Воздействие митохондриально-направленного антиоксиданта SKQ1 на острое воспаление и активацию тучных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Челомбитько, Мария Александровна

• Челомбитько, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Челомбитько, Мария Александровна

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воспаление

1.1. Фаза альтерации

1.2. Фаза экссудации

1.3. Фаза пролиферации

1.4. Тучные клетки

1.4.1. Происхождение и дифференцировка

1.4.2. Активация

1.4.3. Гранулы и биологически активные вещества

1.4.4. Гистамин

1.4.5. Дегрануляция

1.4.6. Роль тучных клеток в воспалении

1.5. Модель подкожного «воздушного мешка»

2. Активные формы кислорода

2.1. Образование

2.2. АФК как регуляторы клеточных функций

2.3. АФК и воспаление

2.4. АФК и активация тучных клеток

2.5. АФК и окислительный стресс

3.Антиоксидант ы

3.1. Антиоксидантная система клетки

3.2. Митохондриально-направленные антиоксиданты

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Животные

2.1.2. Клетки

2.2. Описание экспериментов

2.2.1. Влияние SkQ1 на воспалительный процесс, вызванный каррагинаном, в модели «воздушного мешка» у мышей линии С57В1/6

2.2.1.1. Получение модели «воздушного мешка» у мышей

2.2.1.2. Оценка провоспалительных свойств каррагинана в модели «воздушного мешка» у мышей

2.2.1.3. Изучение кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на воспалительный процесс, вызванный каррагинаном, в модели «воздушного мешка» у мышей

2.2.2. Влияние SkQ1 на функциональную активность тучных клеток in vivo, ex vivo и in vitro

2.2.2.1. Исследование кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на популяцию тучных клеток в модели «воздушного мешка» без стимуляции каррагинаном

2.2.2.2. Изучение влияния предобработки клеток линии RBL-2H3 антиоксидантом SkQ1 на дегрануляцию

2.2.2.3. Оценка кратковременного локального воздействия антиоксиданта SkQ1 на популяцию перитонеальных тучных клеток

2.2.3. Влияние SkQ1 на проницаемость сосудов в ответ на гистамин

2.2.3.1. Оценка кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на проницаемость стенки сосудов при локальном подкожном введении гистамина у мышей

2.3. Методы исследования

2.3.1. Приготовление мазков крови

2.3.2. Получение и определение состава лаважной жидкости из «воздушного мешка»

2.3.3. Получение и определение состава лаважной жидкости из перитонеальной полости

2.3.4. Приготовление мазков лаважной жидкости

2.3.5. Определение содержания цитокинов

2.3.6. Определение содержания гистамина

2.3.7. Гистологический анализ ткани стенок «воздушного мешка»

2.3.8. Оценка степени дегрануляции клеток линии RBL-2H3

2.3.9. МТТ-тест

2.3.10. Оценка проницаемости сосудов с помощью Эванса голубого

2.3.11. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние SkQ1 на воспалительный процесс, вызванный каррагинаном, в модели «воздушного мешка» у мышей линии C57B1/6

3.1.1. Оценка провоспалительных свойств каррагинана

3.1.2. Изучение кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на воспалительный процесс, вызванный каррагинаном, в модели «воздушного мешка» у мышей

3

3.2. Влияние SkQ1 на функциональную активность тучных клеток in vivo и in vitro

3.2.1. Исследование кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на популяцию тучных клеток в модели «воздушного мешка» без стимуляции каррагинаном

3.2.2. Изучение влияния предобработки клеток линии RBL-2H3 антиоксидантом SkQ1 на их дегрануляцию

3.2.3. Оценка кратковременного локального воздействия антиоксиданта SkQ1 на популяцию перитонеальных тучных клеток

3.3. Влияние SkQ1 на проницаемость сосудов в ответ на гистамин

3.3.1. Оценка кратковременного системного воздействия антиоксиданта SkQ1 на проницаемость стенки сосудов при локальном подкожном введении гистамина у мышей

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Список сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

КОЕ-Ф - колониеобразующая единица фибробластов

мтАФК - митохондриальные активные формы кислорода

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

СОД - супероксиддисмутаза

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭТЦ - электрон-транспортная цепь

AP-1 - транскрипционный фактор, активирующий протеин-1

CCL - СС-хемокины

CCR - рецепторы к CC-хемокинам

CD - кластер дифференцировки

CLRs - рецепторы к лектинам типа С

COX - циклооксигеназа

CX3CR - рецептор к хемокинуам CX3C

CXCL - CXC-хемокины

DAMPs - молекулярные фрагменты, ассоциированные с сигналами опасности

EGF - эпидермальный фактор роста

FAK - киназа фокальных контактов

FcsR - Fc-рецептор к Fc-фрагменту IgE

FGF - фактор роста фибробластов

FOXO - транскрипционные факторы forkhead box O

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

GSH - восстановленная форма глутатиона GSSH - окисленная форма глутатиона HIF - факторы, индуцируемые гипоксией ICAM - межклеточные молекулы адгезии IFN - интерферон Ig - иммуноглобулин IGF - инсулиноподобный фактор роста IkB - белок, ингибирующий NF-kB IKK - киназа, фосфорилирующая IkB IL - интерлейкин

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

JAMs - соединяющие адгезионные молекулы

JNK - c-Jun N-концевые киназы

KGF - фактор роста кератиноцитов

LOX - липоксизеназа

LPS - липополисахарид

LT - лейкотриен

MAPK - митоген-активируемые протеинкиназы

MCP - моноцитарный хемотаксический фактор

M- CSF - макрофагальный колониестимулирующий фактор

MHC - главный комплекс гистосовместимости

MIP - макрофагальный воспалительный белок

MitoQ - 10-(6'-убихинонил) децилтрифенилфосфоний

MLCK - киназа легких цепей миозина

MMPs - матриксные металлопротеиназы

NF-AT - ядерный транскрипционный фактор активируемых Т-лимфоцитов

NF-kB - ядерный транскрипционный фактор «каппа-би»

NGF - фактор роста нервов

NLRP3 - инфламмасома

NLRs - Nod-подобные рецепторы

NOX - НАДФН-оксидаза

PAMPs - молекулярные фрагменты, ассоциированные с патогенами PDGF - фактор роста тромбоцитов

PDK - протеинкиназа D

PG - простагландин

PI3K - фосфоинозитид-3-киназа

PKA - протеинкиназа А

PKC - протеинкиназа С

PPARy - рецептор активации пролиферации пероксисом у PRRs - рецепторы, распознающие молекулярные фрагменты PSGL1 - гликопротеиновый лиганд P-селектина 1 Rac1 - ГТФаза

RLRs - RIG-1-подобные рецепторы SCF - фактор роста стволовых клеток

SkQ1 - 10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфония бромид

SkQR1 - 10-(6'-пластохинолил) децилродамин-19

TGFß - трансформирующий фактор роста ß

TLRs - Toll-подобные рецепторы

TNF - фактор некроза опухоли

TNFR - рецептор к фактору некроза опухоли

TRP - тип кальциевых каналов

VCAM - молекулы адгезии клеток сосудов

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воздействие митохондриально-направленного антиоксиданта SKQ1 на острое воспаление и активацию тучных клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. В настоящее время принято считать, что окислительный стресс и хроническое воспаление лежат в основе развития таких патологий, как нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, рак, сепсис, диабет I и II типов, метаболический синдром, астма и др. (Murphy, Smith, 2007; Scrivo et al., 2011). В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих об участии активных форм кислорода (АФК) в инициации, развитии и завершении воспалительного процесса. Так, по данным базы PubMed, за последние 10 лет (2007-2017 гг.) вышло 114 374 статей, посвященных изсследованию роли АФК в биологических процессах, среди них 11 749 были связаны с участием АФК в воспалении. При этом в 2007 году эти показатели составили 7 826 и 559, а в 2017 - 12 756 и 1560, что отражает рост интереса к данной теме. Известно, что АФК играют важную роль в феномене «респираторного взрыва» в фагоцитах, в продукции провоспалительных цитокинов, регуляции проницаемости стенки сосудов, процессах эпителизации и ангиогенеза, миграции лейкоцитов, активации инфламмасомы NLRP3 и регуляции сигнального пути NF-kB (Babior, 2000; Takada et al., 2003; Soneja et al., 2005; Sen, Roy, 2008; Morgan, Liu, 2010; Tschopp, Schroder, 2010; Hall et al., 2013; Mittal et al., 2014). Однако чрезмерная продукция АФК приводит к развитию окислительного стресса, что в конечном итоге способствует хронизации воспалительного процесса (Wlaschek, Scharffetter-Kochanek, 2005). Важным источником повышенной генерации АФК в клетках при развитии окислительного стресса является электрон-транспортная цепь (ЭТЦ) митохондрий (Khansari et al. 2009). В качестве инструментов для изучения роли митохондриальных АФК (мтАФК) в различных процессах используют митохондриально-направленные антиоксиданты. Одним из перспективных антиоксидантов такого рода является 10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфония бромид (SkQ1), накапливающийся в митохондриях благодаря остатку липофильного катиона (Antonenko et al., 2008). Защитный эффект SkQ1 был продемонстрирован в моделях многих заболеваний, связанных с окислительным стрессом и воспалением (табл. 3). Однако в большей части работ исследовали влияние длительного, в течение нескольких недель или месяцев, а в ряде случаев пожизненного применения SkQ1 на воспалительные и репаративные процессы in vivo, в то время как протективное действие кратковременного (в течение нескольких дней) приема митохондриально-направленного антиоксиданта изучено в меньшей степени, хотя с клинической точки зрения оно может представлять существенный интерес. Противовоспалительный эффект антиоксиданта SkQ1

исследователи в первую очередь объясняют ингибированием АФК-зависимых сигнальных путей, связанных с воспалительной активацией эндотелия и миграцией нейтрофилов из сосудов в ткани. Показано, в частности, что этот митохондриально-направленный антиоксидант оказывает ангиопротекторный эффект и защищает мышей от гибели в модели синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), вызванного внутривенным введением фактора некроза опухоли TNF (Zinovkin et al., 2014; Zakharova et al., 2016) .

Известно, что ведущую роль в увеличении проницаемости сосудов и лейкоцитарной инфильтрации в ходе воспалительной реакции играют тучные клетки (мастоциты) вследствие секреции ими вазоактивного вещества - гистамина (Weller et al., 2006; Kunder et al., 2011; Wilgus, Wulff, 2014). Накоплено немало данных о том, что применение различных антиоксидантов и ингибиторов АФК in vitro и in vivo подавляет активацию мастоцитов (табл. 2), однако сведения о роли мтАФК в активации этих клеток практически отсутствуют. Учитывая важнейшую роль тучных клеток в регуляции проницаемости стенки сосудов, как в физиологических, так и в патологических условиях, мы предположили, что ингибирование мтАФК с помощью митохондриально-направленного антиоксиданта может изменить характер активации этих клеток, секрецию ими гистамина и, вследствие этого - проницаемость сосудов на начальных этапах воспаления, оказывая влияние на остроту процесса.

Изучение характера протекания острого воспаления и участия в нем тучных клеток на фоне предварительного введения митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 позволит не только глубже понять механизм ангиопротекторного действия этого вещества в условиях воспаления, но и расширить представление о роли мтАФК в регуляции клеточных и тканевых реакций. В перспективе полученные данные могут создать научную основу для разработки новых фармацевтических препаратов на базе митохондриально-направленных антиоксидантов, предназначенных для профилактики и лечения нарушений воспалительных и репаративных процессов. Цель исследования

Изучить влияние кратковременного применения митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на процесс острого воспаления у мышей и функциональную активность тучных клеток.

Задачи исследования 1. Изучить эффекты кратковременного воздействия SkQ1 (в течение 7 сут, ежедневно, интраперитонеально) на каррагинан-индуцированный воспалительный процесс в модели «воздушного мешка» у мышей.

2. Оценить воздействие SkQ1 при аналогичной схеме введения на функциональную активность популяции тучных клеток кожной стенки «воздушного мешка» у мышей в отсутствии провоспалительной стимуляции.

