Роль митохондриальных активных форм кислорода в регуляции воспалительного ответа эндотелия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Галкин, Иван Ильич
Галкин, Иван Ильич
кандидат наук
2015
- Специальность ВАК РФ03.03.04
- Количество страниц 152
Оглавление диссертации кандидат наук Галкин, Иван Ильич
Оглавление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ПАТОЛОГИЙ
1.1. Роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
1.1.1. Роль воспаления в развитии атеросклероза и атеротромбоза
1.2. Возрастные факторы, вызывающие активацию эндотелия
1.3. Адгезия лейкоцитов - важный эффект активации эндотелия
ГЛАВА 2. СИГНАЛЬНЫЕ КАСКАДЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ
2.1. Комплекс рецептора ФНО
2.2. Сигнальный путь NFkB
2.3. Сигнальные пути митоген-активируемых протеинкиназ
2.4. Регуляция клеточной смерти фактором некроза опухоли
ГЛАВА 3. МИТОХОНДРИИ КАК СИГНАЛЬНЫЕ ОРГАНЕЛЛЫ В КЛЕТКАХ ЭНДОТЕЛИЯ
3.1. Продукция активных форм кислорода в митохондриях
3.2. Антиоксидантные механизмы митохондрий
2
I II1III II 111 Г ¡111 1 РП1ШШ Г ' 1 р ' 1 I i ИНГ ШИ1НП! ИНИРИИИПИГтП
3.3. Разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования
ГЛАВА 4 .МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ
4.1. Митохондриально направленные антиоксиданты и липофильные катионы могут выступать в роли разобщителей
ГЛАВА 5. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
5.1. Материалы и реагенты
5.2. Животные
5.2.1. Выделение РНК из аорт мышей
5.2.2. Определение концентрации мРНК ICAM1 в аортах мышей методом микрочипа
5.2.3. Анализ транскрипционных путей с помощью базы данных KEGG
5.2.4. Обратная транскрипция
5.2.5. Определение концентрации мРНК ICAM1 методом ПЦР в реальном времени
5.2.6. Определение концентрации ФНО и IL-6 в сыворотке крови мышей методом ELISA
5.3. Клетки
5.3.1. Цитотоксический тест
5.3.2. Оценка количества клеток со сниженным содержанием ДНК
5.3.3. Анализ адгезии лимфоцитов к монослою эндотелиальных клеток
5.3.4. Определение концентрации мРНК ICAM1 в клетках линии EA.hy926
5.3.5. Оценка экспрессии ICAM1 на поверхности клеток (In-cell Western Blot)
5.3.6. Определение концентрации IL-6 и IL-8 в культуральной среде56
5.3.7. Определение относительной разности потенциалов мембран митохондрий
5.3.7. Вестерн блот
5.3.8. Выделение ядерной фракции для определения содержания р65 в ядре
5.3.9. Выделение цитоплазматической фракции для определения содержания уровня цитохрома с
5.3.10. Иммунофлуоресценция
5.3.11. Оценка морфологии ядер клеток
5.3.12. Статистическая обработка результатов
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 6. МИТОХОНДРИАЛЬНО-НАПРАВЛЕННЫЙ АНТИОКСИДАНТ SKQ1 ПОДАВЛЯЕТ АКТИВАЦИЮ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ in vivo
6.1. Действие длительного приема SkQl на профиль экспрессии генов в аортах и сердцах 14-месячных мышей линии BALB/c
6.2. SkQl снижает уровень экспрессии мРНК ICAM1 у старых мышей линии С57В1аск/СВА
6,3. SkQl не влияет на уровень ФНО и IL-6 в крови старых мышей Fl(CBAxC57Bl/6) и мышей линии C57BLKS-Leprdb/J с наследственным ожирением и диабетом II типа
ГЛАВА 7. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ EA.HY926 И ECV304
7.1. Определение фактора Виллебранда
7.2. Определение VE-кадгерина
7.8. Оценка реакции клеток линий ECV304 и EA.hy926 на фактор некроза опухоли
ГЛАВА 8. МИТОХОНДРИАЛЫЮ-НАПР AB ЛЕННЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ ПРЕДОТВРАЩАЮТ АПОПТОЗ КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ in vitro
8.1. ФНО инициирует апоптоз клеток линии EA.hy926. SkQRl предотвращает развитие ФНО-зависимого апоптоза
8.2. SkQRl подавляет митохондриальный путь индукции апоптоза
ГЛАВА 9. МИТОХОНДРИАЛЬНО-НАПРАВЛЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПОДАВЛЯЮТ АКТИВАЦИЮ КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ in vitro
9.1. Митохондриально-направленные антиоксиданты подавляют активацию эндотелия, вызванную ФНО
9.2. Разобщители дыхания и окислительного фосфорилирования подавляют активацию эндотелия
5
шкшвштшяшш агш hi is i и ни кшмвмя ■■«■»шиш» i iimishsihi «шапннвш
ГЛАВА 10. МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНО-НАПРАВЛЕННЫХ АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ
АКТИВАЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ФНО
10.1 В клетках линии EA.hy926 активация эндотелия регулируется преимущественно NFkB- зависимым сигнальным путём
10.2. SkQl не влияет на активность МАР-киназ
10.3. SkQl снижает уровень фосфорилирования 1кВа
10.4. SkQl подавляет перемещение р65 в ядро
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
6
яжешя ШЯ ■ ■■ в шнж ШШ % ЯШЖ i \ ипикшншшш шпс н 11 е с i' f i 1 m я 1 я 5яи 5 si s?ihiib" s ur-'.w нш \ m 5 \ ísiii-b» t мм х * iiíi шши я ■ «si и kiis шви
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Apaf-1 —Apoptotic peptidase activating factor 1, апоптотический протеаза-активирующий фактор-1
ATF — фактор активации транскрипции BAFF — фактор активации В-лимфоцитов Ci2R1 —додецилродамин 19 Ci2TPP — додецилтрифенилфосфоний
CARD — Caspase recruitment domain, домен, рекрутирующий каспазу СОХ-2 — циклоооксигеназа
DED — death effector domain, эффекторный домен смерти DISC — death inducing signaling complex, сигнальный комплекс, индуцирующий смерть
DMEM — Dulbecco's Modified Eagle's Medium — модифицированная по способу Дульбекко среда Игла DTT — дитиотреитол
ELISA — enzyme-linked immunosorbent assay, иммуноферментный анализ
eNOS — эндотелиальная синтаза оксида азота (II)
FADD — Fas-ассоциированный белок с доменом смерти
FBS — Fetal bovine serum — телячья эмбриональная сыворотка
FLIP — FLICE-like inhibitory protein, FLICE-подобный ингибиторный
белок
ICAM1 — молекула межклеточной адгезии-1
Ifn-y — интерферон гамма
IL-1 — интерлейкин
IL-4 — интерлейкин
IL-6 — интерлейкин
■ ■К ШИШ SIR IIIBIIB ■■■ !■■■■ Я!1 ■■■■! I Ш1ВШ I ■■■! ■■■■ ■■■■ ■ IP I III! МИНИНЕ НПМНМ
IL-8 — интерлейкин
JAM — белки адгезии плотных контактов
JDP — фактор димеризации c-Jun
HUVEC — human umbilical vein endothelial cells, клетки эндотелия пуповинной вены человека LFA-1 — интегрин аф2 MAdCAM — адрессин
МАРК — митоген-активируемые протеиновые киназы МСР-1 — моноцитарный хемотаксический фактор-1 MIP-1 —Макрофагальный воспалительный белок-1 MitoQ — 10-(6'-убихинол)децилтрифенилфосфоний МТТ — 3-(4,5-Диметилтиозол-2-ол)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромид
NAC — К-ацетил-Б-цистеин
NFkB — ядерный транскрипционный фактор «каппа-би» PARP — Poly ADP ribose polymerase, Поли(АДФ-рибоза)-полимераза РЕСАМ — тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии PPAR — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами RANKL — рецептора активатора лиганда NFkB RANTES — хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации
SkQl — Ю-(б'-пластохинонил) децилтрифенилфосфоний SkQRl — Ю-(б'-пластохинолил) децилродамин 19 TMRM — метиловый эфир тетраметилового родамина TRADD — TNF-R1-ассоциированный белок с доменом смерти UCP — uncoupling protein, разобщающий белок VCAM-1 — васкулярная молекула клеточной адгезии 1 VLA-4 — интегрин a4pi
8
КП1 ■■ I
И IB № I
I I ЯП I Н111Г111111НШ!ШШН1111
гУАБ-РМК — бензоксикарбонил - валил-аланил-аспарагил-(ОМе) -флуорометилкетон
АФК — активные формы кислорода
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНФ — 2,4 динитрофенол
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
РНК — рибонуклеиновая кислота
ТТФБ— тетрахлортрифлуорометил бензимидазол
ФНО — фактор некроза опухолей
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клеточная биология, цитология, гистология», 03.03.04 шифр ВАК
Воздействие митохондриально-направленного антиоксиданта SKQ1 на острое воспаление и активацию тучных клеток2018 год, кандидат наук Челомбитько, Мария Александровна
генов системы врожденного иммунитета и противовирусного ответа под действием препаратов интерферонов и их индукторов»,2016 год, кандидат наук Шувалов Александр Николаевич
Патогенетическая роль генетического полиморфизма и экспрессии толл-подобных рецепторов у больных ишемическим инсультом2018 год, кандидат наук Крохалева Юлия Александровна
Механизмы BDNF-опосредованной адаптации нервной системы к действию гипоксии2019 год, кандидат наук Астраханова Татьяна Александровна
Регуляция поглощения и утилизации глюкозы под действием интерлейкина-4 в адипоцитах2024 год, кандидат наук Мичурина Светлана Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль митохондриальных активных форм кислорода в регуляции воспалительного ответа эндотелия»
ВВЕДЕНИЕ
Эндотелий кровеносных сосудов часто рассматривают как отдельный орган, несмотря на его диффузную локализацию. Он выполняет ряд важных функций, среди которых отдельно следует отметить регуляцию воспалительного ответа и проницаемости сосудов. Нарушение этих функций приводит к развитию большого числа сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как атеросклероз. Эти заболевания часто ассоциированы со старением или с некоторыми патологическими состояниями, например, с диабетом. В данный момент накоплено большое количество данных, указывающих на роль активных форм кислорода в развитии этих заболеваний и прогрессировании чрезмерного воспаления сосудистого эндотелия. Одним из основных источников активных форм кислорода в клетке являются митохондрии. Однако роль непосредственно митохондриальных активных форм кислорода, а также механизмы регуляции ими воспаления на данный момент ещё не достаточно изучены и представляют большой научный и практический интерес.
Для установления роли митохондриальных активных форм кислорода (АФК) в последнее время активно применяются митохондриально-направленные антиоксид анты. В экспериментах на животных эти соединения демонстрируют лечебный эффект на моделях заболеваний воспалительного характера, в частности, сердечно-сосудистых. Помимо антиоксидантных свойств эти вещества проявляют свойства разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования, и механизм их действия может быть связан с разобщением. Прояснение механизма действия митохондриально-направленных антиоксидантов позволит лучше понять механизм передачи сигнала митохондриями.
В свою очередь, определение роли митохондриальных АФК в передаче сигнала воспаления прояснит некоторые особенности этого сложного процесса. Последнее может поспособствовать разработке новых лекарственных препаратов, направленных на предупреждение и лечение большого спектра сердечно-сосудистых заболеваний.
шяятшжмшттвжтшшшшш яшжшвяш~ш г и* гттвшшя »» и * 1П »I <. ■ ■ ■ г > ■ ш." шшг. г шш ■ ■ ■ г шиш >■■ '> !'■**■■
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ
Целью данной работы было исследование роли митохондриальных активных форм кислорода в процессах воспалительной активации клеток эндотелия и развитии провоспалительных возрастных изменений сосудов. Были поставлены следующие задачи:
1. Определить влияние митохондриально-направленных антиоксидантов на ряд возрастных провоспалительных изменений в сосудах мышей Р1(СВАхС57В1/6): уровень про-воспалительных цитокинов 1Ь-6 и ФИО в крови, а также уровень экспрессии регуляторов адгезии лейкоцитов (1САМ1, УСАМ1, ФИО, МСР-1) в аортах.
2. Исследовать механизмы действия митохондриально-направленных антиоксидантов на процесс воспалительной активации клеток эндотелия, индуцированный ФИО.
3. Изучить действие митохондриально-направленных антиоксидантов на апоптоз клеток эндотелия, вызванный высокими концентрациями ФИО.
Е I IIII 1В В I № ПК Е I I С III 9КВ I КЕ1 Ж > I I II !В I ЕЕ ЕЕ ЕВ ЕЕК В №11 КГ( К
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ПАТОЛОГИЙ
1.1. Роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
С возрастом повышается риск развития таких сердечно-сосудистых
заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертония, дистония, атеросклероз [Wang, 2012], атеротромбоз, тромбоэмболия; ухудшается способность к регенерации [Ashcroft, 2002]. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной потери трудоспособности, снижения качества жизни и смертности в РФ. Так, по данным Росстата РФ, в 2012 году заболевания системы кровообращения являлись причиной смерти 737,1 чел. на 100000 населения, при общей смертности от всех причин 1331,2 чел. на 100000 населения. Таким образом, доля смертности от сердечнососудистых заболеваний составляет более 50% всех случаев смертности [Федерации, 2012].
