Возрастные изменения адгезионного взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами и минорными субпопуляциями лимфоцитов у здоровых детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Богомягкова Елена Назаровна

• Богомягкова Елена Назаровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Богомягкова Елена Назаровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тромбоциты: современные представления о функциях, возрастные особенности тромбоцитов у детей

1.2 Тромбоцитарно-лейкоцитарная адгезия: механизмы взаимодействия, особенности в детском возрасте

1.2.1 Тромбоцитарно-нейтрофильное адгезионное взаимодействие

1.2.2 Тромбоцитарно-моноцитарное адгезионное взаимодействие

1.2.3 NK и NKr-клетки, их функции и возрастные особенности у детей

1.2.4 Взаимодействие тромбоцитов с NK-клетками

1.2.5 Минорные субпопуляции лимфоцитов и их участие в иммунитете: у5Т-лимфоциты, DNT и DPT клетки

1.2.6 Тромбоцитарно-лимфоцитарное адгезионное взаимодействие

1.3 Функции P-селектина, его лиганда PSGL-1, возрастные изменения их

содержания у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных групп

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Цитометрический анализ тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов

2.2.2 Цитометрический анализ основных популяций и субпопуляций лимфоцитов

2.2.3 Цитометрический анализ коагрегатов тромбоцитов с основными популяциями и субпопуляциями лимфоцитов

2.2.4 Исследование уровня sP-selectin и sPSGL-1 в плазме крови с помощью мультиплексного анализа на проточном цитофлуориметре

2.3 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Возрастные изменения содержания тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов в периферической крови практически здоровых детей разного возраста

3.2 Возрастные изменения содержания МК и МКТ лимфоцитов в периферической крови практически здоровых детей разного возраста

3.3. Возрастные изменения содержания ав-, у5Т-лимфоцитов и их некоторых минорных субпопуляций у практически здоровых детей

3.4 Возрастные изменения содержания коагрегатов тромбоцитов с ав-, у5Т-лимфоцитами и их некоторыми минорными субпопуляциями в крови у практически здоровых детей

3.5 Возрастные изменения содержания растворимой формы бР-селектина и его лиганда бРЗОЬ-1 в крови у практически здоровых детей

разного возраста

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Тромбоциты - обрывки цитоплазмы мегакариоцитов, которые по своей численности преобладают над лейкоцитами. Известно также, что традиционной функцией тромбоцитов является участие в процессах гемостаза [ 35]. Однако исследования, проведенные за последние десятилетия, привели к более широкому пониманию функций тромбоцитов, как важных элементов иммунитета [36, 79, 142]. Так, было выявлено, что тромбоциты содержат в своих гранулах антимикробные пептиды [157]. Кроме того, характерной особенностью тромбоцитов является наличие богатого рецепторного поля, которое позволяет тромбоцитам связываться с иммунными клетками [74, 160]. Взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами имеет важное значение для последних. Известно, что лейкоциты обладают высокой миграционной активностью. Для осуществления своих иммунных функций им необходимо мигрировать из крови в ткани. Тромбоциты являются хорошими посредниками взаимодействия лейкоцитов с эндотелием для их последующей миграции. Во-первых, это обусловлено тем, что кровяные пластинки оттеснены к стенке сосуда. Во-вторых, кровяные пластинки имеют множество рецепторов, молекул межклеточной адгезии, растворимых медиаторов, за счет которых контактируют с одной стороны с лейкоцитами, с другой стороны с эндотелием. Солпов А.В. описывает: «Выявление физиологических процессов, обусловленных межклеточным взаимодействием лейкоцитов и тромбоцитов, находящихся в циркуляции и их дальнейшего продвижения в ткань, лежит в основе более глубокой оценки патофизиологических закономерностей развития различных заболеваний» [31, стр.7]. В результате таких клеточных контактов формируется межклеточная кооперация во время иммунного ответа и обеспечивается связь иммунитета с другими защитными системами. Ярким примером такого типа взаимодействия служит тромбоцитарно-лейкоцитарная

адгезия [4-6]. Ранее нами было описано: «...образование контактов между тромбоцитами и лейкоцитами - важное звено механизмов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в зону повреждения и развития там иммунных и репаративных процессов» [27]. Тромбоцитарно-лейкоцитарное адгезионное взаимодействие стимулирует взаимную активацию тромбоцитов и лейкоцитов, что приводит к быстрому локальному высвобождению тромбоцитарных цитокинов и хемокинов [34]. Солпов А.В. подчеркивает: «.такой тип взаимодействия приводит к дальнейшей реципрокной активации вовлеченных в этот процесс клеток» [30, стр.8].

Значительное количество зарубежных научных работ описывает тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия у взрослых. Подобный тип взаимодействия в общей циркуляции крови у практически здоровых детей малоизучен. Референсные диапазоны до сих пор не известны, не только для детей, но и для взрослых, из-за отсутствия утвержденного протокола исследования содержания тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов в циркулирующей крови [152]. В настоящий момент, в зарубежной литературе опубликовано всего несколько статей за последние годы, в которых исследуется взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами у здоровых детей [195, 203]. Так, Vignesh P. и соавт. проводил исследование содержания тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов у детей с болезнью Кавасаки. Однако, здоровые дети исследовались только, как группа контроля [ 195]. Yip C. и соавтор. изучил содержание тромбоцитарно-моноцитарных коагрегатов у здоровых детей в возрасте 7 лет. Автор обнаружил, что у здоровых 7-летних детей содержание тромбоцитарно-моноцитарных коагрегатов было повышено, по сравнению со взрослыми [205]. В этой работе не до конца освещен вопрос о роли молекул межклеточной адгезии во взаимодействии тромбоцитов и моноцитов у детей.

Среди отечественных работ по изучаемой теме, втречаются оригинальные исследования, однако они заметно устарели и их ограниченное количество. Так, например, имеются научные работы исследователей из Читинской

Государственной Медицинской Академии, которыми изучены коагрегаты тромбоцитов с лимфоцитами и их субпопуляциями, молекулы межклеточной адгезии у взрослых в норме и при различных заболеваниях, а также изучено содержание общих тромбоцитарно-лимфоцитарных конъюгатов при обследовании ограниченных возрастных групп здоровых детей, которые служили группами сравнения при исследовании некоторых заболеваний [7,8, 14, 16, 29, 37].

Известно, что тромбоциты могут вступать в контакты с субпопуляциями лимфоцитов, количественные показатели которых также имеют возрастные особенности у детей. В настоящее время, ученые акцентируют внимание на таких субпопуляциях лимфоцитов, как МК и МКТ-клетки, а также арТ-лимфоциты, у5Т-лимфоциты, DNT- и DPT-клетки. Известно, что МК и МКТ-клетки, минорные субпопуляции Т-лимфоцитов - у5Т-лимфоциты, DNT-клетки и DPT-клетки первыми реагируют на проникновение антигена в организм, играют важную роль в иммунном ответе, особенно у детей. Референсные значения для этих клеток могут помочь прогнозировать инфекционно-воспалительные, онкологические и аутоиммунные заболевания у детей [19, 76, 97, 125, 128, 169, 182, 194]. Научные работы, изучающие содержание МК- и МКТ-клеток, минорных субпопуляций - у5Т-лимфоцитов, ЭКТ-клеток и DPT-клеток у практически здоровых детей разных возрастных групп, чаще встречаются в зарубежной литературе, кроме того они ограничены и их результаты противоречивы [76, 122]. В своих предыдущих работах мы описываем: «Несмотря на накопленные за последнее время сведения, роль DNТ-клеток и DPT-клеток в развитии физиологических и патологических реакций организма еще до конца не изучена» [9].

Подавляющее число научных работ выполнено по изучению коагрегатов тромбоцитов с лимфоцитами и их субпопуляциями в периферической крови взрослых. На сегодняшний день имеются работы, в которых выявлено, что у здоровых взрослых в условиях циркуляции в формировании коагрегатов с тромбоцитами участвуют как ар-, так и у5Т-лимфоциты, причем количественно

в составе коагрегатов преобладают арТ-клетки. В процентном отношении большая часть yST-лимфоцитов находится в контактном взаимодействии с тромбоцитами [5, 37]. Таким образом исследования коагрегатов тромбоцитов с субпопуляциями Т-лимфоцитов ограничены только ар- и у5Т-лимфоцитами. Однако, взаимодействие тромбоцитов с минорными субпопуляциями лимфоцитов - DNT- и DPT-лимфоцитами остается практически неизученным, особенно у детей.

Определение содержания коагрегатов тромбоцитов с NK и ^ЫКТ-лимфоцитами, арТ-лимфоцитами и некоторыми минорными субпопуляциями - у5Т-лимфоцитами, DNT- и DPT-клетками, в периферической крови у здоровых детей важно для формирования в будущем пределов нормативных показателей содержания тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов, что необходимо как для исследовательских целей, так и для клинического применения.

Известно, что в основе начального этапа процесса адгезии лейкоцитов к активированным эндотелиальным клеткам и тромбоцитам лежит взаимодействие Р-селектин - PSGL-1. [89]. Взаимодействие Р-селектина с PSGL-1 приводит к замедлению роллинга иммунных клеток, развитию более прочной адгезии лейкоцитов с клетками эндотелия и образованию тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов [56, 103]. В настоящее время PSGL-1 признается важным регулятором иммунного ответа, в том числе функционирования Т-лимфоцитов [184]. J.M. DeRogatis, и соавт. в своей научной работе обнаружил, что PSGL-1 выполняет роль иммунологической контрольной точки (immunological checkpoint) в иммунном ответе [71]. Сведения о содержании sР-селектина в периферической крови здоровых детей разного возраста единичны, а его лиганда sPSGL-1 - отсутствуют.

Таким образом, изучение возрастных изменений адгезионных взаимодействий тромбоцитов с лейкоцитами и минорными субпопуляциями лимфоцитов актуально и имеет ключевое значение для понимания особенностей формирования иммунного ответа у практически здоровых детей.

Степень разработанности темы

В настоящее время проведено большое количество исследований, которые чаще представлены в зарубежной литературе, посвященных изучению тромбоцитарно-лейкоцитарных адгезионных взаимодействий. Однако, данные о возрастных изменениях адгезионного взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами и минорными субпопуляциями лимфоцитов у практически здоровых детей разного возраста отсутствуют. К тому же сведения о содержании МК и МКТ-клеток, а также арТ-лимфоцитов, у5Т-лимфоцитов, ЭКТ- и DPT-клеток у практически здоровых детей противоречивы и представлены в ограниченном объёме. Также у здоровых детей разного возраста остается не до конца понятным физиологическое значение тромбоцитарно-лейкоцитарного взаимодействия, которое опосредуется молекулами межклеточной адгезии, включая Р-селектин с PSGL-1.

Исследование возрастных изменений содержания коагрегатов тромбоцитов с лейкоцитами, а также определение количества растворимых форм молекул межклеточной адгезии в циркулирующей крови у практически здоровых детей, необходимо для понимания, как происходят в детском организме физиологические механизмы контактов клеток друг с другом и их последующая миграция в ткани. Полученные результаты расширяют знания о процессах развития иммунного ответа у практически здоровых детей разного возраста, а также являются основой для формирования в будущем референсных значений этих показателей.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить содержание тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов и некоторых минорных субпопуляций лимфоцитов в крови у здоровых детей разных возрастных групп.

Задачи исследования

1. Исследовать абсолютное и относительное содержание общих тромбоцитарно-лейкоцитарных, тромбоцитарно-нейтрофильных, тромбоцитарно-моноцитарных и тромбоцитарно-лимфоцитарных коагрегатов, а также коагрегатов тромбоцитов с T-, B-, NK- и NKT-лимфоцитами в периферической крови практически здоровых детей разного возраста.

2. Определить содержание NK, NKT лимфоцитов, арТ-лимфоцитов, арТ-хелперов, арТ-киллеров, и некоторых минорных субпопуляций -у5Т-лимфоцитов, у5Т-хелперов, у5Т-киллеров, DNT- и DPT-клеток, а также их конъюгатов с кровяными пластинками в циркулирующей крови практически здоровых детей разного возраста.

3. Исследовать содержание sP-селектина и sPSGL-1 в циркулирующей крови практически здоровых детей разного возраста.

4. Определить корреляционную зависимость между возрастом детей и содержанием тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов, минорных субпопуляций лимфоцитов, а также растворимых молекул P-селектином и PSGL-1.

Научная новизна

Впервые установлены возрастные изменения адгезионных взаимодействий тромбоцитов с лейкоцитами и лимфоцитами их популяциями и субпопуляциями в периферической крови практически здоровых детей разного возраста. Получены новые данные о том, что тромбоциты могут вступать в контакты с минорными субпопуляциями лимфоцитов, количественные показатели которых у детей имеют возрастные особенности.

Впервые показано, что с увеличением возраста ребенка абсолютное содержание коагрегатов в общем пуле лейкоцитов не изменяется, тогда как относительное содержание общих PLC в периферической крови увеличивается по мере взросления детей.

Впервые обнаружено, что абсолютное и относительное содержание Р№иС в периферической крови минимальное у детей первого года жизни и постепенно возрастает к 12 годам.

Впервые установлено, что абсолютное содержание РМопС остается неизменным, тогда как кривая относительного содержания РМопС волнообразно изменяется с возрастом, достигая пиков в 2-6 и 12 лет.

Впервые выявлено, что абсолютное и относительное содержание тромбоцитарно-лимфоцитарных коагрегатов (PLymC, РТсе1С, РВсе1С) постепенно снижается с возрастом, достигая минимальных значений у детей 12 лет.

