Влияние продуктов разрушения Streptococcus Pyogenes на функции мононуклеарных фагоцитов, определяющие их способность к миграции из кровяного русла в очаг инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Лебедева, Александра Михайловна

• Лебедева, Александра Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева, Александра Михайловна

Оглавление

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимодействие моноцитов крови с эндотелиальными клетками сосудов

1.1.1. Морфологические характеристики взаимодействующих клеток

1.1.2. Этапы мобилизации моноцитов из кровяного русла в очаг инфекции

1.1.3. Секреторная активность моноцитов крови человека

1.2. Влияние Streptococcus pyogenes и его компонентов на процессы мобилизации моноцитов в очаг воспаления

1.2.1. Факторы патогенности [вирулентности) гноеродного стрептококка

1.2.2. Влияние бактериальных компонентов на функции моноцитов крови

1.2.3. Влияние бактериальных компонентов на функции эндотелиальных клеток

1.3. Влияние компонентов гноеродного стрептококка на регуляцию взаимодействия

моноцитов крови с эндотелиальными клетками сосудов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Культуры клеток

2.2. Выделение мононуклеарных лейкоцитов из периферической крови доноров

2.4. Характеристика супернатанта разрушенных S. pyogenes

2.5. Оценка интенсивности апоптоза и некроза в исследуемых культурах

2.6. Оценка адгезионной активности моноцитов крови человека и клеток линии ТНР-1

2.6.1. Оценка адгезионной активности клеток линии ТНР-1 к монослою эндотелиальных клеток

2.6.2. Оценка адгезионной активности моноцитов крови к монослою эндотелиальных клеток

2.6.3. Оценка адгезионной активности мононуклеарных лейкоцитов крови к пластику

2.7. Оценка миграционной активности моноцитов крови и клеток линии ТНР-1

2.7.1. Оценка миграционной активности клеток линии ТНР-1

2.7.2. Оценка миграционной активности моноцитов крови человека

2.8. Исследование уровней экспрессии адгезионных молекул

2.9. Количественная оценка цитокинов в супернатантах

2.10. Исследование уровней экспрессии фосфокиназ

-32.11. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на функции клеток линии ТНР-1

3.1.1. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на адгезию клеток линии ТНР-1 к монослою эндотелиальных клеток

3.1.2. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на трансэндотелиальную миграцию клеток линии ТНР-1

3.1.3. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на миграционную активность клеток линии ТНР-1

3.1.4. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии адгезионных молекул на клетках линии ТНР-1

3.1.5. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии фосфо-ИРкВ в клетках линии ТНР-1

3.1.6. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на адгезию клеток линии ТНР-1 (интактных и преинкубированных с токсином коклюша) к эндотелиальным клеткам

3.1.7. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на трансэндотелиальную миграцию интактных и преинкубированных с токсином коклюша клеток линии ТНР-1

3.1.8. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на интенсивность миграции интактных и преинкубированных с токсином коклюша клеток линии ТНР-1

3.2. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на функции моноцитов периферической крови человека

3.2.1. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на адгезию моноцитов крови человека к монослою эндотелиальных клеток

3.2.2. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на адгезию мононуклеарных лейкоцитов крови человека к пластику

3.2.3. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на трансэндотелиальную миграцию моноцитов крови человека

3.2.4. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на миграцию моноцитов крови человека

3.2.5. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на миграцию интактных и преинкубированных с токсином коклюша моноцитов крови человека

3.2.6. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии адгезионных молекул на моноцитах крови человека

3.2.7. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на секрецию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами

3.2.8. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии

фосфокиназ моноцитами крови человека

3.3. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на функции эндотелиальных клеток

3.3.1. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток

3.3.2. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на уровень экспрессии фосфо-ЫРкВ в эндотелиальных клетках

3.4, Исследование токсического эффекта супернатанта разрушенных стрептококков на мононуклеарные лейкоциты крови человека и клетки перевиваемых линий ТНР-1 и ЕА.Ьу

926

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на функции клеток линии ТНР-1

4.2, Влияние супернатанта разрушенных стрептококков на функции моноцитов крови человека

Заключение

ВЫВОДЫ

Список используемой литературы

Список сокращений

ПКС - полная культуральная среда

СРС - супернатант разрушенных стрептококков

мАт - моноклональные антитела

ОП - отическая плотность

ЭК - эндотелиальные клетки

7-AAD - 7-aminoactinomycin-D (7-аминоактиномицин-Б)

сАМР - cycle adenosine monophosphate (циклический аденозинмонофосфат)

CFSE - carboxyfluorescein succinimidyl ester (карбоксифлуоресцеин сукцинимидил эфир)

ESL-1 - E-selectin ligand-1 (лиганд Е-селектина)

FHL-1 - factor H-Hke-1 (Н-подобный фактор)

FITC - fluorescein isothiocyanate (флуоресцеин изотиоцианат)

FSC - forward light scatter (прямое светорассеяние)

fMLP - Ы-формил-Ь-метионил-Ь-лейцил-Ь-фенилаланин

GAS - group A streptococci (стрептококки группы A)

GAPDH - глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа

GM-CSF - granulocyte-macrophage colonystimulating factor (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор)

GPCR - G-protein coupled receptors (рецепторы, сопряженные с G-белками)

HUVEC - human umbilical vein endothelial cells (эндотелиальные клетки пупочной вены

человека)

ICAM - Intercellular Adhesion Molecule (молекула межклеточной адгезии)

IFN - interferon (интерферон)

Ig - immunoglobulin (иммуноглобулин)

IL - interleukine (интерлейкин)

JAK - Janus kinase (янус киназы)

JAM - junctional adhesion molecules (молекулы межклеточных контактов)

LFA - lymphocyte function-related antigen (антиген, связанный с функцией лимфоцитов)

LPS - lipopolysaccharide (липополисахарид)

LTA - lipoteichoic acid (липотейхоевая кислота)

МАРК - mitogen-activated protein kinase (митоген-активируемая протеинкиназа) MCP - monocyte chemotactic protein (хемотаксический белок моноцитов)

MFI - mean fluorescence intensity (среднее значение интенсивности флуоресценции)

МНС - major histocompatibility complex (главный комплекс гистосовместимости)

MIF - migration inhibitory factor (фактор, ингибирующий миграцию)

MIPs - macrophage inflammatory protein (воспалительный белок макрофагов)

MLCK - miosine light chain kinase (киназа легкой цепи миозина)

ММР - matrix metalloproteinase (металлопротеиназа матрикса)

MR - mannose receptor (маннозный рецептор)

NFkB - nuclear factor кВ (транскрипционный фактор кВ)

NK - natural killer (естественные киллеры)

NLR - NOD-like receptors (NOD-подобные рецепторы)

РЕ - phykoeritrine (фикоэритрин)

РЕСАМ-1 - Platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (молекула адгезии тромбоцит-

эндотелиальных клеток)

PGN - peptidoglycan (пептидогликан)

РМА - форбол-12-миристат-13-ацетат

PRR - pattern recognition receptor (паттерн-распознающий рецептор)

PSGL-1 - P-selectin glycoprotein ligand-1 (гликопротеиновый лиганд Р-селектина)

RANTES - regulated on activation normal T-cell expressed and secreted (регулятор активации

процессов экспрессии и секреции нормальных Т-лимфоцитов)

RCA - regulators of complement activation (регуляторы активации комплемента)

SCP - streptococcal cysteine protease (цистеиновая протеаза стрептококков)

SDH - streptococcal surface dehydrogenase (поверхностная дегидрогеназа стрептококка)

SR- scavenger receptor (скавенжер рецептор)

SSC - side light scatter (боковое светорасеяние)

STAT - signal transducer and activator of transcription (сигнальный белок, активатор транскрипции)

TCR-T-cell receptor (Т-клеточный рецептор) TF - tissue factor (тканевой фактор)

TGFp - transforming growing factor p (трансформирующий ростовой фактор) TLR - toll-like receptor (толл-подобные рецепторы) TNF - tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли)

VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule (молекула адгезии сосудистого эндотелия) VE-cadherin - vascular endothelial cadherin (кадгерин сосудистого эндотелия) VLA - very late antigen (очень поздний антиген)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние продуктов разрушения Streptococcus Pyogenes на функции мононуклеарных фагоцитов, определяющие их способность к миграции из кровяного русла в очаг инфекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Система мононуклеарных фагоцитов включает происходящие из единой стволовой клетки костномозговые предшественники - монобласты и промоноциты, циркулирующие в крови моноциты и тканевые макрофаги, имеющие сходную морфологию, цитохимические и функциональные характеристики (Фрейдлин И. С., 1984; van Furth et al., 1972]. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают защиту организма за счет своей фагоцитарной функции. Секретируемые макрофагами молекулы выполняют регуляторные функции и обеспечивают привлечение и активацию не только самих макрофагов, но и других защитных клеток (Тотолян и Фрейдлин, 2000).