3. Оценить воздействие SkQ1 на процесс спонтанной и индуцированной дегрануляции клеток линии базофильной лейкемии крыс RBL-2H3.

4. Исследовать влияние SkQ1 (внутрибрюшинное введение в течение 7 сут) при той же схеме введения на популяцию тучных клеток перитонеальной полости мышей.

5. Провести функциональную оценку влияния SkQ1 (внутрибрюшинное введение в течение 4-х сут) на проницаемость сосудов у мышей при локальном подкожном введении гистамина.

Научная новизна

Впервые продемонстрирован ранний противовоспалительный эффект митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1, выраженный в снижении лейкоцитарной инфильтрации, при кратковременном (в течение 7 сут) системном его введении мышам в модели каррагинан-индуцированного воспаления в «воздушном мешке», которая является стандартной для доклинического скрининга фармацевтических препаратов противовоспалительного действия. Впервые показано ингибирующее влияние SkQ1 на дегрануляцию тучных клеток in vivo и in vitro. Это указывает на участие мтАФК в активации мастоцитов, которая ведет к экзоцитозу одержимого их гранул, включая большой спектр воспалительных медиаторов, в частности гистамина. Поскольку гистамин способствует повышению проницаемости стенок сосудов и миграции лейкоцитов в область воспаления, подавление активации тучных клеток путем уменьшения мтАФК с помощью митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 может вносить существенный вклад в его противовоспалительное действие. Кроме того, в работе продемонстрировано, что ежедневные внутрибрюшинные инъекции SkQ1 могут приводить к опустошению пула перитонеальных тучных клеток мышей, что стоит учитывать при планировании экспериментов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представление об участии мтАФК в регуляции процесса воспаления, в частности в активации тучных клеток, играющих важную роль в инициации, развитии и завершении воспалительной реакции. Обнаруженный феномен снижения дегрануляции тучных клеток под влиянием митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ 1 не только дополняет сведения о механизмах противовоспалительного

10

действия данного антиоксиданта, но и создает научную основу для разработки новых фармацевтических препаратов, предназначенных для профилактики и лечения нарушений воспалительных и репаративных процессов. Помимо этого, в связи с важной ролью мастоцитов в патогенезе аллергических заболеваний полученные экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности проведения работ по изучению противоаллергических свойств не только SkQ1, но и других митохондриально-направленных антиоксидантов.

Методология и методы исследования

Для исследования влияния кратковременного применения митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на острый воспалительный процесс, а также активацию тучных клеток нами были использованы различные модели in vivo, ex vivo и in vitro. Так, для моделирования воспалительного процесса и изучения дегрануляции тучных клеток in vivo применялась методика создания «воздушного мешка» у мышей. Проницаемость сосудов при локальном подкожном введении гистамина у мышей оценивали с помощью метода экстравазации красителя Эванса голубого. Выделенные клетки смыва из перитонеальной полости использовали в качестве ex vivo модели для изучения влияния внутрибрюшинного введения SkQ1 на популяцию перитонеальных тучных клеток. В качестве in vitro модели дегрануляции мастоцитов использовали культуру клеток базофильной лейкемии крыс RBL-2H3.

В работе были использованы различные методы как классической, так и современной клеточной биологии и гистологии, среди них: выделение клеток из смыва «воздушного мешка» и перитонеальной полости, их подсчет в гемоцитометре (камере Горяева), приготовление мазков и их окрашивание гистологическими красителями, иммуноцитохимическое типирование клеток; определение содержания основных провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF c помощью метода ИФА и медиаторов тучных клеток - гистамина и ß-гексозаминидазы, с помощью биохимических методов; стандартная гистологическая обработка материала, морфологическое и иммуногистохимическое исследование гистологических срезов; световая микроскопия; морфометрический анализ, статистическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 обладает способностью ослаблять проявления острой воспалительной реакции на этапе нейтрофильной инфильтрации.

2. Митоходндриально-направленный антиоксидант SkQ1 модулирует активацию тучных клеток, уменьшая уровень их дегрануляции.

3. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 не оказывает влияния на общий объем клеточной популяции перитонеальной жидкости, но уменьшает число тучных клеток.

4. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 не оказывает прямого протекторного действия на индуцированное гистамином увеличение проницаемости стенки сосудов.

Личный вклад соискателя

Соискатель принимал непосредственное участие в планировании целей и задач исследования, подготовке и проведении экспериментов, обработке и анализе полученных результатов, подготовке публикаций и докладов на конференциях.

Степень достоверности результатов

Во всех экспериментах in vivo было задействовано число животных, достаточное для получения статистически достоверных результатов. Эксперименты in vitro были повторены несколько раз и хорошо воспроизводимы. В работе были использованы широко известные методы клеточной биологии и гистологии. Статистическую обработку результатов и их графическое представление проводили с помощью современных компьютерных программ, применяя соответствующие критерии.

Апробация результатов работы

Основные результаты работы были представлены на 10 конференциях: XI всероссийская научно-практическая конференция «Озон, активные формы кислорода, оксид азота и высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2018); XXIV всероссийская конференция молодых учёных «Актуальные проблемы биомедицины - 2018» (Санкт-Петербург, 2018); XXV и XXII международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2015, 2018); 22-ая международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2018); всероссийская научная конференция «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2016); XVII конференция-школа «Актуальные проблемы биологии развития» (пос. Вольгинский Владимирской области, 2016); международный конгресс студентов «International Student Congress 2016» (Грац, Австрия, 2016); X Школа-конференции молодых ученых (Москва, 2015); международный симпозиум «Актуальные вопросы современных физико-математических и естественных наук» (Москва, 2015).

По результатам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ имени М.В.Ломоносова, и 10 тезисов и материалов конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: список используемых сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы и список литературы из 273 источников. В работе 132 страницы машинописного текста, 50 рисунков и 5 таблиц.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Воспаление

Поскольку настоящее исследование посвящено вопросу изучения роли мтАФК путем снижения их уровня с помощью митохондриально-направленного антиоксиданта в регуляции процесса острого воспаления, уместно остановиться на рассмотрении наиболее значимых составляющих этого процесса.

Как известно, воспаление представляет собой сформировавшуюся в процессе эволюции реакцию многоклеточного организма на повреждение, направленную на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента, а также на восстановление (или замещение) поврежденных им тканей (Новицкий, Гольдберг, 2009).

В развитии воспалительной реакции принято выделять следующие взаимосвязанные и частично перекрывающиеся фазы (Пальцев, Пауков, 2010):

1) альтерации, которая представляет собой собственно повреждение тканей; при этом возникают разнообразные изменения клеток и внеклеточного матрикса (ВКМ) в месте действия повреждающего фактора;

(2) экссудации, для которой характерно формирование в очаге воспаления экссудата, т. е. богатой белком жидкости, содержащей форменные элементы крови;

(3) пролиферации, в ходе которой происходит деление клеток и формирование ВКМ - процессов, направленных на восстановление поврежденных тканей.

Рассмотрим более подробно указанные этапы воспаления.

1.1. Фаза альтерации

В качестве индукторов воспаления могут выступать как экзогенные (патогены, аллергены, ирританты, инородные и токсические вещества), так и эндогенные факторы (сигнальные молекулы, выделяемые поврежденными клетками и тканями). На первом этапе развития воспалительной реакции происходит распознавание этих факторов клетками организма, в первую очередь клетками врожденного иммунитета - макрофагами и тучными клетками, с помощью находящихся на их поверхности рецепторов PRRs, среди которых выделяют следующие группы: TLRs, CLRs, RLRs и NLRs. Данные рецепторы распознают такие лиганды, как PAMPs и DAMPs. К PAMPs относят LPS, Р-глюкан, флагеллин, липотейхоевую кислоту, пептидогликан, двуцепочечную РНК и др. , а к DAMPs - эндогенные молекулы, в норме находящиеся внутри клеток и попадающие во внеклеточное пространство при повреждении клеток: ядерные белки HMGB1 и гистоны, АТФ, мочевая кислота, митохондриальные формил-пептиды и ДНК (Medzhitov, 2008; Ahmed, 2011; Ito, 2014). Стоит отметить, что не все индукторы воспаления напрямую

распознаются рецепторами PRRs. К ним относится ряд бактериальных токсинов, вирусов, абиотических материалов и эндогенных факторов, среди которых кристаллы мочевой кислоты и холестерина, а также изменение внутриклеточной концентрации ионов K+. Распознавание указанных индукторов опосредуется активацией инфламмасоммы, представляющей собой цитозольный мультибелковый комплекс, эксрессирующийся в клетках врожденного иммунитета и регулирующий активацию цистеиновой протеазы каспазы-1. Каспаза-1 в свою очередь стимулирует созревание провоспалительных цитокинов IL-1ß и IL-18 путем протеолитического расщепления их предшественников. Данные цитокины запускают внутриклеточный MAPK-сигнальный каскад, ведущий к активации транскрипционного фактора NF-kB (Masters, 2008; Medzhitov, 2008).

Активированные макрофаги и тучные клетки секретируют различные воспалительные медиаторы, что стимулирует процесс формирования воспалительного экссудата, обусловленного притоком белков плазмы и привлечением лейкоцитов в очаг повреждения (Galli et al., 2011).

Воспалительные медиаторы можно разделить на 2 группы: гуморальные и клеточные. Гуморальные медиаторы поступают из плазмы крови. К ним относятся компоненты кинин-калликреиновой системы, факторы свертывания и производные комплемента. Эти медиаторы увеличивают проницаемость сосудов, стимулируют миграцию нейтрофилов, фагоцитоз и внутрисосудистую коагуляцию (Струков, Серов, 2010). Клеточные медиаторы содержатся в цитоплазме или вырабатываются в ответ на стимуляцию тучными клетками, макрофагами, гранулоцитами, тромбоцитами, лимфоцитами и другими клетками. Все воспалительные медиаторы в зависимости от их химической природы можно разделить на 7 групп: вазоактивные амины (гистамин и серотонин), вазоактивные пептиды (брадикинин, вещество Р), компоненты комплимента (С3а, С4а, С5а), липидные медиаторы (эйкозаноиды и PAF), протеолитические ферменты (эластин, катепсин, матриксные металлопротеиназы - MMPs), а также цитокины и хемокины (Medzhitov, 2008). Медиаторы, участвующие в процессе воспаления также можно разделить на провоспалительные и противовоспалительные. Первые обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа, к ним относятся: гистамин, тромбин, PAF, простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, компоненты комплимента С3а, С4а, С5а, цитокины IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, IFNy. Вторые ограничивают развитие воспаления и способствуют его завершению, среди них выделяют липоксины, резолвины, протектины, марезины, цитокины IL-4, IL-10, IL-13, TGFß (Medzhitov, 2008; Widgerow, 2012; Freire, Van Dyk, 2013).

Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов и формированию тромба. Значительную роль в этом процессе играет фосфолипидный фактор активации тромбоцитов PAF, который способствует адгезии тромбоцитов совместно с фибриногеном и фактором Фон-Виллебранта. Тромбоксан А2 также способствуют адгезии тромбоцитов (Tsirogianni et al., 2006). Тромбоциты по мере агрегации выбрасывают содержимое а-гранул, плотных телец и лизосом, а также взаимодействуют с компонентами каскада коагуляции. Активация каскада коагуляции приводит к образованию тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и увеличивает проницаемость сосудов. Фибрин образует сеть, которая стабилизирует тромб из тромбоцитов, он также становится компонентом провизорного матрикса, который образуется в области воспаления вскоре после повреждения. Фибрин покрывается сывороточным и тромбоцитарным витронектином, что ускоряет связывание фибронектинов. Фибронектины синтезируются фибробластами и эпителиальными клетками и являются вторым ключевым компонентом провизорного матрикса. По провизорному матриксу мигрируют фибробласты и другие клетки при осуществлении процесса заживления. Фибрин-фибронектиновый матрикс также связывает цитокины для использования их на последующих стадиях заживления (Monaco, Lawrence, 2003).

1.2. Фаза экссудации

Важную роль в воспаления играет сосудистая реакция в области воспаления, в ходе которой непродолжительная вазоконстрикция сменяется вазодилатацией. Вазоконстрикция осуществляется, главным образом, за счет локального выброса норадреналина нервными окончаниями и адреналина в периферическую кровь. Также вазоконстрикции способствуют простагландины, секретируемые поврежденными клетками (Nathan, 2002; Мопасо, Lawrence, 2003).