Впервые установлено, что кривые возрастной динамики относительного и абсолютного содержания Р№иС и PLymC у здоровых детей характеризовались наличием физиологического перекреста в возрасте 2-6 лет.

Кривая абсолютного и относительного содержания МКТ-лимфоцитов волнообразно изменяется: у детей от 1 года до 2 лет количество МКТ-клеток снижается по сравнению с детьми до года, затем у детей от 2 до 6 лет число N0-лимфоцитов снова повышается по сравнению с детьми от 1 года до 2 лет.

Выявлено, что абсолютное содержание арТ-клеток и уЗ^киллеров снижается по мере увеличения возраста детей.

Впервые установлено, что относительное содержание РМКсе1С находится на неизменно стабильном низком уровне, исключая детей в возрасте от 1 года до 2 лет, у которых показатель превышал показатели в других возрастных группах. Относительное количество PNKTcelC не изменялось, тогда как абсолютное их число поднималось до максимальных значений в возрасте 2-6 лет с последующим снижением.

Впервые установлено, что с увеличением возраста ребенка абсолютное количество коагрегатов в общем пуле PLymC, PTcelC, PThelpC, РарТС, РаР^е1рС, РарТкШегС снижалось.

Впервые выявлено, что постепенное уменьшение количества коагрегатов с Т-лимфоцитами, арТ-лимфоцитами снижается с возрастом, а содержание коагрегатов с у5Т-лимфоцитами остается неизменным.

Впервые выявлено, что, начиная с младенческого возраста, постепенно повышается относительное содержание коагрегатов тромбоцитов с двойными негативными Т-лимфоцитами (PDNTC).

Впервые установлено, что содержание БР-селектина снижается с возрастом, а содержание sPSGL-1 не меняется. Впервые установлена прямая зависимость между содержанием БР-селектина и PLymC, а зависимость между концентрацией этой молекулы и Р№иС обратная.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленная работа совмещает в себе количественные показатели тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов, а также ЫК, ККТ-лимфоцитов, арТ-клеток, у5Т-лимфоцитов, ЭЫТ- и DPT-клеток и растворимых молекул межклеточной адгезии - БР-селектина и его лиганда бРЗОЬ-1, характеризующие физиологические процессы возрастных изменений адгезионного взаимодействия кровяных пластинок с иммунными клетками.

Теоритическая значимость работы заключается в расширении знаний об NK, NKТ-лимфоцитах, арТ-клетках, у5Т-лимфоцитах, ЭЫТ- и DPT-клетках, а также о возрастных изменениях взаимодействий кровяных пластинок и различных видов лейкоцитов, минорных субпопуляций лимфоцитов у практически здоровых детей разного возраста.

Полученные результаты раскрывают степень вовлеченности различных видов лейкоцитов и минорных субпопуляций лимфоцитов в адгезионное взаимодействие с кровяными пластинками в периферической крови практически здоровых детей разного возраста.

Полученные результаты существенно дополняют сведения об адгезионном тромбоцитарно-лейкоцитарном взаимодействии у практически здоровых детей.

Кроме того, охарактеризованы коагрегаты тромбоцитов в общем пуле лейкоцитов, тромбоцитарно-нейтрофильные, тромбоцитарно-моноцитарные, тромбоцитарно-лимфоцитарные коагрегаты, коагрегаты тромбоцитов с основными субпопуляциями лимфоцитов, а также с минорными субпопуляциями Т-лимфоцитов.

Определено возрастное изменение содержания растворимого sP-селектина и его лиганда sPSGL-1 в плазме крови у практически здоровых детей.

Методология и методы исследования

Проведено одномоментное поперечное исследование 111 практически здоровых детей, 2 группы здоровья, в возрасте от трех месяцев до семнадцати лет. Исследуемые группы детей формировались по возрасту.

Предмет исследования - лабораторные характеристики содержания в периферической крови тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов и некоторых минорных субпопуляций лимфоцитов у практически здоровых детей разного возраста. В данном научном исследовании для интерпретации полученных результатов также использовались статистические методы.

Протокол исследования одобрен ЛЭК ФГБОУ ЧГМА Минздрава России (протокол №81 от 28.10.2016 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тромбоциты в циркулирующей крови практически здоровых детей способны образовывать коагрегаты в общем пуле лейкоцитов, а также с нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами. Относительное содержание PLC, PMonC, а также относительное и абсолютное содержание PNeuC увеличивается у детей в старших возрастных группах. Кривая относительного содержания PMonC волнообразно изменяется с возрастом, достигая пиков в 2-6 и 12 лет. Относительное и абсолютное содержание PLymC у детей старшего возраста снижается. Кривые возрастной динамики относительного и абсолютного

содержания Р№иС и PLymC характеризуются наличием физиологического перекреста в возрасте от 2 до 6 лет.

2. Относительное и абсолютное содержание коагрегатов тромбоцитов с общим пулом лимфоцитов, а также с Т- и В-лимфоцитами у старших детей уменьшается, а с ЫК- клетками снижается только их относительное содержание у детей старшего возраста в сравнении с младшими детьми от года до 2-х лет. Кривая абсолютного содержания РЫЫКТсе1С волнообразно изменяется. Так, у детей в возрасте от года до 2 лет количество РЫЫКТсе1С снижалось по сравнению с группой детей в возрасте до года, затем у детей в возрасте от 2 до 6 лет число РЫЫКТсе1С снова повышалось, с последующим снижением.

3. У практически здоровых детей старшего возраста наблюдается снижение абсолютного содержания лимфоцитов, Т-лимфоцитов, арТ-клеток и у5Т-киллеров на фоне увеличения процентного содержания ЫЫК и ЫЫКТ-лимфоцитов по сравнению с детьми младшего возраста. Кривая абсолютного содержания ЫЫКТ-лимфоцитов волнообразно изменяется. Содержание у5Т-лимфоцитов, у5Т-хелперов и их минорных субпопуляций (ЭЫТ- и DPT-клеток) остается неизменным. Установлена обратная зависимость между содержанием арТ-лимфоцитов, арТ-хелперов, арТ-киллеров, у5Т-киллеров и возрастом детей.

4. В крови здоровых детей тромбоциты способны вступать в контактные адгезионные взаимодействия с Т-лимфоцитами и их некоторыми минорными субпопуляциями. Так абсолютное содержание коагрегатов тромбоцитов с Т-лимфоцитами хелперами и арТ-лимфоцитами снижается в старших возрастных группах, а их количество с у5Т-лимфоцитами остается неизменным. Относительное содержание коньюгатов тромбоцитов с двойными негативными Т-клетками (PDNTC) увеличивается у детей старшего возраста. Содержание коагрегатов тромбоцитов с минорными субпопуляциями Т-лимфоцитов имеет обратную зависимость с возрастом детей. Содержание sP-селектина у здоровых детей снижается с возрастом, а количество sPSGL-1 остается неизменным.

Установлена обратная и прямая зависимость между содержанием растворимой формы Р-селектина и содержанием Р№иС, PLymC соответственно.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Полученные соискателем научные результаты соответствуют пунктам 2, 3, 4, 5 и 6 паспорта специальности 1.5.5. Физиология человека и животных:

Пункт 2. Молекулярная и интегративная организация физиологических функций.

Пункт 3. Закономерности и механизмы нервной и гуморальной регуляции, генетических, молекулярных, биохимических процессов, определяющих динамику и взаимодействие физиологических функций.

Пункт 4. Закономерности функционирования основных систем организма.

(нервной, внутренней секреции, иммунной, сенсорной, двигательной, крови, кровообращения, лимфообращения, дыхания, выделения, пищеварения, репродуктивной и др.) при различных состояниях организма.

Пункт 5. Организация, динамика и специфика физиологических процессов на всех стадиях развития организма.

Пункт 6. Системная организация физиологических функций на уровне клеток, тканей, органов и целого организма.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности темы определяется достаточной выборкой участников исследования, оптимальным количеством современных методов исследования и подтверждается методами обработки материала - пакетом статистических программ IBM SPSS StatisticsVersion 25.0 (IBM, США). Учитывая численность исследуемых групп (менее 50), оценка нормальности распределения признаков проводилась с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису (H) выполняли для сравнения 6 независимых групп по одному количественному признаку. Затем, при наличии статистически значимых различий, проводили попарное сравнение с помощью

критерия Манна- Уитни с поправкой Бонферрони. Для определения фактической степени параллелизма между исследуемыми параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена. Силу связи между исследуемыми параметрами определяли по шкале Чеддока.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные изменения адгезионного взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами и минорными субпопуляциями лимфоцитов у здоровых детей»

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на следующих конференциях: Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы патофизиологии» (Чита 2022), Ежегодная научная сессия ФГБОУ ВО ЧГМА -2022 (Чита, 2022 г), Всероссийская научно -практическая конференция с международным участием «Молодые ученые -науке и практике XXI века» (Оренбург, 2023 г).

Апробация диссертации состоялась 15.06.2023 г на кафедре нормальной физиологии ФГБОУ ВО ЧГМА

Работа проводилась на базе лаборатории экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России, Чита (вед. науч. сотр. лаборатории к.м.н., Терешков П.П.). Все исследования выполнялись при непосредственном участии автора в рамках темы НИР «Возрастные изменения адгезионного взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами и минорными субпопуляциями лимфоцитов у здоровых детей» (№ гос регистрации АААА-А17-117030310232-5).

Публикации по теме диссертационной работы

По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования РФ и входящих в международные базы цитирования SCOPUS, 3 тезиса в иностранных журналах, 8 тезисов в сборниках краевых, российских, международных научных конференций, конгрессов, съездов.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре нормальной физиологии при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в разработке дизайна, формировании цели и задач исследования, наборе клинического материала, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по исследуемой проблеме, написании всех глав диссертации, формулировке основных положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций. Автором самостоятельно проведены и интерпретированы методы исследования, проведен анализ лабораторных исследований. Проведен статистический анализ полученных данных. По результатам исследования выполнены основные публикации по теме диссертационной работы, оформлена рукопись. Автор самостоятельно готовила материал для устных докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов. Материал изложен на 129 страницах машинописного текста, включающего 13 таблиц и 21 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 214 литературных источников, в том числе иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В 1840 году W. Addison впервые обнаружил бесцветные белые шарики в крови - «шарики Аддисона». Это открытие вызвало большой интерес среди ученых и к изучению кровяных пластинок подключились исследователи со всего мира. Французский ученый Александр Донне в 1842 году сделал сообщение об открытии новых форменных элементов крови. Итальянский ученый Джованни Биццоцеро (G. Bizzozero) в 1882 годах, исследуя тромбоциты, предположил, что они являются источником тромбина и непосредственно участвуют в формировании кровяного тромба. В XX веке кровяные пластинки стали называть тромбоцитами. Однако до этого существовало иное название тромбоцитов, как «бляшки Биццоцеро» [2]. Многочисленные научные работы, посвященные физиологии тромбоцитов помогли изучить происхождение, строение и функции кровяных пластинок. Из русских ученых особый вклад в изучение тромбоцитов внесли И.М. Сеченов, В.П. Образцов, М. Афанасьев, Н.Я. Чистович, А.М. Ерошкина, И.Ф. Сейц и И.С. Луганова, М.А. Ростомян и К.С. Абромян и многие другие. В начале ХХ века была раскрыта роль тромбоцитов, как участников гемостаза, тромбообразования и фибринолиза. Затем было открыто строение и функции гранул тромбоцитов и определен их вклад в иммунный ответ [41]. Ряд ученых описали что кровяные пластинки содержат антимикробный белок и обладают поверхностными Fcs-рецепторами. Однако, способность кровяных пластинок вступать в контакты с лейкоцитами была открыта только в ХХ и XXI веках [3]. В 1999 году Витковским Ю.А. и соавторами обнаружено, что способностью адгезировать тромбоциты обладают Т-лимфоциты, а IL-2 увеличивает количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов. В дальнейших исследованиях Солповым А.В. и соавт. выявлено, что кровяные пластинки обеспечивают контакт CD4+ Т-лимфоцитов к экстрацеллюлярному матриксу. Обнаружены основные тромбоцитарно-лимфоцитарные

молекулярные адгезионные «мосты», а также описана роль различных цитокинов в этом взаимодействии [4-6, 14, 37, 173].

Таким образом, явление тромбоцитарно-лейкоцитарной адгезии является новым механизмом реализации иммунитета. Подобный тип взаимодействия в общей циркуляции крови у здоровых детей разных возрастов малоизучен. Значительное количество научных работ описывает тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия у взрослых, однако в литературе недостаточно информации о возрастных изменениях функций тромбоцитов и тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействиях у здоровых детей.

1.1 Тромбоциты: современные представления о функциях, возрастные особенности у детей

Тромбоциты представляют собой мелкие обрывки цитоплазмы мегакариоцитов, однако объём всех кровяных пластинок и их площадь поверхности больше, чем все виды лейкоцитов в совокупности [35, 211]. Если сравнивать размеры тромбоцитов с эритроцитами, то кровяные пластинки в 4 раза меньше по диаметру, а их количество в кровотоке в 25 раз меньше, чем эритроцитов. Благодаря чему тромбоциты в циркуляции всегда вытеснены к стенке сосудов, что важно для осуществления их функций [35]. Неактивные тромбоциты не прилипают к стенке сосуда за счет низкой экспрессии молекул адгезии, а также проявляют слабую прокоагуляционную активность, так как на их мембране отсутствует фосфатидилсерин, который необходим для процессов коагуляции [24].

