Влияние полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на течение заболевания, эффективность антибактериальной терапии и риск развития нежелательных побочных реакций у пациентов с муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Новоселова Ольга Григорьевна

• Новоселова Ольга Григорьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Новоселова Ольга Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакогенетика

1.2 Муковисцидоз

1.3 Биотрансформация ксенобиотиков

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Методы

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Общая характеристика пациентов с муковисцидозом

3.2 Изучение полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков у жителей РФ и Беларуси

3.3 Изучение влияния полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на течение заболевания, эффективность антибактериальной терапии, развитие и частоту нежелательных побочных реакций у пациентов с муковисцидозом _

3.4 Анализ межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

3.5 Изучение взаимосвязи фармакогенетических и фармакокинетических показателей

3.6 Обсуждение

3.7 Подход к персонализации применения антибактериальных лекарственных препаратов при муковисцидозе с учетом генетических особенностей пациента

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - антибактериальный препарат

АБТ - антибактериальная терапия

АГ - аминогликозиды

АК - Амоксициллин клавуланат

АФК - активные формы кислорода

ВВ АБТ - внутривенная антибактериальная терапия;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛС - лекарственное средство

МВ - Муковисцидоз

МЗСД - муковисцидозассоциированный сахарный диабет НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты НПР - нежелательные побочные реакции ПВТ - противовоспалительная терапия

ПДАФ - полиморфизм длин амплифицированных фрагментов

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПППН - полипы передних пазух носа

ПРС - полипозный риносинусит

РБ - Республика Беларусь

РФ - Российская Федерация

сГКС - системные глюкокортикостероиды

ФБК - ферменты биотрансформации ксенобиотиков

ФВД - функция внешнего дыхания

ФГ - фармакогенетика

ФКП - фармакокинетические параметры

Микрофлора ДП - микрофлора дыхательных путей

ЦП - цирроз печени

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator CYPs- Семейство ферментов цитохрома P450 (Cytochromes P450)

GCL - глутамат цистеин лигаза

GSH - глутатион (у-глутамилцистеинилглицин)

GST - глутатион^-трансферазы

CI - доверительный интервал

CPF - ципрофлоксацин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на течение заболевания, эффективность антибактериальной терапии и риск развития нежелательных побочных реакций у пациентов с муковисцидозом»

Актуальность темы исследования

Муковисцидоз (МВ) (Cystic Fibrosis) - наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи, обусловленное мутациями гена CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). В Российской Федерации (РФ) частота МВ составляет 1 на 10000 новорожденных [18].

Описано более 2000 патогенных вариантов гена CFTR. Заболевание у пациентов с одним и тем же генотипом по гену CFTR может протекать неодинаково [105]. При МВ эффективность антибактериальной терапии (АБТ) респираторной инфекции определяет прогноз течения заболевания [243;38]. Одним из главных критериев эффективности терапии при МВ является функция легких и изменение количества курсов внутривенной антибактериальной терапии за определенный промежуток времени [9;243].

Лекарственные средства (ЛС) в организме человека под действием ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), превращаются в активные или неактивные соединения, обеспечивающие терапевтический эффект. Генотипирование по генам ФБК для определения терапевтических доз антибактериальных препаратов (АБП) в настоящий момент используется только при терапии туберкулеза [1;51]. Выяснение причин неэффективности антибактериальной терапии и нежелательных побочных реакций (НПР) при МВ является перспективным, и может решить обозначенные проблемы для популяции в целом.

Степень разработанности темы исследования

Исследованы популяционные особенности и влияние полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков на метаболизм ЛС [229; 173]. Созданы базы данных («SuperDRUG2 database» и др.) для анализа межлекарственных

взаимодействий [293], разрабатываются клинические рекомендации [302]. Доступны коммерческие панели для определения лекарственного метаболизма (Warfarin GenoSTAT, CYP2D6/codeine pharmacogenomic tests., CYP2C19/clopidogrel Pharmacogenomic Lab Test, Pharmacogenomics Screen -Illumina, 23 and Me и др.). Изучается влияние полиморфизма генов ФБК на развитие токсических поражений печени на фоне противомикробной и противоопухолевой терапии [48; 154; 242], других НПР [300], и неэффективности терапии при использовании антипсихотических, противосудорожных и кардиогенных препаратов [180; 287].