Вазодилатация, наступающая вслед за вазоконстрикцией, связана с выделением медиаторов воспаления (гистамина, кининов, серотонина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, простагландинов и др.) тучными клетками, макрофагами, базофилами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами. Под действием указанных медиаторов, а также микробных ферментов увеличивается проницаемость стенок сосудов в очаге воспаления в результате образования просветов между клетками эндотелиальной выстилки. Это способствует усиленному притоку плазмы крови в участок воспаления, в результате которого возникает отек ткани (Чеснокова Н. Е., 2008).

В отсутствии воспалительной стимуляции лейкоциты взаимодействуют с эндотелиальными клетками за счет низкоаффинного связывания гликопротеинов PSGL1 и L-селектина на лейкоцитах с P-селектином эндотелия. Данный тип взаимодействия не

16

вызывает прочного прикрепления лейкоцитов к клеткам эндотелия, однако приводит к так называемому «роллингу», т.е. перекатыванию по поверхности эндотелия (рис. 1). При активации эндотелия под воздействием провоспалительных медиаторов происходит увеличение экспрессии на его поверхности молекул P-селектина и появление E-селектина, что приводит к замедлению движения лейкоцитов. Это обеспечивает более эффективное взаимодействие рецепторов лейкоцитов с хемокинами (MCP-1, IL-8, RANTES, MIP-1), связанными с протеогликанами на поверхности эндотелия, что вызывает активацию интегринов на лейкоцитах. Стоит отметить, что взаимодействие PSGL1 с E-, P-селектинами также приводит к активации интегринов. Лейкоциты экспрессируют интегрины семейства ß2 (CD11/CD18). Некоторые из лейкоцитов также имеют интегрины ß1, ß7 и а4. Активированные интегрины взаимодействуют с расположенными на поверхности эндотелия адгезивными молекулами суперсемейства иммуноглобулинов, среди которых молекулы ICAM-1-5, VCAM-1, а также JAMs. В небольшом количестве адгезивные молекулы суперсемейства иммуноглобулинов постоянно присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток, но в условиях провоспалительной стимуляции их экспрессия многократно возрастает. В результате взаимодействия интегринов с молекулами адгезии (LFA-1 с ICAM-1/2, VLA-4 с VCAM-1, LPAM-1 с MAdCAM) происходит прикрепление лейкоцитов к эндотелию (рис. 1). Адгезировавшие лейкоциты далее мигрируют через эндотелиальный монослой в очаг воспаления. Этот процесс регулируется такими молекулами, как PECAM, CD99, VE-кадгерином и белками семейства JAM (рис. 1) (Van Buul, Hordijk, 2004; Langer, Chavakis, 2009; Ransohoff, 2011).

Рис. 1. Схема экстравазации лейкоцитов. В отсутствии воспалительной стимуляции лейкоциты находятся в, так называемом, состоянии «роллинга», которое обеспечивается взаимодействием гликопротеинов PSGL1 и L-селектина на лейкоцитах с Р-селектином эндотелия. В условиях провоспалительной стимуляции происходит взаимодействие активированных интегринов (LFA-1, VLA-4, LPAM-1) на поверхности лейкоцитов с расположенными на эндотелии адгезивными молекулами суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM-1/2, VCAM-1, MAdCAM), что обеспечивает межклеточную

адгезию. Далее адгезировавшие лейкоциты мигрируют через эндотелиальный монослой в очаг воспаления. В этом процессе участвуют такие молекулы, как PECAM, CD99, VE-кадгерин и белки семейства JAM (Van Buul, Hordijk, 2004; Langer, Chavakis, 2009; Ransohoff, 2011).

Первыми из лейкоцитов в очаг воспаления прибывают нейтрофилы. Их миграция происходит под влиянием таких хемоаттрактантов, как IL-8, MCP-1, CXCL1, LTB4, а также под действием различных PAMPs и DAMPs (Ito, 2014; Wright et al., 2014; De Oliveira et al, 2016). В течение первых 3 дней они являются преобладающим компонентом клеточного экссудата с пиком численности приблизительно спустя 48 часов после повреждения. Главной функцией нейтрофилов является фагоцитоз инородных частиц, микробов и их уничтожение (за счёт содержащихся в их гранулах бактерицидных белков (лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин, дефензины, кателицидины и др.), а также разрушение ВКМ (за счёт коллагеназ и эластаз) (Childress, Stechmiller, 2002). Одновременно с фагоцитозом в нейтрофилах активируется НАДФН-оксидаза и происходит респираторный взрыв - резкое увеличение потребления кислорода для образования бактерицидных АФК (Wright et al., 2014). Нейтрофилы могут задерживать распространение и уничтожать патогены путем образования внеклеточных ловушек (Воробьева, Пинегин, 2014). Также нейтрофилы являются важным источником цитокинов и хемокинов (IL-8, IL-1, IL-1RA, IL-6, IL-12, TGFß, TNF), а также лейкотриенов и простагландинов (LTB4, PGE2) (Wright et al., 2010).

Следующим типом клеток, мигрирующим в область воспаления, являются моноциты, которые дифференцируются в зрелые макрофаги. Их роль в воспалении многогранна. Макрофаги фагоцитируют, а затем переваривают с помощью гидролитических ферментов бактерии, клеточный детрит и погибшие нейтрофилы, выполняют антигенпрезентирующую функцию, являются источником АФК и MMPs, разрушающих ВКМ. Кроме того, они продуцируют широкий спектр как провоспалительных, так и противоспалительных цитокинов (Barrientos et al., 2008). Критичными для миграции моноцитов через эндотелий молекулами являются рецепторы к хемокинам CCR2, CCR3 и CX3CR1 (Imhof, Aurrand-Lions, 2004). Ключевую роль в дифференцировке моноцитов в макрофаги играют такие цитокины как M-CSF, GM-CSF и IL-3 (Ярилин, 2010). В зависимости от тканевого микроокружения макрофаги могут дифференцироваться в различные субпопуляции, которые различаются по ряду параметров: спектру продуцируемых цитокинов и других веществ, функциям, экспрессии поверхностных молекул, ответу на различные стимулы, потребности в различных хемоаттрактантах и некоторым морфологическим особенностями (Бережная, 2009). Макрофаги субпопуляции М1 , активированные по классическому пути, развиваются в

ответ на стимуляцию такими факторами, как IFNy, TNF и LPS, и характеризуются экспрессией молекул MHC II и CD86, а также способностью к секреции провоспалительных цитокинов TNF, IL-1ß, IL-6, IL-18 и хемокинов CCL3, CCL5, CCL15, CCL20, CXCL8-11 и CXCL13, CXCL16. Эти хемокины привлекают T-хелперы 1-го типа и натуральные киллеры. М1 эффективно уничтожают патогены путём эндоцитоза, продукции NO через iNOS, выделения АФК и ограничения железа и других питательных веществ, необходимых для бактериального роста и вирусной репликации (Fairweather, Cihakova, 2009; Vega, Corbí, 2006). М2-макрофаги, активированные по альтернативному пути, включают в себя несколько разновидностей. Среди них M2a развиваются в ответ на стимуляцию цитокинами IL-4, IL-13. M2b - в ответ на иммунные комплексы, LPS и/или IL-1ß, а M2c - в ответ на действие IL-10 и TGFß. М2 обладают противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью, они ингибируют Т-клеточную пролиферацию, стимулируют пролиферацию фибробластов и их способность к синтезу коллагена. Они также регулируют ангиогенез и созревание дендритных клеток (Vega, Corbí, 2006). M2-макрофаги обычно связаны с иммунным ответом, поддерживаемым T-хелперами 2-го типа и репарацией ткани, в которой они участвуют, обеспечивая синтез ВКМ путём экспрессии таких факторов, как MMPs, IL-1ß и TGFß (Classen et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Челомбитько, Мария Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арташян О.С., Юшков Б.Г., Мухлынина Е.А. Изучение функциональной активности тучных клеток при иммобилизационном стрессе // Цитология. 2006. Т. 48. №8. С. 665669.

2. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления // Онкология. 2009. Т.11. №1. С. 6-17.

3. Быстрова М.Ф., Буданова Е.Н. Перекись водорода и пероксиредоксины в редокс-регуляции внутриклеточной сигнализации // Биологические мембраны. 2007. Т. 24. С. 115-125.

4. Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, роль в норме и при патологии // Биохимия. 2014. Т. 79. №12. С. 15821591.

5. Демьяненко И.А. Васильева Т.В., Домнина Л.В., Дугина В.Б., Егоров М.В., Иванова О.Ю., Ильинская О.П., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Сахаров И.Ю., Федоров А.В., Черняк Б.В. Новые митохондриально-направленные антиоксиданты на основе "ионов Скулачева" ускоряют заживление кожных ран у животных // Биохимия. 2010. Т. 75. №3. С. 337-345.

6. Демьяненко И.А., Васильева Т.В., Галкин И.И, Егоров М.В., Ильинская О.П., Манских В.Н., Попова Е.Н., Федоров А.В. Новый митохондриально-направленный антиоксидант ускоряет репаративные процессы в полнослойной кожной ране у мышей С57ВК^^ер^ЬЛ с генетически обусловленными нарушениями углеводного и липидного обмена // Морфологические ведомости. 2011. №4. С. 23-30.

7. Демьяненко И.А., Васильева Т.В., Галкин И.И., Егоров М.В., Ильинская О.П., Манских В.Н., Федоров А.В., Макарова О.В. Исследование репаративных процессов при заживлении полнослойных кожных ран у старых мышей на фоне длительного приема 10- (6' - пластохинонил)децилтрифенилфосфония // Морфологические ведомости. 2012. №2. С. 24-33

8. Донцов В.И., Крутько В.Н., Мрикаев Б.М., Уханов С.В. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении // Труды ИСА РАН. 2006. Т. 19. С. 50-69.

9. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Новичкова М.Д. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов // Успехи биологической химии. 2014. Т. 54. С. 299-348.

10. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // ООО «Издательство Фолиант», СПБ, 2008.

11. Кондашевская М.В. Гепарин - новая парадигма эффектов действия // Студия МДВ, Москва, 2011.

12. Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений // Diabetes mellitus. 2012. Т. 4. С. 17-27.

13. Моросанова М.А., Плотников Е.Ю., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Зоров Д.Б. // Биологические мембраны. 2013. Т. 30, № 5/6. С. 445-453.

14. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014. Т. 12. №4. С. 13-21.

15. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. Патофизиология // ГЭОТАР-Медиа, Москва, Т.1, 2009.

16. Октябрьский О. Н., Смирнова Г.В. Редокс-регуляция клеточных функций (обзор) // Биохимия. 2007. Т. 72. №2. С. 158-175.

17. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия) // Известия, Москва, Т. 1, 2009.

18. Пальцев М.А., Пауков В.С. Патология в 2-х томах: учебник // ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2010.

19. Челомбитько М.А., Васильева Т.В., Дворянинова Е.Е., Егоров М.В., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Федоров А.В., Ильинская О.П. Сравнительное изучение действия митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 и его фрагмента C12TPP на острый воспалительный процесс у мышей линии C57B1/6// Сборник материалов международной конференции «Актуальные вопросы современных физико-математических и естественных наук». Киров: МЦНИП. 2015. С. 116-133.

20. Челомбитько М.А., Аверина О.А., Васильева Т.В., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Федоров А.В., Черняк Б.В., Шишкина В.С., Ильинская О.П. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQ1 (10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфоний бромид) ингибирует дегрануляцию тучных клеток in vivo и in vitro // Биохимия. 2017. Т. 82. № 12. С. 1860-1873.

21. Челомбитько М.А., Федоров А.В., Ильинская О.П., Зиновкин Р.А., Черняк Б.В. Роль активных форм кислорода в дегрануляции тучных клеток // Биохимия. 2017. Т. 82. № 1. С. 19-34.