В некоторых публикациях до сих пор встречается определение тромбоцита как клетки. Однако, тромбоциты являются безъядерными фрагментами клеток [35, 141]. Науке известно, что тромбоциты образуются из двух источников: мегакариоцитов красного костного мозга и мегакариоцитов сосудов легких. При

формировании кровяных пластинок от одного протромбоцита, который представляет собой тяж мембраны мегакариоцита, может отделиться до тысячи новых тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов в норме составляет от 7 до 10 дней, после чего они подвергаются фагоцитозу в селезенке или печени [3, 63, 161]. Кровяные пластинки имеют различные органеллы (эндоплазматическая сеть, митохондрии, аппарат Гольджии т.д.). В грануломере цитоплазмы имеются разнообразные гранулы, в составе которых содержатся биологически активные вещества, помогающие активированным пластинкам вступать во взаимодействие с белками плазмы и клетками крови. Известно, что плазмолемма кровяных пластинок, представленная гликокаликсом, содержит многочисленные рецепторы и экспрессирует на своей поверхности молекулы межклеточной адгезии, позволяющие тромбоцитам выполнять свои гемостатические функции, а также взаимодействовать с другими форменными элементами крови, в том числе и с лейкоцитами. Эти молекулярные структуры воспринимают сигнальные молекулы, которые запускают сложные каскадные реакции в самом тромбоците [44, 45, 86, 111]. К рецепторам тромбоцита относят молекулы для выполнения гемостатической функции: GPIb-IX-V, интегрин а2р1 и гликопротеин GPVI, интегрины aIIbp3, а2р2, а5р1, абр1, avp3, рецепторы тромбина PAR-1 и PAR-4, рецептор лектинового типа CLEC-2. Также имеются рецепторы для взаимодействия с иммунными клетками: Toll-like рецепторы, участвующие в распознавании консервативных структур патогенов (TLR1,TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7, TLR9) [94], рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов (FcaRI,FcsRI, FcyRIIa), к активированным компонентам комплемента и их фрагментов (C1qR, C3aR,C5aR), рецепторы хемокинов (CCR1, CCR3,CCR4, CXCR4, CX3CR1), цитокинов - TNF (TRA^ LIGHT), CXCL12, IL-1P, ГЬ-8и IL-6; рецепторы сиаловых кислот (Siglec-7, Siglec-9, Siglec-11) и др. Существуют ряд рецепторов для активации тромбоцитов: пуринергические рецепторы P2Y1, P2Y12 и P2X1 [34]. В свою очередь Серебряная Н.В. и соавт. описали следующую классификацию мембранных рецепторов тромбоцитов: рецепторы, экспрессирующие только на активированных тромбоцитах -

P-селектин (CD62P), лигандом для которого является PSGL -1 лейкоцитов и рецепторы, которые присутствуют на тромбоцитах постоянно - GPIba, ICAM-2, TNF, CLEC-2 [36].

Рисунок 1.1.1 - Тромбоцитарные рецепторы и их лиганды [24]

Кроме того, мембрана кровяных пластинок, сравнительно толще, чем у других клеток крови и образует вдавления в цитоплазму - инвагинации. Эти структуры связаны с системой открытых канальцев посредством которых, через множество пор, кровяная пластинка сообщается с внеклеточным пространством, что обеспечивает увеличение площади поверхности плазмолеммы тромбоцита. Имеется также и вторая канальцевая система тромбоцитов, так называемая плотная тубулярная система. Она представлена гладкой ЭПС, выполняющей функцию депо ионов кальция, там же происходит синтез простогландинов с участием циклооксигеназы [180].

Особенностью тромбоцитов является еще и то, что они содержат в грануломере цитоплазмы специфические гранулы - а-гранулы, которые являются самыми крупными, многочисленными и гетерогенными гранулами. Альфа-гранулы содержат большинство тромбоцитарных факторов, участвующих в гемостазе, включая Р-тромбоглобулины, тромбоцитарный фактор роста, тромбоспондин и Р-селектин; многочисленные коагуляционные, антикоагулянтные, фибринолитические и антифибринолитические факторы. Эти гранулы содержат ряд молекул, участвующих в адгезии тромбоцитов к стенкам сосудов, такие как фибронектин, ламинин и витронектин. В а-гранулах присутствуют факторы, участвующие в воспалении и иммунной защите, такие как цитокины, хемокины и факторы роста, а также антимикробные белки и иммунные медиаторы. Также в этих структурах имеются мембранные рецепторы, такие как аПЪр3, GPVI, комплекс GPIb-IX-V и P-селектин. Таким образом, благодаря своему содержимому а -гранулы обеспечивают основные функции кровяных пластинок: гемостатическую и иммунную [164]. Price B. и соавт. описывают, что выявлено более 300 растворимых белков, высвобождаемых а - гранулами [54]. В отличие от а - гранул, 5 - гранулы мелкие и малочисленные. В дельта - гранулах содержатся серотонин, гистамин, АТФ, ионы кальция, молекулы адгезии, такие как GPIb, GPIIb/IIIa и P-селектин. При активации тромбоцитов содержимое 5-гранул высвобождается во внеклеточную жидкость посредством экзоцитоза, способствуя рекрутированию и агрегации тромбоцитов (через кальций, полифосфаты и адениновые нуклеотиды), а также локальной вазоконстрикции (с участием серотонина) [166].

Третья категория гранул тромбоцитов - лизосомы, которые имеют промежуточный размер между а- и 5 -гранулами. Их кислая внутренняя среда с гидролитическими ферментами, активными в отношении нескольких субстратов, включая часть внеклеточного матрикса, способствует растворению тромба и ремоделированию внеклеточного матрикса [77]. Кроме того, было обнаружено существование Т-гранул - нового вида внутриклеточных плотных гранул, на которых экспрессируется TLR9, и как считается, они реагируют на

молекулярные паттерны, ассоциированные с бактериальными патогенами (PAMP) [181].

Традиционной функцией кровяных пластинок считается их участие в системе гемостаза. Тромбоциты способны останавливать кровотечение из мелких сосудов, запускать коагуляционный каскад свертывания, выполнять ангиотрофическую и репаративную функции. Так, после повреждения сосуда, остановка кровотечения происходит за счет адгезии агрегации и активации тромбоцитов, в результате чего образуется тромбоцитарная пробка. Классическая теория сосудисто-тромбоцитарного гемостаза описывает три этапа остановки кровотечения из сосудов мелкого диаметра. На первом этапе происходит временный (первичный и вторичный) спазм сосудов. Далее образуется тромбоцитарная пробка, за счет адгезии и агрегации кровяных пластинок с последующей ее ретракцией (сокращение и уплотнение) [13]. По мнению некоторых авторов, эти этапы зависимы друг от друга и при этом не всегда проявляются строго последовательно. Вероятно, все эти три стадии активируются одновременно и постоянно потенцируют друг друга до полного завершения этого процесса [38, 164]. При повреждении эндотелия, в результате нервной регуляции возникает ответная болевая реакция на раздражитель, что приводит к первичному спазму сосудов. В субэндотелиальном слое экспонируются белковые молекулы коллагена, фибронектина, ламинина, в этом участке после высвобождения из поврежденных клеток, начинают локально накапливаться молекулы тромбина, АДФ, ТХА2. АДФ высвобождаемый разрушенными клетками эндотелия и эритроцитами приводит к вторичному спазму сосудов [60, 164]. Адгезия тромбоцитов обусловлена взаимодействием их рецепторов с белками субэндотелиального слоя (коллаген, фибронектин, ламинин, тромбоспондин фактор Виллебранда) [50]. С какими именно белками эндотелия будут взаимодействовать тромбоциты, зависит от скорости кровотока в поврежденном сосуде. Так, Avtaeva Y.N. и соавторы в своем исследовании обнаружили, что в венах и крупных артериях, где имеется низкая скорость кровотока, тромбоциты адгезируют к фибриногену [46]. Хотя, Scridon A. и

соавторы описывают адгезию к коллагену, ламинину и фибронектину [164]. При высокой скорости кровотока, например, в капиллярах, важное значение для осуществления процессов гемостаза имеет взаимодействие GP1ba кровяных пластинок с фактором Виллебранда [113, 163]. Фактор Виллебранда, в циркулирующей крови связывается с коллагеновыми волокнами посредством своих коллаген-связывающих доменов А1 и А3. После этого происходит конформация домена А1, в результате чего происходит активное взаимодействие GP1ba кровяных пластинок с фактором Виллебранда [57]. Однако, это взаимодействие слабое и не дает стабильной адгезии [70]. GP1ba и фактор Виллебранда способны «замедлить» тромбоциты, в результате чего тромбоциты могут контактировать с другими рецепторами и лигандами, все это в конечном итоге приводит к стойкой адгезии кровяных пластинок к стенке сосуда. Адгезия тромбоцитов к эндотелию происходит поэтапно. Сначала тромбоциты прикрепляются к эндотелию, затем начинается «роллинг» с одновременной их активацией, в итоге тромбоциты окончательно прилипают к стенке сосуда и распластываются. При этом увеличивается их поверхность, что способствует взаимодействию с различными рецепторами и лигандами [47, 162]. Активаторами тромбоцитов являются эндогенные индукторы: тромбоксан А2, тромбин, коллаген, АДФ [11]. АДФ оказывает действие на тромбоциты через пуриновые рецепторы и способствует их адгезии к эндотелию, а также усиливает агрегацию. Итогом такой активации является не только формирование тромбоцитарной пробки, но и последующее свёртывание крови и образование тромба [132].

В последнее время все чаще тромбоциты рассматриваются как непосредственные участники иммунных реакций. Кровяные пластинки способны высвобождать множество иммунорегуляторных молекул, обеспечивать защиту организма от инфекционных агентов, а также взаимодействовать с иммунными клетками. Как описывалось ранее, количество циркулирующих тромбоцитов в крови превосходит по численности иммунные клетки, и часто тромбоциты первыми сталкиваются с патогеном в месте

повреждения. Известно, что в процессах гемостаза участвует лишь часть тромбоцитов, поэтому их большое количество позволяет кровяным пластинкам одними из первых реагировать на внедрение патогена в организм [24, 74, 145]. Согласно современным представлениям, тромбоциты обладают набором паттерн распознающих рецепторов (PRRs), включающих мембранные TLR семейство рецепторов, рецепторы лектина С-типа (CLRs), доменоподобные рецепторы NOD или нуклеотидной олигомеризации (NLRs), и индуцируемые ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) - подобные рецепторы (RLRs). Функция данных рецепторов заключается в том, чтобы позволить тромбоцитам инициировать первоначальную реакцию на антигены путем быстрой дегрануляции и высвобождения непосредственно антимикробных эффекторов [116]. Кроме того, тромбоциты также способствуют привлечению в зону воспаления других врожденных иммунных эффекторов, таких как гранулоциты, моноциты и врожденные лимфоидные клетки (ILCs), включая натуральные киллеры (NK-клетки) [160]. Таким образом, тромбоциты координируют активность иммунных клеток, например, таких как нейтрофилы, которые связываются с активированными тромбоцитами через гликопротеиновый лиганд-1 P-селектина (PSGL-1, CD162) и мигрируют в очаг воспаления [104]. Тромбоциты сами могут представлять антигены клеткам-участницам адаптивного иммунитета, используя MHC-I и обладая всеми необходимыми молекулярными свойствами для стимуляции ответа T-лимфоцитами. Кроме того, тромбоциты играют ключевую роль в координации всех компонентов врожденной иммунной системы [155]. Благодаря адгезии с нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами тромбоциты могут влиять на их миграцию и формирование иммунного ответа.

В наших предыдущих исследованиях и рядом других работ описаны «мосты», участвующие в формировании тромбоцитарно-лимфоцитарных конъюгатов: CD40L, PSGL-1, р2-интегрины; контакты полиморфонуклеаров с тромбоцитами обеспечивают - P-селектины и р2-интегрины (CD11b/CD18) [4, 5, 14, 37, 150, 173, 214]. Известно, что взаимодействие P-селектина тромбоцитов и PSGL-1 способствует созреванию моноцитов в дендритные клетки.

Активированные тромбоциты также экспрессируют CD40L, важный стимулятор функций дендритных клеток, который необходим для эффективного адаптивного иммунного ответа [95, 202].

Известно, что тромбоциты и иммунные клетки в детском возрасте имеют свои возрастные особенности и, возможно, степень выраженности тромбоцитарно-лейкоцитарных контактов будет отличаться у детей от взрослых. Вероятнее всего это будет отражаться и на протекании иммунных реакций в детском организме.

Известно, что в первые месяцы жизни у детей количество тромбоцитов высокое и с возрастом оно постепенно снижается [212]. Кроме того, ряд авторов описывают, что неонатальные тромбоциты имеют другой функциональный и транскрипционный профиль и их реакция на антиген, как участников иммунного ответа, отличается от детей более старшего возраста и взрослых [58, 174]. Функциональными особенностями тромбоцитов неонатального периода является сниженное количество альфа-гранул, псевдоподий и микротрубочек, а также сниженная экспрессия Р-селектина и активных форм интегринов. [48, 68, 171, 175]. Также установлено, что, начиная с 14 дней жизни, тромбоциты уже реагируют на агонисты, но степень ответа менее выраженная, чем у взрослых. [49]. В свою очередь, Ропотагепко Е. А. и соавт. обнаружили, что у детей в плазме крови определяется низкий уровень Р-селектина по сравнению со взрослыми. [154]. Остается открытым вопрос, как долго сохраняется «гипореактивность» тромбоцитов в детстве и когда они становятся функционально зрелыми [145, 192, 101, 106]. Результаты работы ряда авторов показывают, что функциональная активность кровяных пластинок остается сниженной до 10 лет, а некоторые авторы утверждают, что созревание тромбоцитов осуществляется практически до 15 - 18 летнего возраста [99, 105]. С другой стороны, некоторые исследователи утверждают, что функциональные особенности тромбоцитов у детей младшего возраста не отличаются от взрослых [55, 156]. Таким образом, данные литературы часто противоречивы. Большинство авторов утверждают, как описано выше, что функции тромбоцитов

у детей снижены по сравнению со взрослыми [101, 106, 115]. Другие ученые описывают, что некоторые функциональные маркеры у детей увеличены по сравнению со взрослыми [153, 206]. Некоторые исследователи указывают, что возрастные особенности тромбоцитов у детей остаются недостаточно изученными, что осложняет выявление нарушений их функции [20]. Кроме того, у детей практически не описаны возрастные особенности взаимодействия тромбоцитов с иммунными клетками.