Исследовательских работ по изучению фармакогенетики (ФГ) антибактериальных препаратов при МВ, как и в здоровой популяции, нет ни в РФ, ни в международных базах данных.

Цель исследования: изучение влияния полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков на течение заболевания, эффективность антибактериальной терапии, развитие и частоту нежелательных побочных реакций у пациентов с муковисцидозом.

Задачи исследования:

1. Сравнить полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1 (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A4) и 2 фазы (GSTT1, GSTM1, GSTP1, GCLC, GCLM, NAT2) в репрезентативной выборке пациентов с муковисцидозом из РФ и РБ и группе здоровых индивидов на основе использования молекулярно-генетических методов.

2. Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов, обусловливающих индивидуальные различия в процессах биотрансформации, с различными клиническими фенотипами у пациентов с муковисцидозом с разными генотипами по гену CFTR.

3. Оценить ассоциацию полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к определенному

виду или классу возбудителей бактериального инфекционного процесса при муковисцидозе и эффективностью антибактериальной терапии, ее безопасностью, в группах пациентов с разными генотипами по гену СГТЯ.

4. Исследовать фармакокинетику ципрофлоксацина (СРБ) у пациентов с муковисцидозом, имеющих разные генотипы по генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

5. Разработать подход к персонализированному применению антибактериальных лекарственных препаратов при муковисцидозе с учетом генетических особенностей пациента.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования явились научные работы зарубежных и отечественных исследователей в области изучения полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков и генов, участвующих в метаболизме глутатиона, их роли в инфекционно-воспалительном процессе, в том числе при муковисцидозе.

В работе использованы следующие методы: клинические, клинико-генетические, функциональные, микробиологические, молекулярно-генетические (выделение геномной ДНК, метод полимеразной цепной реакции, рестрикционный анализ, электрофорез в полиакриламидном геле); биохимические методы (фармакокинетические), методы статистической обработки.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Изучение полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1 и 2 фазы показало, что частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов, изученных генов, не различаются между здоровой популяцией и группой пациентов с муковисцидозом и в двух славянских выборках (РФ и РБ).

2. Индивидуальные различия в процессах биотрансформации у пациентов с муковисцидозом обусловливают риск снижения функции легких (более низкие спирометрические показатели ассоциированы с генотипами АА гена CYP2C9 (CYP2C9*3), АА и AG гена CYP2C19 (CYP2C19*2), GG гена CYP2D6 (CYP2D6*4), СС гена ЫАТ2 (с.282С>Т), АА гена ЫАТ2 (c.803A>G), СТ гена СУР3А4 (CYP3A4*1B) и «нулевыми» генотипами генов 08ТТ1 и 08ТМ1).

3. Склонность к инфицированию высокопатогенной микрофлорой, определяющей частоту бронхолегочных обострений и требующих проведения внутривенной антибактериальной терапии, связана с особенностями биотрансформации ксенобиотиков у пациентов, носителей генотипов GG гена CYP2D6 и СС гена GCLC (с.-129С>Т). Эффективность антибактериальной терапии, как и развитие нежелательных побочных реакций, находятся в зависимости от уровня лекарственного метаболизма. Для носителей генотипов GG гена СУР2В6 (CYP2D6*4), СС гена GCLC (с.-129С>Т) и СТ гена СУР3А4 (CYP3A4*1B) характерна высокая частота бронхолегочных обострений, а генотипы АО и ОО гена ЫАТ2 (с.803А^), СТ и ТТ (с.481С>Т) гена ЫАТ2 ассоциированы со снижением риска нежелательных побочных реакций.

4. Полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при муковисцидозе ассоциированы с развитием осложнений заболевания, связанных с хроническим воспалением, таких как цирроз печени с портальной гипертензией у носителей «нулевых» генотипов гена ОБТМ1 и «медленных» ацетиляторов по гену ИАТ2; полипоз придаточных пазух носа - у носителей генотипов СС гена ЫАТ2 (с.282С>Т)), СС гена GCLC (с.-129С>Т), СТ гена ОСЬМ (с.-588С>Т)), муковисцидозассоциированный сахарный диабет- у носителей генотипов АС, СС по гену СУР2С9 (CYP2C9*3) и СТ, ТТ варианта (CYP2C9*2), «нулевых» генотипов гена GSTT1; и с потребностью в противовоспалительной терапии у носителей генотипов СС гена ОСЬС (с.-129С/Т), СТ гена СУР3А4 (CYP3A4*1B), «нулевых» генотипов генов 08ТТ1 и 08ТМ1, генотипов GG гена СУР2Б6 (CYP2D6*4) и АА, AG по гену СУР2С19

(CYP2C19*2) и генотипов AG, АА гена NAT2 (c.857G>A) в разных группах пациентов.

