with different tumor progression risk. Mod Pathol 2006;19(Suppl 3):115.

8. Youshya S, Purdie K, Breuer J, et al. Does human papillomavirus play a role in the development of bladder transitional cell carcinoma? A comparison of PCR and immunohistochemical analysis. J Clin Pathol.2005;58:207-10.2005

9. Abol-Enein H. Infection: is it cause of bladder cancer? Scand H Urol Nephrol Suppl. 2008 Sep;(218):79-84

10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). М., 2009.)

11. Рак мочевого пузыря. /Б.П Матвеев, К.М.Фигурин, Б.Я. Алексеев и др. // Клиническая онкоурология/ Под ред профессора Б.П. Матвеева. -М .: АБВ-пресс, 2011.- C.265-469

12. Borden LS, Clark PE, Hall MC. Bladder Cancer. Curr Opin Oncol 2003; 15:227-33

13. Sanyal S., de Verdier P.J., Steineck G. et al. Polimorphisms in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms. Acta Oncologica 2007;46:31-41.

14. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urology 2001;165(3): 808-10.

15. Ferlay J, Bray F., Forman et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worlwide: IARC CancerBase No 102010, International Agency for Reasearch on Cancer: Lyon, France.

16. Babjuk M, OOsterlinck W., Sylvester R., et al. EAU Guidelines on Ta, T1 (non-muscle-invasive) Bladder Cancer . In: EAU Guidelines. Edition presented at the EAU Annual Congress Milan 2008.

17. Theodorescu D. Molecular pathogenesis of urothelial bladder cancer.\\ Histol. Histopathol. - 2003. -Vol.18 - P. 259-274.

18. Zhou M., Magi-Galluzzi C. Genitourinary pathology. 2007.- Churchill Livingstone Elsevier.

19. Queipo Zaragoza J.A., Ruiz Cerda J.L., Palmero Marti L.et al. Prognostic value for progression of the regulating proteins of the cellular cycle in pT1G3 bladder tumors. Actas Urol Esp 2005; 29(3): 261—268.

20. Stein J.P., Grossfeld G.D., Ginsberg D.A. et al. Prognostic markers in bladder cancer: a contemporary review of the literature. J Urol 1998; 160: 645—659.

21. Esrig D., Elmajian D., Groshen S. et al. D.Esrig Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer. New Eng J Med 1994; 331: 1259—1264.

22. P.K.Lipponen. Over expression of p53 nuclear oncoprotein in transitional cell bladder cancer and its prognostic value. Int J Cancer 1993; 53: 365— 370.

23. Liukkonen T., Lipponen P., Raitanen M. et al. Prognostic value of MIB-1 score, p53, EGFr, mitotic index and papillary status in primary superficial (stage pTa/T1) bladder cancer: a prospective comparative study. Europ Urol 1999; 36: 393—400

24. Франк Г.А. Иммуногистохимическая характеристика и степень дифференцировки рака мочевого пузыря. / Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева // Арх патол.- 2002.- 6.- C. 16—18

25. Margulis V., Shahrokh F. Shariat, Raheela Ashfaq, Arthur I. Sagalowsky, and Yair Lotan. Ki-67 is an independent predictor of bladder cancer outcome in patientstreated with radical cystectomy for organ-confined disease. Clin Cancer Res 2006; 12(24) December:

26. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Huang J.K. The role of bcl 2, p53, and Ki-67 index in predicting tumor recurrens for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma. J Urol 2000; 163(3): 758—760.

27. Ong F., Moonen L.M., Gallee M.P. et al. Prognostic factor in transitional cell cancer of the bladder: an emerging role for bcl-2 and p53. Radioter Oncol 2001; 61(2): 169—175.

28. Amirghofran Z., Monabati A., Khezri A., Malek-Hosseini Z. Apoptosis in transitional cell carcinoma of bladder its relation to proliferation and expression of p53 and bcl-2. Pathol Oncol Res 2004; 10(3): 154—158.

29. Stavropoulos N.E., Filiadis I., Ioachim E. et al. Prognostic significance of p53, bcl-2 and Ki-67 in high risk superficial bladder cancer. Anticancer Res 2002; 22(6B): 3759—3764

30. Проданец С.Н. Молекулярно-биологические маркеры поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря./ С.Н. Проданец, Л.Б.Снопова, Л.В. Бунегина // СТМ.- 2009-2.- С .87-90.

31. Iczkowski K.A., Shanks J.H., Allsbrook W.C. et al. Small cell carcinoma of urinary bladder is differentiated from urothelial carcinoma by chromogranin expression, absence of CD44 variant 6 expression, a unique pattern of cytokeratin expression, and more intense g-enolase expression. Histopathology 1999; 35: 150—156.

32. Cherbonnel-Lassere C. Supression of apoptpsis by Bcl-2 and Bcl-xL promotes susceptibility to mutegenesis/C. Cherbonnel-Lassere, S. Gauny, A. Kronenberg//Oncogene. -1996. Vol. 13. -P.1489- 1497..

33. Mc Donnell T.J et al .Importance of the Bcl-2 family in cell death regulation. Experential boil.- 1996. -Vol.52.-p.1008-1017.

34. Z. Latif, A.D. Watters, I. Dunn еt al.HER2/neu overexpression in the development of muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder// Br. J. Cancer. -2003 - Vol. Р. 1305 1309.

35. Gazzaniga P., Gradilone A.,Vercillo R. et al. Bcl-2/bax mRNA expression ratio as prognostic factor in low grade urinary bladder cancer. Int J Cancer 1996; 69: 100— 104.

