Некоторые клинико-биологические особенности рака языка и дна полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Нистратов, Григорий Павлович

• Нистратов, Григорий Павлович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нистратов, Григорий Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. РАК ЯЗЫКА И ДНА ПОЛОСТИ РТА, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп больных

2.2. Иммуногистохимические исследования

2.3. Метод полимеразной цепной реакции

2.4. Иммунологические исследования

2.5. Статистические методы

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинические особенности течения рака языка и дна полости рта

3.2 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров (р53, ki-67, CD34) при раке языка и дна полости рта

3.2.1. Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров пролиферации

3.2.2. Иммуногистохимическая характеристика процессов неоангиогенеза

3.3 Выявление вирусов папилломы человека и вируса Эпштейна-Барр в тканях опухоли при раке языка и дна полости рта

3.3.1. Некоторые клинико-морфологические особенности рака языка и дна полости рта при инфицированности тканей опухоли вирусом папилломы человека

3.3.2. Некоторые клинико-морфологические особенности рака языка и дна полости рта при инфицированности тканей опухоли вирусом Эпштейна-Барр

3.4 Факторы локального иммунитета больных раком языка и дна полости рта

3.4.1 Цитокиновый и иммуноглобулиновый состав тканей опухолей и перитуморальных зон при раке языка и дна полости рта

3.4.2 Лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация опухолей при раке языка и дна полости рта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВПЧ ВКР - вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ВПЧ НКР - вирус папилломы человека низкого канцерогенного риска

ВПЧ/НРУ - вирус папилломы человека

ВПЧ/НРУ 11 типа - вирус папилломы человека 11 типа

ВПЧ/НРУ 16 типа - вирус папилломы человека 16 типа

ВПЧ/НРУ 18 типа - вирус папилломы человека 18 типа

ВПЧ/НРУ35 типа - вирус папилломы человека 35 типа

ВПЧ/НРУ52 типа - вирус папилломы человека 52 типа

ВПЧ/НРУ6 типа - вирус папилломы человека 6 типа

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

ЛТ — лучевая терапия

мкм- микрометр

НХТ-неоадъювантная химиотерапия ООГШ - отдел «Опухолей головы и шеи» ПА - пролиферативная активность ПЗ - перитуморальная зона ПЛТ - послеоперационная ЛТ ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНИОИ - Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

РОПР - рак органов полости рта

ХЛ - хирургическое лечение

ХТ - химиотерапия

5-Ри - 5 фторурацил

№N-(1 - Интерферон -а

IFN-y - Интерферон -y IL -10 - Интерлейкин -

IL IRA - рецепторный антагонист интерлейкина -

IL - ip - Интерлейкин - 1(3

IL -6 - Интерлейкин -

IL -8 - Интерлейкин -

IL-2 - Интерлейкин -

SCC- плоскоклеточная карцинома

SIgA - Секреторный иммуноглобулин А

TNF-a - фактор некроза опухоли -а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые клинико-биологические особенности рака языка и дна полости рта»

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость и смертность раком органов полости рта в последние годы имеет тенденцию к росту во всем мире и в структуре онкопатолопш составляет 2,3 %. Ежегодно у 90 тысяч человек впервые диагностируются опухоли данной локализации (Holmes J.D. et.al., 2010). В Германии ежегодно заболевает около 10500, в США - до 30000 (Kornblut A.D., 1987). Самая высокая заболеваемость наблюдается в Индии и Индокитае. Так, в Индии рак органов полости рта (РОПР) составляет до 40% среди всех злокачественных опухолей (Pande Р. et al., 1999). В Российской Федерации в 2008 г. было выявлено 20000 больных данной патологией (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010).

В структуре онкологической заболеваемости населения РФ в 2012 году рак полости рта занимал 11 место по частоте встречаемости и составил 1,5 % среди злокачественных новообразований (Каприн А.Д. и соавт, 2014). Среди опухолей головы и шеи данная патология занимает второе место, после рака гортани (Чиссов В. И., 2012).

В Ростовской области до 1990 года заболеваемость раком гортани и раком полости рта и глотки имели равные значения и составляли 6,5 на 100 тысяч населения. С 1995 года рак полости рта и глотки в Ростовской области стал лидировать и занимает первое место среди опухолей головы и шеи (Светицкий П.В., 2004).

Для рака органов полости рта характерны следующие особенности: быстрый темп роста, раннее метастазирование, низкая эффективность лечения, высокая смертность, достигающая 60-70 % (Воробьев Ю.И. с соавт., 1989; Грекова В.И.,1996). Местные рецидивы даже после комбинированного и комплексного лечения возникают в 25-40% (Матякин Е.Г. и соавт., 1997; Пачес А.И., 2000; Кропотов М.А., 2004; Sebastian Р., 1991). Средний безрецидивный период составляет 10-16 месяцев (Мень Т.Х. и соавт., 2000). Регионарные метастазы после комбинированного лечения развиваются у 40-75% больных, а отдаленное метастазирование - у 15%. (Любаев В.И. ,1985; Матякин Е.Г., 1995; Нуммаев Г.М. и соавт., 1996, Пачес А.И., 2000). В Ростовской области впервые обращаются за

специализированным лечением до 350 больных ежегодно (Чиссов В.И. и соавт.,

2011), а пятилетняя выживаемость составляет не менее 60% (Светицкий П.В.,

2012).

Данная ситуация требует поиска новых эффективных подходов к диагностике и лечению больных раком органов полости рта. В последние годы большое внимание стало уделяться исследованиям, посвященным связи онкопатолопш и вирусных инфекций. Было доказано, что более чем в 15% этиологическими агентами различных новообразований являются вирусы (zurHausen Н. 1999). При этом большая роль вирус ассоциированного рака орофарингеальной зоны отдается вирусам папилломы человека и Эпштейна-Барр (Дранник Г.Н. 2006; Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. 2009).

Одной из основных причин роста и распространения опухолевых заболеваний отводится дисбалансу процессов пролиферации и апоптоза (Петров С.В., Райхлин Н.Т. 2012; Gerdes J., Lemke Н., Baisch Ii. et al. 1984). Детальное изучение этих процессов у больных раком языка и дна полости рта, особенно при его рецидивировании и регионарном метастазировании могли бы дать ценную информацию о механизмах прогрессирования опухоли. Среди факторов, способствующих диссеминации опухоли, значимым является неоангиогенез, обеспечивающий ее гематогенное метастазирование (Parums D.V., Cordeil J.L., Micklcm К. et al., 1990; Weidner N., Semple J.P., Welch W.R. et al., 1991). Несмотря на длительную историю изучения лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации и других факторов локального иммунитета, их роль в прогрессировании опухоли продолжает оставаться не совсем ясной и, по-видимому, зависит от многих причин, связанных как с особенностями опухоли, так и состоянием организма опухоленосителя (Летягин В.П., Тупицын Н.Н, Артамонова Е.В. 2003; Шапошников A.B., Златник ЕЛО., Никипелова Е.А., и соавт. 2011; Шамилов Ф.А. 2012).

Все вышеизложенное послужило основанием к изучению возможностей повышения эффективности лечения больных раком языка и дна полости рта.

Проведенные исследования включали ряд вопросов связанных с изучением факторов, характеризующих опухоль и ее микроокружение: микрососудистую инвазию, молекулярно-биологические маркеры, контролирующие пролиферацию и апоптоз (р53, ki-67), инфицированность больных некоторыми вирусами, факторы локального иммунитета.

Степень разработанности

Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении заболеваемость, прогрессирование процесса и смертность от данной патологии остаются высокими.

Исследование данной проблемы и полученные результаты находят свое практическое применение. Актуальность проблемы и недостаточная степень ее разработанности определили в итоге тему данного диссертационного исследования.

При работе над диссертацией были изучены труды российских и зарубежных ученых, посвященные раку языка и дна полости рта. Наибольший интерес, на наш взгляд, представляют работы zurHausen H., Казмирчук В.Е., Мальцева Д.В., Петрова C.B., Райхлин Н.Т., Чумакова П.М.

Цель исследования. Дать сравнительную оценку некоторых клинико-биологических особенностей больных раком языка и дна полости рта без регионарных метастазов, с регионарными метастазами и рецидивами.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи

1. Оценить сроки появления регионарных метастазов и рецидивов у больных раком языка и дна полости рта при различных видах неоадыовантного лечения;

2. Изучить особенности микрососудистой инвазии в опухолях языка и дна полости рта при рецидивировании и регионарном метастазировании;

3. Оценить экспрессию молекулярно-биологических маркеров р53, ki-67 в опухолях больных сравниваемых групп;

4. Исследовать инфицированность ткани опухоли больных

папилломавирусами человека различного онкогенного риска и вирусом Эпштейна-Барр;

5. Изучить Т-лимфоцитарный, макрофагальный и цитокиновый состав ткани опухоли и перитуморалыюй области у больных сравниваемых групп.