5. Установлена связь генотипа СА гена СУР2С9 (с.1075А>С), нормального генотипа гена GSTM1, генотипа AG гена ОБТР1 (с.313А>О) и генотипа GCLC*7/7 с высокими показателями основных фармакокинетических показателей ципрофлоксацина у детей с МВ, что обусловливает более благоприятное течение заболевания.

Научная новизна результатов исследования

Впервые изучено распределение частот 22 вариантов и генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1 (СУР2С9, СУР2С19, СУР2Э6, СУР3Л4, СУР3Л4) и 2 фазы {ОБТТ1, ОБТМ1, ОБТР1, ОСЬС, ОСЬМ, ИЛТ2) в репрезентативных выборках: пациентов с МВ из Российской Федерации (223) и Республики Беларусь (110); здоровых индивидов (70 и 100, соответственно).

Впервые выявлены генотипы повышенного риска снижения функции легких CYP2C9*3 (АА) (ОЯ(АА)=2,571; 95%С1 1,161-5,696)), CYP2C19*2 (АА, AG) (0R(AA,AG)=3,704; 95%С1 1,627-8,431)), CYP2D6*4 (ОО) ^(ОО)=1,997; 95%С1 1,050-3,798)), CYP3A4 *1В (СТ), (DD) ОБТТ1 (0R(DD)=3,0; 95%С1 1,138-7,906)), и (DD) ОБТТ1 / ОБТМ1 (DD) , ЫЛТ2 803А^ (АА) (0R(АА)=1,4; 95%С1 1,0352,021)), НЛТ2 с.282С>Т (СС) (0R(СС)=1,5; 95%С1 1,092-2,095)) у пациентов с МВ.

Впервые изучено влияние генов ФБК на предрасположенность пациентов с МВ к определенному виду или классу возбудителей бактериального инфекционного процесса при МВ и на эффективность АБТ. Выявлены генотипы повышенного риска поражения высоко патогенной микрофлорой дыхательных путей (микрофлора ДП) при МВ: CYP2D6*4 (ОО) ^(00)=1,703; 95%С1 1,036-2,800)), аСЩс.-129С>Т) (СС).

Впервые показано, что носительство аллеля CYP2D6*4 (1876А) и генотипов АА и AG у пациентов с МВ, гомозиготных по варианту c.1521_1523delCTT (p.Phe508del, F508del) (далее F508del) гена CFTR, связано с благоприятной

клинической картиной заболевания - низкой частотой бронхо-легочных обострений и меньшей предрасположенностью к хронической колонизацией слизистой дыхательных путей высокопатогенной микрофлорой.

Впервые изучено влияние генов ФБК на развитие НПР на фоне АБТ при МВ. Носительство быстрых аллелей 803G и 481Т гена ИАТ2 является протективным фактором в отношении НПР. Установлено, что НПР значимо чаще отмечены у носителей генотипов АА (с.803А^), СС (с.481С>Т) по гену ИАТ2, чем у носителей быстрых аллелей.

Впервые изучена ассоциация генов ФБК с предрасположенностью к развитию осложнений и проявлениями МВ. К генотипам повышенного риска развития ПППН относятся ОСЬМ (-588С/Т) - СТ (ОЯ(СТ)=4,676; 95%С1 1,639-13,349), 6СЩс.-129С>Т) - СС, КАТ2 с.282С>Т (СС) (ОЯ(СС)=2,566; 95%С1 1,246-5,282)); повышенного риска ЦП - «нулевые» генотипы гена ОБТМ1 (OR(DD)=7,929; 95%С1 1,705-36,875) и комбинации аллелей гена NAT2, соответствующие фенотипу медленного ацетилятора; МЗСД - «нулевые» генотипы гена ОБТТ1 (OR(DD)=6,413; 95%С1 1,335-30,805)) и медленные генотипы CYP2C9*3(AA) ^(АА)=2,571; 95%С1 1,161-5,696)), CYP2C9*2 (СТ, ТТ).