36. Tsuji M., Kojima K., Muraka mi Y., Kanayama H., Kagawa S. Prognostic value of ki-67 antigen and p53 protein in urinary bladder cancer: immunohistochemical analysis of radical cystectomy speciments. British Journal of Urology 1997; 79: 367—372.

37. Hui Yin, Anthony S.-Y. Leong. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial tumors validation of the 1998 who/isup system by immunophenotyping and follow-up. Am J Clin Pathol 2004; 121: 679—687

38. Mallofre C., Castillo M., Morente V., Sole M. Immunohistochemical expression of CK20, p53, and Ki-67 as objective mar-kers of urothelial dysplasia. Mod Pathol 2003; 16(3): 187—191.

39. Evans A.S., Mueller N.E. Viruses and cancer . Causal associations . Ann. Epidemiol .1:71 -92,1990

40. Harald zur Hausen. Infections causing human cancer. 2006. Wiley -VCH Verlag GmbH KGA, Weinheim. p 517.

41. Генитальные вирусные инфекции. Рук-во для венерологов. /Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.И. Молочков А.В. М.: "Издательство БИНОМ", 2009.- 208с., ил.

42. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков //Спб:. СпецЛит, 2006. - 303 c.

43. Gutrie R. American Herpes Foundation Monitor.-1999.Vol.1.-P. 1

44. Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Ю.В. Лобзина. Санкт-Петербург. Феникс. 2001.с.932

45. Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. Mol Pathol. 2000; 53(5):255

46. Takashige Abe, Nobuo Shinohara, Mitsuhiro Tada, et al. Infiltration of Epstein-Barr virus-harboring lymphocytes occurs in a large subset of bladder cancers. International Journal of Urology Volume 15, Issue 5, Date: May 2008, P: 429-434

47. Гурцевич В.Э., Новикова Е.В, Борисова Е.Ю и др. Молекулярно-биологическое и клинико-мофологическое исследования опухолей желудка, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. Вестн. РАМН-200.-№3.- с.27-30)

48. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. Спб:. СпецЛит, 2013. - 2-е изд., перераб. и доп.- 670 с.:ил.

49. Bloom D.C., Giordani N.V., Kwiatkowski D.L. Epigenetic regulation of latent HSV-1 gene expression // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1799. - P. 246-256.

50. O'Neill, F.J and Miles, C.P. Chromosome changes in human cells induced by herpes simplex, tupes 1 and 2. Nature 223:851-852,1969

51. Waubke R., zur Hausen, and Henle,W. Chromosomal and Autoradiofraphic sutdiesof cells infected with herpes somplex virus. J.Virol.2:1047-1054,1968

52. Lavi, S.Carcinogen-mediated amplification of viral DNA sequences in simian virus40-transformed Chinese hamster embryo cells. Proc.Natl. Acad Sci. USA 78:6144-6148,1981

53. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция. /М.А. Башмакова,

A.М.Савичева// М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Из-во НГМА; 2002. 21 с

54. Чеботкевич В.Н. Вирусные инфекции у онкогематологических больных (патогенез, ди агностика, клиника, профилактика, лечение) /

B.Н. Чеботкевич, К.М. Абдулкадыров// Санкт-Петербург- 2002. - 134 с

55. Винаров А.З. Микоплазменная инфекция: персистенция и возможная роль в канцерогенезе предстательной железы./ А . З. Винаров// Урология сегодня.- 2010.- №4.- C.5

56. Fioriti D, Pietropaolo V, Dal Forno S, Laurenti C, Chiarini F, Degener AM. Urothelial carcinoma and viral infections: different association with human polyomaviruses and papillomaviruses. Int J Immunopathol Pharmacol. 2003 Sep-Dec;16(3):283-83

57. Mullerad M, Bochner BH, Adusumili PS et al. Herpes simples based gene therapy enhances the efficacy of mitomycin C for the treatment of human bladder transitional cell carcinoma. J Urology. 2005 Aug; 174(2):741-6

58. KohnoS. Luo C et al. Herpes simplex virus type I mutant HF10 oncolytic viral therapy for bladder cancer. Urology.2005 Nov; 66(5): 1116-21

59. Terao S. Shirakawa T, Goda K et al. Recombinant inter;eukin-2 enhanced the antitumor effect of ADV/RSV-HSV-tk/ACV therapy in a murine bladder cancer model. Anticancer Res.2005.Jul-Aug; 25(4):2757-60

60. Takashi Saku. Sachiko Ohtake, Jun Cheng, Hiroko Ida, Makoto Suzuki, Kazufumi Ohshiro, Weiguo Zhang. Precancerous foci in pleomorphic

adenoma of the salivary gland: recognition of focal carcinoma and atypical tumor cells by P53 immunohistochemistry Journal of Oral Pathology & Medicine - J ORAL PATHOL MED , vol. 31, no. 10, pp. 590-597, 2002

61. Осипова Л.С. Особенности течения и лечения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна - Барр. / Л.С. Осипова // Новости медицины и фармации.- 2011.- 18.- C.387.

62. Cohen J.I. Epstein — Barr virus infection // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 343. — P. 481-492.

63. Нжольський I.С., Юрченко В.Д., Нжольська К.1. Асоцшований з активною хрошчною Епштейна — Барр шфекщею клшшо-iмунологiчний синдром // Сучасш шфекцп. — 2003. С. 60-62.

64. Симовьян Э.Н. Эпштейна-Барра вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению. / Э.Н.Симовьян, В.Б.Денискова, Л.Ф. Бовтало, А.В. Григорян // Лечащий врач.- 2007.-№7.- С.36-41

65. Кондратенко И.В. Первичные иммунодефициты. / И.В. Кондратенко А.А. Блогов // М.: Изд МЕДПРАКТИКА-М, 2005.- 232с

66. Инфекционные болезни у детей: Пер. с англ. / Под ред. Д. Марри. — М.: Практика, 2006. — 928 с.