Многие из этих заболеваний связаны с патологиями сосудистого эндотелия. Сосудистый эндотелий выполняет ряд важнейших функций: барьерную, сигнальную; регулирует ангиогенез, кровяное давление и содержание факторов свёртываемости крови [Pober, 2007], а также является ключевым участником воспалительного ответа. Его чрезмерная активация в старости приводит к развитию таких патологий, как хронические незаживающие раны [Hart, 2002], синдром диабетической стопы [Bharara, 2012], атеросклероз [Liuzzo, 2001], аллергия (гиперчувствительность 1 типа) [Cavani, 2008; Krause, 2012; Zielinski, 2012; Shukla, 2013], миопатия [Teener, 2012].
1.1.1. Роль воспаления в развитии атеросклероза и атеротромбоза
Самым часто встречающимся сердечно-сосудистым заболеванием является атеросклероз. Среди причин возникновения атеросклероза —
i I I № I ¡9 ■ IIP HliBf ! IB IHR i Ш
! IM l'lf l Ъ
v Iii rr \ m
нарушение обмена липидов, в частности, увеличение доли липопротеидов низкой и очень низкой плотности и ассоциированного с ними холестерина [Williams, 1995; Nakashima, 2008], высокий уровень цитокинов ФНО и IL-6 [Bruunsgaard, 2001; Michaud, 2013], накопление ошибок в ДНК, окислительный стресс. Эти факторы вызывают состояние, называемое клеточным старением [Wang, 2012]. Поступление и накопление липопротеидов в интиме сосудов - это первый этап развития атеросклероза [Nakashima, 2008]. В результате накопления липопротеидов образуются так называемые липидные пятна. Процесс их формирования обратимый; они могут рассасываться. Если же поступившие в интиму липопротеиды вступают в процессы окисления, то в дальнейшем это ведёт к окислению белков и стимуляции атерогенеза [Steinberg, 1997; Heinecke, 1998], и липидные пятна становятся предшественниками атеросклеротических бляшек. Как окисленные, так и восстановленные ЛПНП стимулируют экспрессию молекул адгезии клетками сосудистого эндотелия [Smalley, 1996; Kita, 2001]. Активация эндотелия приводит к инфильтрации лейкоцитов в интиму сосудов. Окисление ЛПНП, в частности, липоксигеназами [Yamashita, 1999], приводит к запуску в клетках эндотелия сигнальных каскадов, регулирующих процессы привлечения и адгезии лейкоцитов в область формирующейся бляшки [Hedrick, 1999; Patricia, 1999; Viita, 1999]. Клетки эндотелия в ответ на такие молекулы, как ФНО, IL-1 и -4 и интерферон-у начинают экспрессировать молекулы адгезии [Couffinhal, 1994] и цитокины [Rollins, 1990; Rollins, 1991; Brown, 1994]. Лейкоциты тоже экспрессируют цитокины, активирующие эндотелий и стимулирующие процессы адгезии и инфильтрации лейкоцитов в интиму сосуда. В результате действия всех этих факторов происходит накопление лейкоцитов, в частности нейтрофилов и моноцитов, в стенке сосуда. В дальнейшем часть моноцитов дифференцируется в макрофаги, которые в большом количестве
поглощают липиды. Впоследствии из макрофагов образуются ксантомные (пенистые) клетки [Yuan, 2012], которые могут как выходить из стенки сосуда [Gerrity, 1981], так и подвергаться апоптозу непосредственно в сосуде, увеличивая содержание липидов в липидном пятне [Hegyi, 1996].
Заключительный этап формирования бляшки - миграция гладкомышечных клеток в область липидного пятна и их последующая пролиферация под действием цитокинов и ростовых факторов. Гладкомышечные клетки являются основным источником коллагена, синтез которого приводит к фиброзу и образованию полноценной атеросклеротической бляшки [Rivard, 2000].
Проатерогенные факторы, такие, как высокая концентрация глюкозы [Du, 1998], повышенная концентрация ЛПНП [Dimmeler, 1997; Lizard, 1997] и окислительный стресс [Dimmeler, 1997], могут стимулировать апоптоз эндотелиальных клеток. В свою очередь, повреждение сосудистого эндотелия ускоряет развитие атеросклероза [Dimmeler, 1998]. К обнажившейся в результате апоптоза эндотелиальных клеток базальной мембране могут прикрепляться тромбоциты, что впоследствии может приводить к развитию атеротромбоза - образованию тромба в артерии вследствие разрыва или повреждения бляшки.
1.1.2. Роль воспаления в развитии незаживающих ран
Другой процесс, протекание которого может быть нарушено в старости на фоне преобладания воспалительных стимулов - заживление раны. Традиционно в заживлении раны выделяются три основные фазы. В течение воспалительной фазы в рану проникают сначала нейтрофилы, потом макрофаги, которые посредством фагоцитоза удаляют из раны фрагменты разрушенных тканей, посторонние объекты и микроорганизмы. Помимо этого, макрофаги секретируют провоспалительные цитокины и факторы
роста, привлекающие другие клетки (моноциты, фибробласты) в область раны и обеспечивающие их пролиферацию. Пролиферативная фаза характеризуется заполнением области раны грануляционной тканью и восстановлением сосудистой системы. Основную роль в этом процессе играют фибробласты, которые активно мигрируют в область раны, когда в ней исчезают кровяные сгустки и снижается воспалительная активность. Последняя стадия заживления - это стадия эпителизации раны. Важную роль в этом процессе играют фибробласты. Они дифференцируются в миофибробласты, которые синтезируют коллагены I и III и обеспечивают стягивание краёв раны [Gabbiani, 2003]. Грануляционная ткань теряет воду, заменяется рубцовой, а поверхность раны начинает затягиваться эпителиальными клетками, которые мигрируют от краёв раны и активно делятся.
С возрастом у большинства млекопитающих и человека репаративные способности тканей существенно снижаются [Ashcroft, 2002]. Нарушения репарации наблюдаются на разных стадиях заживления раны, например, затягивается воспалительная фаза [Ashcroft, 1999; Gosain, 2004; Menke, 2007]. В ранах старых животных существенно увеличивается количество нейтрофилов, которые присутствуют в них даже после эпителизации [Ashcroft, 1999; Menke, 2007]. Это может быть связано с увеличением общего количества нейтрофилов в крови при старении [Cakman, 1997], а также с повышенной активацией эндотелия, который регулирует миграцию нейтрофилов в ткани с помощью экспрессии хемоаттрактантов [Takahashi, 2008] и молекул адгезии. Данные о повышении уровня молекул адгезии в сосудах при старении получены для человека [Ashcroft, 1998] и грызунов [Ungvari, 2011]. Кроме того, у старых мышей обнаружено повышение количества макрофагов в ране при их пониженной способности к фагоцитозу, что может замедлить завершение воспалительной фазы и
заживления раны в целом [Swift, 2001]. Часто заживление раны при старении замедляется и во время прохождения фазы эпителизации. Фибробласты, выделенные из тканей пожилых людей, отличаются сниженной способностью к миграции, пролиферации и дифференцировки, по сравнению с фибробластами молодых людей [Ashcroft, 1995; Shiraha, 2000; Simpson, 2009].
Аналогичные проблемы наблюдаются и при заживлении ран у больных диабетом. Например, воспалительная фаза заживления раны у крыс-диабетиков длится дольше, чем у здоровых, а к сроку, когда нейтрофилы должны покинуть рану и быть заменены на макрофаги, их количество в ране у диабетиков значительно выше, чем у здоровых крыс [Komesu, 2004].
1.2. Возрастные факторы, вызывающие активацию эндотелия
1.2.1. Повышенный окислительный стресс
Существует ряд причин, которые вызывают активацию эндотелия и связанные с этим патологии при старении. Одна из них - повышенный окислительный статус, развивающийся с возрастом. При старении наблюдается ослабление антиоксидантной системы организма. Снижается активность тиоредоксинредуктазной и глутатионтрансферазной систем [Cho, 2003], активность транскрипционного фактора Nrf2 [Ungvari, 2011]. Повышается генерация радикалов (причём как активных форм кислорода (АФК), так и активных форм азота: супероксид радикала, гидроксил радикала, пероксида, пероксинитрита и т. д.) [van der Loo, 2000; Hamilton, 2001; Eskurza, 2006; Donato, 2007; Ungvari, 2011]. Повышенный при старении уровень активных форм кислорода создаёт условия для развития патологий воспалительного характера: нарушение синтеза NO, посттрансляционные окислительные модификации белков, в дальнейшем - возникновение сосудистых дисфункций [Bachschmid, 2013]. При высоком уровне АФК
повышается вероятность развития атеросклероза [Ozkanlar, 2012], в частности, за счёт окисления поступивших в интиму липопротеидов, что в дальнейшем ведёт к окислению белков [Steinberg, 1997; Heinecke, 1998]. Высокий уровень АФК является одной из причин, замедляющих заживление ран у старых животных [Soybir, 2012].
Помимо окисления и повреждения макромолекул, АФК регулирует провоспалительные сигнальные пути и синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов.
1.2.2. Активация при старении сигнальных путей, участвующих в регуляции
воспаления
NFkB - важнейший сигнальный путь, регулирующий экспрессию медиаторов воспаления: молекул адгезии, цитокинов, факторов роста [Makarov, 2000]. Этот путь является редокс-чувствительным [Gloire, 2006; Morgan, 2011], а уровень окислительного стресса, как упоминалось выше, увеличивается при старении. Активность NFkB также растёт при старении [Chung, 2006; Sung, 2006; Donato, 2007; Ungvari, 2007]. Кроме того, она регулируется МАР-киназами р38 [Craig, 2000; Baeza-Raja, 2004] и JNK [Papa, 2006]. Сами МАР-киназные сигнальные пути тоже регулируются NFkB. МАР-киназные сигнальные пути также принимают участие в регуляции воспаления: сигнальный каскад р38 регулирует синтез цитокинов и развитие воспалительного ответа в различных тканях [Kang, 2008; Kim, 2008], а сигнальный каскад JNK играет важную роль в регуляции апоптоза [Chen, 2012]. Активность всех МАР-киназ, включая ERK, увеличивается с возрастом, и стимулируется АФК, аналогично NFkB [Kim, 2002; Son, 2011]. Таким образом, АФК, генерация которых растёт с возрастом, стимулируют сигнальные пути, ответственные за регуляцию различных медиаторов воспаления: цитокинов, молекул адгезии и так далее.
1.2.3. Повышение содержания медиаторов воспаления при старении
Как было сказано выше, NFKB-зависимый и МАР-киназные сигнальные пути регулируют экспрессию провоспалительных макромолекул.
Концентрации медиаторов и ферментов, участвующих в развитии воспаления, в частности, ФНО, IL-lß, IL-6, циклооксигеназы-2 и индуцибельной NO-синтазы [Kim, 2002; Krabbe, 2004; Chung, 2006] растут при старении. Также увеличивается содержание молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), Р-, Е-селектинов [Zou, 2004], и продуктов активности циклооксигеназы - тромбоксанов и простагландинов [Gomez-Hernandez, 2006].
Повышение концентраций этих макромолекул приводит к развитию воспаления. ФНО, IL-lß и IL-6 обеспечивают дальнейшее распространение воспалительного сигнала, активируют и повреждают эндотелий [Polunovsky, 1994; Pober, 1998]. Хемоаттрактанты IL-8, RANTES и МСР-1 активируют макрофаги и привлекают их в очаг воспаления [Сагг, 1994; Kohidai, 1998]. При воспалении часто наблюдается гиперэкспрессия индуцибельной синтазы оксида азота, что приводит к генерации активных форм азота и геморрагическому шоку [Szabo, 1999; Mungrue, 2002]. ФНО также принимает участие в развитии окислительного стресса [Khaper, 2010].
Активация провоспалительных сигнальных путей при старении, в том числе под действием окислительного стресса, приводит к повышению экспрессии медиаторов воспаления. Эти цитокины вызывают воспаление и повреждение сосудистого эндотелия, приводящие к развитию разнообразных старческих заболеваний и патологий. Кроме того, цитокины также стимулируют окислительный стресс, создавая положительную обратную связь.
1.3. Адгезия лейкоцитов - важный эффект активации эндотелия
Инфильтрация и накопление макрофагов в интиме сосудов - один из
первых этапов развития атеросклероза. Продолжительное и избыточное накопление нейтрофилов и макрофагов в области раны становится причиной задержки заживления раны. В обоих случаях важную роль играет процесс адгезии лейкоцитов, регулируемый сосудистым эндотелием.