Научная новизна исследования

Впервые на основании результатов молекулярно-биологических, иммуногистохимических, иммунологических и вирусологических исследований показаны различия некоторых характеристик опухолевой ткани рака языка и дна полости рта у больных с разным клиническим течением заболевания. Так в первичной неметастазирующей опухоли обнаружена наименьшая пролиферативная активность, микрососудистая плотность и диаметр капилляров, наиболее выраженная инфильтрация СБ68+ макрофагами и СЭ8+ Т-лимфоцитами. В рецидивных опухолях выявлена умеренная пролиферативная активность, выраженная микрососудистая плотность и макрофагальная инфильтрация. Опухоли, дающие регионарные метастазы, характеризуются максимальной пролиферативной активностью клеток и диаметром капилляров, частым выявлением ВЭБ, минимальной инфильтрацией макрофагами и СБ8+ Т-лимфоцитами при выраженной микрососудистой плотности.

Впервые показаны особенности выявления ДНК ВПЧ и ВЭБ у больных раком языка и дна полости рта при различной степени дифференцировки опухоли, распространенности процесса и их значение для прогноза выживаемости: у ВПЧ-позитивных больных был отмечен более высокий процент выживаемости, чем у ВПЧ-негативных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные о биологических особенностях опухолей у больных раком языка и дна полости рта при дальнейшем изучении могут быть использованы в диагностике и разработке методов прогнозирования течения заболевания.

Применение результатов исследования у больных раком языка и дна полости рта позволяют оптимизировать их ведение путем выбора наиболее эффективной тактики лечения.

Методология и методы диссертационного исследования

При проведении работы использовались совокупность методов: клинических, морфологических, иммунологических, вирусологических, иммуногистохимических.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком языка и дна полости рта по мере прогрессирования опухолевого процесса меняется ряд биологических характеристик опухоли: возрастает пролиферативная активность, диаметр внутриопухолевых капилляров и микрососудистой инвазии, частота выявлешы ВПЧ ВКР и ВЭБ-инфекции, снижается макрофагальная и СБ8+ Т-лимфоцитарная инфильтрация и частота выявления ВПЧ НКР.

2. У больных раком языка и дна полости рта вне зависимости от наличия регионарных метастазов и рецидивов частота выявления ДНК ВПЧ и ВЭБ в опухолях различается при разной степени дифференцировки и распространенности опухоли, а также при различной выживаемости больных после лечения; тканевые уровни цитокинов также не связаны с прогрессированием опухоли, во всех случаях они преобладают в опухолевой ткани по сравнению с немалигнизированной.

Степень достоверности проведенных исследований

Достоверность научных положений и выводов диссертационной работы подтверждается результатами анализа клинического материала, данными статистической обработки полученных результатов и соответствует поставленным целям и задачам.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России 26 февраля 2015 года.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 12 печатных работах (из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка научных работ, опубликованных по теме диссертации, указателя литературы, включающего 82 отечественных и 129 зарубежных источников. Работа содержит 33 таблицы и 31 рисунок.

Глава 1. Рак языка и дна полости рта, современное состояние проблемы (обзор литературы).

В последние годы во всем мире отмечается рост заболеваемость раком органов полости рта. Показатель заболеваемости данной патологией в Европе составляет 1,6, а в мире - 1,15 на 100 тысяч населения. Среди Европейских стран максимальная заболеваемость зарегистрирована в Венгрии (17 на 100 тысяч населения) и во Франции - 12,9 (Warnakulasuriya S. 2009., Holmes J.D., Martin R.A., Gutta R. 2010). В Англии с 1990 по 2007 гг. рост заболеваемости увеличился на 30%, во Франции к 2012 г. РОГТР стал третьим по частоте онкологическим заболеванием у мужчин (Светицкий П.В., 2012). Самая высокая заболеваемость наблюдается в Индии и Индокитае, при этом в Индии РОГГР составляет до 40% среди всех злокачественных опухолей (Warnakulasuriya S. 2009., Holmes J.D., Martin R.A., Gutta R. 2010). В Российской Федерации в 2008 г. было выявлено 20000 больных РОГТР (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010).

В структуре онкологической заболеваемости населения России в 2011 году рак слизистой оболочки полости рта составил около 1,5 %, занимая 11 место и второе место среди опухолей головы и шеи после рака гортани. (Чиссов В.И и соавт., 2012).

Мужчины в РФ болеют в 4 раза чаще, чем женщины. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 40 — 60 лет трудоспособного населения (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2009., Чиссов В.И. и соавт.,2010).

Ростовская область в 2012 году занимала 6 место в России по заболеваемости рака орофарингеалыюй зоны (Каприн А.Д. и соавт., 2014).

По данным канцер регистра Ростовского НИИ онкологии за период с 1970 по

2010 гг. количество больных с впервые установленным диагнозом рака органов

полости рта в Ростовской области увеличилось в 2,5 раза. В 2010 г.

заболеваемость достигла 7,9 на 100 тысяч населения (Светицкий П.В. и соавт.,

2012), что превышает средние показатели по Российской Федерации - 7,2

12

(Чиссов В.И. и соавт.,. 2012). В 2013 году по данным ГБУРО «Онкологический диспансер» заболеваемость раком полости рта и глотки в Ростовской области составила 7,7, занимая первое место среди опухолей головы и шеи.

Среди мужского населения развивающихся стран смертность от рака слизистой органов полости рта занимает 10-е место в общей структуре онкологической летальности, унося приблизительно до 60.000 жизней в год (Warnakulasuriya S. 2009). При этом стандартизованный показатель смертности у мужчин развитых стран составляет 2,3 наЮО тысяч населения, развивающихся стран 2,7; у женщин 0,6 и 1,5, соответственно (Tnun М., Jemal A.,Ward Е. 2011).

В Российской Федерации смертность от рака органов полости рта у мужчин занимает 7 место, в то время как у женщин - 16-е и составила в 2007 году 8,1 и 1,1 на 100 тысяч населения (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2009., Чиссов В.И. и соавт., 2010). В Ростовской области смертность от рака органов полости рта составила в 2012 году 6,45 (Каприн А.Д. и соавт., 2014).

Вследствие того, что эти опухоли являются относительно редкими, ошибочный догоспитальный диагноз вместе с беспечностью пациентов способствуют распознаванию заболевания в запущенной стадии, неудовлетворительным результатам лечения и плохой выживаемостью (Мышливец JT.H. 2000., Исненкова Н.Е. и соавт. 2001).

Несмотря на сравнительную редкость рака органов полости рта в клинической практике, значительное внимание продолжает уделяться научным исследованиям опухолей данной локализации из-за функциональной и анатомической сложности органов, которые являются необычайно важными в самооценке, общении и социальной интеграции (Пачес А.И. 2013).

Известно, что плоскоклеточные карциномы (SCC) представляют подавляющее большинство гистотипов у взрослых, однако, другие гистотипы и особенности анатомического строения вносят существенные различия в естественное течение болезни (Das B.R., Nagpal J.K. 2002).

Курение, употребление крепких алкогольных напитков, инфицированность вирусом папилломы человека (HPV) - три главных доказанных фактора риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи в развитых странах. Курильщики имеют риск заболеть в десять раз выше, чем никогда не курившие (Пачес А.И., 2013; Любаев В.А., 1998). Примерно до 90% всех карцином органов полости рта и ротоглотки ранее были обусловлены курением сигарет (Пачес А.И., 2013; Любаев В. А., 1998).

В настоящее время в связи с приобретающими все более широкую распространенность вирусологическими исследованиями, возрастает выявление HPV-ассоциированных раков (Sturgis Е.М., Cinciripini P.M. 2007). Заболеваемость IIPV-позитивными раками неуклонно растет, и ожидается, что превзойдет заболеваемость HPV-негативнымн карциномами, риск развития которых традициошю связывают с употреблением табака и алкоголя (Пачес А.И., 2013; Любаев В.А., 1998). По мнению ряда исследователей применение вакцинации против HPV повлечет за собой снижение числа вирус-ассоциированных раков (Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. 2009., Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. 2011., Chaturvedi A.K. et al. 2011).

Так же остро стоит вопрос о ранней эффективной диагностики рака вообще и рака орофарингеальной зоны в частности. В настоящее время для ранней диагностики рака головы и шеи, оценки эффективности лечешгя и его прогнозирования используются иммунногистохимические методы. Доказано, что онкогенез опухолей головы и шеи является результатом множества генетических и эпигенетических изменений молекулярных путей в клетках плоского эпителия, происходящих посредством многоэтапных изменений в опухолевых генах-супрессорах и онкогенах. Различные генетические изменения зарегистрированы в SCC, в их числе потеря гетерозиготности или амплификация специфических хромосомных регионов, хотя мутации опухоль-супрессорных генов не характерны для большинства генетических регионов, которые обычно утрачены (Agrawal N., Califano J., На P. 2011).

14

' 1 ' . I ' ' 1 1 1 1 ' '

Все вышеизложенное явилось для нас основанием к детальному изучению иммуногистохимических и других особенностей рака орофарингеалыюй зоны.