Для осуществления своих функций моноциты должны мигрировать из кровяного русла в очаг инфекции, минуя эндотелиальный барьер. Процесс мобилизации лейкоцитов в ткани состоит из этапов роллинга лейкоцитов по ^поминальной поверхности эндотелия, прочной адгезии к поверхности эндотелия и трансэндотелиальной миграции. На всех этих этапах основную роль играет взаимодействие моноцитов с эндотелиальными клетками выстилки сосудов (Cook-mills J.M., 2005, Guo et al., 2009, Imhof and Aurrand-Lions, 2004, Johnson-Leger et al., 2000, Muller and Randolf, 1999, Herter and Zabrock, 2013, Фрейдлин И.С., 2006).

При стрептококковых инфекциях мононуклеарные фагоциты первыми распознают консервативные структуры бактерий. Это приводит к активации защитных механизмов, в результате чего происходит фагоцитоз и разрушение бактерий. В крови накапливаются продукты, секретируемые живыми бактериальными клетками, а также продукты их деградации. Клетки крови и эндотелия сосудов становятся мишенями для этих факторов (Cook-mills and Deem, 2005, Kaur et al., 2010, Miettinen et al., 2008, Molinari and Chatwal, 1999, Pahlman et al., 2007). Одной из актуальных проблем иммунологии и клеточной биологии является конкретизация изменений свойств моноцитов и эндотелиальных клеток при их взаимодействии в условиях инфекции.

В настоящее время достаточно хорошо изучено взаимодействие живых бактериальных клеток с мононуклеарными фагоцитами и эндотелиальными клетками (Nobbs et al., 2009, Pahlman et al., 2006, Pahlman et al., 2007, Nerlich et al., 2009, Sun et al., 2006, Cleveland et al., 1996). Менее изученным остается влияние продуктов деградации стрептококков на функции моноцитов крови и процессы их мобилизации из кровяного русла.

Полученные результаты позволят конкретизировать механизмы действия продуктов разрушения S. pyogenes на свойства и функции мононуклеарных фагоцитов, определяющие их способность к миграции из кровяного русла в очаг инфекции.

В условиях эксперимента моделировали разрушение стрептококков ультразвуковой дезинтеграцией с последующим центрифугированием и стерилизующей фильтрацией, в результате чего получали супернатант, содержащий продукты разрушения стрептококков (СРС).

Цель работы.

Изучение влияния продуктов разрушения пиогенных стрептококков на функции мононуклеарных фагоцитов крови человека, определяющие их мобилизацию из кровяного русла в очаг инфекции in vitro.

Решались следующие задачи:

1. Изучить характер влияния супернатанта разрушенных стрептококков на адгезионную и миграционную активности моноцитов крови человека и клеток моноцитоподобной линии ТНР-1, а также на их миграцию через монослой эндотелиальных клеток in vitro-,

2. Провести анализ механизмов влияния супернатанта разрушенных стрептококков на функции моноцитов крови человека и клеток ТНР-1, определяющие их способность к трансэндотелиальной миграции;

3. Оценить влияние супернатанта разрушенных стрептококков на экспрессию клетками фосфокиназ;

4. Оценить влияние супернатанта разрушенных стрептококков на экспрессию клетками адгезионных молекул;

5. Оценить влияние супернатанта разрушенных стрептококков на продукцию мононуклеарными лейкоцитами провоспалительных цитокинов.

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное исследование влияния продуктов разрушения стрептококков на свойства и функции моноцитов, от которых зависит эффективность мобилизации клеток из кровяного русла в очаг инфекции. Показано, что влияние продуктов разрушения пиогенных стрептококков на свойства и функции моноцитов крови человека и клеток моноцитоподобной линии ТНР-1, определяющие их трансэндотелиальную миграцию in vitro, не связано с изменением свойств

эндотелиальных клеток, изменением экспрессии на них адгезионных молекул и активацией NFkB, а обусловлено изменением свойств самих мигрирующих клеток и активацией на них рецепторов, сопряженных с G-белками. Впервые выявлено разнонаправленное действие продуктов разрушения стрептококков на миграционную активность моноцитов крови человека, зависящее от концентрации супернатанта. Также выявлены индивидуальные особенности ответа моноцитов крови отдельных доноров на влияние продуктов разрушения стрептококков. Впервые проведено сравнительное изучение влияния продуктов разрушения стрептококков на свойства моноцитов крови человека и клеток моноцитоподобной линии ТНР-1, которое позволило выявить разную чувствительность этих клеток к влиянию продуктов разрушения стрептококков.

Теоретическая и практическая значимость результатов работы.

В результате проведенных исследований были получены новые данные о механизмах влияния продуктов разрушения S. pyogenes на свойства моноцитов крови человека и их трансэндотелиальную миграцию in vitro. Показано, что под влиянием супернатанта разрушенных стрептококков происходит активация моноцитов крови, проявляющаяся усилением их адгезионной и миграционной активности. Результаты работы способствуют углублению представлений о механизмах влияния продуктов разрушения S. pyogenes на взаимодействие моионуклеарных фагоцитов крови человека с клетками эндотелия сосудов человека, а, следовательно, важны для развития представления о воспалительных процессах при стрептококковых инфекциях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Продукты разрушения Streptococcus pyogenes серологической группы А (тип М22, штамм AL168) усиливают адгезионную и миграционную активности клеток моноцитоподобной линии ТНР-1, а также их миграцию через монослой эндотелиальных клеток человека in vitro.

2. Продукты разрушения S. pyogenes усиливают адгезию моноцитов крови человека к эндотелиальным клеткам, но оказывают разнонаправленное действие на миграционную активность этих клеток, зависящее от концентрации супернатанта.

3. Эффект супернатанта разрушенных S. pyogenes на трансэндотелиальную миграцию моноцитов крови и клеток ТНР-1 связан с изменением свойств мигрирующих клеток и активацией на них рецепторов, связанных с G-белками.

Личный вклад автора.

Планирование работы, получение большей части экспериментальных результатов, их статистическая обработка и подготовка материала к публикациям выполнены соискателем.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность результатов обеспечена разнообразием и адекватностью применяемых методов, соответствующих цели и задачам исследования, воспроизводимостью результатов, корректной обработкой результатов на основе методов статистического анализа.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи, опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертационной работы представлены на Всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» [Санкт-Петербург, 2010), на Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), на XIV Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), на XI Международном Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011), на Всероссийской конференции по онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2011), на 16й Международной школе-конференции Молодых Ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2012), на II Всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" (Санкт-Петербург, 2012), на V международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2013), на Обществе Иммунологов в отделе Общей патологии и патофизиологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2013), на XIX международном симпозиуме, посвященном стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (Аргентина, Буэнос Айрес, 2014).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и включает 25 таблиц и 28 рисунков; состоит из введения, списка используемых сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов работы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (162 источника, из которых 148 на иностранных языках).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимодействие моноцитов крови с эндотелиальными клетками сосудов

В ходе развития воспалительного процесса или внедрения инфекционных агентов циркулирующие в крови лейкоциты мобилизируются в очаги поражения. Этот процесс является ключевым в системе защиты организма. Процесс мобилизации лейкоцитов в ткани состоит из этапов роллинга, прочной адгезии к поверхности эндотелия, миграции через монослой эндотелиальных клеток и базальную мембрану и хемотаксиса. В основе взаимодействия моноцитов с эндотелиальными клетками лежат межклеточные контакты, опосредованные рецепторами и их лигандами при участии секреторных продуктов активированных клеток.

1.1.1. Морфологические характеристики взаимодействующих клеток

Моноциты относятся к системе мононуклеарных фагоцитов и происходят из промоноцитов костного мозга, В норме в крови взрослого человека количество моноцитов составляет 1-10% от общего числа лейкоцитов (Луговская С.А., 1997).

Моноциты - самые крупные из лейкоцитов, их размер колеблется от 14 до 20 мкм. Ядро занимает большую или равную с цитоплазмой часть клетки и имеет неправильную бобовидную или подковообразную форму. Хроматин ядер рыхлый, распределен равномерно, образуя ячейки разной величины и формы (Луговская С.А., 1997). При стандартной гематологической окраске по Романовскому-Гимзе ядро окрашивается в красновато-фиолетовый цвет — более светлый, чем у нейтрофилов и лимфоцитов. Цитоплазма моноцитов слабо базофильна, окрашивается в бледно-голубой цвет (по периферии более темный, чем около ядра) и часто содержит в большом количестве мелкие азурофильные гранулы (лизосомы). В цитопламзе макрофагов выявляются лизосомы, фаголизосомы, пиноцитозные везикулы, эндоплазматический ретикулум, хорошо развитый комплекс Гольджи, множество митохондрий и незначительное количество полисом. Мембрана моноцитов неровная, с множеством псевдоподий (van Furth et al., 1972).