В кровотоке постоянно присутствуют лейкоциты. При отсутствии воспалительного сигнала они достаточно свободно перемещаются в кровяном русле. Они могут ненадолго прикрепляться к эндотелию за счёт низкоаффинных взаимодействий поверхностных белков нейтрофилов PSGL-1 и CD34 с Е-, Р- и V-селектинами эндотелия, расположенными на его поверхности, после чего продолжают свое движение. Данный феномен получил название «роллинг» («качение»). Роллинг обеспечивает постоянный контакт белых клеток крови с эндотелием. При активации эндотелия, вызванной воспалительными факторами, на поверхности эндотелия возрастает содержание селектинов, что замедляет движение лейкоцитов [Haraldsen, 1996]. Затем происходит экспрессия и экспозиция на поверхность молекул адгезии ICAM1 и VC AM. В небольшом количестве эти молекулы постоянно находятся на поверхности клеток эндотелия, но при активации их содержание многократно возрастает [Haraldsen, 1996]. В то же время, под действием ряда индукторов воспалительного сигнала (МСР-1, IL-8, RANTES и MIP-1) происходит активация поверхностных интегринов нейтрофилов [Springer, 1994]. В результате, за счёт взаимодействий интегринов с молекулами адгезии, (LFA-1 с ICAM-1, VLA-4 с VCAM-1,LPAM-1 с MAdCAM и другими), происходит остановка движения и плотная адгезия нейтрофилов к эндотелию. В дальнейшем, прикреплённые нейтрофилы мигрируют сквозь эндотелий в очаг воспаления [Springer, 1994]. Этот
20
Р I V и SEE ! Ш 0 (а ! ? I и № ' ЙШ ? ! Р! ! Р J ! 5 П ES Ш ! FE Ш ! R! ® Ж Т В ЕР Ч Р !! г ! ! ! ¡> ! ! Г' w !"! ? ! г г ! j 5 ! ! ! ! Ii ш № г ! а I т I а i а г ! i г t EfSSW № ШЖМИШ
процесс регулируется уже другими молекулами (РЕСАМ, CD99, VE-кадгерином и белками семейства JAM [Muller, 2003]).
Таким образом, сосудистый эндотелий регулирует процесс привлечения нейтрофилов и моноцитов к очагу воспаления, а также обеспечивает их прикрепление к поверхности и проникновение в этот очаг. Нарушение этого процесса, например, гиперактивация эндотелия под действием цитокинов, служит причиной развития ряда заболеваний и патологий, таких, как атеросклероз или хронических ран. В случае повышенного содержания воспалительных цитокинов в крови, при старости или диабете, организм становится особенно подвержен этим заболеваниям.
f in 1 ir < ек ттшшш in I ' I phi п к й «mir ч я и ' ш в sie па т в и и в шеи е штти я виг в ■ жв s вш ре ' f i mi ш i
ГЛАВА 2. СИГНАЛЬНЫЕ КАСКАДЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ
2.1. Комплекс рецептора ФНО
К провоспалительным цитокинам относят фактор некроза опухоли,
интерлейкины-1, -2, -6, -8, интерферон гамма.
Фактор некроза опухоли был открыт в 1975 году, тогда же была обнаружена его способность подавлять рост опухоли, что обеспечило ему современное название [Carswell, 1975]. Человеческий ФНО был клонирован в 1984 году [Pérmica, 1985]. С тех пор ФНО является одним из самых исследуемых цитокинов в связи со своей разнонаправленной активностью и участием в развитии большого числа заболеваний.
ФНО синтезируется в основном моноцитами и макрофагами в виде мембранного гомотримера [Kriegler, 1988; Tang, 1996], который переводится в растворимое состояние металлопротеазой TACE [Black, 1997]. В растворе ФНО сохраняет свою четвертичную структуру и существует в виде гомотримера массой 51 кДа.
Известны два основных типа рецепторов ФНО - рецепторы TNF-R1 и TNF-R2, которые по-разному экспрессируются в различных тканях [А1-Lamki, 2001; Locksley, 2001]. Устройство внеклеточного лиганд-связывающего домена этих рецепторов сходное, в то же время, внутриклеточные домены этих рецепторов различаются, что позволяет им привлекать различные внутриклеточные медиаторы и, таким образом, регулировать разные процессы внутри клетки [Ledgerwood, 1999]. Сигнальные пути, стимулирующие экспрессию генов - регуляторов воспаления, активируются через рецептор TNF-R1.
TNF-R1 существует в виде тримерного комплекса, ассоциированного с цитоплазматическим белком SODD, функционирующим как ингибитор
сигнала [Jiang, 1999]. Как рецептор, так и SODD содержат т.н. death domain (DD), домен, обеспечивающий связывание рецептора с цитоплазматическими белками. Связывание рецептора с ФНО приводит к диссоциации рецептора и SODD, и последующей ассоциации внутриклеточного DD рецептора с белком TRADD, тоже содержащим DD [Pobezinskaya, 2012]. В свою очередь, TRADD ассоциируется с серин/треониновой киназой RIP-1 и адапторным белком FADD [Hsu, 1996], содержащими DD [Hsu, 1996], а также убиквитин-лигазой TRAF-2, не содержащей DD [Takeuchi, 1996]. Таким образом, TRADD рекрутирует белки, обладающие ферментативной активностью, и обеспечивающие передачу сигнала внутрь клетки. В дальнейшем, комплекс TRADD-RIP-1-TRAF-2 диссоциирует от рецептора.
Основные сигнальные пути, регулируемые посредством ФНО через TNF-R1 - это сигнальный путь NFkB, МАР-киназные сигнальные пути, а также путь активации апоптоза. Напротив, через рецептор TNF-R2 запускаются сигнальные пути выживания и пролиферации клеток [Faustman, 2010].
23
■ ■■■IB I
1 !■■■■ II
iша г■*■! а ш if
■ lli'nilli i жяшя ■■■■■■■
TN FR 1
TNFR2
Г
Каспаза 8
г
^Каспаза 3
S ба/Ь ®
[MB<K4fff^ l i
I [меккзд] Cü2y
Г l
NF-kBJ
Апоптоз
МАРК
\ I
Воспалительный ответ
i
Рисунок 1. Основные сигнальные пути, регулируемые ФНО. Адаптировано из [Wu, 2010].
2.2. Сигнальный путь NFkB
2.2.1. Цитоплазматическая регуляция активности NFkB
Транскрипционные факторы NFkB - это гомо- и гетеродимеры, состоящие из различных белков, содержащих Rel-домен. Всего существует 5 представителей семейства: NF-kbl/p50, NF-KB2/p52, образующиеся в результате протеолиза предшественников р105 и рЮО, соответственно, а также c-Rel, RelA/p65 и RelB [Verma, 1995]. Димеры находятся в цитоплазме
ш ш I ■iinmi в i i ■■ ■ ■« I я [ штш (шшшя я шш%т* ■■■ или штжттттшшш паи ■иршишишняитн
в ассоциации с ингибиторами семейства 1кВ, которые инактивируют сигнал ядерной локализации NFkB и, таким образом, предотвращают транслокацию транскрипционного фактора в ядро [Jacobs, 1998]. В состав семейства входят 1кВа, IxBß, IkBg и Bcl-3, кроме того, в роли ингибиторов могут выступать предшественники р105 и рЮО. Необходимым условием активации транскрипционного пути NFkB является диссоциация димера с ингибитором и высвобождение сигнала ядерной локализации. Диссоциация происходит вследствие фосфорилирования и последующей убиквитин-зависимой деградации ингибитора [Karin, 2000].
Существует несколько вариантов активации NFkB. Канонический путь активации осуществляется в результате деградации 1кВа под действием киназы 1кВ (IKK). IKK представляет собой комлпекс, состоящий из каталитических субъединиц IKKa и IKKß, нескольких копий регулирующей субъединицы NEMO (IKKy) [Hayden, 2004; Viatour, 2005], а также белков Hsp90 и cdc37 [Chen, 2002]. Канонический путь активируется в ответ на такие раздражители, как ФНО и IL-lß. При активации через TNFR1 основным передатчиком сигнала является TRAF-2, который фосфорилирует IKKa и IKKß [Devin, 2001], в передаче сигнала участвуют RIP1, МЕККЗ и ТАК1 [Ting, 1996; Yang, 2001; Meylan, 2004; Blonska, 2005]. Киназы IKKa и IKKß, несмотря на сходную структуру, выполняют различные функции: IKKß и IKKy регулируют быстрый ответ на провоспалительный сигнал от ФНО, в то время как IKKa регулирует так называемый неканонический путь активации NFkB [Hacker, 2006]. Основную роль в передаче сигнала при каноническом пути активации NFkB играет именно IKKß [Hu, 1999; Takeda, 1999; Yang, 2001; Blonska, 2005]. Роль киназы NEMO до конца ещё не прояснена; по всей видимости, она состоит в поддержании структуры IKK-комплекса и регуляции функций IKKa и IKKß [Dejardin, 2002], при этом она может варьировать в разных моделях [Soit, 2007]. Активированная киназа
1ККР в дальнейшем фосфорилирует 1кВа по положениям 8ег32 и 8ег36, что приводит к распознаванию и ликвидации 1кВа убиквитин-лигазным комплексом 8СР([ЗТгСР) [Наус1еп, 2004]. После деградации 1кВа ОТкВ-димер (чаще всего это р50/Яе1А) транслоцируется в ядро и начинает осуществлять транскрипционную активность.
Канонический путь
„ G
© _ <ьнп ii .1 i pç
Неканонический путь
lp5, cd40l
Рецептор
Рисунок 2. Схема канонического и неканонического путей активации NFkB Адаптировано из [Viennois, 2012].
Существуют модификации канонического NFkB-сигнального пути, требующие IKK-независимой деградации 1кВа. Например, казеиновая киназа II при стимуляции коротковолновым УФ-облучением способна фосфорилировать 1кВа и вызывать его деградацию. Фосфорилирование 1кВа при этом происходит не по положениям Ser 32/36, a по С-терминальному концу [Kato, 2003]. Известен также вариант сигнального пути, который
запускается фосфорилированием 1кВа по положению Туг42. Активация этого пути вызывается гипоксией или пероксидом водорода [Imbert, 1996; Schoonbroodt, 2000]. Интересно, что стимуляция макрофагов, полученных из костного мозга, фактором некроза опухоли, также приводит к фосфорилированию по Tyr42 [Abu-Amer, 1998].
Помимо описанного выше канонического пути активации NFkB, для которого необходимы фосфорилирование и деградация 1кВа, существует неканонический путь. Этот путь запускается такими стимулами семейства фактора некроза опухоли, как лимфотоксины, факторы активации В-лимфоцитов BAFF или остеокластов RANKL, а также липополисахаридами [Bonizzi, 2004; Sun, 2012]. Основной проводник сигнала, киназаМК (МАРЗК14), также активируется TRAF-2 и другими членами семейства TRAF [Song, 1997; Sun, 2012]. NIK в свою очередь активирует димер IKK, который фосфорилирует предшественник plOO (NFkB2), приводя к его протеолитическому процессингу в р52. рЮО чаще всего ассоциирован с RelB; после убиквитин-зависимого расщепления С-терминального конца р 100 образуется димер p52/RelB, который транслоцируется в ядро [Bonizzi, 2004; Sun, 2012]. В отличие от канонического пути активации, регулирующего быстрый провоспалительный ответ, неканонический путь в основном регулирует дифференцировку клеток.
2.2.2. Регуляция транскрипционной активности NFkB
Белки NFkB могут быть подвергнуты большому числу модификаций, которые могут изменять их транскрипционную активность. Ковалентное фосфорилирование или ацетилирование влияет на связывание NFkB с ДНК и ассоциацию с коактиваторами или ингибиторами транскрипции, изменяя силу и продолжительность NFKB-зависимого транскрипционного ответа.
IKKß, помимо фосфорилирования 1кВа, может фосфорилировать RelA по положению Ser 536. Предполагается, что эта модификация приводит к стимуляции транскрипционной активности NFkB [Campbell, 2004; Viatour, 2005], снижает аффинность RelA к 1кВа [Bohuslav, 2004] и стимулирует транслокацию RelA в ядро [Mattioli, 2004; Sasaki, 2005]. В то же время, аналогичная модификация RelA в макрофагах, где ее осуществляет IKKa, приводит к деградации RelA и прерыванию сигнала [Lawrence, 2005]. Киназа IKKa также может фосфорилировать гистон НЗ [Anest, 2003; Yamamoto, 2003]. Таким образом, роль киназ IKK не ограничивается фосфорилированием 1кВ. То же можно сказать и про СК2 (казеинкиназу II), которая помимо 1кВа фосфорилирует RelA по Ser 529 и стимулирует, таким образом, транскрипционную активность NFkB [Bird, 1997; Wang, 1998].