Причинами злокачественной трансформации могут быть, в частности, вирусы, поскольку их ДНК встраивается в геном клетки и может вызывать его различные нарушения. Показана роль вирусных инфекций в развитии ряда онкологических заболеваний, например, вируса гепатита С для первичной гепатоцеллюлярной карциномы, НРУ для рака шейки матки. Вирусы папилломы человека (ИРУ) представляют собой двухцепочечные ДНК вирусы, обладающие специфическим тропизмом к плоскому эпителию. Выявлено более 320 различных типов НРУ, но только НРУ-16 и НРУ-18 являются двумя наиболее часто вызывающими развитие БСС (Дмитриев Г. А., Биткина О. А. 2006., Буц'апеп Б. 2003). Онкопротеины Е6 и Е7, содержащиеся в вирусном геноме, при гиперэкспрессии способны нарушать функцию ЯЬ и р53 генов-супрессоров, ведущую к развитию злокачественного фенотипа. Установлено, что гистопатологические НРУ-положительные опухоли, как правило, менее дифференцированы, часто базалоидного строения, вследствие недостатка кератина. Обнаружено, что человеческие кератиноциты, экспрессирующие Е6 и Е7 гены вируса НРУ-16 становятся бессмертными, особенно эпителиальные клетки ротовой полости (Апс11 Т. Е1 а1. 1998., ОПНбоп М. Ь. & а1. 2000.,НаГсатр Н.С. е1 а1. 2003).

Мета-анализ результатов современных чувствительных ПЦР-методов выявил присутствие НРУ ДНК в геноме примерно в 26% всех БСС головы и шеи (А§га\уа1 Ы., СаНГапо 1, На Р. 2011). Однако, по данным других исследований, более 50% опухолей ротоглотки содержали в геноме клеток ДНК НРУ (Маппапш Ь. е1 а1. 2009., М1сЫ Р. е1 а1. 2010). Исследование популяции высокого риска инфицированности НРУ-16 выявило у подавляющего большинства в 90-95% НРУ-позитивные опухоли (О'Боига в. е1 а1. 2007).

В среднем, пациенты с НРУ-позитивными БСС примерно на 5 лет моложе,

чем больные с НРУ-негативными БСС, с равным распределением между полами

(О'Зоига в. & а1. 2007). НРУ-положительные БСС чаще, чем НРУ-отрицательные

15

наблюдаются у некурящих и трезвенников (Mork J. et al. 2001.,Hafcamp U.C. et al. 2003). К факторам риска HPV-ассоциированного SCC относят высокую частоту смены партеров при вагинальном сексе- 26 и более, при оральном сексе-6 или более, а также положительную серологическую реакцию к антителам белков HPV-16 вирусного капсида (Schwarts S.M. et al. 1998) , которая свидетельствует о 15-кратном увеличении риска развития SCC. Среди больных злокачественными опухолями ротоглотки, у некурящих примерно в 15 раз чаще диагностируются HPV-позитивные SCC, чем у курящих (Dahlstrom K.R. et al. 2008., Marur S. et al. 2010).

В литературе отмечено, что наличие HPV статуса пациентов способствует улучшению прогноза (Chernock R.D., et al. 2009). Больные с HPV-положительными раками имеют лучший прогноз по сравнению с пациентами с HPV-негативными опухолями. Отмечено снижение риска смерти от рака до 60% -80% по сравнению с HPV-негативными пациентами (Hafcamp H.С. et al. 2003., Ang K.K. et al. 2010), причины чего непонятны. Возможно, данный феномен связан с повышенным уровнем радиационной чувствительности, или стимуляцией иммунных реакций на присутствующие в опухоли вирусные антигены (Jung A. et al. 2009). Кроме того, связанная с Е6 деградация р53 в HPV-позитивных опухолях функционально не эквивалентна р53 мутациям в HPV-негативных опухолях, вследствие чего в последних отмечено уменьшение апоптотического ответа при лучевой и химиотерапии, а в HPV-позитивных опухолях химио- и лучевой апоптоз происходит активнее (Agrawal N., Califano J., Па P. 2011).

Терапевтические особенности HPV-положителыюй SCC являются активной областью исследований (Ang K.K. et al. 2010). В настоящее время оценивается эффективность HPV-16-специфических терапевпгческих вакцин. Вакцину вводят в качестве адыованта, предназначенного для повышения цитотоксического Т-кпеточного ответа на HPV-16 онкобелки (Arvin A., et al. 2007). Что касается профилактической вакцины, состоящей из HPV-16 белка вирусного капсида, недавно показана её способность предотвращать персистенцию HPV-16 инфекции

16

и развитие дисплазии шейки матки (Сафронникова II. Р., Мерабишвили В. М.2006). Клинические исследования не коснулись оценки влияния вакцины на оральную HPV-инфекцию (Anil G., Gillison M.L.2010). Показано, что вакцина снижает заболеваемость SCC головы и uien(Lu S.L., Herrington H., Wang X.J. 2006).

Возможности будущих диагностических тестов, имеющих высокую специфичность, но пока низкую чувствительность для диагностики IIPV-ассоциированных SCC, будут включать обнаружение HPV-16 ДНК в плазме крови для наблюдения за вирусоносителями. Другие скришшговые тесты, как FISH на мазках по Папаниколау, полученных непосредственно из опухоли и HPV-16 Е6 и Е7 серологические тесты, проходят в настоящее время апробацию (Rai В. et al. 2010). В настоящее время основным методом диагностики НРУ-штфекции является полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая оценить присутствие вирусной ДНК как в нативном материале, так и в парафиновых блоках.

Поскольку полость рта богата разнообразной как вирусной, так и бактериальной, микрофлорой, в ее ткани присутствуют факторы локального иммунитета, среди которых иммунокомпетентные клетки макрофагального, Т- и В-лимфоцитарного ряда, продуцируемые ими цитокины, а также иммуноглобулины, в частности, секреторный IgA, обеспечивающий защиту слизистой. Кроме того, в этой защите участвуют барьерные тка!Ш и неспецифические факторы (слизь и лизоцим слюны, нейтрофилы, мигрирующие в очаг воспаления, тканевые базофилы и пр.). В литературе описано значение некоторых локальных факторов иммунной системы в процессах взаимодействия «опухоль-организм», исследование которых является одной из важнейших фундаментальных проблем онкологии, поскольку накопилось немало противоречивых данных. Так, остается неясной роль инфильтращш опухоли иммунокомпетентными клетками, т.к. есть данные о том, что они могут способствовать как ее регрессии, так и росту (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005; Ladanyi А., 2004; Ladanyi A. et al., 2004; Loveles S.E., Heppner G.H., 1983; Jorkov

17

A.S. et al., 2003; Wang H.Y. et al, 2002; Sekikawa T. et al., 1999; Yagci M. et al, 2002; Kataki A. et al., 2002; Platten M. et al., 2003).

Следует отметить особое значение микроокружения, в котором существенную роль в регуляции иммунного ответа, пролиферации и апоптоза, играют цитокины, факторы роста и неоангиогенеза, продуцируемые в очаге различными клетками (как иммуноцитами, так и другими). Важное место в осуществлении межклеточных взаимодействий и реализации иммунного ответа принадлежит цитокиновой регуляции, в частности IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-23, TNF-a IFN-a и у и др. (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Shi Y. et al, 2000).

Цитокины — биологически активные вещества, продукты активированных иммунокомпетентных клеток, одновремешю регулирующие их активность через соответствующие рецепторы. По основным механизмам действия цитокины подразделяются на ростовые (колонестимулирующие) факторы, контролирующие продукцию иммунокомпетентных клеток; провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток - участников воспаления (IL-1, -б, -8, -12, -18, TNF-a и др.); противовоспалительные с альтернативным характером действия, ограничивающие развитие воспаления, регулирующие клеточный и гуморальный иммунитет (IL-2, -4 и др.).

Для исследований в области онкологии особенно важным является то, что цитокины регулируют процессы ангиогенеза, регенерации, пролиферации, апоптоза, метаболизма и т.д. (Симбирцев A.C., 2007; Тотолян A.A., Фрейдлин И.С., 2000; Eck M. et al., 2003). Основными продуцентами провоспалительных цитокинов являются активированные моноциты, макрофапг, дендритные клетки, натуральные киллеры, а также Т- и B-лимфоциты; противовоспалительных — Т-клетки, преимущественно, CD3+CD4+CD8- (Thl и Th2). Продуцентами цитокинов могут быть не только иммунокомпетентные клетки, но и клетки микроокружения опухоли (Симбирцев A.C., 2007; Zhiping Li et al., 2003). Так, в настоящее время известно, что многие цитокины (IL-la, IL-6, ÏL-8, IL-10, TNF-a, ÏL-23, IL-24), вырабатываются как моноцитами и/или лимфоцитами, так и

опухолевыми клетками (Xie М.Н. et al., 2003; Zhiping Li et al., 2003). Известно, что IL-6, IL-8, IL-10, IL-la и его рецепторный антагонист IL-1RA не только способны продуцироваться опухолевыми клетками, но и проявляют себя как факторы усиления опухолевой прогрессии, активирующие ангиогенез и миграцию опухолевых клеток, а TNF-a, способен проявлять как анти-, так и проонкогенные эффекты, и, будут индуктором неоангиогенеза и апоптоза, может вызывать усиление гибели например, лимфоцитов, находящихся на данной территории, и распространение туда опухолевых клеток. Поскольку цитокины являются молекулами короткодистантного взаимодействия, локальное содержание их, а также иммунокомпетентных клеток-продуцентов, играет немаловажную роль в межклеточных взаимодействиях и иммунных реакциях при развитии злокачественного процесса.