Моиоциты крови представляют собой подвижный пул относительно незрелых клеток, находящихся на пути из костного мозга в ткани. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз превышает циркулирующий (Луговская С.А., 1997). Время пребывания моноцитов в периферической крови - от 1,5 суток до 4 дней. После чего моноциты мигрируют в ткани и под влиянием микроокружения дифференцируются в макрофаги. В тканях, под влиянием цитокинов, гормонов или факторов экзогенного происхождения макрофаги могут значительно изменять свое функциональное состояние (Зенков и др., 2007). Возникновение очага воспаления в любой ткани приводит к активации тканевых макрофагов с изменением их фенотипа. Морфологические и метаболические характеристики макрофагов зависят от того, в каких органах они локализуются. При любой локализации макрофаги выполняют определенные физиологические функции. Дифференцировка моноцита в макрофаг сопровождается увеличением размеров, возрастанием числа неровностей на наружной мембране клетки, увеличением количества лизосом и митохондрий (van Furth et al., 1972). Повышается активность многих ферментов, теряется активность миелопероксидазы, формируются рецепторы к иммуноглобулинам (Луговская С.А., 1997, Тотолян и Фрейдлин, 2000). Продолжительность жизни макрофагов в тканях составляет более 30 дней. ,

Площадь поверхности кровеносных сосудов взрослого человека составляет ~ 4000 м2, а общий вес эндотелиальных клеток 1,5-2 кг (Danese et al., 2007, Гомазков O.A., 2000). Эндотелий образует внутреннюю выстилку кровеносных, лимфатических сосудов и полостей сердца. Это непрерывный однослойный пласт клеток мезенхимного происхождения, связанных различными типами адгезионных структур (Johnson-Leger et al., 2000) и щелевыми соединениями (Шубич и др., 2005). Для клеток эндотелия характерна полярность.

Форма эндотелиальных клеток может быть различной. Хотя обычно это полигональные уплощенные клетки, в посткапиллярных венулах они имеют кубическую форму. Толщина эндотелиоцитов варьируется от ОД цм в капиллярах и венах до 1 цм в аорте (Aírd С.А., 2007). Эндотелиальное дерево не однородно по своей архитектуре. Эндотелиальные клетки различных сосудов существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, наборам белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров (Гомазков O.A., 2000).

Форма ядер эндотелиоцитов овальная или лопастная, с многочисленными инвагинациями кариолеммы. В большинстве клеток ядро сравнительно светлое

(преобладает эухроматин), содержит хорошо заметное крупное ядрышко. В цитоплазме сконцентрированы элементы гранулярной эндоплазматической сети, митохондрии со светлым матриксом и малым числом крист, первичные лизосомы. Некоторые эндотелиоциты содержат осмиофильные гетерогенные структуры - специфические тельца Weibel-Palade. В большинстве эндотелиоцитов встречаются прикрепленные микропиноцитозные везикулы, клатрин-окантованные везикулы, мультивезикулярные тельца, лизосомы, фенестры и поры, обеспечивающие транспорт веществ (Aird С.А., 2007]. Для эндотелиоцитов характерна диплазматическая дифференцировка цитоплазмы. Она разделяется на эндоплазму, располагающуюся вокруг ядра и содержащую большую часть органелл и эктоплазму, относительно свободную от органелл [Быков В.Л., 1999). Цитоскелет эндотелиоцитов хорошо развит и представлен микротрубочками, микрофиламентами и виментиновыми промежуточными филаментами.

Выделяют апикальную, латеральную и базальную поверхности эндотелиоцитов. Базальная поверхность эндотелиоцитов прилежит к базалыюй мембране. На апикальной поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются молекулы, участвующие в процессах роллинга и адгезии лейкоцитов.

1.1.2. Этапы мобилизации моноцитов из кровяного русла в очаг инфекции

Процесс мобилизации лейкоцитов в ткани состоит из этапов роллинга лейкоцитов по люминальной поверхности эндотелия, прочной адгезии к поверхности эндотелия и трансэндотелиальной миграции или диапедеза, миграции через базальную мембрану и хемотаксиса. Длительность всего процесса миграции лейкоцитов от этапа роллинга до этапа диапедеза in vivo составляет 15-45 минут, in vitro этот процесс занимает 2 минуты (Parish C.R., 2006).

Все стадии адгезии и трансмиграции зависят от активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов, от усиления экспрессии на них адгезионных молекул. Для каждого этапа миграции клеток характерно участие определенных молекул адгезии и хемотаксических агентов.

Адгезия необходима для осуществления большинства функций моноцитов и макрофагов: миграции (хемотаксиса), мобилизации в ткани и продукции медиаторов воспаления, фагоцитоза, цитотоксичности, а также презентации антигена. Медиаторы

воспаления активируют эндотелиальные клетки сосудов, на поверхности которых экспрессируются адгезионные молекулы. Активированные эндотелиальные клетки секретируют хемокины, которые привлекают циркулирующие лейкоциты и способствуют их адгезии к поверхности эндотелия с последующей миграцией.

Циркулирующие лейкоциты обычно вступают лишь в мимолетные контакты с эндотелиальными клетками: они как бы «скользят» (роллинг) по люминальной поверхности эндотелия стенки сосудов. Эти контакты опосредованы главным образом связыванием селектинов с соответствующими лигандами.

Селектины — трансмембранные белки, обладающие сродством к концевым остаткам маннозы и фукозы. В настоящее время к селектинам относят три гликопротеина: Р (от Platelet — тромбоцитарный), Е (от Endothelial — эндотелиальный) и L (от Lymphocyte — лимфоцитарный). В состав этих гликопротеинов входит 3 домена: наружный (лектиновый), промежуточный (подобный эпидермальному фактору роста), и несколько коротких консенсусных повторов, прилегающих к мембране (домены контроля комплемента). Число повторов варьируется у разных видов селектинов (Petri et al., 2008). Цитоплазматический участок селектинов связан с молекулами кальмодулина и актина (Fernandez-Borja et al., 2010). Для связывания селектинов с лигандами необходимо присутствие ионов Са2+ (Kerr, 1999).

Молекулы Р-селектина преформированы в секреторных гранулах эндотелиальных клеток (тельцах Weibel-Palade) и тромбоцитов (a-гранулах). После активации эндотелиальных клеток провоспалительными медиаторами (тромбин, лейкотриены, оксиданты, гистамин) молекулы Р-селектина экспрессируются на поверхности клетки и могут быть смыты с нее во внеклеточную среду. Кроме активации тромбоцитов, Р-селектин участвует в ранних этапах миграции лейкоцитов в очаг воспаления (Petri et al., 2008).

Е-селектин — основной селектин клеток эндотелия сосудов. Е-селектип конститутивно не экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток in vivo и in vitro (Meager А., 1999; Petri et al., 2008; Ley et al., 2007). Его экспрессию могут индуцировать провоспалительные цитокины или бактериальные компоненты. Пик экспрессии Е-селектинов наступает через 2 часа после стимуляции (Meager А., 1999). Е-селектин играет основную роль в ранних этапах миграции лейкоцитов из сосудистого русла.

L-селектин конститутивно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов и обеспечивает осуществление роллинга этих клеток.

Селектины распознают маннозные и фукозные концевые остатки, входящие в состав

полисахаридов и гликоконъюгатов. Основные лиганды L-селектина: молекула CD34, подокаликсин, эндогликан и GIyCAM-1 на эндотелиальных клетках. Молекулы CD34 и подогликана присутствуют в неактивной форме на любых эндотелиоцитах. После активации клеток эти молекулы приобретают способность связываться с L-селектином. Молекула GlyCAM-1 существует в растворимой форме и в форме трансмембранного белка,

L-селектин формирует слабую связь с адрессинами, к тому же его молекула легко смывается с поверхности клеток. Поэтому опосредованный L-селектином контакт между лейкоцитом и эндотелиальной клеткой неустойчив. Это проявляется в перекатывании лейкоцитов вдоль сосудистой стенки. Только после экспрессии Е- и Р-селектинов на поверхности эндотелиальных клеток адгезионные силы становятся достаточно сильными, чтобы «задержать» циркулирующие в кровотоке клетки. При недостатке Р-селектина роллинг лейкоцитов полностью прекращается, в то время как нехватка L-селектина не нарушает начавшийся роллинг лейкоцитов, хотя и значительно снижает его. Недостаток Е-селектина не влияет на роллинг лейкоцитов (Meager А., 1999].

Лигандами к Р- и Е-селектинам являются, муцины, содержащие sLex (CD66, CD24 и др.) и некоторые интегрины (например, афт) (Meager А., 1999; Petri et al., 2008). Е-селектин также связывается с CD44 и ESL-1 (лиганд Е-селектина) (Ley et al., 2007).

Лигандом для всех трех селектинов является молекула PSGL-1 (гликопротеиновый лиганд Р-селектина, CD162) (Ley et al., 2007). PSGL-1 экспрессируется на нейтрофилах, моноцитах, большинстве лимфоцитов. PSGL-1 имеет довольно протяженный цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Syk, что определяет способность этой молекулы передавать в клетку активационный сигнал. При активации моноцитов PSGL-1 слущивается с поверхности лейкоцитов (Davenpeck et al. 2000).

Связывание Е- и Р-селектинов с соответствующими лигандами инициирует повышение концентраций ионов Ca2* в цитоплазме эндотелиальных клеток (van Buul and Hordijk, 2004; Muller W.A., 2003).

Роллинг лейкоцитов также может быть опосредован связыванием ß2- и ci4pi-интегринов лейкоцитов с молекулами VCAM (молекула адгезии сосудистого эндотелия)-1 на эндотелии (Cook-Mills and Deem, 2005; Ley et al., 2007; Petri et al., 2008).