Похожие диссертационные работы по специальности «Клеточная биология, цитология, гистология», 03.03.04 шифр ВАК
Гибридные белки на основе 10-го домена фибронектина для молекулярной диагностики и терапии2019 год, кандидат наук Гапизов Султан Шахбанович
Иммунорегуляторные функции TNF в поддержании супрессорного микроокружения при аутоиммунных и раковых заболеваниях2019 год, кандидат наук Атретханы Камар-Сулу Нияз кызы
Влияние продуктов разрушения Streptococcus Pyogenes на функции мононуклеарных фагоцитов, определяющие их способность к миграции из кровяного русла в очаг инфекции2014 год, кандидат наук Лебедева, Александра Михайловна
«Регуляция экспрессии гена аполипопротеина А-I под действием инсулина в клетках гепатомы человека HepG2»2017 год, кандидат наук Шавва, Владимир Станиславович
"Исследование взаимодействия Fas-лиганда и кавеолина-1"2022 год, кандидат наук Глухова Ксения Алексеевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Галкин, Иван Ильич, 2015 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Wang, J. С. and Bennett, М. Aging and atherosclerosis: mechanisms,
functional consequences, and potential therapeutics for cellular senescence // Circ Res. - 2012. - Vol. 111 - N. 2 - P. 245-259
2. Ashcroft, G. S., Mills, S. J., et al. Ageing and wound healing //
Biogerontology. - 2002. - Vol. 3 - N. 6 - P. 337-345
3. Федеральная служба государственной статистики Россиской Федерации.
Число умерших по основным классам и отдельным причинам смертности в расчёте на 100000 населения. http://www.gks.ru/dbscripts/cbsd/dbinet.cgi7pH2415011.
4. Pober, J. S. and Sessa, W. C. Evolving functions of endothelial cells in
inflammation // Nature Reviews Immunology. - 2007. - Vol. 7 - N. 10 - P. 803-815
5. Hart, J. Inflammation. 2: Its role in the healing of chronic wounds // J Wound
Care. - 2002. - Vol. 11 - N. 7 - P. 245-249
6. Bharara, M., Schoess, J., et al. Coming events cast their shadows before:
detecting inflammation in the acute diabetic foot and the foot in remission // Diabetes Metab Res Rev. - 2012. - Vol. 28 Suppl 1 - N. - P. 15-20
7. Liuzzo, G. Atherosclerosis: an inflammatory disease // Rays. - 2001. - Vol. 26
- N. 4 - P. 221-230
8. Cavani, A. Immune regulatory mechanisms in allergic contact dermatitis and
contact sensitization // Chem Immunol Allergy. - 2008. - Vol. 94 - N. - P. 93-100
9. Krause, K., Metz, M., et al. The role of interleukin-1 in allergy-related
disorders // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 12 - N. 5 - P. 477-484
10. Zielinski, C. E., Zuberbier, T., et al. Immunoregulation in cutaneous allergy: prevention and control // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 12
- N. 5 - P. 498-503
11. Shukla, S., Shukla, H., et al. Allergy and inflammation: an immunological and therapeutic approach // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. -2013. - Vol. 7 - N. 2 - P. 135-150
12. Teener, J. W. Inflammatory and toxic myopathy // Semin Neurol. - 2012.-Vol. 32-N. 5-P. 491-499
13. Williams, K. J. and Tabas, I. The response-to-retention hypothesis of early
atherogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1995. - Vol. 15 - N. 5 - P. 551-561
14. Nakashima, Y., Wight, T. N., et al. Early atherosclerosis in humans: role of
diffuse intimal thickening and extracellular matrix proteoglycans // Cardiovasc Res. - 2008. - Vol. 79 - N. 1 - P. 14-23
15. Bruunsgaard, H., Pedersen, M., et al. Aging and proinflammatory cytokines //
Curr Opin Hematol. - 2001. - Vol. 8 - N. 3 - P. 131-136
16. Michaud, M., Balardy, L., et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-
related diseases // J Am Med Dir Assoc. - 2013. - Vol. 14 - N. 12 - P. 877882
17. Steinberg, D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272 - N. 34 - P. 20963-20966
18. Heinecke, J. W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of
atherosclerosis: implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 141 - N. 1 - P. 1-15
19. Smalley, D. M., Lin, J. H., et al. Native LDL increases endothelial cell adhesiveness by inducing intercellular adhesion molecule-1 // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16 - N. 4 - P. 585-590
20. Kita, T., Kume, N., et al. Role of oxidized LDL in atherosclerosis // Ann N Y Acad Sei. - 2001. - Vol. 947 - N. - P. 199-205; discussion 205-196
21. Yamashita, H., Nakamura, A., et al. Oxidation of low density lipoprotein and plasma by 15-lipoxygenase and free radicals // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 445
- N. 2-3 - P. 287-290
22. Hedrick, C. C., Kim, M. D., et al. 12-Lipoxygenase products increase
monocyte:endothelial interactions // Adv Exp Med Biol. - 1999. - Vol. 469 -N. - P. 455-460
23. Patricia, M. K., Kim, J. A., et al. Lipoxygenase products increase monocyte
adhesion to human aortic endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol.
- 1999. - Vol. 19 - N. 11 - P. 2615-2622
24. Viita, H., Sen, C. K., et al. High expression of human 15-lipoxygenase
induces NF-kappaB-mediated expression of vascular cell adhesion molecule 1, intercellular adhesion molecule 1, and T-cell adhesion on human endothelial cells // Antioxid Redox Signal. - 1999. - Vol. 1 - N. 1 - P. 83-96
25. Couffinhal, T., Duplaa, C., et al. Regulation of vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 in human vascular smooth muscle cells // Circ Res. - 1994. - Vol. 74 - N. 2 - P. 225-234
26. Rollins, B. J., Yoshimura, T., et al. Cytokine-activated human endothelial
cells synthesize and secrete a monocyte chemoattractant, MCP-1 /JE // Am J Pathol. - 1990. - Vol. 136 - N. 6 - P. 1229-1233
27. Rollins, B. J. and Pober, J. S. Interleukin-4 induces the synthesis and
secretion of MCP-l/JE by human endothelial cells // Am J Pathol. -1991. -Vol. 138-N. 6-P. 1315-1319
28. Brown, Z., Gerritsen, M. E., et al. Chemokine gene expression and secretion
by cytokine-activated human microvascular endothelial cells. Differential regulation of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in response to interferon-gamma // Am J Pathol. - 1994. - Vol. 145 - N. 4 - P. 913-921
29. Yuan, Y., Li, P., et al. Lipid homeostasis and the formation of macrophage-
derived foam cells in atherosclerosis // Protein Cell. - 2012. - Vol. 3 - N. 3 -P. 173-181
30. Gerrity, R. G. The role of the monocyte in atherogenesis: II. Migration of foam cells from atherosclerotic lesions // Am J Pathol. - 1981. - Vol. 103 -N.2-P. 191-200
31. Hegyi, L., Skepper, J. N., et al. Foam cell apoptosis and the development of the lipid core of human atherosclerosis // J Pathol. - 1996. - Vol. 180 - N. 4 -P. 423-429
32. Rivard, A. and Andres, V. Vascular smooth muscle cell proliferation in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular diseases // Histol Histopathol.
- 2000. - Vol. 15 - N. 2 - P. 557-571
33. Du, X. L., Sui, G. Z., et al. Introduction of apoptosis by high proinsulin and
glucose in cultured human umbilical vein endothelial cells is mediated by reactive oxygen species // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41 - N. 3 - P. 249-256
34. Dimmeler, S., Haendeler, J., et al. Oxidized low-density lipoprotein induces
apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32-like proteases. A mechanistic clue to the 'response to injury1 hypothesis // Circulation. -1997. - Vol. 95 - N. 7 - P. 1760-1763
35. Lizard, G., Lemaire, S., et al. Induction of apoptosis and of interleukin-lbeta
secretion by 7beta-hydroxycholesterol and 7-ketocholesterol: partial inhibition by Bcl-2 overexpression // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 419 - N. 2-3
- P. 276-280
36. Dimmeier, S., Rippmann, V., et al. Angiotensin II induces apoptosis of
human endothelial cells. Protective effect of nitric oxide // Circ Res. - 1997. -Vol. 81 - N. 6 - P. 970-976
37. Dimmeier, S., Hermann, C., et al. Apoptosis of endothelial cells.
Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? // Eur Cytokine Netw. - 1998. - Vol. 9 - N. 4 - P. 697-698
38. Gabbiani, G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive
diseases // J Pathol. - 2003. - Vol. 200 - N. 4 - P. 500-503
39. Ashcroft, G. S., Greenwell-Wild, T., et al. Topical estrogen accelerates
cutaneous wound healing in aged humans associated with an altered inflammatory response // Am J Pathol. - 1999. - Vol. 155 - N. 4 - P. 11371146
40. Gosain, A. and DiPietro, L. A. Aging and wound healing // World J Surg. -2004. - Vol. 28 - N. 3 - P. 321-326
41. Menke, N. B., Ward, K. R., et al. Impaired wound healing // Clin Dermatol. -
2007.-Vol. 25 - N. 1 - P. 19-25
42. Cakman, I., Kirchner, H., et al. Zinc supplementation reconstitutes the production of interferon-alpha by leukocytes from elderly persons // J Interferon Cytokine Res. - 1997. - Vol. 17 - N. 8 - P. 469-472
43. Takahashi, M., Suzuki, E., et al. Angiotensin II and tumor necrosis factor-alpha synergistically promote monocyte chemoattractant protein-1 expression: roles of NF-kappaB, p38, and reactive oxygen species // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 294 - N. 6 - P. H2879-2888
44. Ashcroft, G. S., Horan, M. A., et al. Aging alters the inflammatory and
endothelial cell adhesion molecule profiles during human cutaneous wound healing // Lab Invest. - 1998. - Vol. 78 - N. 1 - P. 47-58
45. Ungvari, Z., Bailey-Downs, L., et al. Vascular oxidative stress in aging: a
homeostatic failure due to dysregulation of NRF2-mediated antioxidant response // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2011. - Vol. 301 - N. 2 - P. H363-372
46. Swift, M. E., Burns, A. L., et al. Age-related alterations in the inflammatory response to dermal injury // J Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 117 - N. 5 - P. 1027-1035
47. Ashcroft, G. S., Horan, M. A., et al. The effects of ageing on cutaneous
wound healing in mammals // J Anat. - 1995. - Vol. 187 ( Pt 1) - N. - P. 1-26
48. Shiraha, H., Gupta, K., et al. Aging fibroblasts present reduced epidermal growth factor (EGF) responsiveness due to preferential loss of EGF receptors // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275 - N. 25 - P. 19343-19351
49. Simpson, R. M., Meran, S., et al. Age-related changes in pericellular hyaluronan organization leads to impaired dermal fibroblast to myofibroblast differentiation // Am J Pathol. - 2009. - Vol. 175 - N. 5 - P. 1915-1928
50. Komesu, M. C., Tanga, M. B., et al. Effects of acute diabetes on rat
cutaneous wound healing // Pathophysiology. - 2004. - Vol. 11 - N. 2 - P. 63-67
51. Cho, C. G., Kim, H. J., et al. Modulation of glutathione and thioredoxin systems by calorie restriction during the aging process // Exp Gerontol. -2003. - Vol. 38 - N. 5 - P. 539-548
52. van der Loo, B., Labugger, R., et al. Enhanced peroxynitrite formation is
associated with vascular aging // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192 - N. 12 - P. 1731-1744
53. Hamilton, C. A., Brosnan, M. J., et al. Superoxide excess in hypertension and
aging: a common cause of endothelial dysfunction // Hypertension. - 2001. -Vol. 37 - N. 2 Pt 2 - P. 529-534
54. Eskurza, I., Kahn, Z. D., et al. Xanthine oxidase does not contribute to
impaired peripheral conduit artery endothelium-dependent dilatation with ageing // J Physiol. - 2006. - Vol. 571 - N. Pt 3 - P. 661-668
55. Donato, A. J., Eskurza, I., et al. Direct evidence of endothelial oxidative
stress with aging in humans: relation to impaired endothelium-dependent
b
• vw7 % '
dilation and upregulation of nuclear factor-kappaB // Circ Res. - 2007. - Vol. 100-N. 11 - P. 1659-1666
56. Bachschmid, M. M., Schildknecht, S., et al. Vascular aging: chronic
oxidative stress and impairment of redox signaling-consequences for vascular homeostasis and disease // Ann Med. - 2013. - Vol. 45 - N. 1 - P. 17-36