На основе способности клеток иммунной системы индуцировать специфический, в частности, антительный ответ против опухолевых антигенов, получило развитие современное направление по разработке таргетных препаратов, представляющих собой моноклональные антитела с заданной специфичностью, в частности, против рецепторов опухолевых клеток, обеспечивающих их рост, инвазию и распространение.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является одним из самых изученных онкогенов в SCC. Данный рецептор тирозинкиназы принадлежит к семейству ЕгЬВ рецепторов клеточной поверхности и имеет много сигнальных целей, связанных с канцерогенезом. Фосфорилированный рецептор передает сигналы через Марк, Akt, ERK и Jak/STAT пути, которые связаны с клеточной пролиферацией, апоптозом, инвазией, неоангиогенезом и метастазированием. Экспрессия EGFR является нормальной во многих тканях, включая дерму, желудочно-кишечный тракт и почки. Однако дисфункция рецептора и связанных с ним сигнальных путей отмечается в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований и конкретно в 80%-90% SCC (Kalyankrishna S., Grandis J.R. 2006). Изучение EGFR является перспективным в современной

молекулярной биологии, приведшей к использованию его в качестве прогностического маркера и мишени для таргетной терапии.

Известно, что повышеш1ые уровшг экспрессии EGFR предсказывают ухудшение безрецидивной и бессобытийной выживаемости. Исследования, рассматривавшие амплификацию EGFR, связали последнюю с худшим прогнозом плоскоклеточного рака (Temam S. et al. 2007). Вместе с тем, современные технологии позволили разработать таргетные препараты, направленные против EGFR, и с учетом этого его гиперэкспрессия является биологическим маркером лучшего ответа на терапию такими препаратами и служит в качестве позитивного предиктивного маркера эффективности лечения с их применением. Существует несколько направлений, ориентированных на EGFR-сигнальные пути, в том числе использование специфических ингибиторов тирозинкиназы, моноклональных антител, блокирующих димеризацшо рецепторов и антисмысловых олигодезоксирнуклеотидов, блокирующих экспрессию мРНК (Bonner J.A. et al. 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нистратов, Григорий Павлович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Акимов, A.A. Современное состояние проблемы дозно-временных зависимостей при дистанционной лучевой терапии опухолей. / A.A. Акимов, Н.В. Ильин // Вопросы онкологии,- 2000. - № 6. - С. 666-673.

2. Алышкин, А.Б. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: дис. ... канд. мед наук: 14.00.14./ Алышкин Александр Борисович,- Ростов н/Д., - 2001. - 158 с.

3. Балацкая, Л.Н. Речевая реабилитация и качество жизни после лечения больных опухолями головы и шеи: автореф. дис. ... докт. биол. наук: 14.00.14/ Балацкая Лидия Николаевна-Томск., 2001.-34 с.

4. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста. / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун// Киев, Наукова Думка 2005. - 790 с.

5. Битюцкий, П.Г. Врачебные ошибки в диагностике и лечении рака верхней челюсти./ П.Г. Битюцкий, Е.Г. Трофимов // Медицинские консультации. 1997. № 4.. С. 18-21.

6. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки./ И.А.Гулидов [и др.] // Российский онкол. журнал.- 2000. - №6. - С. 4-7.

7. Бяшимов, А .Я. Пути оптимизации методов лечения рака органов полости рта и ротоглотки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14./ Бяшимов Атадурды Якубович-М., - 2002. - 27 с.

8. Важенин, А. В. Многокомпонентная терапия рака слизисто ротовой полости./ А. В. Важенин, Т.М. Шарабура, Ю. В. Галямова.// Современные технологии в онкологии. Мат. VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005-. T. I. - С. 71.

9. Василевская, И.В. Интенсивная лучевая и комбинированная терапия у больных местнораспространенным раком ротоглотки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 10.00.19./ Василевская Ирина Викторовна-СПб.,- 2002. - 23 с.

10. Вихлянов, И. В. Роль хирургического метода в комбинированном и комплексном лечении больных плоскоклеточным раком полости рта и ротоглотки./ И. В. Вихлянов, Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев. // Хирургия: научно-практический журнал им. Н. И. Пирогова.- 2007. - N 1 . - С. 55-58.

11. Воробьев, Ю.И. Лучевая терапия с полирадиомодификацией при распространенном локально регионарном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. / Ю.И. Воробьев, М.И. Гарбузов, И. Джарадат // Опухоли головы и шеи. М.Д991.-С.35-37.

12. Воробьев, Ю.И. Регионарное метастазирование рака языка./ Ю.И. Воробьев, Н.В. Попов // Стоматология.- 1989.- №1.- С.52-54.

13. Грекова В.И. Показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 1995 году. М., 1996. -120 с.

14. Давыдов, М.И., Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2007 году./ М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т.20, - № 3(77)-Прил. 1. - С. 8138.

15. Давыдов, А.Б. Диагностика и реконструктивная хирургия в лечении карцином полости рта: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.00.21/Давыдов Алексей Борисович.-М,- 2004.-38 с.

16. Давыдов, А.Б. Новые возможности использования сложных лоскутов, включающих грудшю-ключично-сосцевидную мышцу./ А.Б. Давыдов //Материалы VII Международной конференции челюетно-лицевых хирургов и стоматологов.- Санк - Петербург. - 2002. - С. 47-48.

17. Дарьялова, С.Л. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей./ С.Л. Дарьялова, A.B. Бойко, И.И. Пелевина. // Мат. V Российской онкологической конференции. 2001.

18. Димтриев, Г. А. Папилломавирусная инфекция./ Г. А. Димтриев, О. А. Биткина.- М.: Медицинская книга. 2006. 76 с.

19. Дифференцированный подход к выбору тактики лечения злокачественных опухолей головы и шеи основных локализаций./ В.Л.Любаев. [и др. ] // Опухоли головы и шеи.- М,- 1993.- С. 50-61.

20. Доброхотова, В.З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта: автореф.дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.14/ Доброхотова Валентина Зиноновна.- М,- 2006.-28 с.

21. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — К.: Полиграф плюс, 2006. — 482 с.

22. Елишев, В.Г. Оптимизация лечения рака слизистой оболочки полости рта, языка и глотки: автореф. ...канд. мед. наук: 14.0014./ Елишев Владимир Гениадьевич.-Уфа,- 2002. - 26 с.

23. Задеренко, И.А. Сравнительная оценка различных вариантов комбинированного лечения рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: автореф. ...канд. мед. наук: 14.00.14./ Задеренко Игорь Александрович- М., -2000. -26 с.

24. Златник, Е.Ю. Сравнительный анализ содержания лимфоцитов в ткани и в периферической крови у больных раком толстой кишки /Е.Ю. Златник, A.B. Шапошников, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, М.А. Аверкин// Мед. иммунология. 2011. Т. 13. №4-5 С. 454. (М-лы XIV Всеросс. научного форума с межд. участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни им-мунологии в СПб» 23-26.05.11).

25. Исламова, Е.Ф. Способ хирургического лечения местно-распространенных форм рака слизистой оболочки дна полости рта и языка: автореф. дне. ... канд. мед. наук: 14.00.14./ Исламова Елена Фазулайевна- Ростов н/Д., - 2001.-22 с.

26. Казмирчук, В.Е. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа, методические рекомендации./ В.Е. Казмирчук Д.В., Мальцев.// Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. -2011.-№5 (44).- С.37-43.

27. Казмирчук, В.Е. Клиника, диагностика и лечение герпесвирусных

инфекций человека./ В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев— К.: Феникс, 2009. — 248 с.

121

28. Канаев, C.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи./ C.B. Канаев // Практическая онкология.- 2003. - № 4. - С. 15-24.

29. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность)./ А.Д Каприн, В.В.Старинский, Г.В. Петрова.- М.,-2014. 250 с.

30. Карасева, В. В. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.14./ Карасева Вера Витальевеа.-Томск.- 1997.-41 с.

31. Кит, О.И. Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, Ю.А. Геворкян // Международный журнал экспериментального образования. Медицинские науки. 2014. №1. С. 76-79.

32. Кит, О.И. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки /О.И. Кит, А.В.Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова// Сибирское мед. обозрение. 2012. Т. 76. №4. С.11-16.

33. Кит, О.И. Сравнительная характеристика содержания цитокинов в тканях аденоматозных полипов и рака толстой кишки /О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, A.B. Шапошников, Г.И. Закора// Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. №3. С. 100-104.