Селектиновые связи не могут прочно закрепить клетку, циркулирующую в кровотоке. Однако такие связи приводят к промежуточной активации интегринов на поверхности перекатывающихся лейкоцитов, в результате чего снижается скорость роллинга (Herter and Zarbock, 2013; Parish C.R., 2006). Замедленный роллинг лейкоцитов по поверхности эндотелия делает возможным связывание других адгезионных молекул

на поверхности клеток.

Прочная адгезия является результатом взаимодействия рг-интегринов и 0i4ßi-интегринов на поверхности лейкоцитов с соответствующими молекулами межклеточной адгезии ICAM (Intercellular Adhesion MolecuIe)-l, 2 и VCAM-1 на поверхности эндотелия (Ilerter and Zarbock, 2013; Guo et al„ 2009; Weber et al. 1999). При этом показано, что avß3-интегрины могут регулировать Рг-интегрин-зависимую адгезию лейкоцитов и их последующую миграцию (Weerasinghe etal. 1998).

Интегрины — полифункциональные молекулы адгезии. Они опосредуют сигналы, связывающие внутриклеточную среду с внеклеточной. Интегрины состоят из двух нековалентно связанных трансмембранных гликопротеинов (а и ß). Гликопротеины имеют протяженный внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий цитоплазматический участок. Цитоплазматическая часть интегринов связана с компонентами цитоскелета (талин-1, киндлин-3), что и определяет многие функции этих молекул (Ley et al., 2007; Herter and Zarbock, 2013). В настоящее время идентифицировано 24 варианта интегринов, представляющих собой комбинации из 18 вариантов а- и 8 вариантов ß-цепей (Herter and Zarbock, 2013).

Интегрины экспрессируются на поверхности различных типов клеток, в том числе па эпителиальных и нервных, но особенно важную роль интегрины и их лиганды играют в функционировании клеток мезенхимального происхождения: лейкоцитов, тромбоцитов, стромальных клеток и клеток сосудистого эндотелия. Наибольший интерес представляют интегрины ßi и ß2 семейств, опосредующие участие лейкоцитов в иммунных процессах: адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и их миграции из кровотока в очаг воспаления, взаимодействии с клетками-мишенями и т.д. (Meager А., 1999; Kerr J.R., 1999; Herter and Zarbock, 2013).

ßi-Интегрины (молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном). Из 11 вариантов ßi-интегринов широко представлено 6 (VLA-1 —VLA-6), из них все, кроме VLA-3 характерны для лейкоцитов (Ярилин A.A., 2010). Важную роль в физиологии моноцитов/макрофагов играет интегрин VLA-4 («ißi).

Р2-Интегрины экспрессируются на поверхности лейкоцитов. На поверхности моноцитов представлены интегрины LFA (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов)-1 (otLß2), Мас-1 (амРг) и р150/р95 (ахРг). Молекулы Мас-1 и р150/р95 служат рецепторами для компонентов комплемента (iC3b) и компонентов внеклеточного матрикса (фибронектин, фактор X, коллаген, фибриноген, кининоген, гепарин) (Meager А.,

-171999]. Показано, что LFA-1 играет доминирующую роль в адгезии и трансмиграции лейкоцитов (Meager А., 1999). Для активации Рг-интегринов на моноцитах необходим белок киндлин-3 (Herter and Zarbock, 2013).

Интегрины существуют в клетке в неактивной и активной формах. Для LFA-1 показана третья промежуточная форма активации (Herter and Zarbock, 2013). Покоящиеся клетки характеризуются низкой связывающей способностью интегринов. В результате взаимодействия интегринов со своими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток формируется кластер из нескольких интегриновых молекул и генерируется сигнал, направленный во внутриклеточное пространство (Meager А., 1999). Через цитоплазматический домен сигнал достигает белка талина-1 или киндлина-3, которые связаны с актиновым цитоскелетом (Herter and Zarbock, 2013). В результате происходит реорганизация цитоскелета, что приводит к индукции сигнала, направленного изнутри наружу, повышающего сродство рецептора к лиганду. Молекулы интегрина при этом подвергаются конформации. Для конформационных изменений а и ß субъединиц интегрина необходимы двухвалентные ионы металлов (главным образом - Са2+, Mg2+ и Mn2f) (Meager А., 1999; Herter and Zarbock, 2013).

Лиганды интегринов - молекулы ICAM и VCAM - относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Лигандом ßi-интегринов является молекула VCAM-1 (CD106). VCAM-1 экспрессируется активированными клетками эндотелия (Meager А., 1999; Ley et al., 2007; Cook-Mills and Deem, 2005). Связывание VCAM-1 с лигандами повышает концентрацию ионов Са2+ в цитоплазме эндотелиальных клеток (Muller W.A., 2003). Лигандами ß2-интегринов являются мембранные молекулы 1САМ — ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) (Fernandez-Borja et al., 2010; Weber et al. 1999; Imhof and Aurrand-Lions 2004). Молекулы ICAM-1 представлены на мембране клетки в форме димера. Только ICAM-2 конститутивно экспрессируется на эндотелиальных клетках, экспрессия ICAM-1 индуцируется под влиянием цитокинов или других провоспалительных факторов (Meager А., 1999; Weber et al. 1999; Imhof and Aurrand-Lions 2004).

С-терминальный домен ICAM-1 напрямую связывается с а-актинином, ß-тубулином и глицеральдегид-3-фосфатом, ICAM-1 также связан с белком цитоскелета эзрином посредством связывания с фосфатидилинозитол-4,5-бифосфатом. Сигналы от ICAM-1 и VCAM-1 вызывают перестройки актинового цитоскелета (Cook-Mills and Deem, 2005; Fernandez-Borja et al., 2010). Некоторые из ICAM-1-опосредованных сигналов, которые регулируют цитоскелет эндотелиальных клеток, могут быть важны для миграции лейкоцитов или регуляции фокальной адгезии (Cook-Mills and Deem, 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева, Александра Михайловна, 2014 год

Список используемой литературы

1. Быков В. Л. Цитология и общая гистология. Функциональная морфология клеток и тканей человека / Быков В. Л. - СПб: Сотис, 2002.

2. Гомазков О. А. Эндотелий - «эндокринное дерево». / Гомазков О. А. // Природа. -2000.-№5.-С. 3846-3856.

3. Зенков Н. К. Механизмы активации макрофагов. / Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б., Шкурупий В. А. // Успехи современной биологии. - 2007. - Т.127. - № 3. - С. 243-256.

4. Луговская С. А. Структура и функции моноцитов и макрофагов. / Луговская С. А. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. - №9. - С. 10-16.

5. Маянский А. Н. Нуклеарный фактор-кВ и воспаление. / Маянский А. Н., Маянский Н. А., Заславская М. И. // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6. - №2. - С. 3-9.

6. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях. / М.А.Пальцев // Архив патологии. - 1996. - №6. - С. 3-6.

7. Симбирцев А. С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. / Симбирцев А. С. - СПб: Фолиант, 2011. - 480 стр.

8. Старикова Э.А. Влияние бактериальных лигандов паттерн-распознающих рецепторов моноцитоподобных клеток ТНР-1 на их трансэндотелиальную миграцию. / Старикова Э.А., Соколов Д.И., Чернова A.A., Бурова Л.А., Сельков С.А., Фрейдлин И.С. // Медицинская Иммунология. - 2008. - Т.10. - №6. - С. 605-613.

9. Тотолян А. А. Анализ механизмов развития иммунопатологического острого постстрептококкового гломерулонефрита (AGN). / Тотолян А. А., Бурова Л. А., Нагорнев В. А., Пигаревский П. В. // Обзор. Терапевтический архив.- 2008. - №6. -С.90-95.

10. Тотолян А. А. Клетки иммунной системы. Том 1. /Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. - СПб: Наука, 2000.-231 стр.

11. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов / Фрейдлин И. С. - М: Медицина, 1984.-272 с.

12. Фрейдлин И.С. Иммунофизиология эндотелиальных клеток. / Фрейдлин И. С. // Физиология человека. - 2006. - №3. - С. 124-135.

13. Шубич М. Г. Щелевые соединения - основные структуры, обеспечивающие межклеточную коммуникацию. / Шубич М. Г., Ерошенко Б. Г., Петров 10. М., Дорофеева И. В. // Морфология. - 2005. - Т. 127. - №1. - С. 65-71.

14. Ярилип А. А. Иммунология. / Ярилин А. А. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 стр.

15. Affara М. Understanding endothelial cell apoptosis: what can the transcriptome, glycome and proteome reveal? / Affara M., Dunmore В., Savoie C. et al. // Phil. Trans. R. Soc. B. -2007. - Vol.362. - P.1469-1487.

16. Aird C. A. Phenotypic Heterogeneity of the endothelium I. Structure, Function and Mechanisms / Aird C. A. // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100. - P. 158-173.

17. Amelung S. The FbaB-type fibronectin-binding protein of Streptococcus pyogenes promotes specific invasion into endothelial cells. / Amelung S., Nerlich A., Rohde M. et al. // Cell Microbiol. - 2011. - Vol. 13 [8). - p. 1200-1211.