57. Ozkanlar, S. and Akcay, F. Antioxidant vitamins in atherosclerosis—animal
experiments and clinical studies // Adv Clin Exp Med. - 2012. - Vol. 21 - N. 1 - P. 115-123
58. Soybir, O. C., Gurdal, S. O., et al. Delayed cutaneous wound healing in aged rats compared to younger ones // Int Wound J. - 2012. - Vol. 9 - N. 5 - P. 478-487
59. Makarov, S. S. NF-kappaB as a therapeutic target in chronic inflammation:
recent advances // Mol Med Today. - 2000. - Vol. 6 - N. 11 - P. 441-448
60. Gloire, G., Legrand-Poels, S., et al. NF-kappaB activation by reactive oxygen species: fifteen years later // Biochem Pharmacol. - 2006. - Vol. 72 - N. 11 -P. 1493-1505
61. Morgan, M. J. and Liu, Z. G. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-
kappaB signaling // Cell Res. - 2011. - Vol. 21 - N. 1 - P. 103-115
62. Chung, H. Y., Sung, B., et al. The molecular inflammatory process in aging // Antioxid Redox Signal. - 2006. - Vol. 8 - N. 3-4 - P. 572-581
63. Sung, B., Park, S., et al. Amelioration of age-related inflammation and oxidative stress by PPARgamma activator: suppression of NF-kappaB by 2,4-thiazolidinedione // Exp Gerontol. - 2006. - Vol. 41 - N. 6 - P. 590-599
64. Ungvari, Z., Orosz, Z., et al. Increased mitochondrial H202 production
promotes endothelial NF-kappaB activation in aged rat arteries // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 293 - N. 1 - P. H37-47
65. Craig, R., Larkin, A., et al. p38 MAPK and NF-kappa B collaborate to induce
interleukin-6 gene expression and release. Evidence for a cytoprotective
autocrine signaling pathway in a cardiac myocyte model system // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275 - N. 31 - P. 23814-23824
66. Baeza-Raja, B. and Munoz-Canoves, P. p38 MAPK-induced nuclear factor-
kappaB activity is required for skeletal muscle differentiation: role of interleukin-6 // Mol Biol Cell. - 2004. - Vol. 15 - N. 4 - P. 2013-2026
67. Papa, S., Bubici, C., et al. The NF-kappaB-mediated control of the JNK
cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13 - N. 5 - P. 712-729
68. Kang, Y. J., Chen, J., et al. Macrophage deletion of p38alpha partially
impairs lipopolysaccharide-induced cellular activation // J Immunol. - 2008. - Vol. 180 - N. 7 - P. 5075-5082
69. Kim, C., Sano, Y., et al. The kinase p38 alpha serves cell type-specific
inflammatory functions in skin injury and coordinates pro- and antiinflammatory gene expression // Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9 - N. 9 - P. 1019-1027
70. Chen, F. JNK-induced apoptosis, compensatory growth, and cancer stem
cells // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72 - N. 2 - P. 379-386
71. Kim, H. J., Jung, K. J., et al. Modulation of redox-sensitive transcription
factors by calorie restriction during aging // Mech Ageing Dev. - 2002. -Vol. 123-N. 12-P. 1589-1595
72. Son, Y., Cheong, Y. K., et al. Mitogen-Activated Protein Kinases and Reactive Oxygen Species: How Can ROS Activate MAPK Pathways? // J Signal Transduct. - 2011. - Vol. 2011 - N. - P. 792639
73. Krabbe, K. S., Pedersen, M., et al. Inflammatory mediators in the elderly // Exp Gerontol. - 2004. - Vol. 39 - N. 5 - P. 687-699
74. Zou, Y., Jung, K. J., et al. Alteration of soluble adhesion molecules during
aging and their modulation by calorie restriction // FASEB J. - 2004. - Vol. 18 - N. 2 - P. 320-322
75. Gomez-Hernandez, A., Martin-Ventura, J. L., et al. Overexpression of COX-2, Prostaglandin E synthase-1 and prostaglandin E receptors in blood
mononuclear cells and plaque of patients with carotid atherosclerosis: regulation by nuclear factor-kappaB // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 187 -N. 1 - P. 139-149
76. Polunovsky, V. A., Wendt, C. H., et al. Induction of endothelial cell
apoptosis by TNF alpha: modulation by inhibitors of protein synthesis // Exp Cell Res. - 1994. - Vol. 214 - N. 2 - P. 584-594
77. Pober, J. S. Activation and injury of endothelial cells by cytokines // Pathol Biol (Paris). - 1998. - Vol. 46 - N. 3 - P. 159-163
78. Carr, M. W., Roth, S. J., et al. Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant // Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. - Vol. 91 -N. 9-P. 3652-3656
79. Kohidai, L. and Csaba, G. Chemotaxis and chemotactic selection induced
with cytokines (IL-8, RANTES and TNF-alpha) in the unicellular Tetrahymena pyriformis // Cytokine. - 1998. - Vol. 10 - N. 7 - P. 481-486
80. Szabo, C. and Billiar, T. R. Novel roles of nitric oxide in hemorrhagic shock // Shock. - 1999. - Vol. 12 - N. 1 - P. 1-9
81. Mungrue, I. N., Gros, R., et al. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in
mice results in peroxynitrite generation, heart block, and sudden death // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 109 - N. 6 - P. 735-743
82. Khaper, N., Bryan, S., et al. Targeting the vicious inflammation-oxidative
stress cycle for the management of heart failure // Antioxid Redox Signal. -2010. - Vol. 13 - N. 7 - P. 1033-1049
83. Haraldsen, G., Kvale, D., et al. Cytokine-regulated expression of E-selectin,
intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human microvascular endothelial cells // J Immunol. - 1996. - Vol. 156 - N. 7 - P. 2558-2565
84. Springer, T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. - 1994. - Vol. 76 - N. 2 - P. 301314
85. Muller, W. A. Leukocyte-endothelial-cell interactions in leukocyte transmigration and the inflammatory response // Trends Immunol. - 2003. -Vol. 24 - N. 6 - P. 327-334
86. Carswell, E. A., Old, L. J., et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc Natl Acad Sci USA.- 1975. - Vol. 72 - N. 9 - P. 3666-3670
87. Pennica, D., Hayflick, J. S., et al. Cloning and expression in Escherichia coli
of the cDNA for murine tumor necrosis factor // Proc Natl Acad Sci USA.-1985. - Vol. 82 - N. 18 - P. 6060-6064
88. Kriegler, M., Perez, C., et al. A novel form of TNF/cachectin is a cell surface
cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF // Cell. - 1988. - Vol. 53 - N. 1 - P. 45-53
89. Tang, P., Hung, M. C., et al. Human pro-tumor necrosis factor is a homotrimer// Biochemistry. - 1996. - Vol. 35 - N. 25 - P. 8216-8225
90. Black, R. A., Rauch, C. T., et al. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells //Nature. - 1997. - Vol. 385 - N. 6618-P. 729-733
91. Al-Lamki, R. S., Wang, J., et al. Expression of tumor necrosis factor
receptors in normal kidney and rejecting renal transplants // Lab Invest. -2001.-Vol. 81 -N. 11 - P. 1503-1515
92. Locksley, R. M., Killeen, N., et al. The TNF and TNF receptor superfamilies:
integrating mammalian biology // Cell. - 2001. - Vol. 104 - N. 4 - P. 487-501
93. Ledgerwood, E. C., Pober, J. S., et al. Recent advances in the molecular basis
of TNF signal transduction // Lab Invest. - 1999. - Vol. 79 - N. 9 - P. 10411050
94. Jiang, Y., Woronicz, J. D., et al. Prevention of constitutive TNF receptor 1
signaling by silencer of death domains // Science. - 1999. - Vol. 283 - N. 5401 - P. 543-546
95. Pobezinskaya, Y. L. and Liu, Z. The role of TRADD in death receptor
signaling // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11 - N. 5 - P. 871-876
96. Hsu, H., Shu, H. B., et al. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions
define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways // Cell. -1996. - Vol. 84 - N. 2 - P. 299-308
97. Hsu, H., Huang, J., et al. TNF-dependent recruitment of the protein kinase
RIP to the TNF receptor-1 signaling complex // Immunity. - 1996. - Vol. 4 -N. 4 - P. 387-396
98. Takeuchi, M., Rothe, M., et al. Anatomy of TRAF2. Distinct domains for nuclear factor-kappaB activation and association with tumor necrosis factor signaling proteins // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271 - N. 33 - P. 1993519942
99. Faustman, D. and Davis, M. TNF receptor 2 pathway: drug target for
autoimmune diseases // Nat Rev Drug Discov. - 2010. - Vol. 9 - N. 6 - P. 482-493
100. Wu, Y. and Zhou, B. P. TNF-alpha/NF-kappaB/Snail pathway in cancer cell migration and invasion // Br J Cancer. - 2010. - Vol. 102 - N. 4 - P. 639-644
101. Verma, I. M., Stevenson, J. K., et al. Rel/NF-kappa B/I kappa B family: intimate tales of association and dissociation // Genes Dev. - 1995. - Vol. 9 -N. 22 - P. 2723-2735
102. Jacobs, M. D. and Harrison, S. C. Structure of an IkappaBalpha/NF-kappaB complex // Cell. - 1998. - Vol. 95 - N. 6 - P. 749-758
103. Karin, M. and Ben-Neriah, Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control o f NF - [kappa] B activity // Annu Rev Immunol. - 2000. - Vol. 18 - N. -P. 621-663
104. Hayden, M. S. and Ghosh, S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18 - N. 18 - P. 2195-2224
105. Viatour, P., Merville, M. P., et al. Phosphorylation of NF-kappaB and IkappaB proteins: implications in cancer and inflammation // Trends Biochem Sci. - 2005. - Vol. 30 - N. 1 - P. 43-52
106. Chen, G., Cao, P., et al. TNF-induced recruitment and activation of the IKK complex require Cdc37 and Hsp90 // Mol Cell. - 2002. - Vol. 9 - N. 2 - P. 401-410
107. Devin, A., Lin, Y., et al. The alpha and beta subunits of IkappaB kinase (IKK) mediate TRAF2-dependent IKK recruitment to tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 in response to TNF // Mol Cell Biol. - 2001. - Vol. 21 - N. 12-P. 3986-3994
108. Ting, A. T., Pimentel-Muinos, F. X., et al. RIP mediates tumor necrosis factor receptor 1 activation of NF-kappaB but not Fas/APO-1-initiated apoptosis //EMBO J. - 1996. - Vol. 15 - N. 22 - P. 6189-6196
109. Yang, J., Lin, Y., et al. The essential role of MEKK3 in TNF-induced NF-kappaB activation //Nat Immunol. - 2001. - Vol. 2 - N. 7 - P. 620-624
110. Meylan, E., Burns, K., et al. RIP1 is an essential mediator of Toll-like receptor 3-induced NF-kappa B activation // Nat Immunol. - 2004. - Vol. 5 -N. 5 - P. 503-507
111. Blonska, M., Shambharkar, P. B., et al. TAK1 is recruited to the tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptor 1 complex in a receptor-interacting protein (RlP)-dependent manner and cooperates with MEKK3 leading to NF-kappaB activation // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280 - N. 52 -P. 43056-43063
112. Hacker, H. and Karin, M. Regulation and function of IKK and IKK-related kinases // Sci STKE. - 2006. - Vol. 2006 - N. 357 - P. rel3
113. Hu, Y., Baud, V., et al. Abnormal morphogenesis but intact IKK activation in mice lacking the IKKalpha subunit of IkappaB kinase // Science. - 1999. -Vol. 284 - N. 5412 - P. 316-320
114. Takeda, K., Takeuchi, O., et al. Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKalpha// Science. - 1999. - Vol. 284 - N. 5412 - P. 313-316
115. Dejardin, E., Droin, N. M., et al. The lymphotoxin-beta receptor induces different patterns of gene expression via two NF-kappaB pathways // Immunity. - 2002. - Vol. 17 - N. 4 - P. 525-535
116. Solt, L. A., Madge, L. A., et al. Interleukin-1-induced NF-kappaB activation is NEMO-dependent but does not require IKKbeta // J Biol Chem. - 2007. -Vol. 282 - N. 12 - P. 8724-8733
117. Viennois, E., Chen, F., et al. NF-kB pathway in colitis-associated cancers // Translational Gastrointestinal Cancer. - 2012. - Vol. 2 - N. 1 - P. 21-29
118. Kato, T., Jr., Delhase, M., et al. CK2 Is a C-Terminal IkappaB Kinase Responsible for NF-kappaB Activation during the UV Response // Mol Cell. - 2003. - Vol. 12 - N. 4 - P. 829-839
119. Imbert, V., Rupee, R. A., et al. Tyrosine phosphorylation of I kappa B-alpha activates NF-kappa B without proteolytic degradation of I kappa B-alpha // Cell. - 1996. - Vol. 86 - N. 5 - P. 787-798