34. Кит, О.И. Факторы локального иммунитета у больных раком желудка при применении химиотерапии с озонированными средами/О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, С.А. Ильченко, Е.Ю. Златник, И.А.Новикова, Е.М.Непомнящая, Н.В. Солдаткина // Совр. пробл. науки и образования. 2013. №5 URL: www. science-education.ru/lll-9893.

35. Козель, Ю.Ю. Лимфохимимотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14./Козель Юлия Юрьевна.- Ростов н/Д.,- 2001.-33 с.

36. Константинова, М.М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи./ М.М. Константинова. // Практическая онкология.- 2003.- Т.4. - №1. - С.25-30.

37. Кропотов, М.А. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта: автореф. дисс. ...д.млк: 14.00.14./ Кропотов Михаил Алексеевич- М.,-2004.-48 с.

38. Кропотов, М.А. Сегментарная резекция нижней челюсти с одномоментной реконструкцией у больных злокачественными новообразованиями полости рта./ М.А. Кропотов, В.А. Соболевский // Современная онкология.- 2006. - Т. 8. - № З.-С. 12-21.

39. Любаев В. Л. Хирургический метод в лечении местнораспространен-ного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.14./ Любаев В. Л. - М.,- 1985.-38 с.

40. Любаев В.Л. Современное состояние проблемы лечения местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки./

B.Л.Любаев, А.И.Пачес, И.Н.Пустынский.// Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск.-2004.-С. 75-77.

41. Матчин, А. А. Рак органов полости рта (лечение, осложнения, реабилитация больных) : автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.21./ Матчин Александр Артемьевич-СПб.,- 2007.- 48 с.

42. Матякин, Е.Г. Виды резекций нижней челюсти и методы пластики при раке полости рта./ Е.Г. Матякин, М.Д. Алиев, A.A. Уваров, Р.И. Азизян, М.А. Кропотов //Тезисы докладов I Международного симпозиума по пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. Москва, 1997

43. Матякин, Е.Г. Современные подходы к органосохраняющему лечению больных раком органов полости рта III-IV стадии / Е.Г. Матякин, A.A. Уваров,

C.П. Федотенко и соавт. // Новое в онкологии. 1995. № 11. С. 55-59

44. Мень, Т.Х., Заридзе Д.Г. Современные методы анализа временных

изменений частоты злокачественных опухолей./ Т.Х. Мень, Д.Г. Заридзе //

123

Российский онкологический журнал. 2000. №4. С.43-47.

45. Мудунов A.M. Сравнительная оценка эффективности неоадыовантной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14./ Мудунов Али Мурадович.- М., - 2002. - 24 с.

46. Мудунов, A.M. Преимущества неоадыовантной химиотерапии в лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки. A.M. Мудунов, Е.Г. Матякин, А.М Гарин. // Современная онкология. 2005. - № 3. - С. 120-123.

47. Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки: патогенез, классификация, возможности коррекции./ A.B. Масленникова [и др.] // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 4. - С. 379-384.

48. Неробеев, А. И. Пластика обширных дефектов тканей головы и шеи сложными лоскутами с осевым сосудистым рисунком: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.00.21./ Неробеев Александр Иванович.- М.,- 1982. - 51 с.

49. Никипелова, Е.А. Колоректальный рак и локальный иммунитет /Е.А. Никипелова, ЕЛО. Златник, A.B. Шапошников, И.А. Новикова// Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Прил. №38. T.XXI. №5. С. 61. Abstr. 226. М-лы 17-й Росс, гастроэнтерол. недели 10-12.10.2011, Москва.

50. Никипелова, И.А. Некоторые факторы местного иммунитета при первичных злокачественных и метастатических опухолевых поражениях печени: дис. ... канд. мед наук: 14.00.14./ Никипелова Елена Алексеевна.- Ростов н/Д., -2007.-162 с.

51. Новиков, В.А, Органосохранные и реконструктивные оперативные вмешательства у больных опухолями головы и шеи./ В. А, Новиков ЕЛ. Чойпзонов. // Современные технологии в онкологии. Мат. VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, - 2005. - Т. I.- С. 97-98.

52. Нуммаев, Г.М. Эффективные методы лечения рака слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки./ Г.М. Нуммаев, М.Г. Джумаев, Х.Б.

Хыдыров, К.А. Бабаев // Матер. I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. С.272-273.

53. Одномоментная комбинированная реконструкция нижней челюсти, дна полости рта и покровных тканей челюстно лицевой области./ A.M. Сдвижков [и др.] // Анналы пластич., реконстр. и эстет, хирургии. - 2002. - №4. - С. 105-107.

54. Органосохраняющие реконструктивно-пластические операции при раке органов полости рта./ В.М. Иванов [и др.] // V ежегодная российская онкологическая конференция: Мат. конф.- М.:- 2001. - С. 147.

55. Основы функциональной реабилитации больных плоскоклеточным раком дна полости рта в процессе комплексного лечения./ И.В. Вихлянов [и др.]// Вопросы онкологии.- 2007. - Том 53, N 3. - С. 352-354.

56. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи. Клиническое руководство/ А.И. Пачес.- М.: Медицина, 2000.- 480 с.

57. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи./ А.И. Пачес.- М.: Медицина, 2013.- 478 с.

58. Петровский, В.Ю. Сочетанная лучевая терапия плоскоклеточного рака языка в комбинации с системной и локальной химиотерапией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19./Петровский Владимир Юрьевич.-М., 2003. - 24 с.

59. Подвязников С.О. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи./ С.О.Подвязников, МЛО.Бяхов.// Современная онкология- 2002.-Т.4,№3.- С. 126-130.

60. Поляков ПЛО. Олтаржевская Н.Д. Нетрадиционные подходы к лучевому лечению онкологических больных./П.Ю. Поляков, А.И. Коршунова, Н.А. Ларионова, Н.Д. Олтаржевская // Вопросы онкологии. 1997. №5. С. 487-492.

61. Решетов, И.В. Пластическая и реконструктивная микрохирургия в онкологии./ И.В. Решетов. // М.- 2001.- 200 с.

62. Решетов, И.В. Микрохирургическая реабилитация лица у онкологических больных./ И.В. Решетов, С.А. Кравцов, О.В. Маторин. // Анналы пластич., реконстр. и эстет, хирургии. 2002. - №4. - С. 102.

63. Романов, И.С. Тактика лечения местно-раепроетраненных регионарных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи: автореф. дне. ...канд. мед. наук: 14.0014./Романов Илья Станиславович.- М., - 2000. - 23 С.

64. Рубцов, В.Р. Рак орофарингеалыюй зоны и возможности лучевого лечения./ В.Р., Рубцов А.К Донская., А.Н. Владимирова // Эпидемиология, диагностика и лечение больных раком полости рта, языка и глотки.-Ростов-н/Д.,-1999.- С.67-68.

65. Сафрошшкова Н. Р. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции./ Н. Р. Сафрошшкова, В. М. Мерабишвили Изд. второе, дополненное. Пособие для врачей. СПб., 2006. 45 с.

66. Светицкий, П.В. К вопросу о лечении рака органов полости рта и глотки в Ростовской области./ П.В. Светицкий // Сибирский онкологический журнал. - 2006. -№ 1.- С. 111.

67. Светицкий, П.В. К вопросу о хирургическом лечении рака слизистой оболочки дна полости рта и языка /П.В. Светицкий, Е.Ф. Исламова // Стоматология. — 2005. — том 84, №5. — С. 55-57.

68. Светицкий, П.В. Рак полости рта и глотки в Ростовской области./ П.В Светицкий, М.А Мальдонадо, И.В. Аединова.// Новое в теории и практике стоматологии: Сб. науч. тр.- Ставрополь,- 2004.- С.161-163.

69. Светицкий, П.В. К вопросу о рае полости рта./ П.В Светицкий// Опухоли головы и шеи.- 2012.- №4.-С.59-62.

70. Светицкий, П.В. Хирургическое лечение больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта./ П.В Светицкий, М.В. Баужадзе// Креативная хирургия и онкология.- 2012.- №4.-С.45-47.

71. Святченко, В. А. Онколитические аденовирусы в терапии злокачественных новообразований: современное состояние и перспективы./ В.А. Святченко, М.В. Тарасова, П.М. Чумаков, C.B. Нетесов IIМолекулярная биология. -2012.- том 46, № 4, с. 556-569.

72. Соловьев М.М. Использование грудино-ключично-сосцевидной мышцы для восстановления дна полости рта при радикальных операциях по поводу рака слизистой оболочки полости рта и языка. //Стоматология, Москва, 1976, №6, с.31-39.

73. Сравнительная оценка пятилетней выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта при различных методах лечения./Н.Е. Испенкова [и др.] // Стоматология.- 2001. - №6. - С. 42-44.

74. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. - М., ВИНИТИ РАН 2001.-222 с.