67. Казмирчук В.Е. Клиника, диагностика и лечение герпесвирусных инфекций человека./ В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев// К.: Феникс, 2009. — 248 с.

68. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза / И.С.Марков.//- СПб.К.: АртЭк, 2002. — 192 с.

69. Janeway Ch.A. Immunobiology. — 6th ed. — Garland Science Publishing: New York — London, 2005.

70. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогематологических заболеваниях человека. / В.Э. Гурцевич// Клиническая онкогематология.- 2010.-№3. - C.222-234.

71. Panagiotakis GI1, Papadogianni D, Chatziioannou MN, Lasithiotaki I, Delakas D, Spandidos Association of human herpes, papilloma and polyoma virus families with bladder cancer. Tumour Biol. 2013 Feb;34(1):71-9. doi: 10.1007/s 13277-012-0512-2. Epub 2012 Sep 13.

72. Flamand L Romerio F., Reitz M. S., Gallo R. C. CD4 promoter transactivation by human herpesvirus 6. J. Virol.1998;72(11):8797-8805.

73. Chen, M., Popescu, N., Woodworth, C., Bernerman, Z., Corbellino, M., Lusso, P., Ablashi, D. V. & DiPaolo, J. A. (1994). Human herpesvirus 6 infects cervical epithelial cells and transactivates human papillomavirus gene expression. Journal of Virology 68, 1173-1178.

74. Michaelis M., Doerr H.W., Cinatl J.Jr. The story of Human Cytomegalovirus and Cancer Increasing Evidence and Open Questions. Neoplasia. 2009 Jan; 11(1):1-9

75. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol.90. Hman Papillomaviruses. Lyon, 2007.

76. Lopez-Beltran A, Escudero AL, Carrasco-Aznar JC, Vicioso-Recio L. Human papillomavirus infection and transitional cell carcinoma of the bladder: immunohistochemistry and in situ hybridization. Pathol Res Pract. 1996;192:154-9.

77. Cecchini S., Cipparone I., Confortini M. Urethral cytology of cytobrush specimens// Acta Cytol.-1998.-V.32.-p.314-317.

78. Savelieva E. , Belair CD., Newton M.A et al. 20q gain associates with innortalization:20ql3.2 amplification correlates with genome intstability in human uroepithelial cells. 0ncogene.-1997.-V.14.-P.551-560.

79. Park T.W., Fujiwara H., Wright TC. Molecular biology of cervical cancer and its precursosrs. Cancer.- 1995- vol.76.-p.1902-1913

80. Maloney K.E et al. Oncogenic human papillomaviruses are rarely associated with squamous cell carcinoma of the bladder: evaluation by differential polymerase chain reaction. J.Urol.151:360-364,1994

81. Aynaud O, Tranbaloc P, Orth G. Lack of evidence for a role of human papillomaviruses in transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 1998 Jan;159(1):86-9; discussion 90.

82. LaRue H, Simoneau M. Human papillomavirus in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res 1995, 1, 435-440.

83. De Gaetani C.et al. Detection of HPV DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridization. J Clin Pathol.-1999.- Vol.52.-P.103-106.

84. Ludwig M, Kochel HG, Fischer C, Ringert RH, Weidner W. Human papillomavirus in tissue of bladder and bladder carcinoma specimens: a preliminary study. Eur Urol. 1996;30:96-102.

85. Griffiths TR, Mellon JK. Human papillomavirus and urological tumours: II. Role in bladder, prostate, renal and testicular cancer BJU Int. 2000 Jan;85(2):211-7.

86. Головина Д.А. ВПЧ-статус рака мочевого пузыря, морфологические характеристики опухоли и клинические особенности заболевания / Д.А. Головина, В.Д Ермилова, А.В. Хачатурян, Н.Л.Чебан, В. Б. Матвеев, Г.М. Волгарева.// Онкоурология. -2014.- №1.- C.35-38)

87. Piersma S.J. Immunosupressive tumor microenvironment incervical cencer patients. Cancer Microenviron 2011;4(3):361-75.doi: 10.1007/s12307-011-0066-7.

88. MR Barghi , A Hajimohammadmehdiarbab , SMM Hosseini Moghaddam , B Kazemi. Correlation between human papillomavirus infection and bladder transitional cell carcinoma. BMC. Infectious Diseases. 20055:102doi: 10.1186/1471-2334-5-102).

89. Gita Eslami, Maryam Golshani, Mohammed Rakhshon et al. The study on relation of Human Papillomavirus with bladder transitional cell carcinoma. Cancer Therapy 2008, Vol 6, 355-360

90. Shigehara K., Kawagushi S., Sasagawa T et al. Etiological correlation of human papillimavirus infection in the development of female bladder tumor.

APMIS.2013 Dec; 121(12):1169-76. Doi:10.1111/apm.12070.Epub 2013 Apr23.

91. Guo C.C., Fine S.W., Epstein J.I. Noninvasive squamous lesions in the urinary bladder: a clinicopatholiguc analysis of 29 cases. A J Surg Pathol 2006;30(7):883-91

92. Aggarwal S., Arora VK., Gupta S et al. Koilocytosis: correlations with high-risk HPV and its comparison on tissue sections and cytology, urothelial carcinoma. Diagn Cytopathol. 2009 Mar;37(3):174-7.