22. Челомбитько М.А., Аверина О.А. , Васильева Т.В., Дворянинова Е.Е., Егоров М.В., Плетюшкина О.Ю., Попова Е.Н., Федоров А.В., Ромащенко В.П., Ильинская О.П. Сравнение эффектов воздействия митохондриально - направленных 10-(6'-пластохинонил) децилтрифенилфосфония бромида и додецилтрифенилфосфония бромида на процесс острого воспаления, индуцированного каррагинаном, в модели подкожного воздушного мешка у мышей // Бюлл. эксп. биол. мед. 2016. Т. 162. № 12. С. 695-700.

23. Чеснокова Н.Е. Воспаление: этиология, патогенез, патогенетические обоснование принципов терапии// Изд-во СГМУ, Саратов, 2008

24. Янкаускас С.С., Андрианова Н.В., Алиева И.Б., Прусов А.Н., Мациевский Д.Д., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Савченко Е.С., Пирогов Ю.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Дисфункция эндотелия почки при ишемии/реперфузии и ее предотвращение с помощью митохондриально-направленных антиоксидантов // Биохимия. 2017. Т. 82. С. 51-63.

25. Ярилин А.А. Основы иммунологии // ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2010.

26. Abe M., Kurosawa M., Ishikawa O., Miyachi Y., Kido H. Mast cell tryptase stimulates both human dermal fibroblast proliferation and type I collagen production // Clin. Exp. Allergy. 1998. V. 28. №12. Р. 1509-1517.

27. Adlam V.J., Harrison J.C., Porteous C.M., James A.M., Smith R.A., Murphy M.P., Sammut I.A. Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reperfusion injury // FASEB J. 2005. V. 19. №9. Р. 1088-1095.

28. Ahmed A.U. An overview of inflammation: mechanism and consequences // Front. Biol. 2011. V. 6. №4. Р. 274-281.

29. Ajuebor M.N., Das A.M., Virag L., Flower R.J., Szabo C., Perretti, M. Role of resident peritoneal macrophages and mast cells in chemokine production and neutrophil migration in acute inflammation: evidence for an inhibitory loop involving endogenous IL-10// J. Immunol. 1999. V. 162. P. 1685-1691.

30. Antonenko Y.N., Avetisyan A.V., Bakeeva L.E., Chernyak B.V., Chertkov V.A., Domnina L.V., Ivanova O.Y., Izyumov D.S., Khailova L.S., Klishin S.S., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Muntyan M.S., Nepryakhina O.K., Pashkovskaya A.A., Pletjushkina O.Y., Pustovidko A.V., Roginsky V.A., Rokitskaya T.I., Ruuge E.K., Saprunova V.B., Severina I.I., Simonyan R.A., Skulachev I.V., Skulachev M.V., Sumbatyan N.V., Sviryaeva I.V., Tashlitsky V.N., Vassiliev J.M., Vyssokikh M.Y., Yaguzhinsky L.S., Zamyatnin A.A.,

Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: Synthesis and in vitro studies // Biochemistry (Moscow). 2008. V. 73. P. 1273-1287.

31. Ashina K., Tsubosaka Y., Nakamura T., Omori K., Kobayashi K., Hori M., Ozaki H., Murata T. Histamine induces vascular hyperpermeability by increasing blood flow and endothelial barrier disruption in vivo // PLoS One. 2015. V. 10. №7. P. e0132367.

32. Ashley N.T., Weil Z.M., Nelson R.J. Inflammation: mechanisms, costs, and natural variation // Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst. 2012. V. 43. P. 385-406.

33. Babior B.M. Phagocytes and oxidative stress // Am J Med. 2000. V. 109. №1. P. 33-44.

34. Bairy K.L., Rao C.M., Ramesh K.V., Kulkarni D.R. Effect of histamine on wound healing // Indian J Physiol Pharmacol. 1991. V. 35. №3. P. 180-182.

35. Bakeeva L.E., Barskov I.V., Egorov M.V., Isaev N.K., Kapelko V.I., Kazachenko A.V., Kirpatovsky V.I., Kozlovsky S.V., Lakomkin V.L., Levina S.B., Pisarenko O.I., Plotnikov E.Y., Saprunova V.B., Serebryakova L.I., Skulachev M.V., Stelmashook E.V., Studneva I.M., Tskitishvili O.V., Vasilyeva A.K., Victorov I.V., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 2. Treatment of some ROS- and Age-related diseases (heart arrhythmia, heart infarctions, kidney ischemia, and stroke) // Biochemistry (Moscow), 2008. V. 73. № 12. P. 1288-1299.

36. Balce D R., Li B., Allan E.R., Rybicka J.M., Krohn R.M., Yates R.M. Alternative activation of macrophages by IL-4 enhances the proteolytic capacity of their phagosomes through synergistic mechanisms // Blood. 2011. V. 118. №15. P. 4199-41208.

37. Barrientos S., Stojadinovic O., Golinko M.S., Brem H., Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing // Wound Repair Regen. 2008. V. 16. №5. P. 585-601.

38. Barsumian E.L., Isersky C., Petrino M.G., Siraganian R.P. IgE-induced histamine release from rat basophilic leukemia cell lines: isolation of releasing and nonreleasing clones // Eur. J. Immunol. 1981. V. 11. P. 317-323.

39. Benly P. Role of Histamine in Acute Inflammation // J. Pharm. Sci. & Res. 2015. V. 7. №6. P. 373-376.

40. Beukelman C.J., Van den Berg A.J., Hoekstra M.J., Uhl R., Reimer K., Mueller S. Anti-inflammatory properties of a liposomal hydrogel with povidone-iodine (Repithel) for wound healing in vitro // Burns. 2008. V. 34. P. 845-855.

41. Bhattacharya S. Reactive oxygen species and cellular defense system// Free radicals and oxidative stress in neurodegenerative disorders, Springer, 2015

42. Biggs L., Yu C., Fedoric B., Lopez A.F., Galli S.J., Grimbaldeston M.A. Evidence that vitamin D(3) promotes mast cell-dependent reduction of chronic UVB-induced skin pathology in mice // J. Exp. Med. 2010. V. 207. №3. P. 455-463.

43. Blank U., Falcone F.H., Nilsson G. The history of mast cell and basophil research - some lessons learnt from the last century // Allergy. 2013. V. 68. P. 1093-1101.

44. Blasig I.E., Bellmann C., Cording J., Del Vecchio G., Zwanziger D., Huber O., Haseloff R.F. Occludin protein family: oxidative stress and reducing conditions // Antioxid. Redox Signal. 2011.V. 15. №5. P. 1195-1219.

45. Brown J.M., Swindle E.J., Kushnir-Sukhov N.M., Holian A., Metcalfe D.D. Silica-directed mast cell activation is enhanced by scavenger receptors // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007. V. 36. P. 43-52.

46. Bulfone-Paus S., Nilsson G., Draber P., Blank U., Levi-Schaffer F. Positive and negative signals in mast cell activation // Trends Immunol. 2017. V. 38. №9. P. 657-667.

47. Carmo L.A., Bonjour K., Ueki S., Neves J.S., Liu L., Spencer L.A., Dvorak A.M., Weller P.F., Melo R.C. CD63 is tightly associated with intracellular, secretory events chaperoning piecemeal degranulation and compound exocytosis in human eosinophils // J. Leukoc. Biol. 2016. V. 100. №2. P. 391-401.

48. Chacko B.K., Reily C., Srivastava A., Johnson M.S., Ye Y., Ulasova E., Agarwal A., Zinn K.R., Murphy M.P., Kalyanaraman B., Darley-Usmar V. Prevention of diabetic nephropathy in Ins2(+/)(AkitaJ) mice by the mitochondria-targeted therapy MitoQ // Biochem J. 2010. V. 432. №1. P. 9-19.

49. Chen L., Schrementi M.E., Ranzer M.J., Wilgus T.A., DiPietro L.A. Blockade of mast cell activation reduces cutaneous scar formation // PLoS One. 2014. V. 9. №1. P. e85226.

50. Chen S., Gong J., Liu F., Mohammed U. Naturally occurring polyphenolic antioxidants modulate IgE-mediated mast cell activation // Immunology. 2000. V. 100. P. 471-480.

51. Chen Y.R., Zweier J.L. Cardiac mitochondria and reactive oxygen species generation // Circ. Res. 2014. V.114. №3. P. 524-537.

52. Childress B.B., Stechmiller J.K. Role of nitric oxide in wound healing // Biol. Res. Nurs. 2002. V. 4. №1. P. 5-15.

53. Chistyakov V.A., Serezhenkov V.A., Alexandrova A.A., Milyutina N.P., Prokofev V.N., Mashkina E.V., Gutnikova L.V., Dem'yanenko S.V. Effect of plastoquinone derivative 10-(6'-plastoquinonyl)decyltriphenylphosphonium (SkQ1) on contents of steroid hormones and NO level in rats // Biochemistry (Mosc). 2010. V. 75. №11. P. 1383-1387.

54. Classen A., Lloberas J., Celada A. Macrophage activation: classical versus alternative // Methods Mol Biol. 2009. V. 531. P. 29-43.

55. Cocheme H.M., Murphy M.P. Can antioxidants be effective therapeutics? // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010. V. 11. №4. P. 426-431.

56. Collington S.J., Williams T.J., Weller C.L. Mechanisms underlying the localisation of mast cells in tissues // Trends Immunol. 2011. V. 32. P. 478-485.

57. Crespo FL., Sobrado V.R., Gomez L., Cervera A.M., McCreath K.J. Mitochondrial reactive oxygen species mediate cardiomyocyte formation from embryonic stem cells in high glucose // Stem Cells. 2010. V. 28. №7. P. 1132-1142.

58. Crivellato E., Nico B., Mallardi F., Beltrami C.A., Ribatti D. Piecemeal degranulation as a general secretory mechanism? // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol., 2003. V. 274. P. 778-784.

59. Crivellato E., Nico B., Ribatti D. Mast cells and tumour angiogenesis: new insight from experimental carcinogenesis // Cancer Lett. 2008. V. 269. №1. P. 1-6

60. Csordas G., Hajnoczky G. SR/ER-mitochondrial local communication: calcium and ROS // Biochim. Biophys. Acta, 2009. V. 1787. P. 1352-1362.

61. Da Silva E., Jamur M., Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell // J. Histochem. Cytochem. 2014. V. 62. P. 698-738.

62. Dahdah A., Gautier G., Attout T., Fiore F., Lebourdais E., Msallam R., Daeron M., Monteiro R.C., Benhamou M., Charles N., Davoust J., Blank U., Malissen B., Launay P. Mast cells aggravate sepsis by inhibiting peritoneal macrophage phagocytosis // J. Clin. Invest. 2014. V. 24. P. 4577-4589.

63. Dahlin J.S., Hallgren J. Mast cell progenitors: origin, development and migration to tissues // Mol. Immunol. 2015. V. 63. P. 9-17.

64. Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., Giustarini D., Milzani A. Biomarkers of oxidative damage in human disease // Clinical Chemistry. 2006. V. 52. № 4. P. 601-623.

65. Dare A.J., Bolton E.A., Pettigrew G.J., Bradley J.A., Saeb-Parsy K., Murphy M.P. Protection against renal ischemia-reperfusion injury in vivo by the mitochondria targeted antioxidant MitoQ // Redox Biol. 2015. V. 5. P. 163-168.

66. Dare A.J., Logan A., Prime T.A., Rogatti S., Goddard M., Bolton E.M., Bradley J.A., Pettigrew G.J., Murphy M.P., Saeb-Parsy K. The mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ decreases ischemia-reperfusion injury in a murine syngeneic heart transplant model // J. Heart Lung Transplant. 2015. V. 34. №11. P. 1471-1480.

67. De Oliveira S., Rosowski E.E., Huttenlocher A. Neutrophil migration in infection and wound repair: going forward in reverse // Nat. Rev. Immunol. 2016. V. 16. P. 378-391.

68. Demyanenko I.A., Popova E.N., Zakharova V.V., Ilyinskaya O.P., Vasilieva T.V., Romashchenko V.P., Fedorov A.V., Manskikh V.N., Skulachev M.V., Zinovkin R.A., Pletjushkina O.Yu., Skulachev V.P., Chernyak B.V. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves impaired dermal wound healing in old mice // AGING-US. 2015. V. 7. P. 475-485.