75. Хирургическое лечение местнораспространенных форм рака слизситой оболочкиполоети рта и языка./ П.В. Светицкий [и др.] // Высокие технологии в онкологии: Мат. 5 Всероссийского съезда онкологов.- Казань.-2000.- с. 310-313

76. Чиссов, В.И. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 2009 году./ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.- М.,- 2010.- С. 168

77. Чиссов, В.И., Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность)./ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.-М.,- 2012.-С.260

78. Чуксина, Т.Ю., Показатели клеточного, гуморального и мукозального компартментов иммунной системы у больных раком полости рта./ Т.Ю. Чуксина. С.Н.Теплов. С.В. Яйцев // Сибирский онкологический журнал. 2008. - № 1. — С. 34-36.

79.Чумаков, П.М. Онколитические энтеровирусы./ П.М. Чумаков, В.В.

Морозова, И.В. Бабкин, И.К. Байков, С.В. Нетесов, Н.В. Тикунова ПМолекулярная

биология, 2012, Т.46:712-725.

80.Шапошников, A.B. Локальный клеточный иммунитет у больных первичным

и метастатическим раком толстой кишки /A.B. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А.

Никипелова, И.А. Новикова, Е.М. Непомнящая, О.В. Шляхова, М.М. Сальникова//

Паллиативная мед.и реаб. 2011. № 1. С. 34-37.

127

81. Шапошников, Л.В. Локальный уровень лимфоцитов с антиген-распознающими рецепторами aß и уА при раке и полипах толстой кишки /A.B. Шапошников, ЕЛО. Златник, Е.А. Никипелова Е.М. Непомнящая// Росс, аллергол. журн. 2013. №2. ч. 2. Труды XII Межд. Конгр. «Совр. пробл. иммунол., аллергол. и иммунофармакол.» М. 11-13.03.2013, С. 219-220.

82. Ярилин A.A. Основы иммунолоппг. - М., Медицина 1999. - 456 с.

83. Abgral R., Querellou S., Potard G. et al./ Does 18F-FDG PET/CT improve the detection of post-treatment recurrence of head and neck squamous cell carcinoma in patients negative for disease onclinical follow-up? // J. Nucl. Med.- 2009; 50: 24-29.

84. Adelstein D.J. Inducttion chemotherapy in HNC // Hematol. Oncol. Clin. Noth. Amer. - 1999. - Vol.13. - P.689-696

85. Agrawal N. Molecular biology of head and neck cancers. / N. Agrawal., J. Califano., P. Ha // Chapter 71. Cancer Principles and Practice of Oncology 9-th edition: Ed. DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. Lppincott Williams and Wilkins-2011; 723-728.

86. Andl Т., Kahn Т., Pfuhl A. et al./ Etiologycal involvement of oncogenic human papillomavirus in tonsillar squamous cell carcinomas lacking retinoblastoma cell control.// Cancer Res. -1998; 58 : 5-12.

87. Ang K.K. Fractionation Effects in Clinical Practice// Textbook of Radiation oncology. Philadelphia: W.B. Saunders company. - 2005. -P.26-41.

88. Ang K.K., Harris J., Wheeler R., et al./ Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer.// N. Engl. J Med.- 2010; 363: 24-35.

89. Anil G. Human Papillomavirus and Head and Neck Cancer. / G. Anil., M.L. Gillison. // In Andrew F. Olshan. Epidemiology, Pathogenesis, and Prevention of Head and Neck Cancer (1st ed.)/ New York: Springer.- 2010. 832 p.

90. Arvin A. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis./ A. Arvin. // Cambridge: Cambridge University Press, -2007:1432 p.

91. Asakage T., Yokose T., Mukai K. et al./ Tumor thickness predicts cervical metastasis in patients with stage I/IT carcinoma of the tongue.// Cancer- 1998; 82:14438.

92. Balkwill F. Cancer and the chemokine network // Nat. Res. Cancer. - 2004; 4 (7): 540-550.

93. Baselga J., Trigo J.M., Bourhis J. et al./ Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the headand neck. //J Clin. Oncol. -2005; 23:5568-5577.

94. Batsakis J.G./ Surgical excision margins: a pathologist's perspective.// Adv. Anat. Pathol. -1999; 6:140-148.

95. Berger C., Chapet S.,Calais G., Reunaud-Bougnoux A. Concomiant radiochemotherapy with cisplatin (CDDP), 5- ftuorouracil (5-FU) and mitomycin C (MMC) in locally carcinoma of the oropharynx. Results of phase II trial. Bull Cancer (Paris). 1995. Vjl.82 (12). I-1.1044-51.

96. Berger C.,Chapet S., Reunaud-Bougnoux A., Garand G. Enhanced acute toxicy in oropharynx carcinoma treated with radiotherapy and concomitant cisplatin, 5-ftuorouracil and mitomycin C.// Eur. J. cancer. 1996. Vol.32 A (10). P.1797-11.

97. Bernier J., Cooper J.S., Pajak T.F. et al./ Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (#9501).// Head Neck -2005;27:843-50.

98. Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. et al./ Postoperative irradiation with or without concomitant Part III: Specific Malignancies 1070.e2 chemotherapy for locally advanced head and neck cancer.// N. Engl. J Med. -2004; 350: 1945-1952.

99. Bessell A., Glenny A.M., Furness S., Clarkson J.E., Oliver R., Conway D.I./ Interventions for the treatment of oral and oropharyngeal cancers: surgical treatment. Cochrane Database Syst Rev. is9:// WYLEY 2011.

100. Binahmed A., Nason R.W., Abdoh A.A./ The clinical significance of the positive surgical margin in oral cancer.// Oral Oncol.- 2007; 43:780-784.

101. Blanchard P., Baujat B., Ilolostenco V. et al./ Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site.// Radiother. Oncol. - 2011; 100:33-40.

102. Bocca E., Pignataro O., Oldini C. et al. / Functional neck dissection: an evaluation and review of 843 cases.// Laryngoscope -1984; 94:942-5.

103. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al./ Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival.// Lancet Oncol. -2010; 11:21-28.

104. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J./ et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck.// N. Engl. J Med. -2006;354:567-78.

105. Bourhis J., Overgaard J., Audry II. et al./ Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis.// Lancet -2006 ;368:843-854.

106. Bourhis J., Sire C., Graff P. et al. /Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial.// Lancet Oncol. -2012; 13:145-153.

107. Browman G.P., Hodson D.I., Mackenzie R.J. et al./ Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head and neck cancer: A systematic review of the published literature with subgroup analysis.// Head Neck Pathol. -2001; 23:579-89.

108. Brown J.S., Shaw R.J., Bekiroglu F., Rogers S.N./ Systematic review of the current evidence in the use of postoperative radiotherapy for oral squamous cell carcinoma. //Br. J Oral Maxillofac. Surg. -2012; 50:481-489.

109. Calais G., Alfonsi M., Bardet E. et al./ Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma.// J Natl. Cancer Inst. -1999; 91:2081-6.

110. Chaturvedi A.K., Engels E.A., Pfeiffer R.M et al./ Human papillomavirus and rising oropharyngeal eaneer incidence in the United States./ J Clin. Oncol. -2011; 29:4294-301.

111. Chaturvedi Anil, Maura L. Gillison. Human Papillomavirus and Head and Neck Cancer. In Andrew F. Olshan. Epidemiology, Pathogenesis, and Prevention of Head and Neck Cancer (1st ed.). New York: Springer. 2010.

112. Chen M.K., Chen T.IL, Liu J.P. et al./Better prediction of prognosis for patients with nasopharyngeal carcinoma using primary tumor volume.// Cancer -2004;100:2160-6.

113. Chernock R.D., El-Mofty S.K., Thorstad W.L. et al./ HPV-related nonkeratinizing squamous cell carcinoma of the oropharynx: utility of microscopic features in predicting patient outcome. //Head Neck Pathol. -2009;8:186-194.

114. Chernock RD, El-Mofty SK, Thorstad WL. et al. HPV-related nonkeratinizing squamous cell carcinoma of the oropharynx: utility of microscopic features in predicting patient outcome. Head Neck Pathol. 2009;8:186-194.

115. Chu K.P., Murphy J.D., La T.II. et al./ Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume and Velocity in Predicting Head-and-Neck Cancer Outcomes.// Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2012;83:1521-7.

116. Corry J., Peters L., Fisher R. et al./ N2-N3 neck nodal control without planned neck dissection for clinical/radiologic complete responders-results of Trans Tasman Radiation Oncology Group Study 98.02.// Head Neck -2008;30:737-42.

117. Corry J., Smith J.G., Peters L.J. / The concept of a planned neck dissection is obsolete.// Cancer J -2001; 7:472-474.

118. D'Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R. et al./ Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer.// N. Engl. J. Med. -2007; 356 (19): 19931995.

119. Dahlstrom K.R., Little J.A., Zafereo M.E. et al./ Squamous cell carcinoma of the head and neck in never smoker-never drinkers: a descriptive epidemiologic study.//Head Neck. -2008; 30:75-84.

120. Daly M.E., Lc Q.T., Kozak M.M. ct al. /Intensity-modulated radiotherapy for oral cavity squamous cell carcinoma: patterns of failure and predictors of local control.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2011;80:1412-22.