120. Schoonbroodt, S., Ferreira, V., et al. Crucial role of the amino-terminal tyrosine residue 42 and the carboxyl-terminal PEST domain of I kappa B alpha in NF-kappa B activation by an oxidative stress // J Immunol. - 2000. -Vol. 164 - N. 8 - P. 4292-4300
121. Abu-Amer, Y., Ross, F. P., et al. Tumor necrosis factor-alpha activation of nuclear transcription factor-kappaB in marrow macrophages is mediated by c-Src tyrosine phosphorylation of Ikappa Balpha // J Biol Chem. - 1998. -Vol. 273 - N. 45 - P. 29417-29423
122. Bonizzi, G. and Karin, M. The two NF-kappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity // Trends Immunol. - 2004. - Vol. 25-N. 6-P. 280-288
123. Sun, S. C. The noncanonical NF-kappaB pathway // Immunol Rev. - 2012. -Vol. 246-N. 1 - P. 125-140
124. Song, H. Y., Regnier, C. H., et al. Tumor necrosis factor (TNF)-mediated kinase cascades: bifurcation of nuclear factor-kappaB and c-jun N-terminal kinase (JNK/SAPK) pathways at TNF receptor-associated factor 2 // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. - Vol. 94 - N. 18 - P. 9792-9796
125. Bonizzi, G., Bebien, M., et al. Activation of IKKalpha target genes depends on recognition of specific kappaB binding sites by RelB:p52 dimers // EMBO J. - 2004. - Vol. 23 - N. 21 - P. 4202-4210
126. Campbell, K. J. and Perkins, N. D. Post-translational modification of RelA(p65) NF-kappaB // Biochem Soc Trans. - 2004. - Vol. 32 - N. Pt 6 - P. 1087-1089
127. Bohuslav, J., Chen, L. F., et al. p53 induces NF-kappaB activation by an IkappaB kinase-independent mechanism involving phosphorylation of p65 by ribosomal S6 kinase 1 // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279 - N. 25 - P. 26115-26125
128. Mattioli, I., Sebald, A., et al. Transient and selective NF-kappa B p65 serine 536 phosphorylation induced by T cell costimulation is mediated by I kappa B kinase beta and controls the kinetics of p65 nuclear import // J Immunol. -
2004. - Vol. 172 - N. 10 - P. 6336-6344
129. Sasaki, C. Y., Barberi, T. J., et al. Phosphorylation of RelA/p65 on serine 536 defines an I{kappa}B{alpha}-independentNF-{kappa}B pathway // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280 - N. 41 - P. 34538-34547
130. Lawrence, T., Bebien, M., et al. IKKalpha limits macrophage NF-kappaB activation and contributes to the resolution of inflammation // Nature. -
2005. - Vol. 434 - N. 7037 - P. 1138-1143
131. Anest, V., Hanson, J. L., et al. A nucleosomal function for IkappaB kinase-alpha in NF-kappaB-dependent gene expression // Nature. - 2003. - Vol. 423 - N. 6940 - P. 659-663
132. Yamamoto, Y., Verma, U. N., et al. Histone H3 phosphorylation by IKKalpha is critical for cytokine-induced gene expression //Nature. - 2003. -Vol. 423 - N. 6940 - P. 655-659
133. Bird, T. A., Schooley, K., et al. Activation of nuclear transcription factor NF-kappaB by interleukin-1 is accompanied by casein kinase II-mediated phosphorylation of the p65 subunit // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272 - N. 51 -P. 32606-32612
134. Wang, D. and Baldwin, A. S., Jr. Activation of nuclear factor-kappaB-dependent transcription by tumor necrosis factor-alpha is mediated through phosphorylation of RelA/p65 on serine 529 // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273 -N. 45-P. 29411-29416
135. Vermeulen, L., De Wilde, G., et al. Transcriptional activation of the NF-kappaB p65 subunit by mitogen- and stress-activated protein kinase-1 (MSK1) // EMBO J. - 2003. - Vol. 22 - N. 6 - P. 1313-1324
136. Leitges, M., Sanz, L., et al. Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway // Mol Cell. - 2001. - Vol. 8 -N.4-P. 771-780
137. Duran, A., Diaz-Meco, M. T., et al. Essential role of RelA Ser311 phosphorylation by zetaPKC in NF-kappaB transcriptional activation // EMBO J. - 2003. - Vol. 22 - N. 15 - P. 3910-3918
138. Sizemore, N., Leung, S., et al. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase in response to interleukin-1 leads to phosphorylation and activation of the NF-kappaB p65/RelA subunit // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19 - N. 7 - P. 4798-4805
139. Schwabe, R. F. and Brenner, D. A. Role of glycogen synthase kinase-3 in TNF-alpha-induced NF-kappaB activation and apoptosis in hepatocytes // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2002. - Vol. 283 - N. 1 - P. G204-211
140. Chen, L., Fischle, W., et al. Duration of nuclear NF-kappaB action regulated by reversible acetylation // Science. - 2001. - Vol. 293 - N. 5535 - P. 16531657
141. Chen, L. F. and Greene, W. C. Regulation of distinct biological activities of the NF-kappaB transcription factor complex by acetylation // J Mol Med (Berl). - 2003. - Vol. 81 - N. 9 - P. 549-557
142. Chen, L. F. and Greene, W. C. Shaping the nuclear action of NF-kappaB // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2004. - Vol. 5 - N. 5 - P. 392-401
143. Schreck, R., Albermann, K., et al. Nuclear factor kappa B: an oxidative stress-responsive transcription factor of eukaryotic cells (a review) // Free Radic Res Commun. - 1992. - Vol. 17 - N. 4 - P. 221-237
144. Meyer, M., Pahl, H. L., et al. Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes // Chem Biol Interact. - 1994. - Vol. 91 -N. 2-3 - P. 91-100
145. Schulze-Osthoff, K., Los, M., et al. Redox signalling by transcription factors NF-kappa B and AP-1 in lymphocytes // Biochem Pharmacol. -
1995. - Vol. 50 - N. 6 - P. 735-741
146. Flohe, L., Brigelius-Flohe, R., et al. Redox regulation of NF-kappa B activation // Free Radic Biol Med. - 1997. - Vol. 22 - N. 6 - P. 1115-1126
147. Ginn-Pease, M. E. and Whisler, R. L. Redox signals and NF-kappaB activation in T cells // Free Radic Biol Med. - 1998. - Vol. 25 - N. 3 - P. 346361
148. Kaltschmidt, B., Sparna, T., et al. Activation of NF-kappa B by reactive oxygen intermediates in the nervous system // Antioxid Redox Signal. -1999.-Vol. 1 -N.2-P. 129-144
149. Janssen-Heininger, Y. M., Poynter, M. E., et al. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor kappaB //Free Radic Biol Med. - 2000. - Vol. 28 - N. 9 - P. 1317-1327
150. Haddad, J. J. Science review: Redox and oxygen-sensitive transcription factors in the regulation of oxidant-mediated lung injury: role for nuclear factor-kappaB // Crit Care. - 2002. - Vol. 6 - N. 6 - P. 481-490
151. Sulciner, D. J., Irani, K., et al. racl regulates a cytokine-stimulated, redox-dependent pathway necessary for NF-kappaB activation // Mol Cell Biol. -
1996. - Vol. 16 - N. 12 - P. 7115-7121
152. Bonizzi, G., Piette, J., et al. Reactive oxygen intermediate-dependent NF-kappaB activation by interleukin-lbeta requires 5-lipoxygenase or NADPH oxidase activity // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19 - N. 3 - P. 1950-1960
153. Sanlioglu, S., Williams, C. M., et al. Lipopolysaccharide induces Racl-dependent reactive oxygen species formation and coordinates tumor necrosis factor-alpha secretion through IKK regulation of NF-kappa B // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - N. 32 - P. 30188-30198
154. Park, H. S., Jung, H. Y., et al. Cutting edge: direct interaction of TLR4 with NAD(P)H oxidase 4 isozyme is essential for lipopolysaccharide-induced production of reactive oxygen species and activation of NF-kappa B // J Immunol. - 2004. - Vol. 173 - N. 6 - P. 3589-3593
155. Ryan, K. A., Smith, M. F., Jr., et al. Reactive oxygen and nitrogen species differentially regulate Toll-like receptor 4-mediated activation of NF-kappa B and interleukin-8 expression // Infect Immun. - 2004. - Vol. 72 - N. 4 - P. 2123-2130
156. Mihm, S., Gaiter, D., et al. Modulation of transcription factor NF kappa B activity by intracellular glutathione levels and by variations of the extracellular cysteine supply // FASEB J. - 1995. - Vol. 9 - N. 2 - P. 246-252
157. Rahman, I. Regulation of nuclear factor-kappa B, activator protein-1, and glutathione levels by tumor necrosis factor-alpha and dexamethasone in alveolar epithelial cells // Biochem Pharmacol. - 2000. - Vol. 60 - N. 8 - P. 1041-1049
158. Schreck, R., Rieber, P., et al. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappa B transcription factor and HIV-1 // EMBO J. - 1991. - Vol. 10 - N. 8 - P. 2247-2258
159. Sappey, C., Legrand-Poels, S., et al. Stimulation of glutathione peroxidase activity decreases HIV type 1 activation after oxidative stress // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1994. - Vol. 10 - N. 11 - P. 1451-1461
160. Staal, F. J., Roederer, M., et al. Intracellular thiols regulate activation of nuclear factor kappa B and transcription of human immunodeficiency virus // Proc Natl Acad Sci USA.- 1990. - Vol. 87 - N. 24 - P. 9943-9947
161. Anderson, M. T., Staal, F. J., et al. Separation of oxidant-initiated and redox-regulated steps in the NF-kappa B signal transduction pathway // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. -Vol. 91 -N. 24 - P. 11527-11531
162. Toledano, M. B. and Leonard, W. J. Modulation of transcription factor NF-kappa B binding activity by oxidation-reduction in vitro // Proc Natl Acad Sci USA.- 1991. - Vol. 88 - N. 10 - P. 4328-4332
163. Matthews, J. R., Wakasugi, N., et al. Thioredoxin regulates the DNA binding activity of NF-kappa B by reduction of a disulphide bond involving cysteine 62 //Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol. 20 - N. 15 - P. 3821-3830
164. Mitomo, K., Nakayama, K., et al. Two different cellular redox systems regulate the DNA-binding activity of the p50 subunit of NF-kappa B in vitro // Gene. - 1994. - Vol. 145 - N. 2 - P. 197-203
165. Pineda-Molina, E., Klatt, P., et al. Glutathionylation of the p50 subunit of NF-kappaB: a mechanism for redox-induced inhibition of DNA binding // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40 - N. 47 - P. 14134-14142
166. Korn, S. H., Wouters, E. F., et al. Cytokine-induced activation of nuclear factor-kappa B is inhibited by hydrogen peroxide through oxidative inactivation of IkappaB kinase // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - N. 38 - P. 35693-35700
167. Pantano, C., Shrivastava, P., et al. Hydrogen peroxide signaling through tumor necrosis factor receptor 1 leads to selective activation of c-Jun N-terminal kinase // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278 - N. 45 - P. 44091-44096
168. Hayakawa, M., Miyashita, H., et al. Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-kappaB activation // EMBO J. - 2003. - Vol. 22 - N. 13 -P.3356-3366
169. Monaco, C., Andreakos, E., et al. Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. -Vol. 101 -N. 15-P. 5634-5639
170. Collins, T., Read, M. A., et al. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers // FASEB J. - 1995. - Vol. 9 - N. 10 - P. 899-909
171. Heckman, C. A., Mehew, J. W., et al. NF-kappaB activates Bcl-2 expression in t(14;18) lymphoma cells // Oncogene. - 2002. - Vol. 21 - N. 24 - P. 38983908
172. Karin, M. and Lin, A. NF-kappaB at the crossroads of life and death // Nat Immunol. - 2002. - Vol. 3 - N. 3 - P. 221-227
173. You, M., Ku, P. T., et al. ch-IAPl, a member of the inhibitor-of-apoptosis protein family, is a mediator of the antiapoptotic activity of the v-Rel oncoprotein // Mol Cell Biol. - 1997. - Vol. 17 - N. 12 - P. 7328-7341
174. Stehlik, C., de Martin, R., et al. Cytokine induced expression of porcine inhibitor of apoptosis protein (iap) family member is regulated by NF-kappa B // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 243 - N. 3 - P. 827-832
175. Stehlik, C., de Martin, R., et al. Nuclear factor (NF)-kappaB-regulated X-chromosome-linked iap gene expression protects endothelial cells from tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis // J Exp Med. - 1998. - Vol. 188 - N. 1 -P. 211-216