69. Demyanenko I.A., Zakharova V.V., Ilyinskaya O.P., Vasilieva T.V., Fedorov A.V., Manskikh V.N., Zinovkin R.A., Pletjushkina O.Y., Chernyak B.V., Skulachev V.P., Popova E.N. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves dermal wound healing in genetically diabetic mice // Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. V. 2017, P. 6408278.

70. Di A., Mehta D., Malik A.B. ROS-activated calcium signaling mechanisms regulating endothelial barrier function // Cell Calcium. 2016. V. 60. №3. P. 163-171.

71. Dib K., Perecko T., Jenei V., McFarlane C., Comer D., Brown V., Katebe M., Scheithauer T., Thurmond R.L., Chazot P.L., Ennis M. The histamine H4 receptor is a potent inhibitor of adhesion-dependent degranulation in human neutrophils // J. Leukoc. Biol. 2014. V. 96. №3. P. 411-418.

72. Dong X., Zhang C., Ma S., Wen H. Mast cell chymase in keloid induces profibrotic response via transforming growth factor-pi/Smad activation in keloid fibroblasts // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014. V. 7. №7. P. 3596-3607.

73. Doughan A.K., Dikalov S.I. Mitochondrial redox cycling of mitoquinone leads to superoxide production and cellular apoptosis // Antioxid. Redox. Signal. 2007. V. 9. №11. P. 1825-1836.

74. Duarte D.B., Vasko M.R., Fehrenbacher J.C. Models of inflammation: carrageenan air pouch // Curr. Protoc. Pharmacol. 2016. V. 72. P. 5.6.1-9.

75. Dyugovskaya L., Lavie P., Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. №7. P. 934-939.

76. E. Kebir D., Filep J.G. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation // Scientific World Journal. 2010. V. 10. P. 1731-1748.

77. Edwards J.C., Sedgwick A.D., Willoughby D.A. The formation of a structure with the features of synovial lining by subcutaneous injection of air: an in vivo tissue culture system // J. Pathol. 1981. V. 134. P. 147-156.

78. Ellis L., Gilston V., Soo C.C., Morris C.J., Kidd B.L., Winyard P.G. Activation of the transcription factor NF-kappaB in the rat air pouch model of inflammation // Ann. Rheum. Dis. 2000. V. 59. №4. P. 303-307.

79. Escribano-Lopez I., Diaz-Morales N., Rovira-Llopis S., de Maranon A.M., Orden S., Alvarez A., Banuls C., Rocha M., Murphy M.P., Hernandez-Mijares A., Victora V.M. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ modulates oxidative stress, inflammation and leukocyte-endothelium interactions in leukocytes isolated from type 2 diabetic patients // Redox Biol. 2016. V. 10. P. 200-205.

80. Fairweather D., Cihakova D. Alternatively activated macrophages in infection and autoimmunity // J. Autoimmun. 2009. V. 3. №3-4. P. 222-230.

81. Feniouk B.A., Skulachev V.P. Cellular and molecular mechanisms of action of mitochondria-targeted antioxidants // Curr. Aging Sci. 2017. V. 10. №1. P. 41-48.

82. Fitzsimmons C.M., Falcone F.H., Dunne D.W. Helminth allergens, parasite-specific ige, and its protective role in human immunity // Front. Immunol. 2014. V. 5. P. 61.

83. Foreman J.C. The mechanism of spontaneous histamine release from mast cells // J. Physiol. 1973. V. 229. №1. P. 8-9.

84. Freire M.O., Van Dyk T.E. Natural resolution of inflammation // Periodontol 2000. 2013. V. 63. №1. P. 149-164.

85. Galkin I.I., Pletjushkina O.Yu., Zinovkin R.A., Zakharova V.V., Birjukov I.S., Chernyak B.V., Popova E.N. Mitochondria-targeted antioxidants prevent TNFa-induced endothelial cell damage // Biochemistry (Moscow). 2014. V. 79. P. 124-130.

86. Galli S.J., Borregaard N., Wynn T.A. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils // Nat. Immunol. 2011. V. 12. №11. P. 1035-1044.

87. Garcia-ramallo E., Marques T., Prats N., Beleta J., Kunkel S.L., Godessar N. Resident cell chemokine expression serves as the major mechanism for leukocyte recruitment during local inflammation // J. Immunol. 2002. V. 169. P. 6467-6473.

88. Gilfillan A.M., Tkaczyk C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation // Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6. P. 218-230.

89. Gius D. Redox-sensitive signaling factors and antioxidants: how tumor cells respond to ionizing radiation // J. Nutr. 2004. V. 134. P. 3213S-3214S.

90. Glatzer F., Gschwandtner M., Ehling S., Rossbach K., Janik K., Klos A., Bäumer W., Kietzmann M., Werfel T., Gutzmer R. Histamine induces proliferation in keratinocytes from atopic dermatitis patients // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. V. 132. №6. P. 1358-1367.

91. Gonzalez-Pacheco F.R., Caramelo C., Castilla M.A., Deudero J.J., Arias J., Yague S., Jimenez S., Bragado R., Alvarez-Arroyo M.V. Mechanism of vascular smooth muscle cells activation by hydrogen peroxide: role of phospholipase C gamma // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. V. 17. P. 392-398.

92. Gringhuis S.I., Papendrecht-van der Voort E.A., Leo A., Levarht, E.W., Verweij F.C. Effect of redox balance alterations on cellular localization of LAT and downstream T-cell receptor signaling pathways // Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22. P. 400-411.

93. Gruber B.L. Mast cells in the pathogenesis of fibrosis // Curr. Rheumatol. Rep. 2003. V. 5. P.147-153.

94. Gschwandtner M., Mildner M., Mlitz V., Gruber F., Eckhart L., Werfel T., Gutzmer R., Elias P.M., Tschachler E. Histamine suppresses epidermal keratinocyte differentiation and impairs skin barrier function in a human skin model // Allergy. 2013. V. 68. №1. P. 37-47.

95. Gulliksson M., Carvalho R.F.S., Ulleräs E., Nilsson G. Mast cell survival and mediator secretion in response to hypoxia // PLoS One. 2010. V. 5. №8. P. e12360.

96. Guo S., DiPietro L A. Factors affecting wound healing // J. Dent. Res. 2010. V. 89. №3. P.219-229.

97. Gurtner G.C., Werner S., Barrandon Y., Longaker M.T. Wound repair and regeneration // Nature. 2008. V. 453. P. 314-321.

98. Hall C.J., Boyle R.H., Astin J.W., Flores M.V., Oehlers S.H., Sanderson L.E., Ellett F., Lieschke G.J., Crosier K.E., Crosier P.S. Immunoresponsive gene 1 augments bactericidal activity of macrophage-lineage cells by regulating ß-oxidation-dependent mitochondrial ROS production // Cell Metab. 2013. V. 18. №2. P. 265-278.

99. Hamanaka R.B., Chandel N.S. Mitochondrial reactive oxygen species regulate cellular signaling and dictate biological outcomes // Trends Biochem. Sci. 2010. V. 35. №9. P. 505513.

100. Hambleton P., Miller P. Pharmacological investigation of acute cellular accumulation in immunological air pouch inflammation // Agents Actions. 1989. V. 28. №1-2. P. 73-77.

101. Han S.Y., Bae J.Y., Park S.H., Kim Y.H., Park J.H.Y., Kang Y.H. Resveratrol inhibits IgE-mediated basophilic mast cell degranulation and passive cutaneous anaphylaxis in mice // J. Nutr. 2013. V. 143. P. 632-639.

102. Hartveit F., Thunold S. Peritoneal fluid volume and the oestrus cycle in mice // Nature. 1966. V. 210. P. 1123-1125.

103. Hatamochi A., Ueki H., Mauch C., Krieg T. Effect of histamine on collagen and collagen m-RNA production in human skin fibroblasts // J. Dermatol. Sci. 1991. V. 2. №6. P. 407-412.

104. Hattori H., Subramanian K.K., Sakai J., Hongbo R. Reactive oxygen species as signaling molecules in neutrophil chemotaxis // Commun Integr. Biol. 2010. V. 3. №3. P. 278-281.

105. Hattori H., Subramanian K.K., Sakai J., Jia Y., Li Y., Porter T.F., Loison F., Sarraj B., Kasorn A., Jo H., Blanchard C., Zirkle D., McDonald D., Pai S.Y., Serhan C.N., Luo H.R. Small-molecule screen identifies reactive oxygen species as key regulators of neutrophil chemotaxis // PNAS USA. 2010. V. 107. №8. P. 3546-3551.

106. He D., Esquenazi-behar S., Soter N.A., Lim H.W. Mast-cell peterogeneity: functional comparison of purified mouse cutaneous and peritoneal mast cells // J. Invest. Dermatol. 1990. V. 95. №2. P. 178-185.

107. Headland S.E., Norling L.V. The resolution of inflammation: principles and challenges // Semin. Immunol. 2015. V. 27. №3. P. 149-160.

108. Hemmerling J., Nell S., Kipp A., Schumann S., Deubel S., Haack M., Brigelius-Flohe R. Alpha-Tocopherol enhances degranulation in RBL-2H3 mast cells // Mol. Nutr. Food. Res. 2010. V. 54. №5. P. 652-660.

109. Hempel N., Trebak M. Crosstalk between calcium and reactive oxygen species signaling in cancer // Cell Calcium. 2017. V. 63. P. 70-96.

110. Hermes B., Feldmann-Böddeker I., Welker P., Algermissen B., Steckelings M.U., Grabbe J., Henz B.M. Altered expression of mast cell chymase and tryptase and of c-Kit in human cutaneous scar tissue // J. Invest. Dermatol. 2000. V. 114. №1. P. 51-55.

111. Holmstrom K.M., Finkel T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signaling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014. V. 15. P. 411-421.

112. Hong S.M., Park I.H., Um J.Y., Shin J.M., Lee H.M. Stimulatory effects of histamine on migration of nasal fibroblasts // Int. Forum. Allergy Rhinol. 2015. V. 5. №10. P. 923-928.

113. Horvath G.L., Schrum J.E., De Nardo C.M., Latz E. Intracellular sensing of microbes and danger signals by the inflammasomes // Immunol. Rev. 2011. V. 243. №1. P. 119-135.

114. Hughes M.R., McNagny K.M. Mast cells: methods and protocols, Methods in molecular biology, Springer Science+Business Media, New York, 2015.

115. Hugle T. Beyond allergy: the role of mast cells in fibrosis // Swiss Med. Wkly. 2014. V. 144. P. w13999.

116. Hugle T., White K., van Laar J.M. Cell-to-cell contact of activated mast cells with fibroblasts and lymphocytes in systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2012. V. 71. №9. P. 1582.

117. Hurd T.R., DeGennaro M., Lehmann R. Redox regulation of cell migration and adhesion // Trends Cell Biol. 2012. V. 22. №2. P. 107-115.

118. Ikeda S., Yamaoka-Tojo M., Hilenski L., Patrushev N.A., Anwar G.M., Quinn M.T., Ushio-Fukai M. IQGAP1 regulates reactive oxygen species-dependent endothelial cell migration through interacting with Nox2 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. V. 25. P. 2295-2300.

119. Imhof B.A., Aurrand-Lions M. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4. P. 432-444.

120. Inoue T., Suzuki Y., Ra C. Epigallocatechin-3-gallate inhibits mast cell degranulation, leukotriene C4 secretion, and calcium influx via mitochondrial calcium dysfunction // Free Radic. Biol. Med. 2010. V. 49. P. 632-640.

121. Inoue T., Suzuki Y., Yoshimaru T., Ra C. Reactive oxygen species produced up- or downstream of calcium influx regulate proinflammatory mediator release from mast cells: role of NADPH oxidase and mitochondria // BBA. 2008. V. 1783. P. 789-802.

122. Iomdina E.N., Khoroshilova-Maslova I.P., Robustova O.V., Averina O.A., Kovaleva N.A., Aliev G., Reddy V.P., Zamyatnin A.A. Jr, Skulachev M.V., Senin I.I., Skulachev VP. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 reverses glaucomatous lesions in rabbits // Front. Biosci. (Landmark Ed). 2015. V. 20. P. 892-901.