18. Van Amersfoort E.S. Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock / Van Amersfoort E.S., van Berkel T.J.C., Kuiper J. // 2003. - Vol. 16. - N3. -P. 379-414.

19. Bardin N. CD146 and its Soluble Form Regulate Monocyte Transendothelial Migration / Bardin N., Blot-Chabaud M., Despoix N. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. -Vol. 29. - P. 746-753.

20. Beisswenger C. Role of p38 MAP Kinase and Transforming Growth Factor-(3 Signaling in Transepithelial Migration of Invasive Bacterial Pathogens / Beisswenger C., Coyne C.B., Shchepetov M., Weiser J.N. // J. Biolog. Chem. - 2007. - Vol. 282 (39). - P. 28700-28708.

21. Bennett B. Interleukin-4 Suppression of Tumor Necrosis Factor a-stimulated E-selectin Gene Transcription Is Mediated by STAT6 Antagonism of NF-kB / Bennett В., Cruz R., Lacson R. G., Manning A. M. // J. of Bioil. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P.10212-10219.

22. Benoit M. Macrophage polarization in bacterial infections / Benoit M., Desnues В., Mege J.-L. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - N6. - P. 3733-3739.

23. Blease K. Lipoteichoic Acid inhibits Lipopolysaccharide-Induced Adhesion Molecule Expression and IL-8 Release in Human Lung Microvascular Endothelial Cells / Blease K., Chen Y., Hellewell P.G. // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 6139-6147.

24. Bokoch M.G. Chemoattractant Signaling and Leukocyte Activation / Bokoch M.G. // Blood. -1995. - Vol. 86. - N. 5. - P. 1649-1660.

-9925. Bonecchi R. Induction of Functional IL-8 Receptors by IL-4 and IL-13 in Human Monocytes / Bonecchi R., Facchetti F., Dusi S. et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - N7. - P. 38623869.

26. van den Bossche J. Regulation and function of the E-cadherin/catenin complex in cells of the monocyte-macrophage lineage and DCs / van den Bossche J., Malissen B., Mantovani A. et al. // Blood. - 2012. - Vol. 119 (7). - P. 1623-1633.

27. Bronte V. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism / Bronte V., Zanovello P. // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - N8. - P. 641-54.

28. Bryant A.E. M Type 1 and 3 Group A Streptococci Stimulate Tissue Factor-Mediated Procoagulant Activity in Human Monocytes and Endothelial Cells / Bryant A.E., Stevens D.L. // 2003. T. 71. № 4. C. 1903-1910.

29. Burns E. Activation of a 66-Kilodalton Human endothelial Cell Matrix Metalloprotease by Streptococcus pyogenes Extracellular Cysteine Protease / Burns E., Marsiel A., Musser J. // Infection and Immunity. - 1996. - Vol.64. - №11. - P.4744-4750.

30. Burns E. II. Jr. Structure-function and pathogenesis studies of Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease. / Burns E. H. Jr., Marciel A. M., Musser J. M. // Adv Exp Med Biol. - 1997. - Vol. 418. - p. 589-592.

31. van Buul J.D. Signaling in Leukocyte Transendothelial Migration / van Buul J.D., Hordijk P.L. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P.824-833.

32. Cattaruzza M. Interleukin-10 induction of nitric-oxide synthase expression attenuates CD40-mediated interleukin-12 synthesis in human endothelial cells / Cattaruzza M., Slodowski W., Stojakovic M. // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278 (39). -P. 37874-37880.

33. Chatellier S. Preferential stimulation of human limphocytes by oligodeoxynucleotides that copy DNA CpG motifs present in virulent genes of group A streptococci. / Chatellier S., Kotb M. // Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol. 30. - P.993-1001.

34. Chiappini N. Streptococcus pyogenes SpyCEP influences host-pathogen interactions during infection in a murine air pouch model. / Chiappini N., Seubert A., Telford J.L. et al. // PLoS One.-2012.-Vol. 7(7).

35. Clahsen T. InterIeukin-6 acts in the fashion of a classical chemokine on monocytic cells by inducing integrin activation, cell adhesion, actin polymerization, chemotaxis, and transmigration / Clahsen T., Schaper F. // Journal of Leukocyte Biology. - 2008. - Vol. 84 (6).-P. 1521-1529.

36. Cleveland M. G. Lipoteichoic acid preparations of gram-positive bacteria induce interleukin-12 through a CD14-dependent pathway / Cleveland M. G., Gorham J. D., Murphy T. L. et al. // Infection and Immunity. - 1996. - Vol. 64 (6). - P. 1906-1912.

37. Cohen J. The Immunapathogenesis of Sepsis / Cohen J. // Nature. - 2002. - Vol. 420. - p. 88538. Coito A. J. Leukocyte Transmigration Across Endothelial and Extracellular Matrix Protein

Barriers in Liver. // Currency Opinion Organ Transplantation. - 2011. - Vol. 16 (1). P. 3440.

39. Cook-mills J. M. Active participation of endothelial cells in inflammation / Cook-mills J. M., Deem T. L. // 2005. - Vol. 77. - P. 487-495.

40. Crotty Alexander L. E. M1T1 group A streptococcal pili promote epithelial colonization but diminish systemic virulence through neutrophil extracellular entrapment. / Crotty Alexander L. E„ Maisey H.C., Timmer A.M. et al. // J Mol Med (Berl). - 2010. - Vol. 88 (4). -p. 371-381.

41. Cunningham M. W. Pathogenesis of group A streptococcal infections / Cunningham M. W. // Clinical Microbiology Reviews. - 2000. - Vol. 13 (3). - P. 470-511.

42. Danese S. Immune Regulation by Microvascular Endothelial Cells: Directing Innate and Adaptive Immunity, Coagulation, and Inflammation / Danese S., Dejana E., Fiocchi C. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 6017-6022.

43. Davenpeck K. L. Activation of Human Leukocytes Reduces Surface P-Selectin Glycoprotein Ligand-1 (PSGL-1, CD162) and Adhesion to P-Selectin In Vitro / Davenpeck K. L., Brummet

M. E., Hudson S. A. et al. // The Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 165 (5). - P. 27642772.

44. Deem T. L. Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) activation of endothelial cell matrix metalloproteinases: role of reactive oxygen species / Deem T. L., Cook-mills J. M. // Blood. -2009. - Vol. 104 (8). - P. 2385-2393.

45. Degnan B.A. Inhibition of human peripheral blood mononuclear cell proliferation by Streptococcus pyogenes cell extract is associated with arginine deiminase activity / Degnan B.A., Palmer J.M., Robson T. et al. // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66 (7]. - P. 3050-3058.

46. Donelly R.P. Tissue-specific regulation of IL-6 production by IL-4. Differential effects of IL-4 on nuclear factor-kappa B activity in monocytes and fibroblasts / Donelly R.P., Crofford L.J., Freeman S.L. et al. // J. Immunol. - 1993. - Vol. 151 (10). - P. 5603-5612.

47. Dunzendorfer S. Secretoneurin, a novel neuropeptide, is a potent chemoattractant for human eosinophils / Dunzendorfer S., Schratzberger P., Reinisch N. et al. // Blood. - 1998. -Vol.91 (5).-p. 1527-1532.

48. Dunzendorfer S. Flow-dependent regulation of endothelial Toll-like receptor 2 expression through inhibition of SP1 activity / Dunzendorfer S., Lee H., Tobias P. // Circ.Res. - 2004. -Vol.95. - P.684-691.

49. Edwards R. J. Specific C-terminal cleavage and inactivation of interleukin-8 by invasive disease isolates of Streptococcus pyogenes / Edwards R. J., Taylor G. W., Ferguson M. et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 192 (5). - P. 783-790.

50. Eriksson A. The superantigenic activity of streptococcal pyrogenic exotoxin B is independent of the protease activity. / Eriksson A., Norgren M. // FEMS Immunol Med Microbiol. - 1999. - Vol. 25 (4). - P. 355-363.

51. Fabbri M. Regulation of lymphocyte traffic by adhesion molecules / Fabbri M., Bianchi E., Fumagalli L., Pardi R. // Inflammation research. - 1999. - Vol. 48. - P. 239-246.

52. Fabriek B. O. The Macrophage Scavenger Receptor CD163 Functions as an Innate Immune Sensor for Bacteria / Fabriek B. O., van Bruggen R., Deng D. M. // Blood. - 2009. - Vol.113. -№4. - P.887-892.

53. Feito M. J. Membrane cofactor protein (MCP, CD46) binding to clinical isolates of Streptococcus pyogenes: binding to M type 18 strains is independent of Emm or Enn proteins / Feito M.)., Sánchez A., Oliver M. A. et al. // Molecular Immunology. - 2007. - Vol. 44 (14).-P. 3571-3579.

54. Fernandez-Borja M. The regulation of leucocyte transendothelial migration by endothelial signalling events / Fernandez-Borja M., van Buul J. D., Hordijk P. L. // Cardiovascular Research. - 2010. - Vol. 86 (2). - P. 202-210.

55. Frantz S. Innate immunity and angiogenesis / Frantz S., Vincent K. A, Feron 0., Kelly R. A. // Circulation Research. - 2005. - Vol. 96 (1). - P. 15-26.