Впервые показано влияние генов СУР2С9 (1359Ь, с.1075А>С), GSTM1 (делеционный полиморфизм), ОБТР1 (с.313А>О), ОСЬС (TVR GAG) на фармакокинетику ципрофлоксанина, единственного пероального таблетированного препарата для терапии синегнойной инфекции, у детей с МВ.

Теоретическая и научно- практическая значимость

Создана база ДНК и база данных больных МВ, включающая информацию об индивидуальном метаболизме ксенобиотиков и ответе на АБТ, что можно использовать для дальнейших исследований в области ФГ. Применить полученные результаты также можно для создания ФГ тестов при проведении АБТ.

Изучен полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в здоровой популяции и при МВ, полученные данные могут использоваться для выполнения аналогичных научно-исследовательских работ.

Определены полиморфные варианты генов, обусловливающих индивидуальные различия в процессах биотрансформации ксенобиотиков и ассоциированных с предрасположенностью человека к определенному виду или классу возбудителей бактериального инфекционного процесса при МВ, с эффективностью и безопасностью АБТ, что позволяет прогнозировать индивидуальные риски для оптимизации профилактических мер.

Результаты свидетельствуют в пользу необходимости учитывать генетически детерминированный уровень метаболизма ксенобиотиков у пациентов с МВ, при выборе схемы дозирования антибактериальных препаратов, а также контролировать ФКП ципрофлоксацина и других АБП.

Разработан подход персонализированного применения антибактериальных ЛС при МВ с учетом генетических особенностей пациента. Предложенные практические рекомендации внедрены в работу центров по изучению и лечению МВ.

Степень достоверности результатов

Положения диссертационной работы основываются на материалах первичной документации и соответствуют им. Результаты научной работы, полученные автором в результате анализа данных комплексного клинического и молекулярно-генетического обследования, подтверждают решение поставленных задач. Большой объем выборки (333 пациента, 170 здоровых индивидов), обоснованность выводов и основных научных положений диссертации определяет высокую степень достоверности результатов. В качестве литературных источников привлечено более 300 источников данных отечественной и зарубежной литературы. Результаты проведенных исследований объективно и полноценно отражены в выводах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с областями исследования специальности 03.02.07 - Генетика (медицинские науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость. Популяционная генетика». Работа включает в себя обсуждение проблем наследственных болезней, медицинской генетики, генетики человека, популяционной генетики.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации изложены на XV Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2016 год; семинаре «Студенческого научного кружка кафедры молекулярной и клеточной генетики МБФ», ФГБНУ МГНЦ, 2017 год; XI Научной конференции «Генетика человека и патология», посвященной 35-летию НИИ Медицинской генетики Томского НИМЦ, Томск, 2017 год; на The 40th European Cystic Fibrosis Conference, Seville, Spain, 2017; XIII Национальном конгрессе «Инновационные достижения в диагностике и терапии муковисцидоза» с международным участием, г. Сергиев Посад, 2017 г., доклад занял 1 место на конкурсе работ молодых ученых; получен грант на участие с докладом на сессии молодых ученых ECFS Diagnostic Network Working Group 15 th Annual Meeting St. Gallen, Switzerland, 2018 г.; на I Российской зимней Школе молодых ученых и врачей по фармакогенетике и персонализированной терапии, г. Москва, 2018 г.; Всероссийской школе по муковисцидозу с международным участием «Персонализированная медицина и муковисцидоз» с учебным курсом «Персонализированный диагноз при муковисцидозе» г. Коломна, 2018 г.; на The 41th European Cystic Fibrosis Conference, Belgrade, Serbia, 2018 представлены два доклада, один из которых получил 1 место в разделе «Диагностика и неонатальный скрининг»; на XIV

Национальном конгрессе «Актуальные проблемы муковисцидоза» с международным участием, г. Красноярск, 2019 г.; на межлабораторном семинаре научно-клинического отдела муковисцидоза и лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» 19 августа 2020 г.