123. Ito T. PAMPs and DAMPs as triggers for DIC // J. Intensive Care. 2014. V. 2. №1. P. 67.

124. Itoh T., Fujita Y., Ito M., Masuda A., Ohno K., Ichihara M., Kojima T., Nozawa Y., Ito M. Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. V. 389. P. 651-656.

125. James T.J., Hughes M.A., Cherry G.W., Taylor R.P. Evidence of oxidative stress in chronic venous ulcers // Wound Repair Regen. 2003. V. 11. №3. P. 172-176.

126. Jamur M.C., Moreno A.N., Mello L.F.C., Júnior D.A.S., Campos M.R.C., Pastor M.V.D., Grodzki A.C.G., De Silva C., Oliver C. Mast cell repopulation of the peritoneal cavity: contribution of mast cell progenitors versus bone marrow derived committed mast cell precursors // BMC Immunol. 2010. V. 11. P. 1-12.

127. Jang J.Y., Min J H., Chae Y.H., Baek J.Y., Wang S.B., Park S.J., Oh G.T., Lee S.-H., Ho Y.-S., Chang T.-S. Reactive oxygen species play a critical role in collagen-induced platelet activation via SHP-2 oxidation // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 20. P. 2528-2540.

128. Johann A.M., von Knethen A., Lindemann D., Brüne B. Recognition of apoptotic cells by macrophages activates the peroxisome proliferator-activated receptor-y and attenuates the oxidative burst // Cell Death Differ. 2006. V. 13. №9. P. 1533-1540.

129. Jolly P.S., Bektas M., Olivera A., Gonzalez-Espinosa C., Proia R.L., Rivera J., Milstien S., Spiegel S. Transactivation of sphingosine-1-phosphate receptors by FcepsilonRI triggering is required for normal mast cell degranulation and chemotaxis // J. Exp. Med. 2004. V. 199. P. 959-970.

130. Kadl A., Galkina E., Leitinger N. Induction of CCR2-dependent macrophage accumulation by oxidized phospholipids in the air-pouch model of inflammation // Arthritis Rheum. 2009. V. 60. №5. P. 1362-1371.

131. Karin M., Takahashi T., Kapahi P., Delhase M., Chen Y., Makris C., Rothwarf D., Baud V., Natoli G., Guido F., Li N. Oxidative stress and gene expression: the AP-1 and NF-kappaB connections // Biofactors. 2001. V. 15. P. 87-89.

132. Kawakami T., Kitaura J. Mast cell survival and activation by IgE in the absence of antigen: a consideration of the biologic mechanisms and relevance // J. Immunol. 2005. 175. P. 4167-4173.

133. Kelso G.F., Porteous C.M., Coulter C.V., Huges G., Porteous W.K., Ledgerwood E.C., Smith R.A.J, Murthy M.P. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 7. P. 4588-4596.

134. Khan M.A. Palaniyar N. Transcriptional firing helps to drive NETosis // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 41749.

135. Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009. V. 3. №1. P. 73-80.

136. Kim D.K., Kim H S., Kim AR., Kim JH., Kim B., Noh G., Kim H S., Beaven M.A., Kim Y.M., Choi W.S. DJ-1 regulates mast cell activation and IgE-mediated allergic responses // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. V. 131. P. 1653-1662.

137. Kischer C.W., Bunce H., Shetlah M.R. Mast cell analyses in hypertrophic scars, hypertrophic scars treated with pressure and mature scars // J. Invest. Dermatol. 1978. V. 70. P. 355-357.

138. Kolaczkowska E., Arnold B., Plytycz B. Mast cell involvement in zymosan-induced peritonitis in C57Bl/6 mice // Centr. Eur. J. Immunol. 2008. V. 33. P. 91-97.

139. Kolaczkowska E., Seljelid R., Plytycz B. Role of mast cells in zymosan-induced peritoneal inflammation in Balb/c and mast cell-deficient WBB6F1 mice // J. Leukoc. Biol. 2001. V. 69. P. 33-42.

140. Kraft S., Jouvin M.H., Kulkarni N., Kissing S., Morgan E.S., Dvorak A.M., Schröder B., Saftig P., Kinet J.P. The tetraspanin CD63 is required for efficient IgE-mediated mast cell degranulation and anaphylaxis // J. Immunol. 2013. V. 191. №6. P. 2871-2878.

141. Kubes P., Granger D.N. Leukocyte-endothelial cell interactions evoked by mast cells // Cardiovasc. Res. 1996. V. 32. №4. P. 699-708.

142. Kuchler L., Giegerich A.K., Sha L.K., Knape T., Wong M.S., Schröder K., Brandes R.P., Heide H., Wittig I., Brüne B., von Knethen A. SYNCRIP-dependent Nox2 mRNA destabilization impairs ROS formation in M2-polarized macrophages // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 21. №18. P. 2483-2497.

143. Kunder C.A., St John A.L., Abraham S.N. Mast cell modulation of the vascular and lymphatic endothelium // Blood. 2011. V. 118. №20. P. 5383-5393.

144. Kuznetsky R.D., Trobaugh F.E. Jr, Adler S.S. Effects of carrageenan on the mouse hematopoietic system // Exp. Hematol. 1980. V. 8. №4. P. 465-476.

145. Langer H.F., Chavakis T. Leukocyte - endothelial interactions in inflammation // J. Cell Mol. Med. 2009. V. 13. №7. P. 1211-1220.

146. Laurila J.P., Laatikainen L.E., Castellone M.D., Laukkanen M.O. SOD3 reduces inflammatory cell migration by regulating adhesion molecule and cytokine expression // PLoS ONE. 2009. V. 4. №6. P. e5786.

147. Li Y., Trush M.A. Diphenyleneiodonium, an NAD(P)H oxidase inhibitor, also potently inhibits mitochondrial reactive oxygen species production // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 253. P. 295-299.

148. Li Z.Y., Jiang W.Y., Cui Z.J. An essential role of NAD(P)H oxidase 2 in UVA-induced calcium oscillations in mast cells // Photochem. Photobiol. Sci. 2015. V. 14. P. 414-428.

149. Liu X., Murphy M.P., Xing W., Wu H., Zhang R., Sun H. Mitochondria-targeted antioxidant MitoQ reduced renal damage caused by ischemia-reperfusion injury in rodent kidneys: Longitudinal observations of T2 -weighted imaging and dynamic contrast-enhanced MRI // Magn. Reson. Med. 2017. V. 79. №3. P. 1559-1567.

150. Loshchenova P.S., Sinitsyna O.I., Fedoseeva L.A., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Influence of Antioxidant SkQ1 on Accumulation of Mitochondrial DNA Deletions in the Hippocampus of Senescence-Accelerated OXYS Rats // Biochemistry (Mosc). 2015. V. 80. №5. P. 596-603.

151. Lowes D.A., Webster N.R., Murphy M.P., Galley H.F., Hemmings H.C. Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis // Br. J. Anaesth. 2013. V. 110. №3. P. 472-480.

152. Ma J. Gene expression and regulation, Springer, New York, 2006.

153. Mak K., Manji A., Gallant-Behm C., Wiebe C., Hart D.A., Larjava H., Häkkinen L. Scarless healing of oral mucosa is characterized by faster resolution of inflammation and control of myofibroblast action compared to skin wounds in the red Duroc pig model // J. Dermatol. Sci. 2009. V. 56. P. 168-180.

154. Manskikh V.N., Gancharova O.S., Nikiforova A.I., Krasilshchikova M.S., Shabalina I.G., Egorov M.V., Karger E.M., Milanovsky G.E., Galkin I.I., Skulachev V.P. Age-associated murine cardiac lesions are attenuated by the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 // Histol. Histopathol. 2015. V. 30. №3. P. 353-360.

155. Marengo B., Nitti M., Furfaro A.L., Colla R., De Ciucis C., Marinari U.M., Pronzato M.A., Traverso N., Domenicotti C. Redox homeostasis and cellular antioxidant systems: crucial players in cancer growth and therapy // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. V. 2016. P. 6235641.

156. Markovets A.M., Fursova A.Z., Kolosova N.G. Therapeutic action of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on retinopathy in OXYS rats linked with improvement of VEGF and PEDF gene expression // PLoS One. 2011. V. 6. №7. P. e21682.

157. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Manning P.T., Hauser S.D., Leahy K.M., Smith W.G., Isakson P.C., Seibert K. Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is antiinflammatory and nonulcerogenic // PNAS USA. 1994. V. 91. №8. P. 3228-3232.

158. Masinia E., Banib D., Vannaccia A., Pierpaolia S., Mannaionia P.F., Comhairc S.A.A., Xuc W., Muscolid C., Erzurumc S.C., Salveminie D. Reduction of antigen-induced respiratory abnormalities and airway inflammation in sensitized guinea pigs by a superoxide dismutase mimetic // Free Radic. Biol. Med. 2005. V. 39. P. 520-531.

159. Masters S.L. Specific inflammasomes in complex diseases // Clin. Immunol. 2013. V. 147. №3. P. 223-228.

160. Matsui T., Suzuki Y., Yamashita K., Yoshimaru T., Suzuki-Karasaki M., Hayakawa S., Yamaki M., Shimizu K. Diphenyleneiodonium prevents reactive oxygen species generation, tyrosine phosphorylation, and histamine release in RBL-2H3 mast cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 276. P. 742-748.

161. McManus M.J., Murphy M.P., Franklin J.L. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ prevents loss of spatial memory retention and early neuropathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // J. Neurosci. 2011. V. 31. №44. P. 15703-15715.

162. McShane M.P., Friedrichson T., Giner A., Meyenhofer F., Barsacchi R., Bickle M., Zerial M. A Combination of screening and computational approaches for the identification of novel compounds that decrease mast cell degranulation // J. Biomol. Screen. 2015. V. 20. P. 720-728.

163. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation // Nature. 2008. V. 454. №7203. P. 428-435.

164. Mittal M., Siddiqui M.R., Tran K., Reddy S.P., Malik A.B. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 20, №7. P. 1126-1167.

165. Mohora M., Greabu M., Totan A., Mitrea N., Battino M. Redox-sensitive signaling factors and antioxidants // Farmacia. 2009. 57. P. 399-411.

166. Molderings G.J. Mast cell function in physiology and pathophysiology // Biotrend Chem. AG. 2010. V. 5. P. 1-11.

167. Monaco J.L., Lawrence W.T. Acute wound healing an overview // Clin. Plast. Surg. 2003. V. 30. №1. P. 1-12.

168. Monaghan-Benson E., Burridge K. The regulation of vascular endothelial growth factor-induced microvascular permeability requires Rac and reactive oxygen species // Biol Chem. 2009. V. 284. №38. P. 25602-25611.

169. Moon T.C., Befus A.D., Kulka M. Mast cell mediators: their differential release and the secretory pathways involved // Front. Immunol. 2014. V. 5. P. 569.

170. Morgan M. J., Liu Z. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling // Nat. Pub. Group. 2010. V. 21. №1. P. 103-115.

171. Murphy M.P. Targeting lipophilic cations to mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1777. №7-8. P. 1028-1031.

172. Murphy M.P., Smith R.A. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007. V. 47. P. 629-656.

173. Nathan C. Points of control in inflammation // Nature. 2002. V. 420. №6917. P. 846-852.

174. Necas J., Bartosikova L. Carrageenan: a review // Veterinarni Medicina. 2013. V. 58. P. 187-205.

175. Niethammer P., Grabher C., Look A.T., Mitchison T.J. A tissue-scale gradient of hydrogen peroxide mediates rapid wound detection in zebrafish // Nature. 2009. V. 459. №7249. P. 996-999.

176. Norozian F., Kashyap M., Ramirez C.D., Patel N., Kepley C.L., Barnstein B.O., Ryan J.J. TGFbeta1 induces mast cell apoptosis // Exp. Hematol. 2006. V. 34. P. 579-587.