1.2 Тромбоцитарно-лейкоцитарная адгезия: механизмы взаимодействия,

особенности в детском возрасте

1.2.1 Тромбоцитарно-нейтрофильное адгезионное взаимодействие

Тромбоциты и нейтрофилы при адгезивном взаимодействии способны образовывать тромбоцитарно-нейтрофильные конъюгаты. Такой тип тромбоцитарно-клеточной адгезии был хорошо изучен исследователями из разных стран. Солпов А.В. описывает: «...Virgilio Evangelista в 1999 г. установил существование полиморфонуклеарно-тромбоцитарных коагрегатов в циркуляции крови и доказал важность этого взаимодействия в последующей трансмиграции клеток в ткани. Исследования проводились на культурах человеческих лейкоцитов и тромбоцитов, а также с использованием животных моделей. Ученые продемонстрировали, что связывание активированных тромбоцитов с полиморфонуклеарами в смешанной клеточной суспензии в условиях потока жидкости обеспечивается P -селектином и активированным р2 - интегрином CD11b/CD18. Экспрессия интегринового адгезивного моста формируется при фосорилировании тирозина» [30, стр. 25]. Таким образом, тромбоцитарно-нейтрофильное взаимодействие происходит с участием комплекса P-селектин -

PSGL-1, а также через широкий спектр интегринов. К ним относят LFA-1 (CD11a/CD18), который взаимодействует с ICAM-1, экспрессируемые на поверхности тромбоцитов и Mac 1 (CD11b/CD18), который взаимодействует с GPIb [36].

Патогены

CZD

# # # *

# * *

%

Тромбоциты в неактивном состоянии

Врожденные эффекторы

Адаптивные эффекторы

Рисунок 1.2.1.1 - Тромбоцитарно-лейкоцитарное взаимодействие [145]

Тромбоциты имеют тенденцию, смещаться к стенкам сосудов, из-за их относительно небольшого размера [42]. Такой тип взаимодействия с эндотелием позволяет тромбоцитам облегчать и усиливать адгезию, роллинг и трансмиграцию нейтрофилов к очагам воспаления и инфекции [69]. Ряд основных компонентов а-гранул тромбоцитов способствуют активации нейтрофилов и хемотаксису [146]. Примечательно, что эти эффекты обеспечиваются хемокинами тромбоцитов -тромбоцитарным фактором - 4 ^4/СХСЬ4), RANTES (ССЬ5) и активирующим нейтрофилы пептидом-2 (КЛР-2/СХСЬ7). Сигналы хемокинов внутриклеточно в нейтрофилах передаются с помощью катепсина G и сериновых протеаз.

Рецепторные белки клеточной поверхности вносят свой вклад в реакцию на внешние гуморальные сигналы, они отвечают на факторы активации тромбоцитов (PAF), оксид азота, активные формы кислорода и др., что в конечном итоге влияет на степень взаимодействия между нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелием [151]. Известно, что тромбоциты непосредственно взаимодействуют с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs). Как было показано, ТЬЯ 4 тромбоцитов участвуют во взаимодействии с PAMPs, и также эта молекула играет важную роль в начальном взаимодействии тромбоцитов с нейтрофилами [191].

Известно, что взаимодействие между активированными тромбоцитами и нейтрофилами приводит к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек «МЕТэ». Ученые продемонстрировали, что множество сигнальных путей, приводят к нетозу - высвобождению сети ДНК и белков, которые захватывают патогены и предотвращают их распространение [143, 147]. Таким образом, тромбоциты за счет адгезии с нейтрофилами играют важную роль в усилении образования «NETs». Конечно, существует немало других причин для активации нетоза [196]. Но именно тромбоциты одними из первых способны мигрировать и связывать вторгающиеся бактерии, в последующем в эти участки в первую очередь мигрируют нейтрофилы. Далее лейкоциты «сканируют» активированные тромбоциты, чтобы распознать, где происходит повреждение, воспаление или инфекция. В литературе описано, что тромбоциты детей имеют свои функциональные особенности. Так у новорожденных детей кровяные пластинки демонстрируют пониженную экспрессию Мас-1, что вероятно, ухудшает способность нейтрофилов эффективно локализоваться в очагах инфекции [145].

Неизвестно, как эти вышеперечисленные тромбоцитарно-нейтрофильные взаимодействия происходят у детей, и нет информации о содержании тромбоцитарно-нейтрофильных коагрегатов во младенчестве и детстве.

1.2.2 Тромбоцитарно-моноцитарное адгезионное взаимодействие

Адгезионные взаимодействия тромбоцитов и моноцитов с образованием тромбоцитарно-моноцитарных конъюгатов были обнаружены еще несколько десятилетий назад [158]. Известно, что при активации тромбоциты способны адгезировать к моноцитам посредством фибриногена и тромбоспондина. Фибриноген связывает Мас-1 на поверхности моноцитов и интегрин аПЬрЭ на тромбоцитах [197]. Кроме прямого контакта, кровяные пластинки воздействуют на моноциты тромбоцитарными хемокинами, способствуя их роллингу, адгезии и миграции [160]. Обнаружено, что тромбоциты синтезируют большое количество РБ4, который усиливает фагоцитарную активность моноцитов [81]. Описано, что благодаря РБ4 и ГЬ-4 происходит дифференцировка моноцитов в специализированные антигенпризентирующие клетки, которые стимулируют пролиферацию лимфоцитов и активность ЫК- клеток [136]. Кроме того, тромбоциты посредством взаимодействия со специализированными антигенпризентирующими клетками, регулируют функции как врожденного, так и адаптивного иммунитета [201]. Тромбоцитарно-моноцитарные комплексы образуются с участием тех же рецепторов, которые обеспечивают взаимодействие нейтрофилов с тромбоцитами. Так, Р-селектин на активированных тромбоцитах и PSGL -1 на моноцитах, являются ключевым адгезионным мостом межклеточного взаимодействия [159]. Более стойким такой тип адгезионного контакта становится благодаря присутствию комплекса ИМОБ-1-ЯЛОЕ, экспрессии подопланина СЬЕС -2 и гликопротеина 1Ь (ОР1Ь)-СВ11Ь [51, 136]. Чаще всего, в литературных источниках, тромбоцитарно-моноцитарное взаимодействие является инициатором провоспалительных реакций. Такой тип взаимодействия приводит к увеличению провоспалительных цитокинов, хемокинов, фактора некроза опухоли (Т№-а), ГЬ-1р, моноцит-хемоаттрактантного протеина1 (МСР-1/ССЬ2) и !Ъ-8 [136].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богомягкова Елена Назаровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленюк В. Д. Особенности фенотипа клеток иммунной системы у больных перитонитом: специальность 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Беленюк Василий Дмитриевич; Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» обособленное подразделение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера». - Красноярск, 2022. - 146 с. - Библиогр.: с. 131 - 146.

2. Бергер, Е. Е. Хрестоматия по истории медицины: учебное пособие / Е. Е. Бергер, М. С. Туторская. - Москва: Литера, 2012. - 624 с. - ISBN 978-54235-0060-3.

3. Бурдиенко, Т. О. Функции тромбоцитов. Исторический экскурс / Т. О. Бурдиенко, Н. Н. Цыбиков, Е. В. Фефелова // Забайкальский медицинский вестник. - 2022. - № 3. - С. 90 - 98.

4. Витковский, Ю. А. Итоги 10-летнего исследования механизмов лифоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Забайкальский медицинский вестник. - 2008. - № 2. - С. 36 - 41.

5. Витковский, Ю. А. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 745 - 753.

6. Витковский, Ю. А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 35 - 37.

7. Власова, А. Н. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия, содержание эозинофилов и IgE у детей с обструктивным бронхитом / А. Н. Власова, Ю. А. Витковский // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2022. - № 83. - С. 39 - 43.

8. Влияние тималина на состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у детей с вторичным инфекционным эндокардитом / А. Б. Долина, Б. И. Кузник, В. Я. Розенберг [и др.] // Медицинская иммунология.

- Санкт Петербург. - 2010. - Т. 12, № 4-5. - С. 381 - 386.

9. Возрастные изменения содержания aß-, у5-Т-лимфоцитов и их некоторых минорных субпопуляций у здоровых детей / Е. Н. Богомягкова,

A. В. Солпов, П. П. Терешков [и др.] // Иммунология. - Москва. - 2021. - Т. 42, № 5. - С. 526 - 535.

10. Гусельникова, В.В. Тучные клетки тимуса: на перекрестке трех дорог /

B. В. Гусельникова, А. В. Полевщиков // Иммунология. - 2021. - Т. 42, № 4. - С. 327 - 336.

11. Диагностика тромбоцитопатий у детей: корреляции исследования функциональной активности тромбоцитов с клинической картиной и результатами агрегометрии / Д. В. Федорова, П. А. Жарков, A. А. Игнатова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -Москва. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 16 - 22.

12. Значение растворимых молекул клеточной адгезии, метаболитов оксида азота, эндотелина-1 и их ассоциаций как маркеров прогрессирования воспаления при ХОБЛ / Н. И. Кубышева, Л. Б. Постникова, С. К. Соодаева [и др.] // Современные технологии в медицине. - Нижний Новгород. - 2017. - Т. 9, № 2.

- С. 105 - 117.

13. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б. И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 826 с. - ISBN 978-5-9566-0253-9.

14. Кузник, Б. И. Адгезивные молекулы и лейкоцитарно- тромбоцитарные взаимодействия / Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, А. В. Солпов // Вестник гематологии. - 2006. - Т. 2, № 2. - С. 42 - 55.

15. Кузник, Б.И. Общая гематология. Гематология детского возраста. Учебное пособие / Б. И. Кузник, О. Г. Максимова. - Ростов на Дону: Феникс, 2007. - 573 с. - ISBN: 978-5-222-12325-6.

16. Ларева, Н. В. Место молекул клеточной адгезии в патогенезе хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии в гендерном аспекте / Н. В. Ларева, О. О. Гордеева // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - № 1. - С. 87 - 97.

17. Михно, А. В. Исследование показателей функции эндотелия у здоровых детей / А. В. Михно, И. К. Богомолова // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - № 1. - С. 1 - 9.

18. Москалец, О. В. Молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 при инфекционной патологии / О. В. Москалец // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2018. - № 2. - С. 21 - 25.

19. Основные и малые субпопуляции лимфоцитов крови и цереброспинальной жидкости при менингитах у детей / А. А. Жирков, Л. А. Алексеева, Г. Ф. Железникова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - Санкт Петербург. - 2021. - Т. 11, № 1. - С. 111 - 122.

20. Особенности пула хранения и морфологии тромбоцитов у детей с неуточненным геморрагическим синдромом / Д. М. Полохов, А. В. Пшонкин, А. А. Игнатова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - Москва. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 58 - 65.

21. Продукция растворимого P-селектина тромбоцитами и эндотелиальными клетками / А. В. Семенов, Ю. А. Романов, С. А. Локтионова [и др.] // Биохимия. - Москва. - 1999. - Т. 64, № 11. - С. 1570 - 1582.

22. Розенберг, В.Я. Возрастная динамика показателей гемограммы и иммунного статуса у детей различного возраста / В. Я. Розенберг, А. Н. Бутыльский, Б. И. Кузник // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 2-3. - С. 261 - 266.

23. Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гилязова, И. С. Мухорамова, Ю. А. Руденко, П. В. Корой // Вестник молодого ученого. -Владивосток. - 2012. - № 2. - С. 21 - 27.

24. Роль тромбоцитов в воспалении и иммунитете / С. П. Свиридова, О. В. Сомонова, Ш. Р. Кашия [и др.] // Research'n Practical Medicine Journal. -Москва. - 2018. - Т. 5, № 3. - С. 40 - 52.

25. Содержание NK и NKT- лимфоцитов и их коагрегатов с тромбоцитами в периферической крови здоровых детей разного возраста / Е. Н. Богомягкова, А. В. Солпов, П. П. Терешков, Ю. А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - Чита. - 2022. - № 4. - С. 1 - 11.

26. Содержание коагрегатов тромбоцитов с aß-, yS-T-лимфоцитами и их некоторыми минорными субпопуляциями в крови у здоровых детей / Е. Н. Богомягкова, А. В. Солпов, Ю. А. Витковский, П. П. Терешков // Иммунология. - Москва. - 2022. - Т. 43, № 1. - С. 78 - 88.

27. Содержание лейкоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов в периферической крови у здоровых детей / Е. Н. Богомягкова, А. В. Солпов, П. П. Терешков [и др.] // Иммунология. - Москва. - 2022. - Т. 43, № 6. - С. 702 - 713.

28. Содержание растворимой формы P-селектина, PSGL-1 и тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов у здоровых детей разного возраста / Е. Н. Богомягкова, А. В. Солпов, П. П. Терешков, Ю. А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - Чита. - 2023. - № 2. - С. 26 - 38.