Работа одобрена локальным этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ» (протокол №9 от 22 декабря 2015 г.) и УЗ «3-я ГДКБ г. Минска» (протокол № 5 от 26 ноября 2015 г.), прошла экспертную комиссию и рекомендована к защите на заседании Диссовета Д 001.016.01 ФГБНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведении исследования

Автор участвовала в разработке идеи, формулировании цели и задач, организации и проведении всех этапов исследования, выборе методов исследования, разработке опросного листа, обработке статистической обработке материала, анализе и интерпретации полученных данных и в подготовке публикаций. Автор принимала участие в проведении медико-генетического консультирования, а также в консультировании пациентов и заполнении медицинских карт. Автор принимала участие во всех этапах молекулярно-генетических исследований. Автором изучена и проанализирована литература по теме диссертационной работы, проведена математическая обработка данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в рецензируемых журналах и представлены на научных конференциях.

Публикации

Результаты диссертационной работы представлены в 18 печатных работах в отечественной и зарубежной научной печати, из них числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ (4 SCOPUS) для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Работа выполнена при финансировании по теме «Совершенствование программ диагностики, лечения и медико-социальной адаптации пациентов муковисцидозом (2012-2017 гг.)», «Персонализированная терапия в педиатрии» № АААА-А18-118081390037-3 (2018 -2019) и частичном финансировании гранта РФФИ - Беларусь «Изучение полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков для оптимизации алгоритма подбора противомикробной химиотерапии при муковисцидозе» № 16-54-00196 (2016-2017).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакогенетика

Термин «фармакогенетика» впервые опубликован в 1950 году Ф.Фогелем в работе «Современные проблемы генетики человека», следующие десятилетия были наполнены открытиями в этой области [167]. А один из самых известных исследователей ФГ, профессор Вернер Калоу в 1982 году в обзоре по этническим различиям в метаболизме лекарств, указывал на необходимость сбора данных о полиморфизме генов СУРб в различных популяционных группах [220]. Семейство ферментов СУРб находится в центре внимания фармацевтических исследований в течение многих десятилетий, о чем свидетельствуют более 100 000 статей в PubMed, по результатам более чем 53000 научных статей изучена молекулярная структура и функции CYPs [39; 154].

Одним из первых, в конце 70-х годов, был идентифицирован ген цитохрома P450-2D6 (CYP2D6), в настоящее время считается, что он участвует в метаболизме ~ 25% часто используемых медицинских препаратов, идентифицированы более 100 его полиморфных вариантов. На сегодняшний день известно более 50 других ферментов CYPs человека, аллельные варианты в этих генах описаны в различных популяциях [220]. Учитывая важность ферментов CYPs в биотрансформации ксенобиотиков, необходимость систематизации и характеристики полиморфных вариантов, в 1999 году была создана платформа и единая система номенклатуры [321]. Пятьдесят семь активных генов СУРб были идентифицированы в рамках работы по исследованию генома человека [158]. Самыми значимыми ферментами CYPs в клинической практике, являются CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5В, участвующие в метаболизме более 1400 ЛС [136].

Среди соотечественников можно также отметить работы Корчагиной П. Р. [14] по исследованию полиморфизма генов ФБК (СУР2С9, CУP4F2, CУP2D6, ОБТМ1, ОБТТ1) и гена УКОЯС1 в популяциях коренных этносов Северной Сибири.

П.Б. Антоненко с соавторами изучали влияние полиморфизма гена CYP2C9 на эффективность лечения туберкулеза [1]. Н.Ф. Измеров с соавторами изучали полиморфные варианты генов ФБК у пациентов с атопией, на примере профессиональных аллергических дерматозов [7]. Среди российских исследователей, также занимающихся вопросом фармакогенетики, можно отметить работы А.Г. Мусина [19, 20], Д.А. Сычева [31, 32], Б.И. Кантемировой [8], М.И. Чурносова [34], Н.А.Румянцева [29].

Большое количество международных работ посвящено изучению влияния полиморфизма генов ФБК на развитие токсических поражений печени, прежде всего на фоне терапии инфекционных и онкологических заболеваний [48, 154; 242], и других НПР [300], а также неэффективности терапии при использовании антипсихотических, противосудорожных и кардиогенных препаратов [84, 180, 287].