93. Ni Li., Lin Yang., Yawei Zhang et al. Human Papillomavirus Infection and Bladder Cancer Risk: A Meta-analysis. J Infect Dis. 2011 Jul 15; 204(2): 217-223. doi: 10.1093/infdis/jir248

94. Gutierrez J, Jimenez A, de Dios LJ, Soto MJ, Sorlozano A. Meta-analysis of studies analyzing the relationship between bladder cancer and infection by human papillomavirus. J Urol. 2006;176:2474-81

95. Wiwanitkit V. Urinary bladder carcinoma and human papilloma virus infection, an appraisal of risk.Asian Pac J Cancer Prev. 2005;6:217-8.

96. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol. 2000;19:1-5.

97. Li N, Bi X, Zhang Y, Zhao P, Zheng T, Dai M. Human papillomavirus infection and sporadic breast carcinoma risk: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2011;126:515-20.

98. Hobbs CG, Sterne JA, Bailey M, Heyderman RS, Birchall MA, Thomas SJ. Human papillomavirus and head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Otolaryngol. 2006;31:259-66.

99. Coghill A. E., Hildesheim A. Epstein-Barr virus antibodies and the risk of associated malignancies: review of the literature. American Journal of Epidemiology. 2014;180:687-695. doi: 10.1093/aje/kwu176.

100. Coghill A. E., Hsu W. L., Pfeiffer R. M., et al. Epstein-Barr virus serology as a potential screening marker for nasopharyngeal carcinoma among high-risk individuals from multiplex families in Taiwan. Cancer

Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2014;23:1213-1219. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-1262.

101. Cardenas-Mondragon M. G., Torres J., Flores-Luna L., et al. Case-control study of Epstein-Barr virus and Helicobacter pylori serology in Latin American patients with gastric disease. British Journal of Cancer. 2015;112:1866-1873. doi: 10.1038/bjc.2015.175.

102. Bornkamm GW. Epstein-Barr virus and its role in the pathogenesis of Burkitt's lymphoma: an unresolved issue. Semin Cancer Biol. 2009; 19:351365.

103. Cui Xia, Kang Zhu, Guoxi Zheng. Expression of EBV antibody EA-IgA, Rta-IgG and VCA-IgA and SA in serum and the implication of combined assay in nasopharyngeal carcinoma diagnosis Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(12): 16104-16110.

104. Li Y, Wang K, Yin SK, Zheng HL, Min DL. Expression of Epstein-Barr virus antibodies EA-IgG, Rta-IgG, and VCA-IgA in nasopharyngeal carcinoma and their use in a combined diagnostic assay. Genet Mol Res. 2016 Mar 18;15(1). doi: 10.4238/gmr.15017368.

105. Ronit Sarid1, Shou-Jiang Gao. Viruses and Human Cancer: From Detection to Causality. Cancer Lett. 2011 Jun 28; 305(2): 218-227.

106. Shinkura R, Yamamoto N, Koriyama C, Shinmura Y, Eizuru Y, Tokunaga M. Epstein-Barr virus-specific antibodies in Epstein-Barr viruspositive and -negative gastric carcinoma cases in Japan. J Med Virol. 2000;60:411-416. [PubMed]

107. Tamada A, Makimoto K, Yamabe H, Imai J, Hinuma Y, Oyagi A, Araki T. Titers of Epstein-Barr virus-related antibodies in nasopharyngeal carcinoma in Japan. Cancer. 1984 Feb 1;53(3):430-40.

108. Chen Y, Xin X, Cui Z, Zheng Y, Guo J, Chen Y, Lin Y, Su G Diagnostic Value of Serum Epstein-Barr Virus Capsid Antigen-IgA for Nasopharyngeal Carcinoma: a Meta-Analysis Based on 21 Studies. Clin Lab. 2016;62(6):1155-66.

109. Morshed K1, Polz-Dacewicz M, Szymanski M, Ziaja M, Golabek W. Epstein-Barr virus antibodies in blood serum of patients with laryngeal cancer. Otolaryngol Pol. 2002;56(1):45-8.

110. De Paschale M1, Clerici P. Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: Problems and solutions. World J Virol. 2012 Feb 12;1(1):31-43. doi: 10.5501/wjv.v1.i1.31.

111. Miller G, Grogan E, Rowe D, Rooney C, Heston L, Eastman R, Andiman W, Niederman J, Lenoir G, Henle W. Selective lack of antibody to a component of EB nuclear antigen in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 1987;156:26-35.

112. Cárdenas-Mondragón M. G., Carreón-Talavera R., Camorlinga-Ponce M., Gomez-Delgado A., Torres J., Fuentes-Pananá E. M. Epstein Barr virus and Helicobacter pylori co-infection are positively associated with severe gastritis in pediatric patients. PLoS One. 2013;8, article e62850 doi: 10.1371/annotation/865eaad7-8547-49ac-a42d-47e9d0755bb3.

113. Cárdenas-Mondragón M. G., Torres J., Flores-Luna L., Carreón-Talavera R., Camorlinga-Ponce M., Fuentes-Pananá E. M. Epstein-Barr virus association with peptic ulcer disease. Analytical Cellular Pathology. 2015;2015:7. doi: 10.1155/2015/164840.164840

114. María G. Cárdenas-Mondragón, Javier Torres, Norma Sánchez-Zauco, Alejandro Gómez-Delgado, Margarita Camorlinga-Ponce, Carmen Maldonado-Bernal, and Ezequiel M. Fuentes-Pananácorresponding. Elevated Levels of Interferon-y Are Associated with High Levels of Epstein-Barr Virus Reactivation in Patients with the Intestinal Type of Gastric Cancer. J Immunol Res. 2017; 2017: 7069242.