29. Солпов, А. В. Лимфоцитарная агрегация и лимфоцитарно-тромбоцитарное кластерообразование / А. В. Солпов, Н. А. Серебрякова, А. Ф. Лончакова, А. Д. Хворова, Д. М. Павлюков, О. А. Солпова, А. С. Емельянов, О. В. Большакова, Ю. А. Витковский // Издательство Истоки (Москва): материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова с международным участием, 18-22 сентября 2017 г. - Воронеж, 2017. - С. 21812183.

30. Солпов А. В. Тромбоцитарно-лейкоцитарная адгезия в норме и патологии: специальность 03.03.01 «Физиология», 14.03.03 «Патологическая физиология»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Солпов Алексей Владимирович; Министерства здравоохранения Российской Федерации государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия». - Чита, 2015. - 233 с. - Библиогр.: с. 197 - 233.

31. Солпов А. В. Тромбоцитарно-лейкоцитарная адгезия в норме и патологии: специальность 03.03.01 «Физиология», 14.03.03 «Патологическая физиология»: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Солпов Алексей Владимирович; Министерства здравоохранения Российской Федерации государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия». - Чита, 2015. - 42 с. - Библиогр.: с. 33

- 41. - Место защиты: Читинская государственная медицинская академия.

32. Стандартизованная технология «исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» / С. В. Хайдуков, Л. А. Байдун, А. В. Зурочка, А. А. Тотолян // Медицинская иммунология. - Санкт Петербург. - 2012. - Т. 14, № 3. - С. 255 - 268.

33. Старская, И. С. Морфологические аспекты атрофии тимуса при стрессе / И. С. Старская, А. В. Полевщиков // Иммунология. - 2013. - Т. 34, №2 5. - С. 271

- 277.

34. Тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия: иммунорегуляторная роль и патофизиологическое значение / О. В. Павлов, С. В. Чепанов, А. В. Селютин, С. А. Сельков // Медицинская иммунология. - Санкт Петербург.

- 2022. - Т. 24, № 5. - С. 871 - 888.

35. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 1. Основные характеристики тромбоцитов как воспалительных клеток / Н. Б. Серебряная, С. Н. Шанин, Е. Е. Фомичева, П. П. Якуцени // Медицинская иммунология. - Санкт Петербург. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 785 - 796.

36. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций /

Н. Б. Серебряная, С. Н. Шанин, Е. Е. Фомичева, П. П. Якуцени // Медицинская иммунология. - Санкт Петербург. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 9 - 20.

37. Участие TCRae- и у5-Т-лимфоцитов, P-селектинав формировании клеточно-тромбоцитарных коагрегатов / О. А. Солпова, М. А. Аветисян, П. П. Терешков [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - Чита. - 2016. -№ 2. - С. 71 - 90.

38. Функциональная активность тромбоцитов: физиология и методы лабораторной диагностики / Е. А. Пономаренко, А. А. Игнатова, Д. В. Федорова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -Москва. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 112 - 119.

39. Хаитов, Р. М. Иммунология. Атлас / Р. М. Хаитов, Ф. Ю. Габир. - Изд. 2-е. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 416 с. - ISBN 978-5-9704-5525-8.

40. Щербина, А. Ю. Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням / А. Ю. Щербина, Е. Д. Пашанов. - Москва: Медпрактика-М, 2006. - 431 с. - ISBN 5-98803-041-6.

41. Ярошевский, М.Г. История психологии: от античности до середины XX века: учебное пособие для высших учебных заведений / М.Г. Ярошевский. - 2-е издание. - Москва: Академия, 1997. - 416 с. - ISBN 5-7695-0135-9.

42. Aggarwal, A. Platelets at the Vessel Wall in Non-Thrombotic Disease / A. Aggarwal, C. L. Jennings, E. Manning, S. J. Cameron // Circ Res. - 2023. - Vol. 132, № 6. - P. 775 - 790.

43. Almeida-Oliveira, A. Age-related changes in natural killer cell receptors from childhood through old age / A. Almeida-Oliveira, M. Smith-Carvalho, L. C. Porto, J. Cardoso-Oliveira, S. Ribeiro Ados, R. R. Falcao, E. Abdelhay, L. F. Bouzas, L. C. Thuler, M. H. Ornellas, H. R. Diamond // Hum Immunol. - 2011.

- Vol. 72, № 4. - P. 319 - 329.

44. Alves, R. A Review of Platelet-Rich Plasma: History, Biology, Mechanism of Action, and Classification / R. Alves, R. Grimalt // Skin Appendage Disord. - 2018.

- Vol. 4, № 1. - P. 18 - 24.

45. Amelirad, A. Signaling Pathways of Receptors Involved in Platelet Activation and Shedding of These Receptors in Stored Platelets / A. Amelirad, K. Shamsasenjan, P. Akbarzadehlaleh, D. Pashoutan Sarvar // Adv Pharm Bull. - 2019.

- Vol. 9, № 1. - P. 38 - 47.

46. Avtaeva, Y. N. Kinetics of Platelet Adhesion to Protein-Coated Surface in Whole Blood Samples at High Flow Rates / Y. N. Avtaeva, I. S. Mel'nikov, S. D. Okhota et al // Bull Exp Biol Med. - 2020. - Vol. 169, № 2. - P. 229 - 232.

47. Badolia, R. Gq pathway regulates proximal C-type lectin-like receptor-2 (CLEC-2) signaling in platelets / R. Badolia, V. Inamdar, B. K. Manne, C. Dangelmaier, J. A. Eble, S. P. Kunapuli // J Biol Chem. - 2017. - Vol. 292, № 35.

- P. 14516 - 14531.

48. Baker-Groberg, S. M. Assessment of neonatal platelet adhesion, activation, and aggregation / S. M. Baker-Groberg, S. Lattimore, M. Recht, O. J. McCarty, K. M. Haley // J Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 14, № 4. - P. 815 - 827.

49. Bednarek, F.J. The platelet hyporeactivity of extremely low birth weight neonates is age-dependent / F. J. Bednarek, S. Bean, M. R. Barnard, A. L. Frelinger, A. D. Michelson // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124, № 1. - P. 42 - 45.

50. Belyaev, A. V. Biomechanical activation of blood platelets via adhesion to von Willebrand factor studied with mesoscopic simulations / A. V. Belyaev, Y. K. Kushchenko // Biomech Model Mechanobiol. - 2023. - Vol. 22, № 17. - P. 785

- 808.

51. Bendas, G. The GPIb-IX complex on platelets: insight into its novel physiological functions affecting immune surveillance, hepatic thrombopoietin generation, platelet clearance and its relevance for cancer development and metastasis / G. Bendas, M. Schlesinger // Exp Hematol Oncol. - 2022. - Vol. 11, № 1. - P. 1 -22.

52. Bi, J. NK cell dysfunction in patients with COVID-19 / J. Bi // Cell Mol Immunol. - 2022. - Vol. 19, № 2. - P. 127 - 129.

53. Bjorkstrom, N. K. Natural killer cells in antiviral immunity / N. K. Bjorkstrom, B. Strunz, H. G. Ljunggren // Nat Rev Immunol. - 2022. - Vol. 22, № 2. - P. 112 - 123.

54. Blair, P. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates / P. Blair, R. Flaumenhaft // Blood Rev. - 2009. - Vol. 23, № 4. - P. 177 - 189.

55. Bonduel, M. Platelet aggregation and adenosine triphosphate release values in children and adults / M. Bonduel, J. P. Frontroth, M. Hepner, G. Sciuccati, A. Feliu-Torres // J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5, № 8. - P. 1782 - 1783.

56. Burnie, J. P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1/CD162) is incorporated into clinical HIV-1 isolates and can mediate virus capture and subsequent transfer to permissive cells / J. Burnie, A. T. Persaud, L. Thaya et al // Retrovirology. - 2022. -Vol. 19, № 1. - P. 1 - 22.

57. Bury, L. Mechanisms of thrombocytopenia in platelet-type von Willebrand disease / L. Bury, A. Malara, S. Momi, E. Petito, A. Balduini, P. Gresele // Haematologica. - 2019. - Vol. 104, № 7. - P. 1473 - 1481.

58. Caparros-Perez, E. Comprehensive comparison of neonate and adult human platelet transcriptomes / E. Caparros-Perez, R. Teruel-Montoya, M. J. Lopez-Andreo, M. C. Llanos, J. Rivera, V. Palma-Barqueros, J. E. Blanco, V. Vicente, C. Martinez, F. Ferrer-Marin // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 8. - P. 1 - 20.

59. Carlow, D. A. PSGL-1 function in immunity and steady state homeostasis / D. A. Carlow, K. Gossens, S. Naus, K. M. Veerman, W. Seo, H. J. Ziltener // Immunol Rev. - 2009. - Vol. 230, № 1. - P. 75 - 96.

60. Chaudhary, P. K. An Insight into Recent Advances on Platelet Function in Health and Disease / P. K. Chaudhary, S. Kim, S. Kim // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 11. - P. 1 - 39.

61. Chebbo, M. Platelets: a potential role in chronic respiratory diseases? / M. Chebbo, C. Duez, M. C. Alessi, P. Chanez, D. Gras // Eur Respir Rev. - 2021. -Vol. 30, № 161. - P. 1 - 17.

62. Chen, Y. Role of platelet biomarkers in inflammatory response / Y. Chen, H. Zhong, Y. Zhao et al // Biomark Res. - 2020. - Vol. 8, № 28. - P. 1 - 7.

63. Choudry, F. A. Transcriptional characterization of human megakaryocyte polyploidization and lineage commitment / F. A. Choudry, F. O. Bagger, I. C. Macaulay, S. Farrow, F. Burden, C. Kempster, H. McKinney, L. R. Olsen, N. Huang, K. Downes, T. Voet, R. Uppal, J. F. Martin, A. Mathur, W. H. Ouwehand, E. Laurenti, S. A. Teichmann, M. Frontini // J Thromb Haemost. - 2021. - Vol. 19, № 5. - P. 1236 - 1249.

64. Clark, B. L. A Cell for the Ages: Human y5 T Cells across the Lifespan / B. L. Clark, P. G. Thomas // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, № 23. - P. 8903.

65. Cluxton, C. D. Suppression of Natural Killer cell NKG2D and CD226 anti-tumour cascades by platelet cloaked cancer cells: Implications for the metastatic cascade / C. D. Cluxton, C. Spillane, S. A. O'Toole, O. Sheils, C. M. Gardiner, J. J. O'Leary // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 3. - P. 1 - 19.

66. Cognasse, F. Platelets as Key Factors in Inflammation: Focus on CD40L/CD40 / F. Cognasse, A. C. Duchez, E. Audoux, T. Ebermeyer, C. A. Arthaud, A. Prier, M. A. Eyraud, P. Mismetti, O. Garraud, L. Bertoletti, H. Hamzeh-Cognasse // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 1 - 11.

67. Cronk, J. M. Altered-Self MHC Class I Sensing via Functionally Disparate Paired NK Cell Receptors Counters Murine Cytomegalovirus gp34-Mediated Immune Evasion / J. M. Cronk, K. H. Dziewulska, P. Puchalski, R. B. Crittenden, M. L. Hammarskjöld, M. G. Brown // J Immunol. - 2022. - Vol. 209, № 8. - P. 1545 - 1554.

68. Davenport, P. Platelets in the neonate: Not just a small adult / P. Davenport, M. Sola-Visner // Res Pract Thromb Haemost. - 2022. - Vol. 6, № 3. - P. 1 - 9.

69. Dehghani, T. Endothelial cells, neutrophils and platelets: getting to the bottom of an inflammatory triangle / T. Dehghani, A. Panitch // Open Biol. - 2020. -Vol. 10, № 10. - P. 1 - 15.

70. Denorme, F. von Willebrand Factor and Platelet Glycoprotein Ib: A Thromboinflammatory Axis in Stroke / F. Denorme, K. Vanhoorelbeke, S. F. De Meyer // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 - 8.

71. De Rogatis, J. M. Targeting the PSGL-1 Immune Checkpoint Promotes Immunity to PD-1-Resistant Melanoma / J. M. De Rogatis, K. M. Viramontes, E. N. Neubert, M. L. Henriquez, C. F. Guerrero-Juarez, R. Tinoco // Cancer Immunol Res. - 2022. - Vol. 10, № 5. - P. 612 - 625.

72. De Rogatis, J. M. PSGL-1 Immune Checkpoint Inhibition for CD4+ T Cell Cancer Immunotherapy / J. M. De Rogatis, K. M. Viramontes, E. N. Neubert, R. Tinoco // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1 - 18.

73. Deseke, M. Ligand recognition by the y5 TCR and discrimination between homeostasis and stress conditions / M. Deseke, I. Prinz // Cell Mol Immunol. - 2020. - Vol. 17, № 9. - P. 914 - 924.

74. Dib, P. R. B. Innate immune receptors in platelets and platelet-leukocyte interactions / PR. B. Dib, A. C. Quirino-Teixeira, L. B. Merij, M. BM. Pinheiro, S. V. Rozini, F. B. Andrade, E. D. Hottz // J Leukoc Biol. - 2020. - Vol. 108, № 4. -P. 1157 - 1182.

75. Dimova, T. Effector Vy9V52 T cells dominate the human fetal y5 T-cell repertoire / T. Dimova, M. Brouwer, F. Gosselin, J. Tassignon, O. Leo, C. Donner, A. Marchant, D. Vermijlen // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - Vol. 112, № 6. - P. 556 - 565.