177. Oliani S.M., Lim L.H.K., Christian H.C., Pell K., Das A.M., Perretti M. Morphological alteration of peritoneal mast cells and macrophages in the mouse peritoneal cavity during the early phases of an allergic inflammatory reaction // Cell Biol. Int. 2001. V. 25. P. 795-803.

178. O'Malley Y., Fink B.D., Ross N.C., Prisinzano T.E., Sivitz W.I. Reactive oxygen and targeted antioxidant administration in endothelial cell mitochondria // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. №52. P. 39766-39775.

179. Ostman A., Frijhoff J., Sandin A., Bohmer F.D. Regulation of protein tyrosine phosphatases by reversible oxidation // J. Biochem. 201. V. 150. P. 345-356.

180. Persinger M.A., Lepage P., Simard J.P., Parker G.H. Mast cell numbers in incisional wounds in rat skin as a function of distance, time and treatment // Br. J. Dermatol. 1983 V. 108. №2. P. 179-187.

181. Petry A., Djordjevic T., Weitnauer M., Kietzmann T., Hess J., Görlach A. NOX2 and NOX4 mediate proliferative response in endothelial cells // Antioxid. Redox Signal. 2006. V. 8. №9-10. P. 1473-84.

182. Pinheiro A.R., Paramos-de-Carvalho D., Certal M., Costa M.A., Costa C., Magalhaes-Cardoso M.T., Ferreirinha F., Sevigny J., Correia-de-Sa P. Histamine induces ATP release from human subcutaneous fibroblasts, via pannexin-1 hemichannels, leading to Ca2+ mobilization and cell proliferation // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. №38. P. 27571-27583.

183. Plotnikov E.Y., Morosanova M.A., Pevzner I.B., Zorova L.D., Manskikh V.N., Pulkova N.V., Galkina S.I., Skulachev V.P., Zorov D.B. Protective effect of mitochondria-targeted antioxidants in an acute bacterial infection // PNAS. 2013. V. 110. P. E3100-E3108.

184. Popova E.N., Pletjushkina O.Y., Dugina V.B., Domnina L.V., Ivanova O.Y., Izyumov D.S., Skulachev V.P., Chernyak B.V. Scavenging of reactive oxygen species in mitochondria induces myofibroblast differentiation // ARS. 2010. V. 13. P. 1297-1307.

185. Qin Z., Fu Q., Zhang L., Yin H., Jin X., Tang Q., Lyu D., Yao K. Proliferative Effects of histamine on primary human pterygium fibroblasts // Mediators Inflamm. 2016. V. 2016. P. 9862496.

186. Radinger M., Jensen B.M., Swindle E., Gilfillan A.M. Assay of mast cell mediator // Methods Mol. Biol. 2015. V. 1220. P. 307-323.

187. Radu M., Chernoff J. An in vivo assay to test blood vessel permeability// J. Vis. Exp. 2013. V. 73. P. e50062.

188. Ransohoff R.M. Chemokines and chemokine receptors: standing at the crossroads of immunobiology and neurobiology // Immunity. 2009. V. 31. №5. P. 711-721.

189. Rashid A., Sadroddiny E., Ye H.T., Vratimos A., Sabban S., Carey E., Helm B. Diagnostic and therapeutic applications of rat basophilic leukemia cells // Mol. Immunol. 2012. V. 52. P. 224-228.

190. Rehman H., Liu Q., Krishnasamy Y., Shi Z., Ramshesh V.K., Haque K., Schnellmann R.G., Murphy M.P., Lemasters J.J., Rockey D.C., Zhong Z. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ attenuates liver fibrosis in mice // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2016. V. 8. №1. P. 14-27.

191. Rimessi A., Previati M., Nigro F., Wieckowski M.R., Pinton P. Mitochondrial reactive oxygen species and inflammation: molecular mechanisms, diseases and promising therapies // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016. V. 81. №PtB. P. 281-293.

192. Rivera J. NTAL/LAB and LAT: a balancing act in mast-cell activation and function // Trends Immunol. 2005. V. 26. P. 119-122.

193. Rodríguez-Colman M.J., Schewe M., Meerlo M., Stigter E., Gerrits J., Pras-Raves M., Sacchetti A., Hornsveld M., Oost K.C., Snippert H.J., Verhoeven-Duif N., Fodde R., Burgering B.M. Interplay between metabolic identities in the intestinal crypt supports stem cell function // Nature. 2017. V. 543. №7645. P. 424-427.

194. Romano M., Faggioni R., Sironi M., Sacco S., Echtenacher B., Di Santo E., Salmona M., Ghezzi P. Carrageenan-induced acute inflammation in the mouse air pouch synovial model. Role of tumour necrosis factor // Mediators Inflamm. 1997. V. 6. P. 32-38.

195. Ross M.F., Kelso G.F., Blaikie F.H., James A.M., Cochemé H.M., Filipovska A., Da Ros T., Hurd T.R., Smith R.A., Murphy M.P. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology // Biochemistry (Mosc). 2005. V. 70. №2. P. 222-230.

196. Sadaf N., Ahsan J., Ahmad S., Haque R. Mitochondria: a key player in stem cell fate // Cell Biology. V. 3. №2-1. P. 31-37.

197. Saprunova V.B., Lelekova M.A., Kolosova N.G., Bakeeva L.E. SkQ1 slows development of age-dependent destructive processes in retina and vascular layer of eyes of wistar and OXYS rats // Biochemistry (Mosc). 2012. V. 77. №6. P. 648-658.

198. Sasaki H., Kurotaki D., Tamura T. Regulation of basophil and mast cell development by transcription factors // Allergol. Int. 2016. V. 65. P. 127-134.

199. Scrivo R., Vasile M., Bartosiewicz I., Valesini G. Inflammation as "common soil" of the multifactorial diseases // Autoimmun. Rev. 2011. V. 10. №7. P. 369-374.

200. Segal A.W. The function of the NADPH oxidase of phagocytes and its relationship to other NOXs in plants, invertebrates, and mammals // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008. V. 40. №4-3. P. 604-618.

201. Sen C.K., Roy S. Redox signals in wound healing // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1780. №11. P. 1348-1361.

202. Sena L.A., Chandel N.S. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species, Mol. Cell. 2012. V. 48, 158-167.

203. Shin J., Pan H., Zhong X.P. Regulation of mast cell survival and function by tuberous sclerosis complex // Blood. 2012. V. 119. P. 3306-3314.

204. Shipounova I.N., Svinareva D.A., Petrova T.V., Lyamzaev K.G., Chernyak B.V., Drize N.I., Skulachev V.P. Reactive oxygen species produced in mitochondria are involved in age-dependent changes of hematopoietic and mesenchymal progenitor cells in mice. A study with the novel mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 // Mech. Ageing Dev. 2010. V. 131. P. 415-421.

205. Shiraishi M., Hirasawa N., Oikawa S., Kobayashi Y., Ohuchi K. Analysis of histamine-producing cells at the late phase of allergic inflammationin rats // Immunology. 2000. V. 99. №4. P. 600-607.

206. Shore P.A., Burkhalter A., Cohn V.H. A method for the fluorometric assay of histamine in tissues // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959. V. P. 127, 182-186.

207. Silachev D.N., Plotnikov E.Y., Zorova L.D., Pevzner I.B., Sumbatyan N.V., Korshunova G.A., Gulyaev M.V., Pirogov Y.A., Skulachev V.P., Zorov D.B. Neuroprotective effects of mitochondria-targeted plastoquinone and thymoquinone in a rat model of brain ischemia/reperfusion injury // Molecules. 2015. V. 20. P. 14487-14503.

208. Simon H.U., Haj-Yehia A., Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction // Apoptosis. 2000. V. 5. P. 415-418.

209. Sin Y.M., Sedgwick A.D., Chea E.P., Willoughby D A. Mast cells in newly formed lining tissue during acute inflammation: a six day air pouch model in the mouse // Ann. Rheum. Dis. 1986. V. 45. P. 873-877.

210. Siqueira H.D.S., Neto B.S., Sousa D.P., Gomes B.S., da Silva F.V., Cunha F.V.M., Wanderley C.W.S., Pinheiro G., Candido A.G.F., Wong D.V.T., Ribeiro R.A., Lima-Júnior R.C.P., Oliveira F.A. a-Phellandrene, a cyclic monoterpene, attenuates inflammatory response through neutrophil migration inhibition and mast cell degranulation // Life Sci. 2016. V. 160. P. 27-33.

211. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatnin A.A. Jr, Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies // Curr. Drug Targets. 2011. V. 12. №6. P. 800-826.

212. Sly L.M., Kalesnikoff J., Lam V., Wong D., Song C., Omeis S., Chan K., Lee C.W., Siraganian R.P., Rivera J., Krystal G. IgE-induced mast cell survival requires the prolonged generation of reactive oxygen species // J. Immunol. 2008. V. 181. P. 3850-3860.

213. Smith C.J., Smith J.C., Finn M.C. The possible role of mast cells (allergy) in the production of keloid and hypertrophic scarring // J. Burn Care Rehabil. 1987. V. 8. P. 126131.

214. Smith R.A., Murphy M.P. Mitochondria-targeted antioxidants as therapies // Discov. Med. 2011. V. 11. №57. P. 106-114.

215. Son A., Nakamura H., Kondo N., Matsuo Y., Liu W., Oka S., Ishii Y., Yodoi J. Redox regulation of mast cell histamine release in thioredoxin-1 (TRX) transgenic mice // Cell Res. 2006. 16. 230-239.

216. Son Y., Cheong Y.K., Kim N.H., Chung H.T., Kang D.G., Pae H.O. Mitogen-activated protein kinases and reactive oxygen species: how can ROS activate MAPK pathways? // J. Signal. Transduct. 2011. V. 2011. P. 792639-792644.

217. Soneja A., Drews M., Malinski T. Role of nitric oxide, nitroxidative and oxidative stress in wound healing // Pharmacol. Rep. 2005. V. 57. P. S108-119.

218. Song M.Y., Makino A., Yuan J.X. Role of reactive oxygen species and redox in regulating the function of transient receptor potential channels // Antioxid. Redox Signal. 2011. V. 15. P. 1549-1565.

219. Stankiewicz E., Wypasek E., Plytycz B. Short communication opposite effects of mast cell degranulation by compound 48/80 on peritoneal inflammation in Swiss and CBA mice // J. Pharmacol. 2001. V. 53. P. 149-155.

220. Stanley A., Thompson K., Hynes A., Brakebusch C., Quondamatteo F. NADPH oxidase complex-derived reactive oxygen species, the actin cytoskeleton, and Rho GTPases in cell migration // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 20. №13. P. 2026-2042.

221. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Alzheimer's disease-like pathology in senescence-accelerated OXYS rats can be partially retarded with mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 // J. Alzheimers Dis. 2014. V. 38. №3. P. 681-694.

222. Stokes K.Y., Clanton E.C., Russell J.M., Ross C.R., Granger D.N. NAD(P)H oxidase-derived superoxide mediates hypercholesterolemia-induced leukocyte-endothelial cell adhesion // Circ. Res. 2001. №88. P. 499-505.

223. Sun W.Y., Abeynaike L.D., Escarbe S., Smith C.D., Pitson S.M., Hickey M.J., Bonder C.S. Rapid histamine-induced neutrophil recruitment is sphingosine kinase-1 dependent // Am. J. Pathol. 2012. V. 180. №4. P. 1740-1750.

224. Supinski G.S., Murphy M.P., Callahan L.A. MitoQ administration prevents endotoxin-induced cardiac dysfunction // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. V. 297. №4. P. R1095-R1102.

225. Suzuki Y., Yoshimaru T., Inoue T., Niide O., Ra C. Role of oxidants in mast cell activation // Chem. Immunol. Allergy. 2005. V. 87. P. 32-42.

226. Suzuki Y., Yoshimaru T., Matsui T., Inoue T., Niide O., Nunomura S., Ra C. Fc epsilon RI signaling of mast cells activates intracellular production of hydrogen peroxide: role in the regulation of calcium signals // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 6119-6127.

227. Swindle E.J., Coleman J.W., DeLeo F.R., Metcalfe D.D. FcepsilonRI- and Fcgamma receptor-mediated production of reactive oxygen species by mast cells is lipoxygenase- and cyclooxygenase-dependent and NADPH oxidase-independent // J. Immunol. 2007. V. 179. P. 7059-7071.