56. Van Furth R. The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes, and their precursor cells. / van Furth R., Cohn Z. A., Hirsch J. G. et al. // Bull. World Health Organ.. - Vol. 46(6). - 1972. - p. 845-852.

57. Gerasimovskaya E.V. Extracellular ATP is a pro-angiogenic factor for pulmonary artery vasa vasorum endothelial cells / Gerasimovskaya E.V., Woodward H.N., Tucker D.A. // Angiogenesis. - 2008. - Vol.11. - № 2. - P.169-182.

58. Goda S. CX3C-chemokine, fractalkine-enhanced adhesion of THP-1 cells to endothelial cells through integrin-dependent and -independent mechanisms / Goda S., Imai T., Yoshie 0. // Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 164 (8). - P. 4313-4320.

59. Graveline R. TLR-2-Dependent Recognition of Streptococcus suis is Modulated by the Presence of Capsular Polysaccharide Which Modifies Macrophage Responsiveness / Graveline R., Segura M., Radzioch D., Gottschalk M. // International Immunology. - 2007. -Vol. 19 (4). - P. 375-389.

60. Greenberg J. W. Influence of Lipoteichoic Acid Structure on Recognition by the Macrophage Scavenger Receptor / Greenberg J. W., Fischer W., Joiner K. A. // Infection and Immunity. -1996. - Vol.64 (8). - P.3318-3325.

61. Gunnet C.A., Heistad D.D., Berg D.J., Faraci F.M. IL-10 deficiency increases superoxide and endothelial dysfunction during inflammation / Gunnet C.A., Heistad D.D., Berg D.J., Faraci F.M. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 279 (4). - P. 1555-1562.

-10362. Gunnett C.A., Lund D.D., Faraci F.M., Heistad D.D. Vascular interleukin-10 protects against LPS-induced vasomotor dysfunction. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289 (2).-P. 624-630.

63. Guo Y.-L. Role of junctional adhesion molecule-like protein in mediating monocyte transendothelial migration / Guo Y.-L., Bai R., Chen C. X.-J. et al. // Arteriosclerosis. Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009. - Vol. 29 (1). - P. 75-83.

64. Harder J. Activation of the Nlrp3 inflammasome by Streptococcus pyogenes requires streptolysin 0 and NF-kappa B activation but proceeds independently of TLR signaling and P2X7 receptor / Harder J., Franchi L., Munoz-Planillo R. et al. // Journal of Immunology. -2009. - Vol. 183 (9). - P. 5823-5829.

65. Harrison L. C. Chemokine Expression in the Monocytic Cell Line THP-1 in Response to Purified Shiga Toxin 1 and/or Lipopolysaccharides / Harrison L. C„ van den Hoogen W., van Haaften V. Tesh. // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73. - P. 403-412.

66. Hart H. Monocytes cultured in cytokine-defined environments differ from freshly isolated monocytes in their responses to IL-4 and IL-10 / Hart H., Jones A. // J. Leukoc. Biol - 1995. -Vol. 57.-P. 909-918.

67. Heit B. An intracellular signaling hierarchy determines direction of migration in opposing chemotactic gradients / Heit B., Tavener S., Raharjo E., Kubes P. // The Journal of Cell Biology. - 2002. - Vol. 159 (1). - P. 91-102.

68. Herter J. Integrin Regulation during Leukocyte Recruitment / Herter J., Zarbock A. // Journal of Immunology. - 2013. - Vol. 190 (9). - P. 4451-4457.

69. Hidalgo-Grass C. A streptococcal protease that degrades CXC chemokines and impairs bacterial clearance from infected tissues / Hidalgo-Grass C., Mishalian I., Dan-Goor M. et al. // The EMBO Journal. - 2006. - Vol. 25 (19). - P. 4628-4637.

70. Hmama Z. Monocyte Adherence Induced by Lipopolysaccharide Involves CD14, LFA-1, and Cytohesin-1 / Hmama Z„ Knutson K. L., Herrera-Velit P. et al. // J. of Biol. Chem. - 1999. -Vol. 247.-P. 1050-1057.

- 10471. Huttenlocher A., Poznansky M. C. Reverse leukocyte migration can be attractive or repulsive / Huttenlocher A., Poznansky M. C. // Trends in Cell Biology. - 2008. - Vol. 18 (6). -P. 298-306.

72. Imhof B. A. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes. Nature Reviews / Imhof B. A, Aurrand-Lions M. // Immunology. - 2004. - Vol. 4 (6). - P. 432-444.

73. Janeway C. A. Immunobiology. The immune system in health and disease / Janeway C. A., Travers P., Walport M., Shlomchik M. J. - New York: Garland Science, 2008. - 823 p.

74. Johnson-Léger C. The parting of the endothelium: miracle, or simply a junctional affair? / Johnson-Léger C„ Aurrand-Lions M., Imhof B. A. // Journal of Cell Science. - 2000. - Vol. 113 (6).- P. 921-933.

75. Johnston B. Chemokines in Rapid Leukocyte Adhesion Triggering and Migration / Johnston B„ Butcher E.C. // Seminars in Imunology. - 2002. - Vol. 14. - P. 83-92.

76. Kaplanski G. Thrombin-activated human endothelial cells support monocyte adhesion in vitro following expression of intercellular adhesion molecule-l (ICAM-1; CD54) and vascular cell adhesion molecule-l (VCAM-1; CD106) / Kaplanski G., Marin V., Fabrigoule M. et al. // Blood. - 1998. - Vol. 92 [4). - P. 1259-1267.

77. Kaplanski G. IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during inflammation / Kaplanski G., Marin V., Montero-Julián F. et al. // Trends in Immunology. - 2003. - Vol. 24 (1). P. 25-29.

78. Kaur S.J. The CXC Chemokine-Degrading Protease SpyCep of Streptococcus pyogenes Promotes Its Uptake into Endothelial Cells / Kaur S.J., Nerlich A., Bergmann S. et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - N. 36. - P. 27798-27805.

79. Kawakami A. Apolipoprotein CHI-induced THP-1 cell adhesion to endothelial cells involves pertussis toxin-sensitive G protein- and protein kinase C alpha-mediated nuclear factor-kappaB activation / Kawakami A., Aikawa M., Nitta N. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - Vol. 27 [1]. - P. 219-225.

80. Kerr J.R. Cell Adhesion Molecules in the Pathogenesis of and Host Defence against Microbial Infection / Kerr J.R. // J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. - 1999. - Vol.52. - p.220-230.

81. Kimball S. Activation of cytokine production and adhesion molecule expression on THP-1 myelomonocytic cells by macrophage colony-stimulating factor in combination with interferon-y / Kimball S„ Kovacs E., Clark M.C., Schneider C.R. // J. Leukoc. Biol. - 1995. -Vol. 58. - P. 585-594.

82. Klinman D.M. CpG motifs present in bacteria DNA rapidly induce lymphocytes to secrete interleukin 6, interleukin 12, and interferon gamma. / Klinman D.M., Yi A.K., Beaucage S.L. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1996. - Vol. 93 (7). - p. 2879-2883.

83. La Sala A. Alerting and turning the immune response by extracellular nucleotides / La Sala A., Ferrari D., Di Virgilio F., Idzko M. // J. Leukoc. Biol. - 2003. - Vol. 73. - P. 339-343.

84. Le Y. Novel Pathophysiological Role of Classical Chemotactic Peptide Receptors and Their Communications with Chemokine Receptors / Le Y., Li B., Gong W. et al. // Immunological Reviews. - 2000. - Vol. 177. - P. 185-194.

85. Lee S. An antibody to the sixth Ig-like domain of VCAM-1 inhibits leukocyte transendothelial migration without affecting adhesion / Lee S., Yoon I.-H., Yoon A. et al. // Journal of Immunology. - 2012. - Vol. 189 (9). - P. 4592-4601.

86. Levy R. Stimulation of Oxidative Burst in Human Monocytes by Lipoteichoic Acids / Levy R., Kotb M., Nagauker O. et al. // Infection and Immunity. - 1990. - Vol. 58 (2). - P. 566-568.

87. Ley K. Getting to the Site of Inflammation: the Leukocyte Adhesion Cascade Updated / Ley K., Laudanna C., Cybulsky M.I., Nourshargh S. // Nature. - 2007. - Vol.7. - p. 678-.

88. Lipowsky H.H. The Endothelial Glycocalyx as a Barrier to Leukocyte Adhesion and its Mediation by Extracellular Proteases / Lipowsky H.H. // Ann. Biomed. Eng. - 2012. - Vol. 40 (4). - P. 840-848.

89. Liu Z. TLR4 Signaling augments monocyte Chemotaxis by regulating G protein-coupled receptor kinase 2 translocation / Liu Z., Jiang Y., Li Y. et al. // Journal of Immunology. -2013. - Vol. 191 (2). - P. 857-864.

90. Lucas R. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury / Lucas R., Verin A. D„ Black S. M., Catravas J. D. // Biochemical Pharmacology. -2009. - Vol. 77 (12). - P. 1763-1772.