76. Ding, Y. Reference values for peripheral blood lymphocyte subsets of healthy children in China / Y. Ding, L. Zhou, Y. Xia, W. Wang, Y. Wang, L. Li, Z. Qi, L. Zhong, J. Sun, W. Tang, F. Liang, H. Xiao, T. Qin, Y. Luo, X. Zhao, Z. Shu, Y. Ru, R. Dai, H. Wang, Y. Wang, Y. Zhang, S. Zhang, C. Gao, H. Du, X. Zhang, Z. Chen, X. Wang, H. Song, J. Yang, X. Zhao // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 142, № 3. - P. 970 - 973.

77. Dupuis, A. Platelet 5-Storage Pool Disease: An Update / A. Dupuis, J. C. Bordet, A. Eckly, C. Gachet // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9, № 8. - P. 1 - 23.

78. Fichtner, A. S. Human y5 TCR Repertoires in Health and Disease / A. S. Fichtner, S. Ravens, I. Prinz // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 4. - P. 1 - 14.

79. Finsterbusch, M. Measuring and interpreting platelet-leukocyte aggregates / M. Finsterbusch, W. C. Schrottmaier, J. B. Kral-Pointner, M. Salzmann, A. Assinger // Platelets. - 2018. - Vol. 29, № 7. - P. 677 - 685.

80. Fischer, M. A. y5 T cell migration: Separating trafficking from surveillance behaviors at barrier surfaces / M. A. Fischer, N. B. Golovchenko, K. L. Edelblum // Immunol Rev. - 2020. - Vol. 298, № 1. - P. 165 - 180.

81. Fox, J. M. CXCL4/Platelet Factor 4 is an agonist of CCR1 and drives human monocyte migration / J. M. Fox, F. Kausar, A. Day et al. // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 1 - 15.

82. Freud, A. G. The Broad Spectrum of Human Natural Killer Cell Diversity / A. G. Freud, B. L. Mundy-Bosse, J. Yu, M. A. Caligiuri // Immunity. - 2017. - Vol. 47, № 5. - P. 820 - 833.

83. Fu, G. Platelet-Monocyte Aggregates: Understanding Mechanisms and Functions in Sepsis / G. Fu, M. Deng, M. D. Neal, T. R. Billiar, M. J. Scott // Shock. -2021. - Vol. 55, № 2. - P. 156 - 166.

84. Gaertner, F. Patrolling the vascular borders: platelets in immunity to infection and cancer / F. Gaertner, S. Massberg // Nat Rev Immunol. - 2019. - Vol. 19, № 12. - P. 747 - 760.

85. Garcillán, B. y5 T Lymphocytes in the Diagnosis of Human T Cell Receptor Immunodeficiencies / B. Garcillán, A. V. Marin, A. Jiménez-Reinoso, A. C. Briones, M. Muñoz-Ruiz, M. J. García-León, J. Gil, L. M. Allende, E. Martínez-Naves, M. L. Toribio, J. R. Regueiro // Frontiers in Immunology. - 2015. - Vol. 6, № 20. - P. 1 - 4.

86. Gardiner, E. E. Proteolytic processing of platelet receptors / E. E. Gardiner // Res Pract Thromb Haemost. - 2018. - Vol. 2, № 2. - P. 240 - 250.

87. Gasparoni, A. Age-related changes in intracellular TH1/TH2 cytokine production, immunoproliferative T lymphocyte response and natural killer cell activity in newborns, children and adults / A. Gasparoni, L. Ciardelli, A. Avanzini, A. M. Castellazzi, R. Carini, G. Rondini, G. Chirico // Biol Neonate. - 2003. - Vol. 84, № 4. - P. 297 - 303.

88. Glezeva, N. A Central Role for Monocyte-Platelet Interactions in Heart Failure / N. Glezeva, J. F. Gilmer, C. J. Watson, M. Ledwidge // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2016. - Vol. 21, № 3. - P. 245 - 261.

89. Granai, M. Impact of P-selectin-PSGL-1 Axis on Platelet-Endothelium-Leucocyte Interactions in Fatal COVID-19 / M. Granai, V. Warm, A. Vogelsberg, J. Milla, K. Greif, U. Vogel, T. Bakchoul, P. Rosenberger, L. Quintanilla-Martinez, C. Schürch, K. Klingel, F. Fend, H. Bösmüller // Lab Invest. - 2023. - Vol. 103, № 8.

- P. 1 - 10.

90. Grobler, C. Covid-19: The Rollercoaster of Fibrin(Ogen), D-Dimer, Von Willebrand Factor, P-Selectin and Their Interactions with Endothelial Cells, Platelets and Erythrocytes / C. Grobler, S. C. Maphumulo, L. M. Grobbelaar, J. C. Bredenkamp, G. J. Laubscher, P. J. Lourens, J. Steenkamp, D. B. Kell, E. Pretorius // Int J Mol Sci.

- 2020. - Vol. 21, № 14. - P. 1 - 25.

91. Guilmot, A. Natural killer cell responses to infections in early life / A. Guilmot, E. Hermann, V. M. Braud, Y. Carlier, C. Truyens // J Innate Immun. -2011. - Vol. 3, № 3. - P. 280 - 288.

92. Guo, Y. The biology of natural killer cells during sepsis / Y. Guo, N. K. Patil, L. Luan, J. K. Bohannon, E. R. Sherwood // Immunology. - 2018. - Vol. 153, № 2. -P. 190 - 202.

93. Hally, K. E. Platelets modulate multiple markers of neutrophil function in response to in vitro Toll-like receptor stimulation / K. E. Hally, G. K. Bird, A. C. La Flamme, S. A. Harding, P. D. Larsen // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 10. - P. 1 -18.

94. Hamzeh-Cognasse, H. Platelet toll-like receptors are crucial sensors of infectious danger moieties / H. Hamzeh-Cognasse, P. Berthelot, B. Tardy, B. Pozzetto, T. Bourlet, S. Laradi, O. Garraud, F. Cognasse // Platelets. - 2018. - Vol. 29, № 6. -P. 533 - 540.

95. Han, P. Platelet P-selectin initiates cross-presentation and dendritic cell differentiation in blood monocytes / P. Han, D. Hanlon, N. Arshad, J.S. Lee,

K. Tatsuno, E. Robinson, R. Filler, O. Sobolev, C. Cote, F. Rivera-Molina, D. Toomre, T. Fahmy, R. Edelson // Sci Adv. - 2020. - Vol. 6, № 11. - P. 1 - 18.

96. Harjunpää, H. Cell Adhesion Molecules and Their Roles and Regulation in the Immune and Tumor Microenvironment / H. Harjunpää, M. Llort Asens, C. Guenther, S. C. Fagerholm // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 - 24.

97. Haug, T. Human doublenegative regulatory T-cells induce a metabolic and functional switch in effector T-cells by suppressing mTOR activity / T. Haug, M. Aigner, M. M. Peuser, C. D. Strobl, K. Hildner, D. Mougiakakos, H. Bruns, A. Mackensen, S. Völkl // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 - 14.

98. Heller, N. M. Natural Killer T (NKT) Cells in Mice and Men. In: Soboloff J, Kappes DJ, editors. Signaling Mechanisms Regulating T Cell Diversity and Function. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis / N. M. Heller, R. Berga-Bolanos, L. Naler, J. M. Sen // Chapter. - 2018. - Vol. 8. - P. 119 - 146.

99. Herken, K. Age-Dependent Control of Collagen-Dependent Platelet Responses by Thrombospondin-1-Comparative Analysis of Platelets from Neonates, Children, Adolescents, and Adults / K. Herken, M. Glauner, S. C. Robert, M. Maas, S. Zippel, U. Nowak-Göttl, B. Zieger, J. Lahav, A. C. Fender, K. Jurk, B. E. Kehrel // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, № 9. - P. 1 - 18.

100. Hernandez, J. B. Life and death in the thymus--cell death signaling during T cell development / J. B. Hernandez, R. H. Newton, C. M. Walsh // Curr Opin Cell Biol. - 2010. - Vol. 22, № 6. - P. 865 - 871.

101. Hezard, N. Unexpected persistence of platelet hyporeactivity beyond the neonatal period: a flow cytometric study in neonates, infants and older children / N. Hezard, G. Potron, N. Schlegel, C. Amory, B. Leroux, P. Nguyen // Thromb Haemost . - 2003. - Vol. 90, № 1. - P. 116 - 123.

102. Hodgins, J. J. Killers 2.0: NK cell therapies at the forefront of cancer control / J. J. Hodgins, S. T. Khan, M. M. Park, R. C. Auer, M. Ardolino // J Clin Invest. - 2019. - Vol. 129, № 9. - P. 3499 - 3510.

103. Horvath, P. Circulating P-Selectin Glycoprotein Ligand 1 and P-Selectin Levels in Obstructive Sleep Apnea Patients / P. Horvath, Z. Lazar, G. Galffy,

R. Puskas, L. Kunos, G. Losonczy, M. Meszaros, A. D. Tarnoki, D. L. Tarnoki, A. Bikov. // Lung. - 2020. - Vol. 198, № 1. - P. 173 - 179.

104. Hottz, E. D. Platelet activation and platelet-monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID-19 / E. D. Hottz, I. G. Azevedo-Quintanilha, L. Palhinha, L. Teixeira, E. A. Barreto, C. R. R. Pao, C. Righy, S. Franco, T. M. L. Souza, P. Kurtz, F. A. Bozza, P. T. Bozza. // Blood. -2020. - Vol. 136, № 11. - P. 1330 - 1341.

105. Hvas, A. M. Platelet function testing in pediatric patients / A. M. Hvas, E. J. Favaloro // Expert Rev Hematol. - 2017. - Vol. 10, № 4. - P. 281 - 288.

106. Ignatova, A. A. Flow cytometry for pediatric platelets / A. A. Ignatova, E. A. Ponomarenko, D. M. Polokhov, E. V. Suntsova, P. A. Zharkov, D. V. Fedorova, E. N. Balashova, A. E. Rudneva, V. V. Ptushkin, E. A. Nikitin, A. Shcherbina, A. A. Maschan, G. A. Novichkova, M. A. Panteleev // Platelets. - 2019. - Vol. 30, №

4. - P. 428 - 437.

107. Ivanov, I. I. Platelet P-selectin triggers rapid surface exposure of tissue factor in monocytes / I. I. Ivanov, B. H. R. Apta, A. M. Bonna, M. T. Harper // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 1 - 10.

108. Jeyaraman, M. Bracing NK cell based therapy to relegate pulmonary inflammation in COVID-19 / M. Jeyaraman, S. Muthu, A. Bapat, R. Jain, E. S. Sushmitha, A. Gulati, T. Channaiah Anudeep, S. J. Dilip, N. K. Jha, D. Kumar, K. K. Kesari, S. Ojha, S. Dholpuria, G. Gupta, H. Dureja, D. K. Chellappan,

5. K. Singh, K. Dua, S. K. Jha // Heliyon. - 2021. - Vol. 7, № 7. - P. 1 - 9.

109. Jia, L. Age- and sex-related reference intervals of lymphocyte subsets in healthy ethnic Han Chinese children / L. Jia, J. Li, Y. Zhang, Y. Shi, E. Yuan, J. Liu, P. Wang, S. Rong, J. Xing, Y. Tian, J. Li // Cytometry A. - 2015. - Vol. 87, № 12. -P. 1116 - 1126.

110. Joglekar, A. V. T cell antigen discovery / A. V. Joglekar, G. Li // Nat Methods. - 2021. - Vol. 18, № 8. - P. 873 - 880.

111. Poddar, K. Molecular Aspects of Pathophysiology of Platelet Receptors [Internet] / K. Poddar M, S. Banerjee // Platelets. IntechOpen. - 2020. - P. 1 - 41.

112. Kaiser, R. Procoagulant platelet sentinels prevent inflammatory bleeding through GPIIBIIIA and GPVI / R. Kaiser, R. Escaig, J. Kranich, M. L. Hoffknecht,

A. Anjum, V. Polewka, M. Mader, W. Hu, L. Belz, C. Gold, A. Titova, M. Lorenz, K. Pekayvaz, S. Kääb, F. Gaertner, K. Stark, T. Brocker, S. Massberg, L. Nicolai // Blood. - 2022. - Vol. 140, № 2. - P. 121 - 139.

113. Kalagara, T. The endothelial glycocalyx anchors von Willebrand factor fibers to the vascular endothelium / T. Kalagara, T. Moutsis, Y. Yang, K. I. Pappelbaum, A. Farken, L. Cladder-Micus, S. Vidal-Y-Sy, A. John, A. T. Bauer,

B. M. Moerschbacher, S. W. Schneider, C. Gorzelanny // Blood Adv. - 2018. - Vol. 2, № 18. - P. 2347 - 2357.

114. Kappelmayer, J. The interaction of selectins and PSGL-1 as a key component in thrombus formation and cancer progression / J. Kappelmayer, B. Jr. Nagy // Hindawi BioMed Res Int. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1 - 18.

115. Koltsova, E. M. Impaired platelet activity and hypercoagulation in healthy term and moderately preterm newborns during the early neonatal period / E. M. Koltsova, E. N. Balashova, A. A. Ignatova, A. V. Poletaev, D. M. Polokhov, A. D. Kuprash et al. // Pediatr Res. - 2019. - Vol. 85, № 1. - P. 63 - 71.

116. Koupenova, M. Platelet and Megakaryocyte Roles in Innate and Adaptive Immunity / M. Koupenova, A. C. Livada, C. N. Morrell // Circ Res. - 2022. - Vol. 130, № 2. - P. 288 - 308.