121. Das B.R., Nagpal J.K./ Understanding the biology of oral cancer. //Med. Sci. Moni. -2002 ; 8:258-267.

122. Dias F.L., Kligerman J., Matos de Sa G. et al./ Elective neck dissection versus observation in stage I squamous cell carcinomas of the tongue and floor of the mouth. // Otolaryngol. Head Neck Surg. -2001; 125:23-9.

123. Do L., Puthawala A., Syed N./ Interstitial brachytherapy as boost for locally advanced T4 head and neck cancer.// Brachytherapy. -2009; 8:385-91.

124. Doweck I., Denys D„ Robbins K.T. /Tumor volume predicts outcome for advanced head and neck cancer treated with targeted chemoradiotherapy.// Laryngoscope-2002; 112:1742-9.

125. Dubray B.M., Bataini J.P., Bernier J. et al./ Is reseeding from the primary a plausible cause of node failure?// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1993; 25:9-15.

126. El-Naggar A. K., Lai S., Clayman G. et al./ Methylation the major mechanism of pl6/CDKN2 gene inactivation in head and neck squamous carcinoma. //Am. J. Pathol. -1997; 15: 1767-1774.

127. Ferlito A., Rinaldo A J Selective lateral neck dissection for laryngeal cancer in the clinically negative neck: is it justified?// J Laryngol. Otol. -1998; 112:921-4.

128. Fidler I.J. The organ microenvironvent and cancer metastasis // Differentiation. - 2002; 70 (9-10): 498-505.

129. Fu K.K., Pajak T.F., Trotti A. et al. /A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2000; 48:7-16.

130. Ganly I., Patel S., Shah J./ Early stage squamous cell cancer of the oral tongue—clinicopathologic features affecting outcome. // Cancer -2012; 118: 101-111.

131. Gillison M. L., Koch W.M., Capone R.B. et al./ Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers.// J Natl. Cancer Inst. -2000; 92 (9): 709-720.

132. Gomez I., Seoane J., Varela-Centelles P. et al./ Is diagnostic delay related to advanced-stage oral cancer? A meta-analysis.// Eur. J Oral Sei. -2009; 117:541-546.

133. Gomez I., Warnakulasuriya S., Varela-Centelles P.I . et al. /Is early diagnosis of oral cancer a feasible objective? Who is to blame for diagnostic delay?// Oral Dis. -2010; 16:333-342.

134. Grabenbauer G.G., Rödel C., Brunner T./ Interstitial brachytherapy with Ir-192 low-dose-rate in the treatment of primary and recurrent cancer of the oral cavity and oropharynx. Review of 318 patients treated between 1985 and 1997.//Strahlenther Onkol. -2001; 177:338-44.

135. Gregoire V., Coche E., Cosnard G. et al. /Selection and delineation of lymph node target volumes in head and neck conformal radiotherapy. Proposal for standardizing terminology and procedure based on the surgical experience.// Radiother. Oncol. -2000; 56:135-50.

136. Grimard L., Esche B., Lamothe A., Cygler J., Spaans J./ Interstitial low-dose-rate brachytherapy in the treatment of recurrent head and neck malignancies.// Head Neck.- 2006; 28:888-95.

137. Grimard L., Esche B., Lamothe A., Spaans J.N./ Interstitial brachytherapy in the management of persistent head and neck disease after definitive external beam radiation therapy.// Brachytherapy. -2009; 8:284-9.

138. Ha P.K., Califano J.A./ Promoter methylation and inactivation of tumor-suppressor genes in oral squamous-cell carcinoma. //Lancet Oncol. -2006; 7: 77-82.

139. Hafcamp II.C., Speel E.J., Ilaesevoets A. et al./ A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV 16/18 DNA and overexpression of pl6INK4A and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5-8.// Int. j. Cancer -2003; 107: 394-399.

140. Head and neck tumors. / L. Barnes [et al.]. // Pathology & genetics. Head and neck tumours. International Agency for Research on Cancer (IARC).: Ed. L.

133

Barnes, J.W. Eveson, P. Reichart, D. Sidransky. World Health Organization Classification of Tumours. 1ARC Press; Lyon: -2005. pp. 177-80.

141. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al./ Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck.// J Clin. Oncol. -2005; 23: 5578-87.

142. Hicks Jr. W.L., Loree T.R., Garcia R.I. et al. /Squamous cell carcinoma of the floor of mouth: a 20-year review. //Head Neck -1997;19:400-405.

143. Holmes J.D., Martin R.A., Gutta R./ Characteristics of head and neck cancer patients referred to an oral and maxillofacial surgeon in the United States for management.//! Oral Maxillofac Surg. -2010 Mar; 68(3):555-61.

144. Homma A., Furuta Y., Oridate N. et al./ "Watch-and-see" policy for the clinically positive neck in head and neck cancer treated with chemoradiotherapy.// Int. J Clin. Oncol. -2006; 11:441-8.

145. Horiot J.C., Bontcmps P., van den Bogaert W. et al./ Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improvesloco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC 22851 randomized trial.// Radiother. Oncol. -1997; 44:111-21.

146. Horiot J.C., Le Fur R., N'Guyen T. et al./ Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy.// Radiother. Oncol. -1992; 25: 231-41.

147. Huang J., Barbera .L, Brouwers M., Browman G., Mackillop W.J./ Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review.// J Clin. Oncol. -2003 ;21:555-63.

148. Inakami K., Satou T., Yoshino K., Fuji-I T. A clinical study of squamous cell carcinoma of the tongue base. // Nip. Jib. Gakkai Kaiho. 1996. Vol.99 (7). II. 10105.

149. Isles M.G., McConkey C., Mehanna H.M./ A systematic review and metaanalysis of the role of positron emission tomography in the follow up of head and neck

134

squamous cell carcinoma following radiotherapy or chemoradiotherapy. //Clin Otolaryngol. 2008;33:210-22.

150. Jokelainen K., Heikkonen E., Roine R., Lehtonen II., Salaspuro M. Increasd acetaldehyde production by mouthwashings from patients with oral cavity, laryngeal, or pharyngeal cancer. // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. Vol.20 (7). P. 120610.

151. Jung A., Briolat J., Millon R. et al./ Biological and clinical relevance of transcriptionnally active human papillomavirus (HPV) infection in oropharynx squamous cell carcinoma.// International Journal of Cancer. (Journal International Du Cancer). -2009; 126(8): 1882-1894.

152. Kalyankrishna S., Grandis J. R. / Epidermal growth factor receptor biology in head and neck cancer.// J Clin. Oncol. -2006; 24: 2666-672.

153. Kam M.K., Leung S.F., Zee B. et al. Prospective randomized study of intensity-modulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin. Oncol. -2007; 25:4873-9.

154. Kovacs A.F./ Relevance of positive margins in case of adjuvant therapy of oral cancer.// Int. J Oral Maxillofac. Surg. -2004; 33:447^453.

155. Kurokawa H., Yamashita Y., Takeda S. et al./ Risk factors for late cervical lymph node metastases in patients with stage I or II carcinoma of the tongue.// Head Neck -2002; 24:731-736.

156. La Т.Н., Filion E.J., Turnbull В.В./ Metabolic tumor volume predicts for recurrence and death in head-and-neck cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys -2009;74:1335-41.

157. Langendijk J.A., Slotman B.J., van der Waal I. et al./Risk-group definition by recursive partitioning analysis of patients with squamous cell head and neck carcinoma treated with surgery and postoperative radiotherapy.// Cancer. -2005;104:1408-1417.

158. Leeman-Neill R.J., Seethala R.R., Singh S.V. et al. /Inhibition of EGFR-STAT3 signaling with erlotinib prevents carcinogenesis in a chemically-induced mouse

model of oral squamous cell carcinoma. Cancer Prev. Re.s (Phila.) -2011;4:230-7.

135

159. Lewis C.E., Pollard W.J. Distinct role of macrophages in different tumor microenvirontments 11 Cancer res. - 2006; 66(2): 605-612.

160. Liao C.T., Lin C.Y., Fan K.II. et al./ Identification of a high-risk group among patients with oral cavity squamous cell carcinoma and pTl-2N0 disease.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2012; 82:284-90.

161. Lok B.H., Setton J., Caria N. et al./Intensity-ModuIated Radiation Therapy in Oropharyngeal Carcinoma: Effect of Tumor Volume on Clinical Outcomes.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2012;82(5): 1851-7.

162. Lu S.L., Herrington H., Wang X.J./ Mouse models for human head and neck squamous cell carcinomas.//Head Neck.- 2006; 28:945-54.

163. Mannarini L., Kratochvil V., Calabrese L.et al. /Human Papilloma Virus (HPV) in head and neck region: review of literature.// Acta otorhinolaryngologica Italica : organo ufficiale della Societa italiana di otorinolaringologia e chirurgia cervico-facciale. -2009. 29 (3): 119-126.

164. Mao L., Lee J.S., Fan Y. H. et al./Frequent microsatellite alteration at chromosome 9p21 and 3pl4 in oral premalignant lesions and their value in cancer risk assessment.//Nat. Med. -1996; 2: 682-685.