176. Danial, N. N. and Korsmeyer, S. J. Cell death: critical control points // Cell.
- 2004. - Vol. 116 - N. 2 - P. 205-219
177. Eissing, T., Conzelmann, H., et al. Bistability analyses of a caspase activation model for receptor-induced apoptosis // J Biol Chem. - 2004. -Vol. 279 - N. 35 - P. 36892-36897
178. Grimm, T., Schneider, S., et al. EBV latent membrane protein-1 protects B cells from apoptosis by inhibition of BAX // Blood. - 2005. - Vol. 105 - N. 8
- P. 3263-3269
179. Catz, S. D. and Johnson, J. L. Transcriptional regulation of bcl-2 by nuclear factor kappa B and its significance in prostate cancer // Oncogene. - 2001. -Vol. 20-N. 50-P. 7342-7351
180. Kaltschmidt, В., Kaltschmidt, С., et al. The pro- or anti-apoptotic function of NF-kappaB is determined by the nature of the apoptotic stimulus // Eur J Biochem. - 2000. - Vol. 267 - N. 12 - P. 3828-3835
181. Nishitoh, H., Saitoh, M., et al. ASK1 is essential for JNK/SAPK activation by TRAF2 // Mol Cell. - 1998. - Vol. 2 - N. 3 - P. 389-395
182. Ichijo, H., Nishida, E., et al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways // Science. - 1997. - Vol. 275 - N. 5296 - P. 90-94
183. Hess, J., Angel, P., et al. AP-1 subunits: quarrel and harmony among siblings // J Cell Sci. - 2004. - Vol. 117 - N. Pt 25 - P. 5965-5973
184. Ameyar, M., Wisniewska, M., et al. A role for AP-1 in apoptosis: the case for and against // Biochimie. - 2003. - Vol. 85 - N. 8 - P. 747-752
185. Grethe, S., Ares, M. P., et al. p38 МАРК mediates TNF-induced apoptosis in endothelial cells via phosphorylation and downregulation of Bcl-x(L) // Exp Cell Res. - 2004. - Vol. 298 - N. 2 - P. 632-642
186. Liu, J. and Lin, A. Role of JNK activation in apoptosis: a double-edged sword // Cell Res. - 2005. - Vol. 15 - N. 1 - P. 36-42
187. Schieven, G. L. The biology of p38 kinase: a central role in inflammation // Curr Top Med Chem. - 2005. - Vol. 5 - N. 10 - P. 921-928
188. Yan, W., Zhao, K., et al. Role ofp38 МАРК in ICAM-1 expression of vascular endothelial cells induced by lipopolysaccharide // Shock. - 2002. -Vol. 17 - N. 5 - P. 433-438
189. Oltmanns, U., Issa, R., et al. Role of c-jun N-terminal kinase in the induced release of GM-CSF, RANTES and IL-8 from human airway smooth muscle cells // Br J Pharmacol. - 2003. - Vol. 139 - N. 6 - P. 1228-1234
190. Han, Z., Boyle, D. L., et al. c-Jun N-terminal kinase is required for metalloproteinase expression and joint destruction in inflammatory arthritis // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108 - N. 1 - P. 73-81
191. Olson, С. M., Hedrick, M. N., et al. p38 mitogen-activated protein kinase controls NF-kappaB transcriptional activation and tumor necrosis factor
alpha production through RelA phosphorylation mediated by mitogen- and stress-activated protein kinase 1 in response to Borrelia burgdorferi antigens // Infect Immun. - 2007. - Vol. 75 - N. 1 - P. 270-277
192. Hayden, M. S. and Ghosh, S. Shared principles in NF-kappaB signaling // Cell. - 2008. - Vol. 132 - N. 3 - P. 344-362
193. Ea, C. K., Deng, L., et al. Activation of IKK by TNFalpha requires site-specific ubiquitination of RIP 1 and polyubiquitin binding by NEMO // Mol Cell. - 2006. - Vol. 22 - N. 2 - P. 245-257
194. Li, H., Kobayashi, M., et al. Ubiquitination of RIP is required for tumor necrosis factor alpha-induced NF-kappaB activation // J Biol Chem. - 2006.
- Vol. 281 - N. 19 - P. 13636-13643
195. Wu, C. J., Conze, D. B., et al. Sensing of Lys 63-linked polyubiquitination by NEMO is a key event in NF-kappaB activation [corrected] // Nat Cell Biol. - 2006. - Vol. 8 - N. 4 - P. 398-406
196. Wang, L., Du, F., et al. TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways // Cell. - 2008. - Vol. 133 - N. 4 - P. 693-703
197. Varfolomeev, E., Blankenship, J. W., et al. IAP antagonists induce autoubiquitination of c-LAPs, NF-kappaB activation, and TNFalpha-dependent apoptosis // Cell. - 2007. - Vol. 131 - N. 4 - P. 669-681
198. Duriez, P. J. and Shah, G. M. Cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: a sensitive parameter to study cell death // Biochem Cell Biol. - 1997. - Vol. 75 - N. 4 - P. 337-349
199. Earnshaw, W. C., Martins, L. M., et al. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu Rev Biochem.
- 1999. - Vol. 68 - N. - P. 383-424
200. Luo, X., Budihardjo, I., et al. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors // Cell. - 1998. - Vol. 94 - N. 4 - P. 481-490
201. Chao, D. T. and Korsmeyer, S. J. BCL-2 family: regulators of cell death // Annu Rev Immunol. - 1998. - Vol. 16 - N. - P. 395-419
202. Salvesen, G. S. and Renatus, M. Apoptosome: the seven-spoked death machine // Dev Cell. - 2002. - Vol. 2 - N. 3 - P. 256-257
203. Denault, J. B. and Salvesen, G. S. Caspases: keys in the ignition of cell death // Chem Rev. - 2002. - Vol. 102 - N. 12 - P. 4489-4500
204. Alpini, G. (2004). The pathophysiology of biliary epithelia / Alpini, G. -Georgetown, Tex. - Landes Bioscience, 2004
205. Vanden Berghe, T., Linkermann, A., et al. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - Vol. 15 - N. 2 - P. 135-147
206. Micheau, O., Lens, S., et al. NF-kappaB signals induce the expression of c-FLIP // Mol Cell Biol. - 2001. - Vol. 21 - N. 16 - P. 5299-5305
207. Robinson, M. J. and Cobb, M. H. Mitogen-activated protein kinase pathways // Curr Opin Cell Biol. - 1997. - Vol. 9 - N. 2 - P. 180-186
208. Xu, X. S., Vanderziel, C., et al. A role for c-Raf kinase and Ha-Ras in cytokine-mediated induction of cell adhesion molecules // J Biol Chem. -1998. - Vol. 273 - N. 50 - P. 33230-33238
209. Goossens, V., De Vos, K., et al. Redox regulation of TNF signaling // Biofactors. - 1999. - Vol. 10 - N. 2-3 - P. 145-156
210. Vandenabeele, P., Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 11 - N. 10-P. 700-714
211. Sun, L., Wang, H., et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase // Cell. - 2012. - Vol. 148 - N. 1-2 - P. 213-227
212. Zhao, J., Jitkaew, S., et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis // Proc Natl Acad Sci USA.- 2012. - Vol. 109 - N. 14 - P. 53225327
f Iff I FFMi fi
213. Shulga, N. and Pastorino, J. G. GRIM-19-mediated translocation of STAT3 to mitochondria is necessary for TNF-induced necroptosis // J Cell Sci. -
2012. - Vol. 125 - N. Pt 12 - P. 2995-3003
214. Chen, W., Zhou, Z., et al. Diverse sequence determinants control human and mouse receptor interacting protein 3 (RIP3) and mixed lineage kinase domain-like (MLKL) interaction in necroptotic signaling // J Biol Chem. -
2013. - Vol. 288 - N. 23 - P. 16247-16261
215. Adler, V., Yin, Z., et al. Role of redox potential and reactive oxygen species in stress signaling // Oncogene. - 1999. - Vol. 18 - N. 45 - P. 6104-6111
216. Itoh, K., Wakabayashi, N., et al. Keapl represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13 - N. 1 - P. 76-86
217. Hirst, J., King, M. S., et al. The production of reactive oxygen species by complex I // Biochem Soc Trans. - 2008. - Vol. 36 - N. Pt 5 - P. 976-980
218. Chen, Q., Vazquez, E. J., et al. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278 -N. 38-P. 36027-36031
219. Whatley, S. A., Curti, D., et al. Superoxide, neuroleptics and the ubiquinone and cytochrome b5 reductases in brain and lymphocytes from normals and schizophrenic patients // Mol Psychiatry. - 1998. - Vol. 3 - N. 3 - P. 227-237
220. Hauptmann, N., Grimsby, J., et al. The metabolism of tyramine by monoamine oxidase A/B causes oxidative damage to mitochondrial DNA // Arch Biochem Biophys. - 1996. - Vol. 335 - N. 2 - P. 295-304
221. Loffler, M., Becker, C., et al. Catalytic enzyme histochemistry and biochemical analysis of dihydroorotate dehydrogenase/oxidase and succinate dehydrogenase in mammalian tissues, cells and mitochondria // Histochem Cell Biol. - 1996. - Vol. 105 - N. 2 - P. 119-128
222. Kwong, L. K. and Sohal, R. S. Substrate and site specificity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch Biochem Biophys. -1998.-Vol. 350-N. 1 - P. 118-126
223. Zhang, L., Yu, L., et al. Generation of superoxide anion by succinate-cytochrome c reductase from bovine heart mitochondria // J Biol Chem. -1998. - Vol. 273 - N. 51 - P. 33972-33976
224. Vasquez-Vivar, J., Kalyanaraman, B., et al. Mitochondrial aconitase is a source of hydroxyl radical. An electron spin resonance investigation // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275 - N. 19 - P. 14064-14069
225. Starkov, A. A., Fiskum, G., et al. Mitochondrial alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex generates reactive oxygen species // J Neurosci. -2004. - Vol. 24 - N. 36 - P. 7779-7788
226. Tretter, L. and Adam-Vizi, V. Generation of reactive oxygen species in the reaction catalyzed by alpha-ketoglutarate dehydrogenase // J Neurosci. -2004. - Vol. 24 - N. 36 - P. 7771-7778
227. Andreyev, A. Y., Kushnareva, Y. E., et al. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species // Biochemistry (Mosc). - 2005. - Vol. 70 - N. 2 - P. 200-214
228. Ohnishi, S. T., Shinzawa-Itoh, K., et al. New insights into the superoxide generation sites in bovine heart NADH-ubiquinone oxidoreductase (Complex I): the significance of protein-associated ubiquinone and the dynamic shifting of generation sites between semiflavin and semiquinone radicals // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1797 - N. 12 - P. 1901-1909
229. Treberg, J. R., Quinlan, C. L., et al. Evidence for two sites of superoxide production by mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase (complex I) // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286 - N. 31 - P. 27103-27110
230. Hinkle, P. C., Butow, R. A., et al. Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation. XV. Reverse electron transfer in the flavin-cytochrome beta region of the respiratory chain of beef heart submitochondrial particles // J Biol Chem. - 1967. - Vol. 242 - N. 22 - P. 5169-5173
231. Turrens, J. F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species // J Physiol. - 2003. - Vol. 552 - N. Pt 2 - P. 335-344
232. Drose, S. and Brandt, U. Molecular mechanisms of superoxide production by the mitochondrial respiratory chain // Adv Exp Med Biol. - 2012. - Vol. 748-N.-P. 145-169
233. Bleier, L. and Drose, S. Superoxide generation by complex III: from mechanistic rationales to functional consequences // Biochim Biophys Acta. -2013.-Vol. 1827-N. 11-12-P. 1320-1331
234. Lanciano, P., Khalfaoui-Hassani, B., et al. Molecular mechanisms of superoxide production by complex III: a bacterial versus human mitochondrial comparative case study // Biochim Biophys Acta. - 2013. -Vol. 1827 - N. 11-12 - P. 1332-1339
235. Skulachev, V. P. Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants // Q Rev Biophys. - 1996. - Vol. 29 - N. 2 - P. 169-202
236. Gardner, P. R., Raineri, I., et al. Superoxide radical and iron modulate aconitase activity in mammalian cells // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270 - N. 22-P. 13399-13405
237. Okado-Matsumoto, A. and Fridovich, I. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu,Zn-SOD in mitochondria // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - N. 42 - P. 38388-38393
238. Inarrea, P., Moini, H., et al. Redox activation of mitochondrial intermembrane space Cu,Zn-superoxide dismutase // Biochem J. - 2005. -Vol. 387-N. Pt 1 - P. 203-209
239. Hervias, I., Beal, M. F., et al. Mitochondrial dysfunction and amyotrophic lateral sclerosis // Muscle Nerve. - 2006. - Vol. 33 - N. 5 - P. 598-608
240. Korshunov, S. S., Krasnikov, B. F., et al. The antioxidant functions of cytochrome c // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 462 - N. 1-2 - P. 192-198
241. Mailer, K. Superoxide radical as electron donor for oxidative phosphorylation of ADP // Biochem Biophys Res Commun. - 1990. - Vol. 170-N. 1 - P. 59-64
242. Pereverzev, M. O., Vygodina, T. V., et al. Cytochrome c, an ideal antioxidant // Biochem Soc Trans. - 2003. - Vol. 31 - N. Pt 6 - P. 1312-1315
243. Thomas, J. P., Maiorino, M., et al. Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation. In situ reduction of phospholipid and cholesterol hydroperoxides // J Biol Chem. - 1990. - Vol. 265 - N. 1 - P. 454-461
244. Maiorino, M., Thomas, J. P., et al. Reactivity of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase with membrane and lipoprotein lipid hydroperoxides // Free Radic Res Commun. - 1991. - Vol. 12-13 Pt 1 - N. -P. 131-135
245. Bao, Y., Jemth, P., et al. Reduction of thymine hydroperoxide by phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase and glutathione transferases // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 410 - N. 2-3 - P. 210-212
246. Panfili, E., Sandri, G., et al. Distribution of glutathione peroxidases and glutathione reductase in rat brain mitochondria // FEBS Lett. - 1991. - Vol. 290-N. 1-2-P. 35-37
247. Kozhemiakin, L. A., Bulavin, D. V., et al. [The subcellular distribution of the glutathione system enzymes in the brain tissue of the rat] // Tsitologiia. -1993. - Vol. 35 - N. 6-7 - P. 58-63
248. Kelner, M. J. and Montoya, M. A. Structural organization of the human glutathione reductase gene: determination of correct cDNA sequence and identification of a mitochondrial leader sequence // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 269 - N. 2 - P. 366-368
249. Zoccarato, F., Cavallini, L., et al. Respiration-dependent removal of exogenous H202 in brain mitochondria: inhibition by Ca2+ // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279 - N. 6 - P. 4166-4174
250. Raza, H., Robin, M. A., et al. Multiple isoforms of mitochondrial glutathione S-transferases and their differential induction under oxidative stress // Biochem J. - 2002. - Vol. 366 - N. Pt 1 - P. 45-55
251. Bai, J. and Cederbaum, A. I. Mitochondrial catalase and oxidative injury // Biol Signals Recept. - 2001. - Vol. 10 - N. 3-4 - P. 189-199
252. Chae, H. Z., Kim, H. J., et al. Characterization of three isoforms of mammalian peroxiredoxin that reduce peroxides in the presence of thioredoxin // Diabetes Res Clin Pract. - 1999. - Vol. 45 - N. 2-3 - P. 101112
253. Leyens, G., Donnay, I., et al. Cloning of bovine peroxiredoxins-gene expression in bovine tissues and amino acid sequence comparison with rat, mouse and primate peroxiredoxins // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2003. - Vol. 136 - N. 4 - P. 943-955
254. Masutani, H. and Yodoi, J. Thioredoxin. Overview // Methods Enzymol. -2002. - Vol. 347 - N. - P. 279-286
255. Weisova, P., Anilkumar, U., et al. 'Mild mitochondrial uncoupling' induced protection against neuronal excitotoxicity requires AMPK activity // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1817 - N. 5 - P. 744-753
256. Grundlingh, J., Dargan, P. I., et al. 2,4-dinitrophenol (DNP): a weight loss agent with significant acute toxicity and risk of death // J Med Toxicol. -2011. - Vol. 7 - N. 3 - P. 205-212
257. Loomis, W. F. and Lipmann, F. Reversible inhibition of the coupling between phosphorylation and oxidation // J Biol Chem. - 1948. - Vol. 173 -N. 2 - P. 807
258. Korde, A. S., Pettigrew, L. C., et al. The mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol attenuates tissue damage and improves mitochondrial homeostasis following transient focal cerebral ischemia // J Neurochem. -2005. - Vol. 94 - N. 6 - P. 1676-1684
259. Nicholls, D. G., Bernson, V. S., et al. The identification of the component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation // Experientia Suppl. - 1978. - Vol. 32 - N. - P. 89-93
260. Adjeitey, C. N., Mailloux, R. J., et al. Mitochondrial uncoupling in skeletal muscle by UCP1 augments energy expenditure and glutathione content while mitigating ROS production // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 305 - N. 3 - P. E405-415
261. Shabalina, I. G., Vrbacky, M., et al. ROS production in brown adipose tissue mitochondria: The question of UCP1-dependence // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. - N. - P.