117. Koupenova, M. Circulating Platelets as Mediators of Immunity, Inflammation, and Thrombosis / M. Koupenova, L. Clancy, H. A. Corkrey, J. E. Freedman // Circ Res. - 2018. - Vol. 122, № 2. - P. 337 - 351.

118. Kriegsmann, K. NKT cells - New players in CAR cell immunotherapy? / K. Kriegsmann, M. Kriegsmann, M. von Bergwelt-Baildon, M. Cremer, M. Witzens-Harig // Eur J Haematol. - 2018. - Vol. 101, № 6. - P. 750 - 757.

119. Lawand, M. Key Features of Gamma-Delta T-Cell Subsets in Human Diseases and Their Immunotherapeutic Implications / M. Lawand, J. Déchanet-Merville, M. C. Dieu-Nosjean // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 1 - 9.

120. Le Garff-Tavernier, M. Human NK cells display major phenotypic and functional changes over the life span / M. Le Garff-Tavernier, V. Beziat, J. Decocq, V. Siguret, F. Gandjbakhch, E. Pautas, P. Debre, H. Merle-Beral, V. Vieillard // Aging Cell. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 527 - 535.

121. Lee, Y. C. Neonatal natural killer cell function: relevance to antiviral immune defense / Y. C. Lee, S. J. Lin // Clin Dev Immunol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1 - 6.

122. Lerkvaleekul, B. Age-related changes in lymphocyte subpopulations in healthy Thai children / B. Lerkvaleekul, N. Apiwattanakul, C. Klinmalai, S. Hongeng, S. Vilaiyuk // J Clin Lab Anal. - 2020. - Vol. 34, № 5. - P. 1 - 7.

123. Li, N. Platelet-lymphocyte cross-talk / N. Li // J Leukoc Biol. - 2008. -Vol. 83, № 5. - P. 1069 - 1078.

124. Li, T. Platelets mediate inflammatory monocyte activation by SARS-CoV-2 spike protein / T. Li, Y. Yang, Y. Li, Z. Wang, F. Ma, R. Luo, X. Xu, G. Zhou, J. Wang, J. Niu, G. Lv, I. N. Crispe, Z. Tu // J Clin Invest. - 2022. - Vol. 132, № 4. -P. 1 - 10.

125. Li, Y. The Dual Roles of Human y5 T Cells: Anti-Tumor or Tumor-Promoting / Y. Li, G. Li, J. Zhang, X. Wu, X. Chen // Front Immunol. - 2021. - Vol. 11. - P. 1 - 13.

126. Li, Y. Development of double-positive thymocytes at single-cell resolution / Y. Li, K. Li, L. Zhu, B. Li, D. Zong, P. Cai, C. Jiang, P. Du, J. Lin, K. Qu // Genome Med. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. 1 - 18.

127. Kun, L. Age-dependent changes of total and differential white blood cell counts in children / L. Kun, P. Ya-Guang, Y. Ruo-Hua, S. Wen-Qi, P. Xiao-Xia, N. Xin // Chinese Medical Journal. - 2020. - Vol. 133, № 16. - P. 1900 - 1907.

128. Liapis, K. Causes of double-negative Tcell lymphocytosis in children and adults / K. Liapis, N. J. Tsagarakis, F. Panitsas, A. Taparkou, I. Liapis, C. Roubakis, D. Tsokanas, P. Vasileiou, E. Grigoriou, G. Kakiopoulos, K. Psarra, E. Farmaki, G. Paterakis // J ClinPathol. - 2020. - Vol. 73, № 7. - P. 431 - 438.

129. Liew, P. X. The Neutrophil's Role During Health and Disease / P. X. Liew, P. Kubes // Physiol Rev. - 2019. - Vol. 99, № 2. - P. 1223 - 1248.

130. Lisman, T. Platelet-neutrophil interactions as drivers of inflammatory and thrombotic disease / T. Lisman // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 371, № 3. - P. 567 -576.

131. Ludwig, N. Platelets at the Crossroads of Pro-Inflammatory and Resolution Pathways during Inflammation / N. Ludwig, A. Hilger, A. Zarbock, J. Rossaint // Cells. - 2022. - Vol. 11. - P. 1957.

132. Lunghi, B. Severe bleeding and absent ADP-induced platelet aggregation associated with inherited combined CalDAG-GEFI and P2Y12 deficiencies /

B. Lunghi, A. Lecchi, R. Santacroce, M. Scavone, R. Paniccia, A. Artoni, C. Gachet,

G. Castaman, M. Margaglione, F. Bernardi, M. Cattaneo // Haematologica. - 2020. -Vol. 105, № 7. - P. 361 - 364.

133. Ma, D. Y. The role of CD40 and CD154/CD40L in dendritic cells / D. Y. Ma, E. A. Clark // Semin Immunol. - 2009. - Vol. 21, № 5. - P. 265 - 272.

134. Madzime, M. Interactions of HIV and Antiretroviral Therapy With Neutrophils and Platelets / M. Madzime, T. M. Rossouw, A. J. Theron, R. Anderson,

H. C. Steel // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 1 - 20.

135. Mahapatra, S. High-resolution phenotyping identifies NK cell subsets that distinguish healthy children from adults / S. Mahapatra, E. M. Mace, C. G. Minard, L. R. Forbes, A. Vargas-Hernandez, T. K. Duryea, G. Makedonas, P. P. Banerjee, W. T. Shearer, J. S. Orange // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 8. - P. 1 - 34.

136. Mandel, J. Beyond Hemostasis: Platelet Innate Immune Interactions and Thromboinflammation / J. Mandel, M. Casari, M. Stepanyan, A. Martyanov,

C. Deppermann // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 7. - P. 1 - 30.

137. Margraf, A. Platelets in Inflammation and Resolution / A. Margraf, A. Zarbock // J Immunol. - 2019. - Vol. 203, № 9. - P. 2357 - 2367.

138. Martin-Gayo, E. Role of Dendritic Cells in Natural Immune Control of HIV-1 Infection / E. Martin-Gayo, X. G. Yu // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 - 9.

139. Maurer, S. NK Cell Interaction With Platelets and Myeloid Cells in the Tumor Milieu / S. Maurer, L. Ferrari de Andrade // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11, № . - P. 1 - 7.

140. McCarthy, N. E. Human y5 T-Cell Control of Mucosal Immunity and Inflammation / N. E. McCarthy, M. Eberl // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1 -8.

141. Melchinger, H. Role of Platelet Mitochondria: Life in a Nucleus-Free Zone / H. Melchinger, K. Jain, T. Tyagi, J. Hwa // Front Cardiovasc Med. - 2019. -Vol. 6. - P. 1 - 11.

142. Mezger, M. Platelets and Immune Responses During Thromboinflammation / M. Mezger, H. Nording, R. Sauter, T. Graf, C. Heim, N. von Bubnoff, S. M. Ensminger, H. F. Langer // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 -14.

143. Mutua, V. A Review of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Disease: Potential Anti-NETs Therapeutics / V. Mutua, L. J. Gershwin // Clin Rev Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 61, № 2. - P. 194 - 211.

144. Obeid, J. Circulating endothelial cells in children: role of fitness, activity, and adiposity / J. Obeid, T. Nguyen, R. G. Walker, L. J. Gillis, B. W. Timmons // Med Sci Sports Exerc. - 2014. - Vol. 46, № 10. - P. 1974 - 1980.

145. O'Reilly, D. Platelets in pediatric and neonatal sepsis: novel mediators of the inflammatory cascade / D. O'Reilly, C. A. Murphy, R. Drew, A. El-Khuffash, P. B. Maguire, F. N. Ainle, N. Mc Callion // Pediatr Res. - 2022. - Vol. 91, № 2. - P. 359 - 367.

146. Page, C. Neutrophil and platelet complexes and their relevance to neutrophil recruitment and activation / C. Page, S. Pitchford // Int Immunopharmacol. - 2013. - Vol. 17, № 4. - P. 1176 - 1184.

147. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nat Rev Immunol. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P. 134 -147.

148. Park, J. H. y5 T Cells in Brain Homeostasis and Diseases / J. H. Park, I. Kang, H. K. Lee // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1 - 15.

149. Parker, M. E. Regulation of y5 T Cell Effector Diversification in the Thymus / M. E. Parker, M. Ciofani // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1 - 11.

150. Pircher, J. Platelet-Neutrophil Crosstalk in Atherothrombosis / J. Pircher, B. Engelmann, S. Massberg, C. Schulz // Thromb Haemost. - 2019. - Vol. 119, № 8.

- P. 1274 - 1282.

151. Pitchford, S. Platelets in neutrophil recruitment to sites of inflammation / S. Pitchford, D. Pan, H. C. Welch // Curr Opin Hematol. - 2017. - Vol. 24, № 1. - P. 23 - 31.

152. Pluta, K. Platelet-Leucocyte Aggregates as Novel Biomarkers in Cardiovascular Diseases / K. Pluta, K. Porçbska, T. Urbanowicz, A. G^secka, A. Olasinska-Wisniewska, R. Targonski, A. Krasinska, K. J. Filipiak, M. Jemielity, Z. Krasinski // Biology. - 2022. - Vol. 11, № 2. - P. 224.

153. Polokhov, D. M. Platelet function and blood coagulation system status in childhood essential thrombocythemia / D. M. Polokhov, N. M. Ershov, A. A. Ignatova, E. A. Ponomarenko, M. A. Gaskova, P. A. Zharkov et al // Platelets. - 2019. - Vol. 31, № 8. - P. 1001 - 1011.

154. Ponomarenko, E. A. Healthy pediatric platelets are moderately hyporeactive in comparison with adults' platelets / E. A. Ponomarenko, A. A. Ignatova, D. M. Polokhov, R. D. Khismatullina, D. S. Kurilo, A. Shcherbina, P. A. Zharkov, A. A. Maschan, G. A. Novichkova, M. A. Panteleev // Platelets. - 2022. - Vol. 33, № 5. - P. 727 - 734.

155. Portier, I. Role of Platelets in Detection and Regulation of Infection / I. Portier, R. A. Campbell // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2021. - Vol. 41, № 1. -P. 70 - 78.

156. Ravn, H. B. Does whole blood coagulation analysis reflect developmental haemostasis? / H. B. Ravn, J. B. Andreasen, A. M. Hvas // Blood Coagul Fibrinolysis.

- 2017. - Vol. 28, № 3. - P. 218 - 223.

157. Ribeiro, L. S. Regulation of Innate Immune Responses by Platelets / L. S. Ribeiro, L. Migliari Branco, B. S. Franklin // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10.

- P. 1 - 10.

158. Rinder, H. Dynamics of leukocyte-platelet adhesion in whole blood / H. Rinder, J. Bonan, C. Rinder, K. Ault, B. Smith // Blood. - 1991. - Vol. 78. - P. 1730

- 1737.

159. Rolling, C. C. Platelet-monocyte aggregates: molecular mediators of thromboinflammation / C. C. Rolling, T. J. Barrett, J. S. Berger // Front Cardiovasc Med. - 2023. - Vol. 10. - P. 1 - 13.

160. Rossaint, J. Role of Platelets in Leukocyte Recruitment and Resolution of Inflammation / J. Rossaint, A. Margraf, A. Zarbock // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1 - 13.

161. Saintillan, D. Physical mechanisms of platelet formation / D. Saintillan // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - Vol. 117, № 36. - P. 21841 - 21843.

162. Scharf, R. E. Platelet Signaling in Primary Haemostasis and Arterial Thrombus Formation: Part 1 / R. E. Scharf // Hamostaseologie. - 2018. - Vol. 38, №

4. - P. 203 - 210.

163. Schneider, M. F. Platelet adhesion and aggregate formation controlled by immobilised and soluble VWF / M. F. Schneider, M. A. Fallah, C. Mess, T. Obser, R. Schneppenheim, A. Alexander-Katz, S. W. Schneider, V. Huck // BMC Mol Cell Biol. - 2020. - Vol. 21, № 64. - P. 1 - 13.

164. Scridon, A. Platelets and Their Role in Hemostasis and Thrombosis— From Physiology to Pathophysiology and Therapeutic Implications / A. Scridon // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 1 - 18.

165. Semmes, E. C. Understanding Early-Life Adaptive Immunity to Guide Interventions for Pediatric Health / E. C. Semmes, J. L. Chen, R. Goswami, T. D. Burt,

5. R. Permar, G. G. Fouda // Front Immunol. - 2021. - Vol. 11. - P. 1 - 14.

166. Sharda, A. The life cycle of platelet granules / A. Sharda, R. Flaumenhaft // F1000Res. - 2018. - Vol. 7. - P. 1 - 12.

167. Shearer, W. T. Pediatric AIDS Clinical Trials Group. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study / W. T. Shearer, H. M. Rosenblatt, R. S. Gelman, R. Oyomopito, S. Plaeger, E. R. Stiehm, D. W. Wara, S. D. Douglas, K. Luzuriaga, E. J. McFarland, R. Yogev, M. H. Rathore, W. Levy, B. L. Graham, S. A. Spector // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Vol. 112, № 5. - P. 973 - 980.

168. Shenkman, B. CD4+ lymphocytes require platelets for adhesion to immobilized fibronectin in flow: role of beta(1) (CD29)-, beta(2) (CD18)-related integrin's and non-integrin receptors / B. Shenkman, G. Brill, A. Solpov, Y. Vitkovsky, B. Kuznik, A. Koltakov, S. Kotev-Emeth, N. Savion, I. Bank // Cell Immunol. - 2006.

- Vol. 242, № 1. - P. 52 - 59.

169. Shiromizu, C. M. y5 T Lymphocytes: An Effector Cell in Autoimmunity and Infection / C. M. Shiromizu, C. C. Jancic // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1 - 8.