228. Szeto H.H. Cell-permeable, mitochondrial-targeted, peptide antioxidants // AAPS J. 2006. V. 8. №2. E277-E283.

229. Tafani M., Sansone L., Limana F., Arcangeli T., De Santis E., Polese M., Fini M., Russo M.A. The interplay of reactive oxygen species, hypoxia, inflammation, and sirtuins in cancer initiation and progression // Oxid. Med. Cell Longev. 2016. V. 2016. P. 3907147.

230. Tagen M., Elorza A., Kempuraj D., Boucher W., Kepley C.L., Shirihai O.S., Theoharides T.C. Mitochondrial uncoupling protein 2 inhibits mast cell activation and reduces histamine content // J. Immunol. 2009. V. 183. P. 6313-6319.

231. Takada Y., Mukhopadhyay A., Kundu G.C., Mahabeleshwar G.H., Singh S., Aggarwal B.B. Hydrogen peroxide activates NF-kappa B through tyrosine phosphorylation of I kappa B alpha and serine phosphorylation of p65: evidence for the involvement of I kappa B alpha kinase and Syk protein-tyrosine kinase // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. №26. P. 24233-24241.

232. Takamiya R., Murakami M., Kajimura M., Goda N., Makino N., Takamiya Y., Yamaguchi T., Ishimura Y., Hozumi N., Suematsu M. Stabilization of mast cells by heme oxygenase-1: an anti-inflammatory role // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. V. 283. P.861-870.

233. Tan H.Y., Wang N., Li S., Hong M., Wang X., Feng Y. The reactive oxygen species in macrophage polarization: reflecting its dual role in progression and treatment of human diseases // Oxid. Med. Cell Longev. 2016. V. 2016. P. 2795090.

234. Tauzin S., Starnes T.W., Becker F.B., Lam P.Y., Huttenlocher A. Redox and Src family kinase signaling control leukocyte wound attraction and neutrophil reverse migration // J. Cell Biol. 2014. V, 207. №5. P. 589-598.

235. Theoharides T.C., Alysandratos K.D., Angelidou A., Delivanis D.A., Sismanopoulos N., Zhang B., Asadi S., Vasiadi M., Weng Z., Miniati A., Kalogeromitros D. Mast cells and inflammation // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1822. P. 21-33.

236. Theoharides T.C., Cochrane, D.E. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress // J. Neuroimmunol. 2004. V. 146. P. 1-12.

237. Tojo T., Ushio-Fukai M., Yamaoka-Tojo M., Ikeda S., Patrushev N., Alexander R.W. Role of gp91phox (Nox2)-containing NAD(P)H oxidase in angiogenesis in response to hindlimb ischemia // Circulation. 2005. V. 111. P. 2347-2355.

238. Toledano M.B., Leonard W.J. Modulation of transcription fac- tor NF-kappa B binding activity by oxidation-reduction in vitro // PNAS USA. 1991. V. 88. P. 4328-4332.

239. Toth R.K., Warfel N.A. Strange bedfellows: nuclear factor, erythroid 2-like 2 (Nrf2) and hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) in tumor hypoxia // Antioxidants (Basel). 2017. V. 6. №2. P. 27.

240. Trautmann A., Toksoy A., Engelhardt E., Bro E., Gillitzer R. Mast cell involvement in normal human skin wound healing: expression of monocyte chemoattractant protein-1 is correlated with recruitment of mast cells which synthesize interleukin-4 in vivo // J. Pathol. 2000. V. 190. №1. P. 100-106.

241. Tschopp J., Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production? // Nat. Rev. Immunol. 2010. V. 10. P. 210-215.

242. Tsirogianni A.K., Moutsopoulos N.M., Moutsopoulos H.M. Wound healing: immunological aspects // Injury. 2006. V. 37. P. S5-12.

243. Van Buul J.D., Hordijk P.L. Signaling in leukocyte transendothelial migration // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. V. 24. P. 824-833.

244. Vega M.A., Corbí A.L. Human macrophage activation: too many functions and phenotypes for a single cell type // Inmunología. 2006. V. 25. P. 248-272.

245. Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils // Nat. Rev. Immunol. 2013. V. 13. P. 362-375.

246. Vorobjeva N., Prikhodko A., Galkin I., Pletjushkina O., Zinovkin R., Sud'ina G., Chernyak B., Pinegin B. Mitochondrial reactive oxygen species are involved in

chemoattractant-induced oxidative burst and degranulation of human neutrophils in vitro // Eur. J. Cell Biol. 2017. V. 96. №3. Р. 254-265.

247. Wagener F. A. D. T. G., Carels C. E., Lundvig, D. M. S. Targeting the redox balance in inflammatory skin conditions // Int. J. Mol. Sci. 2013. V. 14. №5. P. 9126-9167.

248. Wang Y., Zang Q.S., Liu Z., Wu Q., Maass D., Dulan G., Shaul P.W., Melito L., Frantz D.E., Kilgore J.A., Williams N.S., Terada L.S., Nwariaku F.E. Regulation of VEGF-induced endothelial cell migration by mitochondrial reactive oxygen species // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011. V. 301. №3. Р. C695-C704.

249. Warnatsch A., Tsourouktsoglou T.D., Branzk N., Wang Q., Reincke S., Herbst S., Gutierrez M., Papayannopoulos V. Reactive oxygen species localization programs inflammation to clear microbes of different size // Immunity. 2017. V. 46. №3. Р. 421-432.

250. Weidinger A., Mullebner A., Paier-Pourani J., Banerjee A., Miller I., Lauterböck L., Duvigneau J.C., Skulachev V.P., Redl H., Kozlov A.V. Vicious inducible nitric oxide synthase-mitochondrial reactive oxygen species cycle accelerates inflammatory response and causes liver injury in rats // Antioxid. Redox. Sig. 2015. V. 22. №7. Р. 572-586.

251. Weller C.L., Collington S.J., Williams T., Lamb J.R. Mast cells in health and disease // Clin. Sci. (London). 2011. V. 120. P. 473-484.

252. Weller K., Foitzik K., Paus R., Syska W., Maurer M. Mast cells are required for normal healing of skin wounds in mice // FASEB J. 2006. 20. №13. P. 2366-2368.

253. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle // Nat. Rev. Immunol. 2014. 14, 478-494.

254. West A.P., Brodsky I.E., Rahner C., Woo D.K., Erdjument-Bromage H., Tempst P., Walsh M.C., Choi Y., Shadel G.S., Ghosh S. TLR signalling augments macrophage bactericidal activity through mitochondrial ROS // Nature. 2011. V. 472. №7344. Р. 476-480.

255. Widgerow A.D. Cellular resolution of inflammation-catabasis // Wound Repair Regen. 2012. V. 20. №1. Р. 2-7.

256. Wilgus T.A., Wulff B.C. The importance of mast cells in dermal scarring // Adv. Wound Care (New Rochelle). 2014. V. 3. №4. Р. 356-365.

257. Wlaschek M., Scharffetter-Kochanek K. Oxidative stress in chronic venous leg ulcers // Wound Repair Regen. 2005. V. 13. №5. P. 452-461.

258. Wright H.L., Moots R.J., Bucknall R.C., Edwards S.W. Neutrophil function in inflammation and inflammatory diseases // Rheumatology. V. 49. №9, P. 1618-1631.

259. Wright H.L., Moots R.J., Edwards S.W. The multifactorial role of neutrophils in rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Rheumat. 2014. V. 10. P. 593-601.

260. Wulff B.C., Parent A.E., Meleski M.A., DiPietro L.A., Schrementi M.E., Wilgus T.A. Mast cells contribute to scar formation during fetal wound healing // J. Invest. Dermatol. 2012. V. 132. №2. P. 458-465.

261. Wulff B.C., Wilgus T.A. Mast cell activity in the healing wound: more than meets the eye? // Exp. Dermatol. 2013. V. 22. №8. P. 507-510.

262. Xiao L., Xu X., Zhang F., Wang M., Xu Y., Tang D., Wang J., Qin Y., Liu Y., Tang C., He L., Greka A., Zhou Z., Liu F., Dong Z., Suna L. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ ameliorated tubular injury mediated by mitophagy in diabetic kidney disease via Nrf2/PINK1 // Redox Biol. 2017. V. 11. P. 297-311.

263. Xu X., Rivkind A., Pappo O., Pikarsky A., Levi-Schaffer F. Role of mast cells and myofibroblasts in human peritoneal adhesion formation// Ann. Surg, 2002. V. 236. P. 593601.

264. Yang B., Yang C., Wang P., Li J., Huang H., Ji Q., Liu J., Liu Z. Food allergen-induced mast cell degranulation is dependent on PI3K-mediated reactive oxygen species production and upregulation of store-operated calcium channel subunits // Scand. J. Immunol. 2013. V. 78. P. 35-43.

265. Yang Y., Karakhanova S., Soltek S., Werner J., Philippov P.P., Bazhin A.V. In vivo immunoregulatory properties of the novel mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 // Mol. Immunol. 2012. V. 52. №1. P. 19-29.

266. Yoshimaru T., Suzuki Y., Matsui T., Yamashita K., Ochiai T., Yamaki M., Shimizu K. Blockade of superoxide generation prevents high-affinity immunoglobulin E receptor-mediated release of allergic mediators by rat mast cell line and human basophils // Clin. Exp. Allergy. 2002. V. 32. P. 612-618.

267. Yu Y., Blokhuis B.R., Garssen J., Redegeld F.A. Non-IgE mediated mast cell activation // Eur. J. Pharmacol. 2016. V. 778. P. 33-43.

268. Zakharova V.V., Pletjushkina O.Yu., Galkin I.I., Zinovkin R.A., Chernyak B.V., Krysko D.V., Bachert C., Krysko O., Skulachev V.P., Popova E.N. Low concentration of uncouplers of oxidative phosphorylation decreases the TNF induced endothelial permeability and lethality in mice // BBA Molecular Basis of Disease. 2017. V. 1863. P. 968-977.

269. Zhang J., Wang X., Vikash V., Ye Q., Wu D., Liu Y., Dong W. ROS and ROS-mediated

cellular signaling // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. V. 2016. P. 4350965.

130

270. Zhang Y., Choksi S., Chen K., Pobezinskaya Y., Linnoila I., Liu Z.G. ROS play a critical role in the differentiation of alternatively activated macrophages and the occurrence of tumor-associated macrophages // Cell Res. 2013. V. 23. №7. Р. 898-914.

271. Zhou Y., Tung H.Y., Tsai Y.M., Hsu S.C., Chang H.W., Kawasaki H., Tseng H.C., Plunkett B., Gao P., Hung C.H., Vonakis B.M., Huang S.K. Aryl hydrocarbon receptor controls murine mast cell homeostasis // Blood. 2013. V. 121. P. 3195-3204.

272. Zinovkin R.A., Romaschenko V.P., Galkin I.I., Zakharova V.V., Pletjushkina O.Y., Chernyak B.V., Popova E.N. Role of mitochondrial reactive oxygen species in age-related inflammatory activation of endothelium // Aging (Albany). 2014. V. 6. P. 661-674.

273. Сайт Creative Biolabs [Электронный ресурс]. 2011. Дата обновления: 2018. дд.мм.гггг.ЦКЬ: https://www.creative-biolabs.com/drug-discovery/therapeutics/carrageenan-air-pouch-model.htm (дата обращения: 28.08.2018).

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую признательность научному руководителю доц. кафедры клеточной биологии и гистологии О. П. Ильинской за внимательное отношение, ценные советы, терпение и понимание во время выполнения диссертационной работы. Также хочу поблагодарить своих коллег А. В. Федорова, О. Ю. Плетюшкину, Е. Н. Попову, И. И. Галкина, В. В. Захарову, В. П. Ромащенко, Р. А. Зиновкина, Б. В. Черняка за помощь в освоении методов, планировании и проведении исследования, плодотворные дискуссии и постоянную поддержку. Отдельную благодарность хочу выразить Т. В. Васильевой за полученные навыки работы в области микротехники, неоценимую помощь в проведении экспериментов и чуткое отношение.