Начало использования АБП резко снизило смертность от инфекционных заболеваний. Вариабельность в эффективности терапии и токсичности определяется сложными отношениями между организмом человека, микроба и свойствами ЛС. Фармакокинетические и фармакодинамические профили АБП могут сильно отличаться, как и пути их элиминации из организма (ЛС может выделяться в неизмененном виде с мочой и калом, либо подвергаться активному метаболизму). Индивидуальные различия в генах, кодирующих белки трансформации ксенобиотиков, приводят к вариабельной экспрессии и / или активности этих белков, что обусловливает разницу в действии ЛС. В настоящее время сформировалось понимание необходимости объединения и структуризации разрозненной информации, создании баз данных, о молекулярном строении ФБК, их взаимодействий и различных генотипах с целью оптимизации дозирования ЛС для сокращения НПР. Уже сейчас в распоряжении исследователя имеются общедоступные базы данных, такие как: «SuperCYP», «SuperDRUG2 database» и др. позволяющие анализировать межлекарственные взаимодействия [228; 44; 293]. В сотрудничестве с научно-исследовательскими лабораториями разрабатываются рекомендации для клинического применения, основанные на фактических данных

о взаимодействии ген - ЛС, которые можно найти на веб-сайте «Фармакогеномика База знаний» (http://www.pharmgkb.org).

Доступен целый ряд коммерческих панелей для определения лекарственного метаболизма, как узконаправленных (Warfarin GenoSTAT, CYP2D6/codeine pharmacogenomic tests., CYP2C19/clopidogrel Pharmacogenomic Lab Test, HLA-B*1502/carbamazepine Pharmacogenomic Lab Test и др.), так и широкоупотребимых (DMEx Genotype Panel, Pharmacogenomics Screen - Illumina, 23andMe и др.) препаратов.

ФГ активно развивается последние десятилетия. Несомненно, появление секвенирования следующего поколения (NGS) и полноэкзомного секвенирования [229] создало беспрецедентные возможности для анализа вариома человека, позволило расширить представления о генетически детерминированном ответе на лекарственную терапию [173].

Однако, несмотря на большие успехи в изучении популяционных особенностей и влияния полиморфных вариантов генов ФБК на метаболизм ЛС, систематизацию информации с использованием современных инструментов, в наши дни клиническое применение ФГ несколько ограничено, в основном рамками научных исследований и учебными программами [39].

В таблице 1 представлены обобщенные данные о путях биотрансформации АБП, наиболее часто используемых в клинической практике, и генах, продукты экспрессии которых участвуют в метаболизме этих ЛС. В таблице использованы данные электронного ресурса PharmGKB, созданного для клиницистов и исследователей, объединяющего знания о влиянии генетической вариативности на фармакологический ответ организма(http://www.pharmgkb.org).

Таблица 1

Биотрансформация антибактериальных химиотерапевтических препаратов

и к н о к ю к н 1 фаза ютранс- рмации 2 фаза ютранс- рмации 1 w о t* 5 в ац ^ 1 § а и н е F е м Связь с белками плазмы я а им цз аи нн к £ § ^ ии В ^ s S s s

к < и бф и бф ^ & п а ° лз П к | * ^

Сульфаметоксазол / триметоприм СУБ5А, СУВ5Я3, СУР2С8, CYP2C9 NAT2 GSTM1 + 70% Через почки сам препарат и его метаболиты GCLC, ABCB1, G6PD, SLC22A1, SLC22A2

Амоксициллин нет данных GSTT1 + Менее 30% 20% Через почки в неизмененно м виде NR1I2

СУР2В6, GSTT1 GSTM1, NAT1 NAT2 UGT1A3

CYP2C9, Через почки ABCB1,

Рифампицин CYP2C1 9, + 89% сам препарат и его BACH1, DUX1,

CYP2D6, CYP2E1 метаболиты NR1I2 и др.

Изониазид CYP2C9, CYP2C1 9, CУP2D6, CYP2E1 GSTM1 NAT2 тт1А1, + 0-10% Через почки сам препарат и его NR1I2 и др.

UGT1A3 метаболиты

Через почки

Кларитромицин CYP3A4, CYP3A5 нет данных + 70% сам препарат и его метаболиты ABCB1

Эритромицин CYP3A4, CYP3A5 нет данных + 75-95% Через почки сам препарат и его метаболиты ABCB1, KCNH2, NR1I2 и др.