115. Yahia R, Zaoui C, Derbale W, Boudi H, Chebloune Y, Sahraoui , Elkebir FZ. Epstein Barr virus and invasive mammary carcinomas: EBNA, EBERs and molecular profile in a population of West Algeria. Ann Biol Clin (Paris). 2018 Jan 1;76(1):75-80. doi: 10.1684/abc.2017.1312.

116. Liakou CI, Narayanan S, Ng Tang D, Logothetis CJ, Sharma P. Focus on TILs: Prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human bladder cancer. Cancer Immun. 2007;7:10. Epub 2007/06/27. PubMed PMID: 17591743; PubMed Central PMCID: PMC2935746

117. Krpina K, Babarovic E, Dordevic G, Fuckar Z, Jonjic N. The association between the recurrence of solitary non-muscle invasive bladder cancer and tumor infiltrating lymphocytes. Croatian medical journal. 2012;53(6):598-604. Epub 2013/01/01.PubMed PMID: 23275325

118. Sjodahl G, Lovgren K, Lauss M, Chebil G, Patschan O, Gudjonsson S, et al. Infiltration of CD3 and CD68 Icells in bladder cancer is subtype specific and affects the outcome of patients with muscleinvasive tumors. Urologic oncology. 2014. Epub 2014/05/06. doi: 10.1016/j.urolonc.2014.02.007. PubMed PMID: 24794251

119. Odunsi K, Old LJ. Tumor infiltrating lymphocytes: indicators of tumor-related immune responses. Cancer Immun. 2007;7:3. Epub2007/02/22. doi: 061215 [pii]. PubMed PMID:17311362; PubMed Central PMCID: PMC2935754

120. Молчанов Р.Н. Влияние инфекции мочевых путей на инфильтрацию опухоли мочевого пузыря иммунными клетками. / Р.Н. Молчанов, И.С.Шпонька// Морфология. - 2014. № 2. - С. 37-44.

121. Baseskiogulu B, Canaz F, Kaya C, Donmez T. The type of lymphocyte infiltration nearurothelial carcinoma is diagnostic for chronic lymphocytic leukemia. Urology annals. 2013;5(1):47-9

122. Wang H-K., Duf y A. A., Broker T. R., Chow L. T. Robust production and passaging of infectious HPV in sguamous epithelium of primary human keratinocytes // Genes and Develop. 2009. Vol. 23. P. 181-194

123. Koss L. G. Diagnostic cytology and its histopathologyc bases: 5 ed. Philadelphia: J. B. Lippincott Company, 2006, 1709р

124. Ершов В. А. Фоновые процессы и неоплазия эпителия шейки матки./ В. А. Ершов, О. В. Нарвская // СПб.: ООО «Человек», 2007. 80 с

125. Ершов В. А. Иммуно-морфологические критерии койлоцитов./ В. А. Ершов, А. А. Вязовая, О. В. Нарвская // Вестник СПбГУ.- 2014.-Вып. 2.- С.171-174

126. Шипилов В.И. Рак мочевого пузыря. Медицинская эниклопедия [ Электронныйресурс.]

http: //www.medchitalka.ru/rak_mochevogo_puzyrya/patologicheskaya_anat omiya/28944.html.

127. Грабовой А.Н. Уротелиальный рак мочевого пузыря: информативность и достаточность морфологической диагностики. / А.Н. Грабовой, С.Д. Великошапко// - Клиническая онкология.- 2011.-№3 (3).- C.107-112

128. Опухоли мочевого пузыря. Морфологическая диагностика и генетика: Руководство для врачей / Под ред. Ю.Ю.Андреевой, Г.А.Франка / Ю.Ю.Андреева, Н.В.Данилова, Л.Э.Завалишина, Т.В.Кекеева, Л.В.Москвина, П.Г.Мальков, Г.А.Франк// РМАПО. - М., 2011. - 50 с

129. Korneyev I.A. Prognostic factors in urinary bladder cancer patients // Eur Urol Today 1997;7(2): 13.

130. Li Z, Lai Y, Sun L, Zhang X, Liu R, Feng G, Zhou L, Jia L, Huang X, Kang Q, Lin D, Gao J, Shen L. PD-L1 expression is associated with massive lymphocyte infiltration and histology in gastric cancer. Hum Pathol. 2016 Sep;55:182-9. doi: 10.1016/j.humpath.2016.05.012. Epub 2016 May 31.

131. Ma C, Patel K, Singhi AD, Ren B, Zhu B, Shaikh F, et al. Programmed Death-Ligand 1 Expression Is Common in Gastric Cancer Associated With Epstein-Barr Virus or Microsatellite Instability. The American journal of surgical pathology. 2016;40(11):1496-506. Epub 2016/10/19. doi: 10.1097/PAS.0000000000000698 .

132. Masaru Katoh, PD-L1 and gastric cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12(8): e0182692. Published online 2017 Aug 10. doi: 10.1371/journal.pone.018269

133. Loretta Fiorina, Mattia Ricotti, Alessandro Vanoli, et al. Systematic analysis of human oncogenic viruses in colon cancer revealed EBV latency in lymphoid infiltrates. Infect Agent Cancer. 2014; 9: 18. doi: 10.1186/17509378-9-18

134. Moscicki AB, Ellenberg JH, Crowley-Nowick P, Darragh TM, Xu J, Fahrat S. Risk of high-grade squamous intraepithelial lesion in HIV-infected adolescents. J Infect Dis. 2004;190:1413-21.

135. Liu Y, Tuve S, Persson J, Beyer I, Yumul R, Li ZY, Tragoolpua K, Hellstrom KE, Roffler S, Lieber A. Adenovirus-mediated intratumoral expression of immunostimulatory proteins in combination with systemic Treg inactivation induces tumor-destructive immune responses in mouse models. Cancer Gene Ther. 2011;18:407-18.