262. Rousset, S., Alves-Guerra, M. C., et al. The biology of mitochondrial uncoupling proteins // Diabetes. - 2004. - Vol. 53 Suppl 1 - N. - P. S130-135
263. Ramsden, D. B., Ho, P. W., et al. Human neuronal uncoupling proteins 4 and 5 (UCP4 and UCP5): structural properties, regulation, and physiological role in protection against oxidative stress and mitochondrial dysfunction // Brain Behav. - 2012. - Vol. 2 - N. 4 - P. 468-478
264. Arsenijevic, D., Onuma, H., et al. Disruption of the uncoupling protein-2 gene in mice reveals a role in immunity and reactive oxygen species production // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26 - N. 4 - P. 435-439
265. Rousset, S., Emre, Y., et al. The uncoupling protein 2 modulates the cytokine balance in innate immunity // Cytokine. - 2006. - Vol. 35 - N. 3-4 -P. 135-142
266. Blanc, J., Alves-Guerra, M. C., et al. Protective role of uncoupling protein 2 in atherosclerosis // Circulation. - 2003. - Vol. 107 - N. 3 - P. 388-390
267. Emre, Y., Hurtaud, C., et al. Role of uncoupling protein UCP2 in cellmediated immunity: how macrophage-mediated insulitis is accelerated in a model of autoimmune diabetes // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - Vol. 104-N. 48-P. 19085-19090
268. Daugherty, A. Mouse models of atherosclerosis // Am J Med Sci. - 2002. -Vol. 323 -N. 1 - P. 3-10
269. Elorza, A., Hyde, B., et al. UCP2 modulates cell proliferation through the MAPK/ERK pathway during erythropoiesis and has no effect on heme biosynthesis // J Biol Chem. - 2008. - Vol. 283 - N. 45 - P. 30461-30470
270. Liberman, E. A., Topaly, V. P., et al. Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria // Nature. -
1969. - Vol. 222 - N. 5198 - P. 1076-1078
271. Bakeeva, L. E., Grinius, L. L., et al. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. II. Intact mitochondria // Biochim Biophys Acta. -
1970.-Vol. 216-N. 1 - P. 13-21
272. Grinius, L. L., Jasaitis, A. A., et al. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. I. Submitochondrial particles // Biochim Biophys Acta. - 1970. - Vol. 216 - N. 1 - P. 1-12
273. Kelso, G. F., Porteous, C. M., et al. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - N. 7 - P. 4588-4596
274. Antonenko, Y. N., Roginsky, V. A., et al. Protective effects of mitochondria-targeted antioxidant SkQ in aqueous and lipid membrane environments // J Membr Biol. - 2008. - Vol. 222 - N. 3 - P. 141-149
275. Antonenko, Y. N., Avetisyan, A. V., et al. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: synthesis and in vitro studies // Biochemistry (Mosc). - 2008. - Vol. 73 - N. 12 - P. 1273-1287
276. Skulachev, V. P. A biochemical approach to the problem of aging: "megaproject" on membrane-penetrating ions. The first results and prospects // Biochemistry (Mosc). - 2007. - Vol. 72 - N. 12 - P. 1385-1396
277. Isaev, N. K., Novikova, S. V., et al. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant SkQRl decreases trauma-induced neurological deficit in rat // Biochemistry (Mosc). - 2012. - Vol. 77 - N. 9 - P. 996-999
278. Silachev, D. N., Isaev, N. K., et al. The mitochondria-targeted antioxidants and remote kidney preconditioning ameliorate brain damage through kidney-to-brain cross-talk // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 - N. 12 - P. e51553
279. Plotnikov, E. Y., Silachev, D. N., et al. New-generation Skulachev ions exhibiting nephroprotective and neuroprotective properties // Biochemistry (Mosc). - 2010. - Vol. 75 - N. 2 - P. 145-150
280. Kapay, N. A., Isaev, N. K., et al. In vivo injected mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant SkQRl prevents beta-amyloid-induced decay of long-term potentiation in rat hippocampal slices // Biochemistry (Mosc). -2011.-Vol. 76-N. 12-P. 1367-1370
281. Демьяненко, И. А., Васильева Т. В. с соавт. Новый митохондриально-направленный антиоксидант ускоряет репаративные процессы в полнослойной кожной ране у мышей C57BLKS-Leprdb/J с генетически обусловленными нарушениями углеводного и липидного обмена // Морфологические ведомости. - 2011. - Т. 4 - С. 23-30
282. Демьяненко, И. А., Васильева, Т. В. с соавт. Исследование репаративных процессов при заживлении полнослойных кожных ран у старых мышей на фоне длительного приёма 10(6' -пластохинонил) децилтрифенилфосфония // Морфологические ведомости. - 2012. - Т. 2 - С. 24-33
283. Anisimov, V. N., Egorov, М. V., et al. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQl on lifespan of rodents // Aging (Albany NY). - 2011. -Vol.3-N. 11 -P. 1110-1119
284. Severin, F. F., Severina, II, et al. Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. -Vol. 107-N. 2-P. 663-668
285. Skulachev, V. P., Antonenko, Y. N., et al. Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs) // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1797-N. 6-7-P. 878-889
286. Cai, J. H., Deng, S., et al. Validation of rat reference genes for improved quantitative gene expression analysis using low density arrays // Biotechniques. - 2007. - Vol. 42 - N. 4 - P. 503-512
287. Laemmli, U. К. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - Vol. 227 - N. 5259 - P. 680685
288. Демьяненко, И. А., Васильева Т. В. с соавт. Новые митохондриально-направленные антиоксиданты на основе «ионов Скулачёва» ускоряют заживление кожных ран у животных // Биохимия. - 2010. - Т. 75 - Н. 3 -С.337-345
289. Manskikh, V. N., Gancharova, О. S., et al. Age-associated murine cardiac lesions are attenuated by the mitochondria-targeted antioxidant SkQl // Histol Histopathol. - 2015. - Vol.30 - N.3 - P. 353-360
290. Auerbach, S., L. Yang, et al. Endothelial ICAM-1 functions in adhesion and signaling during leukocyte recruitment. Adhesion Molecules: Function and Inhibition. K. Ley, Birkhauser Basel, 2007: 99-116.
291. Dryer, S. E., Dryer, R. L., et al. Enhancement of mitochondrial, cyanide-resistant superoxide dismutase in the livers of rats treated with 2,4-dinitrophenol // J Biol Chem. - 1980. - Vol. 255 - N. 3 - P. 1054-1057
292. Deruisseau, К. C., Kavazis, A. N., et al. Moderate caloric restriction increases diaphragmatic antioxidant enzyme mRNA, but not when combined with lifelong exercise // Antioxid Redox Signal. - 2006. - Vol. 8 - N. 3-4 - P. 539-547
293. Majerczak, J., Rychlik, В., et al. Effect of 5-week moderate intensity endurance training on the oxidative stress, muscle specific uncoupling protein (UCP3) and superoxide dismutase (SOD2) contents in vastus lateralis of young, healthy men // J Physiol Pharmacol. - 2010. - Vol. 61 - N. 6-P. 743-751
294. Qiu, X., Brown, K., et al. Calorie restriction reduces oxidative stress by SIRT3-mediated SOD2 activation // Cell Metab. - 2010. - Vol. 12 - N. 6 - P. 662-667
295. Cerqueira, F. M., Laurindo, F. R., et al. Mild mitochondrial uncoupling and calorie restriction increase fasting eNOS, akt and mitochondrial biogenesis // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 - N. 3 - P. el8433
296. Donato, A. J., Walker, A. E., et al. Life-long caloric restriction reduces oxidative stress and preserves nitric oxide bioavailability and function in arteries of old mice // Aging Cell. - 2013. - Vol. 12 - N. 5 - P. 772-783
297. Chung, H. Y., Cesari, M., et al. Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases // Ageing Res Rev. - 2009. - Vol. 8 - N. 1 - P. 18-30
298. Donato, A. J., Pierce, G. L., et al. Role of NFkappaB in age-related vascular endothelial dysfunction in humans // Aging (Albany NY). - 2009. - Vol. 1 -N. 8 - P. 678-680
299. Belmin, J., Bernard, C., et al. Increased production of tumor necrosis factor and interleukin-6 by arterial wall of aged rats // Am J Physiol. - 1995. - Vol. 268 - N. 6 Pt 2 - P. H2288-2293
300. Rice, K. M., Preston, D. L., et al. Aging influences multiple incidices of oxidative stress in the aortic media of the Fischer 344/NNiaxBrown Norway/BiNia rat // Free Radie Res. - 2006. - Vol. 40 - N. 2 - P. 185-197
301. De la Fuente, M. and Victor, V. M. Ascorbic acid and N-acetylcysteine improve in vitro the function of lymphocytes from mice with endotoxin-induced oxidative stress // Free Radie Res. - 2001. - Vol. 35 - N. 1 - P. 73-84
302. Bruunsgaard, H., Skinhoj, P., et al. Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and atherosclerosis // Clin Exp Immunol. - 2000. - Vol. 121 -N. 2 - P. 255-260
303. Dandona, P., Aljada, A., et al. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes // Trends Immunol. - 2004. - Vol. 25 - N. 1 -P. 4-7
304. Ballinger, S. W. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease // Free Radie Biol Med. - 2005. - Vol. 38 - N. 10 - P. 1278-1295
305. Puddu, P., Puddu, G. M., et al. Mitochondrial dysfunction as an initiating event in atherogenesis: a plausible hypothesis // Cardiology. - 2005. - Vol. 103 -N.3 - P. 137-141
306. Rahman, A., Kefer, J., et al. E-selectin expression in human endothelial cells by TNF-alpha-induced oxidant generation and NF-kappaB activation // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 275 - N. 3 Pt 1 - P. L533-544
307. Ali, M. H., Schlidt, S. A., et al. Endothelial permeability and IL-6 production during hypoxia: role of ROS in signal transduction // Am J Physiol. - 1999. - Vol. 277 - N. 5 Pt 1 - P. L1057-1065
308. Hashimoto, S., Gon, Y., et al. N-acetylcysteine attenuates TNF-alpha-induced p38 MAP kinase activation and p38 MAP kinase-mediated IL-8 production by human pulmonary vascular endothelial cells // Br J Pharmacol. - 2001. - Vol. 132 - N. 1 - P. 270-276
309. Kunsch, C., Luchoomun, J., et al. Selective inhibition of endothelial and monocyte redox-sensitive genes by AGI-1067: a novel antioxidant and antiinflammatory agent // J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - Vol. 308 - N. 3 - P. 820-829
310. Yoon, J. J., Lee, Y. J., et al. Protective role of betulinic acid on TNF-alpha-induced cell adhesion molecules in vascular endothelial cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol. 391 - N. 1 - P. 96-101
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.