91. Luscinskas F. The Role of Endothelial cell Latheral Junctions During Leukocyte Trafficking / Luscinskas F., Ma S., Nusrat A. et al. // Immunol. Rev. - 2002. - Vol. 186. - P. 57-67.

92. Luscinskas F. W. Monocyte rolling, arrest and spreading on IL-4-activated vascular endothelium under flow is mediated via sequential action of L-selectin, ßi-integrins, and ß2-integrins / Luscinskas F. W., Kansas G. S., Ding H. et al. // J. Cell Biol. - 1994. - Vol. 125 (6). -P. 1417-1427.

93. Ma Y.-Q. P-selectin binding to P-selectin glycoprotein ligand-1 induces an intermediate state of aIphaMbeta2 activation and acts cooperatively with extracellular stimuli to support maximal adhesion of human neutrophils / Ma Y.-Q., Plow E. F., Geng J.-G. // Blood, - 2004. -Vol. 104 (8].-P. 2549-56.

94. Mamdouh Z. Trancellular Migration of Leukocytes is Mediated by the Endothelial Lateral Border Recycling Compartment / Mamdouh Z., Mikhailov A., Muller W.A. // J. Exp. Med. -2009. - Vol. 206 (12). - P.2795-2808.

95. Mangan D.F. 1L-4 enhances programmed cell death (apoptosis) in stimulated human monocytes / Mangan D.F., Robertson B., Wahl S.M. // J. Immunol. - 1992. - Vol. 148 (6). - P. 1812-1816.

96. Mantovani A. Regulation of endothelial function by pro- and anti-inflammatory cytokines / Mantovani A., Garlando C., Introna M., Vecchi // Transplantation proceeding. - 1998. - Vol. 30.-P. 4239-4243.

97. Mantovani A. Cytokine regulation endothelial cell function: from molecular level to bedside / Mantovani A., Bussolino F., Martino I. // Immunology today. -1997. - Vol. 1. - P. 231-239.

98. Marin V. The IL-6-Soluble IL-6R a Autocrine Loop of Endothelial Activation as an Intermediate Between Acute and Chronic Inflammation: an Experimental Model Involving Thrombin / Marin V., Montero-Julián F. A., Gres S. et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 67. - P. 3435-3442.

99. Martins-Green M. Chemokines and Their Receptors Are Key Players in the Orchestra That Regulates Wound Healing / Martins-Green M., Petreaca M., Wang L. // Advances in Wound Care. - 2013. - Vol. 2 (7). - P. 327-347.

100. Maxeiner H. Complementary roles for scavenger receptor A and CD36 of human monocyte-derived macrophages in adhesion to surfaces coated with oxidized low-density lipoproteins and in secretion of H2O2 / Maxeiner H., Husemann J., Thomas C. A. et al. //J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188 (12). - P. 2257-2265.

101. Mclnnes I. B. IL-10 improves skin disease and modulates endothelial activation and leukocyte effector function in patients with psoriatic arthritis / Mclnnes I. B., Illei G. G., Danning C. L. et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167 (7). - P. 4075-4082.

102. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion molecule expression in inflammation / Meager A. // Cytokine and growth factor reviews. - 1999. - Vol. 10. - P. 27-39.

103. Miettinen M. Live Lactobacillus rhamnosus and Streptococcus pyogenes differentially regulate Toll-like receptor (TLR) gene expression in human primary macrophages / Miettinen M., Veckman V., Latvala S. et al. // Journal of Leukocyte Biology. - 2008. - Vol. 84 (4).-P. 1092-1100.

104. Miettinen H. Lactobacilli and streptococci induce interleukin 12 (IL-12), IL-18 and gamma interferon production in human peripheral blood mononuclear cells. / Miettinen H., Maticainen S., Vuopio-Varkila J. // Infect Immun. - 1998. - Vol. 66 (12). - P.6058-6062.

105. Molinari G., Chhatwal G. S. Streptococcal invasion / Molinari G., Chhatwal G. S. // Current Opinion in Microbiology. - 1999. - Vol. 2. - P. 56-61.

106. Montuori N. Expression of the 67-kDa Laminin Receptor in Acute Myeloid Leukemia Cells Mediates Adhesion to Laminin and Is Frequently Associated with Monocytic Differentiation / Montuori N., Selleri C., Risitano A. M. et al. // Clinical Cancer Research. - 1999. - Vol. 5. - P. 1465-1472.

107. Muller W.A. Leukocyte-Endothelial-Cell Interactions in Leukocyte Transmigration and the Inflammatory Response / Muller W.A. // TRENDS in Immunology. - 2003. - Vol. 24. - N.6. -P. 32 6-.

108. Muller W. Migration of Leukocytes across Endothelium and Beyond: Molecules Involved in the Transmigration and Fate of Monocytes / Muller W., Randolph G.J. // Journal of Leukocyte Biology. - 1999. - Vol. 66. - P. 698-704.

- 108109. Munoz J. J. The Inhibition of Neutrophil Granule Enzyme Secretion and Chemotaxis by Pertussis Toxin Inhibition by Pertussis Toxin of Granule Enzyme / Munoz J. J., Afi R. I. S. H. A. // 1985. - Vol. 5. - P. 1641-1646.

110. Mutin M. Immunologic phenotype of cultured endothelial cells: quantitative analysis of cell surface molecules / Mutin M., Dignat-George F., Sampol J. // Tissue antigens. - 1998. - Vol.50. - P. 449-458.

111. Nasser M. W. Cross-Desensitization among CXCR1, CXCR2, and CCR5: Role of Protein Kinase C- / Nasser M. W., Marjoram R. J., Brown S. L., Richardson R. M. // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174 (11). - P. 6927-6933.

112. Nau R. Modulation of Release of Proinflammatory Bacterial Compounds by Antibacterials : Potential Impact on Course of Inflammation and Outcome in Sepsis and Meningitis / Nau R., Eiffert H. // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 15 (1). - P. 95-110.

113. Navarre W. W. Surface proteins of gram-positive bacteria and mechanisms of their targeting to the cell wall envelope / Navarre W. W., Schneewind 0. // Microbiology and Molecular Biology Reviews : MMBR. - 1999. - Vol. 63 (1). - P. - 174-229.

114. Nerlich A. Invasion of endothelial cells by tissue-invasive M3 type group A streptococci requires Src kinase and activation of Racl by a phosphatidylinositol 3-kinase-independent mechanism / Nerlich A., Rohde M„ Talay S. R. et al. // The Journal of Biological Chemistry. -2009. - Vol. 284 (30). - P. 20319-20328.

115. Nobbs A. H. Streptococcus adherence and colonization / Nobbs A. H., Lamont R. J., Jenkinson H. F. // Microbiology and Molecular Biology Reviews: MMBR. - 2009. - Vol. 73 (3). - P. 407-450.

116. Nourshargh S. Transmigration Throw Venular Walls: a Key Regulator of Leukocyte Phenotype and Function / Nourshargh S., Marelli-Berg F.M. // Trends In Immunology. -2005.-Vol. 26. - N.3. - p. 157-.

117. Olsnes C. Chemokines are secreted by monocytes following OK-432 (Iyophilized Streptococcus pyogenes) stimulation. / Olsnes C„ Stavang H., Brokstad K. et al. // BMC Immunol.-2009.-Vol. 10.

-109118. Olsnes C. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-a secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes. / Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. // Scand J Immunol. - 2011. - Vol. 74(2]. - p.114-125.

119. Opitz B. Innate Immune Recognition in Infectious and Noninfectious Diseases of the Lung / Opitz B., van Laak V., Eitel J., Suttorp N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181. -p. 1294-1309.

120. Orino E. IL-4 up-regulates IL-1 receptor antagonist gene expression and its production in human blood monocytes / Orino E., Sone S., Nii A., Ogura T. // J. Immunol. - 1992. - Vol. 149 (3).-P. 925-931.

121. Osterud B. Role of monocytes in atherogenesis / Osterud B., Bjorklid E. // Physiological Reviews. - 2003. - Vol. 83 (4]. - P. 1069-1112.

122. Ozinsky A. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors / Ozinsky A., Underhill D. M., Fontenot J. D. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - Vol. 97 (25). - P. 13766-13771.

123. Pahlman L. I. M protein from Streptococcus pyogenes induces tissue factor expression and pro-coagulant activity in human monocytes / Pahlman L. I., Malmstrom E., Morgelin M., Herwald H. // Microbiology. - 2007. - Vol. 153 (8). - P. 2458-2464.

124. Pahlman L. I. Streptococcal M protein: a multipotent and powerful inducer of inflammation / Pahlman L. I., Morgelin M., Eckert J. et al. // Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 177 (2). -P. 1221-1228.

125. Parish C. R. The Role of Heparan Sulphate in Inflammation / Parish C. R. // Nature Rewiews. Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 633-642.

126. Patterson M. J. Streptococcus / Patterson M, J. // Medical Microbiology. - 1996.

127. Penela P., Nogues L., Mayor F. Role of G protein-coupled receptor kinases in cell migration / Penela P., Nogues L., Mayor F. // Current Opinion in Cell Biology. - 2014. - Vol. 27. - P. 1017.