136. Ovestad IT, Gudlaugsson E, Skaland I, Malpica A, Kruse AJ, Janssen EA, Baak JP. Local immune response in the microenvironment of CIN2-3 with and without spontaneous regression. Mod Pathol. 2010;23:1231-40. [PubMed]

137. Jonathan I Epstein, Victor E. Reuter, Mahul B. Amin. Biopsy interpretation of the bladder. 2-nd Edition: .Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2004.-P.271.

138. Taylor DC, Bhagavan BS, Larsen MP, Cox JA, Epstein JI. Papillary urothelial hyperplasia. A precursor to papillary neoplasms. Am J Surg Pathol 1996; 20: 1481-1488.

139. 139.Chow N, Cairns P, Eisenberger CF, et al. Papillary urothelial hyperplFraasia is a clonal precursor to papillary transitional cell bladder cancer. Int J Cancer 2000; 89: 514.

140. Немцова М.В. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря./ М.В. Немцова, Н.Е. Кушлинский // Альманах клинической медицины.-2015.- 41.- C. 79-88

141. Fukayama M, Hino R, Uozaki H. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma: virus-host interactions leading to carcinoma. Cancer Sci. 2008 Sep;99(9):1726-33.

142. Алексеев Б.Я. Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. / Б. Я. Алексеев, Ю. Ю. Андреева, И. В. Новиков// Онкоурология.- 2013.- 9(1).- C.34-42

143. Sylvestr R.J., van der Meijden A., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta-T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3): 466-77.

144. Wang L, Feng C, Ding G, et al. Ki67 and TP53 expressions predict recurrence of non-muscle-invasive bladder cancer. Tumour Biol 2014;35:2989-95. 10.1007/s13277-013-1384-9 [PubMed] [Cross Ref

145. Krause FS, Feil G, Bichler KH. Immunohistochemical examinations (Ki67, p53, nm23) and DNA cytophotometry in bladder cancer. Anticancer Res 2000;20:5023-8. [PubMed]

146. Ding W, Gou Y, Sun C, et al. Ki-67 is an independent indicator in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); combination of EORTC risk scores and Ki-67 expression could improve the risk stratification of NMIBC. Urol Oncol 2014;32:42.e13-9. 10.1016/j.urolonc.2013.05.004

147. Ковылина М.В. Прогностическая роль экспрессии Ю-67в определении риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря. /М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, Н.В. Тупикина, И.А. Рева. //Онкоурология.- 2017.- Т.13.- C.67-73

148. Gulley ML. Genomic assays for Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma. Exp Mol Med. 2015 Jan 23;47:e134.

149. Liang Q1, Yao X2, Tang S2, Zhang J1, Yau TO1, Li X1, Tang CM3, Kang W4, Lung RW4, Li JW5, Chan TF5, Xing R6, Lu Y6, Lo KW4, Wong N4, To KF4, Yu C2, Chan FK1, Sung JJ1, Yu J7. Integrative identification

of Epstein-Barr virus-associated mutations and epigenetic alterations in gastric cancer. Gastroenterology. 2014 Dec;147(6):1350-62

150. Chuang KL, Pang ST, Liao SK, Wu CT, Chang YH, Chuang HC, Chuang CK. Epstein-Barr virus DNA load in tumour tissues correlates with poor differentiation status in non-muscle invasive urothelial carcinomas. BJU Int. 2011 Jan;107(1):150-4. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09474.x. Epub 2010 Aug 24.

151. Ann K. Richardson, Margaret J. Currie, Bridget A. Robinson, Helen Morrin, Yen Phung, John F. Pearson, Trevor P. Anderson, John D. Potter, Logan C. Walker. Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus in Breast Cancer. PLoS One. 2015; 10(2): e0118989. Published online 2015 Feb 27. doi: 10.1371/journal.pone.0118989.PMCID: PMC4344231. PMID: 25723522

152. Tomokazu Yoshizaki, Satoru Kondo, Kazuhira Endo, Yosuke Nakanishi, Mitsuharu Aga, Eiji Kobayashi, Nobuyuki Hirai, Hisashi Sugimoto, Miyako Hatano, Takayoshi Ueno, Kazuya Ishikawa, Naohiro Wakisaka. Modulation of the tumor microenvironment by Epstein- Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Sci. 2018 Feb; 109(2): 272-278.

153. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор)/ Б.П. Копнин // Биохимия. - 2000. - 65. - С. 5-33

154. Garzetti G., Giavattini A., Lucarini G. et al. Expression of vascular endothelial growth factor relatied to 72-kilodalton metalloproteinase immunostaining in patients with serous ovarian tumors // Cancer. - 1999. -85(10). - P. 2219-25

155. Низов А.Н. Иммуногистохимические маркеры рака мочевого пузыря. Обзор литературы// Молодежный научный форум: Естественные и медицинские науки: электр. сб. ст. по мат. I междунар.

CTyg. Hayn.-npaKT. koh$. № 1(1). RL:

https: //nauchforum.ru/archive/MNF_nature/ 1.pdf

156. Koh YW, Han JH, Yoon DH, Suh C, Huh J. Epstein-Barr virus positivity is associated with angiogenesis in, and poorer survival of, patients receiving standard treatment for classical Hodgkin's lymphoma. Hematol Oncol. 2017 Jul 26. doi: 10.1002/hon.2468. [Epub ahead of print]

157. Koh YW, Han JH, Yoon DH, Suh C, Huh J. PD-L1 expression correlates with VEGF and microvessel density in patients with uniformly treated classical Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2017 Nov;96(11):1883-1890. doi: 10.1007/s00277-017-3115-6. Epub 2017 Aug 25.