165. Marur S., D'Souza G., Westra W.H., Forastiere A.A./ HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic.// Lancet Oncol. -2010; 11:781—9.

166. Mazeron J.J., Ardiet J.M., Haie-Meder C. et al. /GEC-ESTRO recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas.//Radiother. Oncol.-2009; 91:150-6.

167. McGuirt Jr. W.F., Johnson J.T., Myers E.N. et al. / Floor of mouth carcinoma. The management of the clinically negative neck .// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-1995; 121:278-82.

168. Mendenhall W.M., Villaret D.B., Amdur R.J. et al. / Planned neck dissection after definitive radiotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck.// Head Neck -2002; 24:1012-18.

169. Michl P., Pazdera J., Prochazka M. et al. /Human papillomavirus in the etiology of head and neck carcinomas.// Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. -2010. 154 (1): 9-12.

170. Mork J., Lie A.K., Glattre F. et al. / Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. //N. Engl. J. Med. -2001; 344: 1125-1131.

171. Murthy V., Agarwal J.P., Laskar S.G. et al. /Analysis of prognostic factors in 1180 patients with oral cavity primary cancer treated with definitive or adjuvant radiotherapy.// J Cancer Res. Ther.-2010;6:282-9.

172. Muzaffar K. /Therapeutic selective neck dissection: a 25-year review.// Laryngoscope -2003; 113:1460-5.

173. Nankivell P., Mehanna H. / Oral dysplasia: biomarkers, treatment, and follow-up.// Curr. Oncol .Rep.-2011; 13:145-52.

174. Napier S.S., Speight P.M./ Natural history of potentially malignant oral lesions and conditions: an overview of the literature.// J Oral Pathol. Med. -2008 ;37:1-10.

175. Nguyen L.N., Ang K.K./ Radiotherapy for cancer of the head and neck: altered fractionation regimens.// Lancet Oncol. 2002; 3:693-701.

176. Nguyen N.P., Moltz C.C., Frank C. et al./ Dysphagia following chemoradiation for locally advanced head and neck cancer.// Ann. Oncol. -2004; 15: 383-8.

177. Nguyen N.P., Vos P., Smith H.J. et al. / Concurrent chemoradiation for locally advanced oropharyngeal cancer. //Am. J Otolaryngol. -2007; 28:3-8.

178. Nieuwenhuis E.J.C., Castelijns J.A., Pijpers R. et al. /Wait-and-see policy for the N0 neck in early-stage oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma using ultrasonography-guided cytology: is there a role for identification of the sentinel node?// Head Neck.-2002; 24:282-289.

179. Nutting C.M., Morden J.P., Harrington KJ. et al./ Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a

phase 3 multicentre randomized controlled trial.// Lancet Oncol. -2011; 12:127—36.

137

180. O'Brien C.J., Adams J.R., McNeil E.B. et al./ Influence of bone invasion and extent of mandibular resection on local control of cancers of the oral cavity and oropharynx.// Int. J Oral Maxillofac. Surg. -2003 ;32:492-497.

181. O'Brien C.J., Traynor S.J., McNeil E,. McMahon J.D., Chaplin J.M./ The use of clinical criteria alone in the management of the clinically negative neck among patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx.// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2000; 126:360-365.

182. Pande P, Mathur M., Shukla N.K., Ralhan R./ Alterations in cell cycle regulatory proteins in human oral tumorigenesis// 6th international Congress on Oral Cancer, Abstracts.-1999.-p.43.

183. Pignon J.P., Bourhis J., Domenge C. et al. / Chemotherapy added to locoregional treatment for headand neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer.// Lancet -2000; 355:949-55.

184. Pignon J.P., Maitre A le., Maillard E. et al. / Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACII-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients.//Radiother. Oncol. -2009; 92:4-14.

185. Poeta M.L., Mandola J., Goldwasser M. A. et al./ TP53 mutations and survival in squamous-cell carcinoma of the head and neck./N. Engl. J Med. -2007; 357: 2552-2561.

186. Pole E.M., Morrison T., Lubimay A.E., Parr T.A., Zakrzewska J. Mouth mucosal screening how part standart tooth experience. // Int. J. Oncol. 1995. Vol.7.P. 1006.

187. Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R. et al./ Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. //N. Engl. J Med. -2007; 357:1705-15.

188. Pow E.H., Kwong D.L., McMillan A.S. et al./ Xerostomia and quality of life after intensity-modulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a randomized controlled clinical trial.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2006; 66:981-91.

138

189. Rai B., Kaur J., Jacobs R., Anand S.C./ Adenosine deaminase in saliva as a diagnostic marker of squamous cell carcinoma of tongue. // Clin. Oral Investig. -2011;15: 347-349.

190. Reed A. L., Califano J., Cairns P. et al. / High frequency of pi6 (CDKN2/MTS-1/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma.// Cancer Res. -1996; 56; 3630-3633.

191. Romesser P.B., Qureshi M.M., Shah B.A. et al./ Superior prognostic utility of gross and metabolic tumor volume compared to standardized uptake value using PET/CT in head and neck squamous cell carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy.// Ann. Nucl. Med. -2012a; 26(7):527-34.

192. Romesser P.B., Romanyshyn J.C., Schupak K.D. et al./ Percutaneous endoscopic gastrostomy in oropharyngeal cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy with concurrent chemotherapy.// Cancer -2012b; 118(24):6072-8.

193. Schwarts S.M., Daling J.R., Doody D. R. et al. Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. J. Natl. Cancer Inst. -1998; 90: 1626-1636.

194. Sebastian P. Salvage surgery and primary reconstruction for recurrent oral cancer following radial radiotherapy - an eight year experience. //2-nd International congress on Oral Cancer, 1991, New Delhi, India, -p83.

195. Sessions D.G., Spector G.J., Lenox J. et al. / Analysis of treatment results for oral tongue cancer.// Laryngoscope - 2002; 112:616-25.

196. Shapiro S., Castellana J.V., Sprafka J.M. Alkohol-containing mouthwashes and oropharyngeal cancer; a spurious association due to underascertainment of confounders ? //Am. J. Epidemiol. 1996. Vol. 144(12). H. 1091-5.

197. Siegel R, Naishadham D., Jemal A. /Cancer statistics, 2012. CA Cancer //J Clin. -2012; 62:10-29.

198. Smith G.I., O'Brien C.J., Clark J. et al. /Management of the neck in patients with T1 and T2 cancer in the mouth. // Br. J Oral Maxillofac. Surg. -2004; 42:494-500.

199. Strongin A., Yovino S., Taylor R. et al. / Primary Tumor Volume Is an Important Predictor of Clinical Outcomes Among Patients With Locally Advanced Squamous Cell Cancer of the Ilead and Neck Treated With Definitive Chemoradiotherapy. // Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2012; 82(5): 1823-30.

200. Studer G., Zwahlen R.A., Graetz K.W., Davis B.J., Glanzmann C. IIMRT in oral cavity cancer. I I Radiat. Oncol. -2007;2:16.

201. Studer G., Liitolf U.M., El-Bassiouni M., Rousson V., Glanzmann C. / Volumetric staging (VS) is superior to TNM and AJCC staging in predicting outcome of head and neck cancer treated with IMRT.// Acta Oncol. -2007a; 46:386-94.

202. Sturgis E.M., Cinciripini P.M. / Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers?// Cancer -2007; 110:1429-35.

203. Sutton D.N., Brown J.S., Rogers S.N., Vaughan E.D., Woolgar J.A. / The prognostic implications of the surgical margin in oral squamous cell carcinoma. // Int. J Oral Maxillofac, Surg. -2003;32:30-34.

204. Temam S., Kawaguchi H., El-Naggar A.K. et al. / Epidermal growth factor receptor copy number alterations correlate with poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cancer.;// J Clin. Oncol. -2007; 25:2164-70.

205. Tnun M. Global cancer incidence and mortality. / M.Tnun, A.Jemal, E.Ward.// Chapter 23. Cancer Principles and Practice of Oncology 9-th edition: Ed. V.T. DeVita, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg., by Lppincott Williams and Wilkins -2011:241-266.

206. Trotti A., Fu K.K., Pajak T. / Long-term outcomes ofRTOG 90-03: A comparison of hyperfractionation and two variants of acclerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous carcinoma.// Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2005; 63:S70-1.

207. Vermorken J.B., Remenar E., Herpen C van. et al. / Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. // N. Engl. J Med.- 2007; 357:1695-704.

208. Warnakulasuriya S. /Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer.// Oral Oncol. -2009;45: 309-16.

209. Warnakulasuriya S., Reibel J., Bouquot J., Dabelsteen E. / Oral epithelial dysplasia classification systems: predictive value, utility, weaknesses and scope for improvement. // J Oral Pathol. Med. -2008; 37:127-33.

210. Wolfensberger M., Zbaeren P., Dulguerov P. et al. /Surgical treatment of early oral carcinoma-results of a prospective controlled multicenter study. // Head Neck. -2001; 23:525-530.

211. ZurHausen H. Viruses in human cancer // Eur, J. Cancer. 1999. Vol. 35. E

1878-1885