128. Perera P. Y. The Role of Interleukin-15 in Inflammation and Immune Responses to Infection: Implications for Its Therapeutic Use / Perera P. Y., Lichy J. H., Waldmann T. A., Perera L. P. // Microbes Infect. - 2012. - Vol. 14 (3). - p. 247-261.

129. Petri B. The Physiology of Leukocyte Recruitment: An In Vivo Perspective / Petri B., Phillipson M„ Kubes P. // The Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 180 [10). - P. 64396446.

130. Romano M. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment / Romano M., Sironi M., Toniatti C. et al. // Immunity. - 1997. - Vol. 6 [3). - P. 315-325.

131. Ronald J. A. Differential regulation of transendothelial migration of THP-1 cells by ICAM-1/LFA-l and VCAM-l/VLA-4 / Ronald J. A., Ionescu C. V., Rogers K. A., Sandig M. // Journal of Leukocyte Biology. - 2001. - Vol. 7. - P. 601-609.

132. Sahni S. K. Endothelial cell infection and hemostasis / Sahni S. K. // Thrombosis Research. -2007. - Vol. 119 (5). - P. 531-549.

133. Santos-Sierra S., Golenbock D. T., Henneke P. Toll-like receptor-dependent discrimination of streptococci / Santos-Sierra S., Golenbock D. T., Henneke P. // Journal of Endotoxin Research. - 2006. - Vol. 12 (5). - P. 307-312.

134. Schwarz-Linek U. High affinity streptococcal binding to human fibronectin requires specific recognition of sequential F1 modules. / Schwarz-Linek U., Pilka E. S., Pickford A. R. et al. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279 [37). - p. 39017-39025.

135. Schwiebert L.M. Extracellular ATP signaling and P2X nucleotide receptors in monolayer of primary human vascular endothelial cells / Schwiebert L.M., Rice W.C., Kudlow B.A. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2002. - Vol.282 (2). - P. 289-301.

136. Sriskandan S. Bacterial superantigen-induced human lymphocyte responses are nitric oxide dependent and mediated by IL-12 and IFN-gamma. / Sriskandan S., Evans T.J., Cohen J. // J Immunol. - 1996. - Vol. 156 [7). - P. 2430-2435.

137. Stadtmann A. Rapla activation by CalDAG-GEFI and p38 MAPK is involved in E-selectin-dependent slow leukocyte rolling / Stadtmann A., Brinkhaus L., Mueller H. et al. //Eur. J. Immunol. - 2011. - Vol. 41 (7). - P. 2074-2085.

138. Stark G. How cells respond to interferons / Stark G., Kerr I. M., Williams B. R. G. et al. // Annu.Rev.Biochem.-1998.- Vol.67.- P.227-64.

139. Stockbauer K. E. A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Streptococcus with an arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif preferentially binds human integrins alphavbeta3 and alphallbbeta3. / Stockbauer K. E., Magoun L., Liu M. et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - Vol. 96 (1). - p. 242-247.

140. Stocker C. TNF-a, IL-4, and IFN-g regulate differential expression of P- and E-selectin expression by porcine aortic endothelial cells / Stocker C., Sugars K. L., Harari 0. A. et al. // The Journal of Immunology.- 2000.- Vol.l64.-P.3309-3315.

141. Strasly M. IL-12 inhibition of endothelial cell functions and angiogenesis depends on lymphocyte-endothelial cell cross-talk / Strasly M., Cavallo F., Geuna M, et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166 (6). - P. 3890-3899.

142. Strazynski M. Interleukin (IL)-6 and IL-10 induce decorin mRNA in endothelial cells, but interaction with fibrillar collagen is essential for its translation / Strazynski M., Eble J. A, Kresse H., Schonherr E. // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279 (20). - P. 21266-70.

143. Sumagin R. LFA-1 and Mac-1 define characteristically different intraluminal crawling and emigration patterns for monocytes and neutrophils in situ / Sumagin R., Prizant H., Lomakina E. et al. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185 (11). - P.7057-7066.

144. Sun H. The interaction between pathogens and the host coagulation system / Sun H. // Physiology. - 2006. - Vol. 21. - P. 281-288.

145. Takahashi T. Activation of human neutrophil by cytokine-activated endothelial cells. / Takahashi T., Hato F., Yamane T. et al. // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88. - P. 422-429.

146. Tart A. H. New understanding of the group A Streptococcus pathogenesis cycle / Tart A. H., Walker M. J., Musser J. M. // Trends in Microbiology. - 2007. - Vol. 15 (7). - P. 318-325.

147. Taylor A. L. Induction of contact-dependent CD8+ regulatory T-cells through stimulation with staphylococcal and streptococcal antigens. / Taylor A.L., Cross E.L.A., Llewelyn M.J. // Immunology. - 2011. - Vol. 135. - P.158-167.

148. Tedgui A. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall / Tedgui A., Mallat. Z. // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88. - P. 877-887.

149. Tharp W. G. Neutrophil chemorepulsion in defined interleukin-8 gradients in vitro and in vivo / Tharp W. G., Yadav R., Irimia D. et al. // J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol. 79. - P. 539-554

150. Thern A. Expression of two different antiphagocytic M proteins by Streptococcus pyogenes of OF+ lineage / Thern A., Wástfelt M., Lindahl G. // J. Immunol. - 1998. - Vol.160. - P.l-10.

151. Thomas C. A. Protection from lethal gram-positive infection by macrophage scavenger receptor-dependent phagocytosis / Thomas C. A., Li Y., Kodama T. et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 191 [1). - P. 147-156.

152. Tsai P.-J. Group A Streptococcus Induces Apoptosis in Human Epithelial Cells / Tsai P.-J., Lin Y.-S., Kuo C.-F. et al. // Infection and Immunity. - 1999. - Vol. 67 (9). - P. 4334-4339.

153. Umehara H. Fractalkine, a CX3C chemokine, functions predominantly as an adhesion molecule in monocytic cell line THP-1 / Umehara H., Bloom E. T., Okazaki T. et al. // Immunology and cell biology.- 2001.- Vol.79.- P.298-302.

154. Weber C. The Role of Junctional Adhesion Molecules in Vascular Inflammation / Weber C., Fraemohs L„ Dejana E. // Nature Reviews. Immunology. - 2007. - Vol. 7. - P. 467-477.

155. Weber K. S. Monocyte arrest and transmigration on inflamed endothelium in shear flow is inhibited by adenovirus-mediated gene transfer of IkappaB-alpha / Weber K. S., Draude G., Erl W. et al. // Blood. - 1999. - Vol. 93 [11]. - P. 3685-93.

156. Weerasinghe D. A role for the alphavbeta3 integrin in the transmigration of monocytes / Weerasinghe D., McHugh K. P., Ross F. P.// J. Cell Biol. - 1998. - Vol. 142 [2]. - P. 595-607.

157. de Winther M. P. J. Macrophage scavenger receptor class A: a multifunctional receptor in atherosclerosis / de Winther M. P. J., van Dijk K. W., Havekes L. M., Hofker M. H. // Arteriosclerosis, Trombosis and Vascular Biology. - 2000. - Vol.20. - P.290-297.

158. Wong C. H. Y. Molecular Regulators of Leukocyte Chemotaxis during Inflammation / Wong C. H. Y., Heit B„ Kubes P. // Cardiovasc. Research. - 2010. - Vol. 86. - P. 183-191.

159. Yamaguchi M. Pleiotropic virulence factor - Streptococcus pyogenes fibronectin-binding proteins. / Yamaguchi M., Terao Y., Kawabata S. // Cell Microbiol. - 2013. - Vol. 15 (4). - p. 503-511.

160. Yang C.-R. Decoy Receptor 3 Increases Monocyte Adhesion to Endothelial Cells via NF- B-Dependent Up-Regulation of Intercellular Adhesion Molecule-l, VCAM-1, and IL-8 Expression / Yang C.-R., Hsieh S.-L., Ho F.-M., Lin W.-W. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174 (3].-P. 1647-1656.

161. Yu T. Amlodipine modulates THP-1 cell adhesion to vascular endothelium via inhibition of protein kinase C signal transduction / Yu T., Morita I., Shimokado K. et al. // Hypertension. -2003. - Vol. 42 (3). - P. 329-334.

162. Yuan S. Y. Neutrophil transmigration, focal adhesion kinase and endothelial barrier function / Yuan S. Y., Shen Q., Rigor R. R., Wu M. H. // Microvascular Research. - 2013. - Vol. 83 (1]. - P. 82-88.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность Л.А. Буровой за предоставленный супернатант разрушенных стрептококков, без которого данная работа была бы невозможна; И.В. Кудрявцеву за техническую помощь, оказанную при выполнении работы; Н.С. Новиковой, В.А. Пугач за помощь в морфологических вопросах. Искренняя благодарность всему коллективу Отдела иммунологии ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН, а также Т.А. Филатенковой и Е.В. Дмитриенко за дружескую поддержку и внимание.

Огромное спасибо Е.П. Киселевой и Д.Э. Коржевскому за рецензирование работы, полезные советы и замечания.

Особую благодарность автор выражает своим научным руководителям Ирине Соломоновне Фрейдлин и Элеоноре Александровне Стариковой за переданные знания, профессиональный опыт, помощь и поддержку на всех этапах работы.