158. Woodburn JR. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. Pharmacol Ther, 1999; 82: 241-250

159. Fahmy O, Khairul-Asri MG, Stenzl A, Gakis G. The current status of checkpoint inhibitors in metastatic bladder cancer. Clin Exp Metastasis. 2016 Oct;33(7):629-35. doi: 10.1007/s10585-016-9807-9. Epub 2016 Jul 5.

160. Lihu Gu, Manman Chen, Dongyu Guo, et al. PD-L1 and gastric cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12(8): e0182692.

161. Granier C, Karaki S, Roussel H, Badoual C, Tran T, Anson M, Fabre E, Oudard S, Tartour E. Cancer immunotherapy: Rational and recent breakthroughs. Rev Med Interne. 2016 Oct;37(10):694-700. doi: 10.1016/j.revmed.2016.05.023. Epub 2016 Jun 28

162. Powles T, et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). Abstract number: #5011. Saturday, May 31, 3:36-3:48 P.M. Central Time. 2014 ASCO Annual Meeting

163. Bracarda S, Altavilla A, Hamzaj A, Sisani M, Marrocolo F, Del Buono S, Danielli R.Immunologic checkpoints blockade in renal cell, prostate, and urothelial malignancies.Semin Oncol. 2015 Jun;42(3):495-505.

164. Carosella ED, Ploussard G, LeMaoult J, Desgrandchamps F. A Systematic Review of Immunotherapy in Urologie Cancer: Evolving Roles for Targeting of CTLA-4, PD-1/PD-L1, and HLA-G. Eur Urol. 2015 Aug;68(2):267-79. doi: 10.1016/j.eururo.2015.02.032. Epub 2015 Mar 29.

165. Shosuke Kawanishi, Shiho Ohnishi, Ning Ma et al. Nitrative and oxidative DNA damage in infection-related carcinogenesis in relation to cancer stem cells. Genes Environ. 2016; 38: 1-12.Published online 2017 Jan 1. doi: 10.1186/s41021-016-0055-7.PMCID: PMC5203929

166. Zhou Y1, Shi D, Miao J, Wu H, Chen J, Zhou X, Hu D, Zhao 4, Deng W, Xie C. PD-L1 predicts poor prognosis for nasopharyngeal carcinoma irrespective of PD-1 and EBV-DNA load. Sci Rep. 2017 Mar 3;7:43627. doi: 10.1038/srep43627.

167. Breyer J, Wirtz RM, Otto W, et al. High PDL1 mRNA expression predicts better survival of stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) patients. Cancer Immunol Immunother. 2017 Nov 17. doi: 10.1007/s00262-017-2093-9.

168. Wankowicz SAM, Werner L, Orsola A et al. Differential Expression of PD-L1 in High Grade T1 vs Muscle Invasive Bladder Carcinoma and its Prognostic Implications. J Urol. 2017 Oct;198(4):817-823.

169. Bellmunt J, Mullane SA, Werner L, et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4): 812-7.

170. Renate Pichler, Isabel Heidegger, Josef Fritz, Melanie Danzl, Susanne Sprung, Bettina Zelger, Andrea Brunner, and Andreas Pircher4 PD-L1 expression in bladder cancer and metastasis and its influence on oncologic outcome after cystectomy. Oncotarget. 2017 Sep 15; 8(40): 66849-66864.

171. Abbas M, Steffens S, Bellut M, et al. Intratumoral expression of programmed death ligand 1 (PD-L1) in patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Med Oncol. 2016 Jul;33(7):80

172. Iacovelli R, Nole F, Verri E, et al. Prognostic Role of PD-L1 Expression in Renal Cell Carcinoma. A Systematic Review and Meta-Analysis. Target Oncol. 2016 Apr;11(2):143-8.

173. Gu L., Chen M., Guo D., Zhu H., Zhang W., et al. PD-L1 and gastric cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(8):0182692.

174. Chen B.J., Chapuy B., Ouyang J., Sun H.H., et al. PD-L1 Expression is Characteristic of a Subset of Aggressive B-Cell Lymphomas and Virus-Associated Malignancies. Clin. Cancer Res. 2013;19(13):3462-73.

175. Лоран О.Б. Морфологические особенности рака мочевого пузыря у больных с хронической герпес-вирусной инфекцией. / О.Б. Лоран, Л.А.Синякова, Л.В. Гундорова и др. //Лечащий врач. - 2017.-№9.-С. 1318.

176. Seo AN, Kang BW, Kwon OK et al., Intratumoural PD-L1 expression is associated with worse survival of patients with Epstein-Barr virus-associated gastric cancer . Br J Cancer. 2017 Dec 5;117(12): 1753-1760.

177. Смирнова К. В. Молекулярно-биологические свойства гена LMP-1 вируса Эпштейна-Барр: структура, функции и полимоофизм / К.В. Смирнова, С.В. Дидук, Н.Б. Сенюта, В.Э. Гурцевич// Вопросы вирусологии.- 2015.- № 3.- C.5-13.