170. Singh, A. K. Type II NKT Cells: An Elusive Population With Immunoregulatory Properties / A. K. Singh, P. Tripathi, S. L. Cardell // Front Immunol.

- 2018. - Vol. 9. - P. 1 - 8.

171. Sitaru, A. G. Neonatal platelets from cord blood and peripheral blood / A. G. Sitaru, S. Holzhauer, C. P. Speer, D. Singer, A. Obergfell, U. Walter, R. Grossmann // Platelets. - 2005. - Vol. 16, № 3-4. - P. 203 - 210.

172. Smith, B. A. H. The clinical impact of glycobiology: targeting selectins, Siglecs and mammalian glycans / B. A. H. Smith, C. R. Bertozzi // Nat Rev Drug Discov. - 2021. - Vol. 20. - P. 217 - 243.

173. Solpov, A. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix under flow conditions: role of platelet aggregation, integrins, and non-integrin receptors / A. Solpov, B. Shenkman, Y. Vitkovsky, G. Brill, A. Koltakov, N. Farzam, D. Varon, I. Bank, N. Savion // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 95, № 5. - P. 815 -821.

174. Stokhuijzen, E. Differences between Platelets Derived from Neonatal Cord Blood and Adult Peripheral Blood Assessed by Mass Spectrometry /

E. Stokhuijzen, J. M. Koornneef, B. Nota, B. L. van den Eshof, FP. J. van Alphen, M. van den Biggelaar, C. van der Zwaan, C. Kuijk, K. Mertens, K. Fijnvandraat, A. B. Meijer // J Proteome Res. - 2017. - Vol. 16, № 10. - P. 3567 - 3575.

175. Strauss, G. Immature platelet count: a simple parameter for distinguishing thrombocytopenia in pediatric acute lymphocytic leukemia from immune thrombocytopenia / G. Strauss, C. Vollert, A. von Stackelberg, A. Weimann,

G. Gaedicke, H. Schulze // Pediatr Blood Cancer. - 2011. - Vol. 57, № 4. - P. 641 -647.

176. Tan, S. Platelets enhance CD4+ central memory T cell responses via platelet factor 4-dependent mitochondrial biogenesis and cell proliferation / S. Tan, J. Zhang, Y. Sun, A. Gisterä, Z. Sheng, R. E. Malmström, M. Hou, J. Peng, C. Ma, W. Liao, N. Li // Platelets. - 2022. - Vol. 33, № 3. - P. 360 - 370.

177. Terabe, M. Tissue-Specific Roles of NKT Cells in Tumor Immunity / M. Terabe, J. A. Berzofsky // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1 - 11.

178. Terren, I. NK Cell Metabolism and Tumor Microenvironment / I. Terren, A. Orrantia, J. Vitalle, O. Zenarruzabeitia, F. Borrego // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1 - 9.

179. Thomas, R. Contributions of Age-Related Thymic Involution to Immunosenescence and Inflammaging / R. Thomas, W. Wang, D. M. Su // Immun Ageing. - 2020. - Vol. 17. - P. 1 - 17.

180. Thomas, S. G. The Structure of Resting and Activated Platelets in Platelets / S. G. Thomas // 4th ed.; Michelson, A. D., Ed.; Academic Press: Cambridge, MA, USA. - 2019. - Vol. 4. - P. 47 - 77.

181. Thon, J. N. Granules in human platelets function in TLR9 organization and signaling / J. N. Thon, C. G. Peters, K. R. Machlus, R. Aslam, J. Rowley,

H. Macleod, M. T. Devine, T. A. Fuchs, A. S. Weyrich, J. W. Semple, R. Flaumenhaft, J. E. Italiano T. Jr // J Cell Biol. - 2012. - Vol. 198, № 4. - P. 561 - 574.

182. Tian, D. Double negative T cells mediate Lag3-dependent antigen-specifi c protection in allergic asthma / D. Tian, L. Yang, S. Wang et al // Nat Commun. -2019. - Vol. 10. - P. 1 - 13.

183. Tieppo, P. The human fetal thymus generates invariant effector y5 T cells / P. Tieppo, M. Papadopoulou, D. Gatti, N. McGovern, JK. Y. Chan, F. Gosselin, G. Goetgeluk, K. Weening, L. Ma, N. Dauby, A. Cogan, C. Donner, F. Ginhoux, B. Vandekerckhove, D. Vermijlen // J Exp Med. - 2020. - Vol. 217, № 3. - P. 1 - 17.

184. Tinoco, R. PSGL-1: A New Player in the Immune Checkpoint Landscape / R. Tinoco, D. C. Otero, A. A. Takahashi, L. M. Bradley // Trends Immunol. - 2017.

- Vol. 38, № 5. - P. 323 - 335.

185. Tobin, L. M. NK cells in childhood obesity are activated, metabolically stressed, and functionally deficient / L. M. Tobin, M. Mavinkurve, E. Carolan, D. Kinlen, E. C. O'Brien, M. A. Little, D. K. Finlay, D. Cody, A. E. Hogan, D. O'Shea // JCI Insight. - 2017. - Vol. 2, № 24. - P. 1 - 9.

186. Tosato, F. Lymphocytes subsets reference values in childhood / F. Tosato,

G. Bucciol, G. Pantano, M. C. Putti, M. C. anzari, G. Basso, M. Plebani // Cytometry A. - 2015. - Vol. 87, № 1. - P. 81 - 85.

187. Trivigno, S. M. G. Blood Platelets in Infection: The Multiple Roles of the Platelet Signalling Machinery / SM. G. Trivigno, G. F. Guidetti, S. S. Barbieri, M. Zara // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 8. - P. 1 - 18.

188. Tvaroska, I. Selectins-The Two Dr. Jekyll and Mr. Hyde Faces of Adhesion Molecules-A Review / I. Tvaroska, C. Selvaraj, J. Koca // Molecules. - 2020.

- Vol. 25, № 12. - P. 1 - 61.

189. Tyler, C. J. Human Vy9/V52 T cells: Innate adaptors of the immune system / C. J. Tyler, D. G. Doherty, B. Moser, M. Eberl // Cell Immunol. - 2015. -Vol. 296, № 1. - P. 10 - 21.

190. Valiathan, R. Effects of Ageing on the Immune System: Infants to Elderly / R. Valiathan, M. Ashman, D. Asthana // Scand J Immunol. - 2016. - Vol. 83, № 4. -P. 255 - 266.

191. Vallance, T. M. Toll-Like Receptor 4 Signalling and Its Impact on Platelet Function, Thrombosis, and Haemostasis / T. M. Vallance, M. T. Zeuner,

H. F. Williams, D. Widera, S. Vaiyapuri // Mediators Inflamm. - 2017. - Vol. 2017. -P. 1 - 13.

192. Van Den Helm, S. Platelet function in neonates and children / S. Van Den Helm, C. McCafferty, N. Letunica, K. Y. Chau, P. Monagle, V. Ignjatovic // Thromb Res. - 2023. - Vol. 3848, № 23. - P. 79 - 80.

193. van der Heiden, M. Characterization of the y5 T-cell compartment during infancy reveals clear differences between the early neonatal period and 2 years of age / M. van der Heiden, S. Bjorkander, K. Rahman Qazi, J. Bittmann, L. Hell, M. C. Jenmalm, G. Marchini, D. Vermijlen, T. Abrahamsson, C. Nilsson, E. Sverremark-Ekstrom // Immunol Cell Biol. - 2020. - Vol. 98, № 1. - P. 79 - 87.

194. Vermijlen, D. y5 T cell responses: How many ligands will it take till we know? / D. Vermijlen, D. Gatti, A. Kouzeli, T. Rus, M. Eberl // Semin Cell Dev Biol. - 2018. - Vol. 84. - P. 75 - 86.

195. Vignesh, P. Monocyte platelet aggregates in children with Kawasaki disease- a preliminary study from a tertiary care centre in North-West India / P. Vignesh, A. Rawat, J. K. Shandilya, M. U. Singh Sachdeva, J. Ahluwalia, S. Singh // Pediatr Rheumatol Online J. - 2021. - Vol. 19, № 1. - P. 25.

196. Vorobjeva, N. V. NETosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology / N. V. Vorobjeva, B. V. Chernyak // Biochemistry (Mosc). - 2020. -Vol. 85, № 10. - P. 1178 - 1190.

197. Wang, Y. Leukocyte integrin Mac-1 regulates thrombosis via interaction with platelet GPIba / Y. Wang, H. Gao, C. Shi, P. W. Erhardt, A. Pavlovsky,

D. A. Soloviev, K. Bledzka, V. Ustinov, L. Zhu, J. Qin, A. D. Munday, J. Lopez,

E. Plow, D. I. Simon // Nat Commun. - 2017. - Vol. 8. - P. 1 - 15.

198. Wang, Y. Elevated CD3low double negative T lymphocyte is associated with pneumonia and its severity in pediatric patients / Y. Wang, W. Lu, A. Li, Z. Sun, L. Wang // PeerJ. - 2018. - Vol. 6. - P. 1 - 17.

199. Xu, W. The Aging of y5 T Cells / W. Xu, ZW. X. Lau, T. Fulop, A. Larbi // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 5. - P. 1 - 18.

200. Yabuhara, A. Development of natural killer cytotoxicity during childhood: marked increases in number of natural killer cells with adequate cytotoxic

abilities during infancy to early childhood / A. Yabuhara, H. Kawai, A. Komiyama // Pediatr Res. - 1990. - Vol. 28, № 4. - P. 316 - 322.

201. Yan, C. Platelet, a key regulator of innate and adaptive immunity / C. Yan, H. Wu, X. Fang, J. He, F. Zhu // Front Med (Lausanne). - 2023. - Vol. 10. - P. 1 - 11.

202. Yari, F. Interaction of Platelet-Derived Microparticles with a Human B-Lymphoblast Cell Line: A Clue for the Immunologic Function of the Microparticles / F. Yari, M. Motefaker, M. Nikougoftar, Z. Khayati // Transfus Med Hemother. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 55 - 61.

203. Yaw, H. P. Whole blood flow cytometry protocol for the assessment of platelet phenotype, function, and cellular interactions / H. P. Yaw, S. Van Den Helm, M. Linden, P. Monagle, V. Ignjatovic // Platelets. - 2021. - Vol. 32. - P. 786 - 793.

204. Ygberg, S. The developing immune system - from foetus to toddler / S. Ygberg, A. Nilsson // Acta Paediatr. - 2012. - Vol. 101, № 2. - P. 120 - 127.

205. Yip, C. First report of elevated monocyte-platelet aggregates in healthy children / C. Yip, V. Ignjatovic, C. Attard, P. Monagle, M. D. Linden // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 6. - P. 1 - 5.

206. Yip, C. Platelets from children are hyper-responsive to activation by thrombin receptor activator peptide and adenosine diphosphate compared to platelets from adults / C. Yip, M. D. Linden, C. Attard, P. Monagle, V. Ignjatovic // Br J Haematol. - 2015. - Vol. 168. - P. 526 - 532.

207. Yu, J.C. Innate Immunity of Neonates and Infants / J. C. Yu, H. Khodadadi, A. Malik, B. Davidson, ÉD. SL. Salles, J. Bhatia, V. L. Hale, B. Baban // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1 - 12.

208. Zahran, A.M. Natural Killer and Natural Killer T Cells in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus: Relation to Disease Activity and Progression / A. M. Zahran, M. H. Abdel-Rahim, K. I. Elsayh, M. M. Hassanien, S. A. Mahran, H. F. Hetta // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2019. - Vol. 67, № 3. - P. 161 -169.

209. Zamora, C. Binding of Platelets to Lymphocytes: A Potential Anti-Inflammatory Therapy in Rheumatoid Arthritis / C. Zamora, E. Cantó, J. C. Nieto,

J. Bardina, C. Diaz-Torné, P. Moya, B. Magallares, M. A. Ortiz, G. Julià, C. Juarez, J. M. Llobet, S. Vidal // J Immunol. - 2017. - Vol. 198, № 8. - P. 3099 - 3108.

210. Zeissig, S. Analyzing Antigen Recognition by Natural Killer T Cells / S. Zeissig, R. S. Blumberg // Methods Mol Biol. - 2019. - Vol. 1988. - P. 439 - 453.

211. Zhao, W. Piezo1 initiates platelet hyperreactivity and accelerates thrombosis in hypertension / W. Zhao, Z. Wei, G. Xin, Y. Li, J. Yuan, Y. Ming, C. Ji, Q. Sun, S. Li, X. Chen, W. Fu, Y. Zhu, H. Niu, W. Huang // J Thromb Haemost. -2021. - Vol. 19, № 12. - P. 3113 - 3125.

212. Zierk, J. Age- and sex-specific dynamics in 22 hematologic and biochemical analytes from birth to adolescence / J. Zierk, F. Arzideh, T. Rechenauer, R. Haeckel, W. Rascher, M. Metzler, M. Rauh // Clin Chem. - 2015. - Vol. 61, № 7.

- P. 964 - 973.

213. Zonneveld, R. Soluble adhesion molecules as markers for sepsis and the potential pathophysiological discrepancy in neonates, children and adults / R. Zonneveld, R. Martinelli, N. I. Shapiro et al // Crit Care 18. - 2014. - Vol. 18, № 2.

- P. 1 - 14.

214. Zucoloto, A.Z. Platelet-Neutrophil Interplay: Insights Into Neutrophil Extracellular Trap (NET)-Driven Coagulation in Infection / A. Z. Zucoloto, C. N. Jenne // Front Cardiovasc Med. - 2019. - Vol. 6. - P. 1 - 8.