178. Ma N, Kawanishi M, Hiraku Y, Murata M, Huang GW, Huang Y, Luo DZ, Mo WG, Fukui Y, Kawanishi S. Reactive nitrogen species-dependent DNA damage in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma: the relation to STAT3 activation and EGFR expression. Int J Cancer. 2008 Jun 1;122(11):2517-25. doi: 10.1002/ijc.23415

179. Rebouissou S, Bernard-Pierrot I, de Reynies A, Lepage ML, Krucker C, Chapeaublanc E, Herault A, Kamoun A, Caillault A, Letouze E, Elarouci N, Neuzillet Y, Denoux Y, et al. EGFR as a potential therapeutic target for a subset of muscle-invasive bladder cancers presenting a basal-like phenotype. Sci Transl Med. 2014;6:244ra91. [PubMed]

180. Zhang L, Xu J, Yang G, Li H, Guo X. miR-202 inhibits cell proliferation, migration, and invasion by targeting EGFR in human bladder cancer. Oncol Res. 2018 Jan 3. doi: 10.3727/096504018X15149787144385. [Epub ahead of print]

181. Ronit Sarid and Shou-Jiang Gao. Viruses and Human Cancer: From Detection to Causality. Cancer Lett. 2011 Jun 28; 305(2): 218-227.

182. Cinatl J, Jr, Cinatl J, Vogel JU, Rabenau H, Kornhuber B, Doerr HW. Modulatory effects of human cytomegalovirus infection on malignant properties of cancer cells. Intervirology. 1996;39:259-269.

183. Cinatl J, Jr, Vogel JU, Cinatl J, Weber B, Rabenau H, Novak M, Kornhuber B, Doerr HW. Long-term productive human cytomegalovirus infection of a human neuroblastoma cell line. Int J Cancer. 1996;65:90-96.

184. Cinatl J, Jr, Cinatl J, Vogel JU, Kotchetkov R, Driever PH, Kabickova H, Kornhuber B, Schwabe D, Doerr HW. Persistent human cytomegalovirus infection induces drug resistance and alteration of programmed cell death in human neuroblastoma cells. Cancer Res. 1998;58:367-372.

185. Cinatl J, Jr, Vogel JU, Kotchetkov R, Doerr HW. Oncomodulatory signals by regulatory proteins encoded by human cytomegalovirus: a novel role for viral infection in tumor progression. FEMS Microbiol Rev. 2004;28:59-77.

186. Cinatl J, Scholz M, Kotchetkov R, Vogel JU, Doerr HW. Molecular mechanisms of the modulatory effects of HCMV infection in tumor cell biology. Trends Mol Med. 2004;10:19-23.

187. Abudoukadeer A, Niyazi M, Aikula A, Kamilijian M, Sulaiman X, Mutailipu A, Abudula A. Association of EBV and HPV co-infection with the development of cervical cancer in ethnic Uyghur women. Eur J Gynaecol Oncol. 2015;36(5):546-50.

188. James S. Lawson, Wendy K. Glenn1 Multiple oncogenic viruses are present in human breast tissues before development of virus associated breast cancer. Infect Agent Cancer. 2017; 12: 55.

189. Jiang R1, Ekshyyan O, Moore-Medlin T, Rong X, Nathan S, Gu X, Abreo F, Rosenthal EL, Shi M, Guidry JT, Scott RS, Hutt-Fletcher LM, Nathan CA. Association between human papilloma virus/Epstein-Barr virus coinfection and oral carcinogenesis. J Oral Pathol Med. 2015 Jan;44(1):28-36. doi: 10.1111/jop.12221. Epub 2014 Jul 18.

190. McCormick TM1, Canedo NH2, Furtado YL3, Silveira FA4, de Lima RJ5, Rosman AD6, Almeida Filho GL7, Carvalho Mda G8,9.Association between human papillomavirus and Epstein - Barr virus DNA and gene promoter methylation of RB1 and CDH1 in the cervical lesions: a transversal study. Diagn Pathol. 2015 Jun 2;10:59. doi: 10.1186/s13000-015-0283-3.

191. James S. Lawson, Brian Salmons,2 and Wendy K. Glenn1 Oncogenic Viruses and Breast Cancer: Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV), Bovine Leukemia Virus (BLV), Human Papilloma Virus (HPV), and Epstein-Barr Virus (EBV). Front Oncol. 2018; 8: 1.

192. Szostek S1, Zawilinska B, Kopec J, Kosz-Vnenchak M. Herpesviruses as possible cofactors in HPV-16-related oncogenesis. Acta Biochim Pol. 2009;56(2):337-42. Epub 2009 Jun 4.

193. Flippot R, Malouf GG, Su X, et al. Oncogenic viruses: Lessons learned using next-generation sequencing technologies. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:61-8.

194. Cantalupo PG, Katz JP, Pipas JM. Viral sequences in human cancer. Virology. 2018 Jan 1;513:208-216.

195. Ramamurthy M, Sankar S, Kannangai R et al, Application of viromics: a new approach to the understanding of viral infections in humans. Virusdisease. 2017 Dec;28(4):349-359.

196. Akram N, Imran M, Noreen M et al. Oncogenic Role of Tumor Viruses in Humans. Viral Immunol. 2017 Jan/Feb;30(1):20-27.

197. Martyn K. White, Joseph S. Pagano, Kamel Khalili. Viruses and Human Cancers: a Long Road of Discovery of Molecular Paradigms. Clin Microbiol Rev. 2014 Jul; 27(3): 463-481.

198. Zhang X, Zhang Z, Zheng B, et al. An update on viral association of human cancers. Arch Virol. 2013 Jul;158(7):1433-43.

199. Yang CF, Yang GD, Huang TJ, Li R, Chu QQ, Xu L, Wang MS, Cai MD, Zhong L, Wei HJ, Huang HB, Huang JL, Qian CN, Huang BJ. EB-virus latent membrane protein 1 potentiates the sternness of nasopharyngeal carcinoma via preferential activation of PI3K/AKT pathway by a positive feedback loop. Oncogene. 2016 Jun 30;35(26):3419-31. doi: 10.1038/onc.2015.402. Epub 2015 Nov 16.