Цефоперазон - - - 88-93% Преимуществ енно с желчью ALB (альбумин)

Цефотаксим нет данных нет данных + 30-50% Через почки сам препарат и его метаболиты SLC22A8 (транспорте р органически х анионов)

Антибиотик 1 фаза биотрансформации 2 фаза биотрансформации Биотрансформация в печени Связь с белками плазмы Элиминация из организма Ассоциация с другими генами

Цефтазидим - - - Менее1 0% Через почки в неизмененно м виде нет данных

Амикацин, Гентамицин, Канамицин - - - - Через почки в неизмененно м виде нет данных

Цефепим нет данных нет данных + 20% Преимуществ енно через почки нет данных

Меронем - - - Около 2% Через почки в неизмененно м виде нет данных

1.2 Муковисцидоз

Муковисцидоз (МВ), кистозный фиброз поджелудочной железы, был выделен как самостоятельная нозология только в 1930-х годах, почти сразу стало очевидным, что данное заболевание существовало, но не было узнаваемым, в европейской популяции на протяжении многих веков [67]. В течение короткого срока после первых описаний МВ была заподозрена и подтверждена наследственная природа и аутосомно-рецессивный тип передачи, расширен круг клинических проявлений. Диагностические возможности потового теста стали очевидными в 1953 году [99] и уже в 1983 году это позволило P.M. Quinton предположить, что патогенез заболевания связан с нарушением функции хлорных каналов [232]. В 1989 был идентифицирован ген МВ и охарактеризован кодируемый им белок (муковисцидозный трансмембранный регулятор, CFTR -Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) [174; 240]. Обнаружение гена также принесло новое понимание древности МВ, по различным оценкам возникновение его наиболее распространенной варианта, F508del, произошло более 3000 - 40000 лет назад [203]. К настоящему времени идентифицировано более 2000 генетических вариантов, для части из которых доказана роль в развитии МВ, их

относительные частоты варьируют в различных популяциях [87].

В основе патогенеза МВ лежит нарушение синтеза белка - муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, обусловленное патогенными вариантами гена СГТЯ. Белок СБТЯ формирует хлорный канал, при нарушении функционирования которого изменяются свойства секрета, продуцируемого железами многих органов (легких, печени, тонкого кишечника, поджелудочной железы, тестикулами). В легких образование густой слизи приводит к нарушению мукоцилиарного очищения, и как следствие, к хроническому инфекционному процессу, колонизации слизистой респираторного тракта высокопатогенной бактериальной микрофлорой [2; 18].

Известно, что патогенные варианты гена СГТЯ влияют на функцию хлорного канала, нарушая внутриклеточные процессы на разных уровнях. Эти механизмы подразделяются на 6 обширных категорий: нарушение синтеза CFTR (I класс) или измененная сборка мутантного белка CFTR, в результате чего он уничтожается системой контроля клетки (II класс); нарушение переноса белка CFTR на клеточную мембрану и неспособность правильно расположенного мутантного CFTR открываться и закрываться соответствующим образом, то есть функционировать в качестве канала (III класс), снижение проводящей функции хлорного канала (IV класс), синтез функционального белка в недостаточном количестве (V класс) и снижение стабильности белка встроенного в мембрану (VI класс). Мутации принято разделять на две категории по степени нарушения функции хлорного канала, а, следовательно, тяжести клинических проявлений МВ, прежде всего в зависимости от сохранения функции поджелудочной железы. Мутации первых трех классов относятся к «тяжелым», а мутации четвертого -шестого классов к «мягким» [198; 97]. Разнообразие фенотипической картины заболевания можно объяснить влиянием многих факторов: бесспорной является зависимость от типа мутаций гена СГТЯ, выясняется действие генов-модификаторов [108], важную роль играют нутритивные [202], психологические и социально-экономические показатели статуса пациента [74], факторы внешней среды [83], в том числе положительный и отрицательный эффект от терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новоселова Ольга Григорьевна, 2020 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антоненко П.Б., Кресюн В.И. Эффективность лечения туберкулеза легких взависимости от генотипа CYP2C9 // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 31-34.

2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Симонова О.И., и др. Современные представления о диагностике и лечении детей с муковисцидозом // Педиатрическая фармакология. - 2015 -Т. 12.-№5- С. 589-604.

3. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины // СПб.: издательство Н-Л, 2009.- 528 с.

4. Баранова И.А., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. Остеопороз при муковисцидозе: меры профилактики и терапевтические возможности // Пульмонология. - 2017. - Т. 27. - № 4. - С. 537-545.

5. Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. , Старинова М.А., Капранов Н.И./ под редакцией. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год- М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2019, 68 с.

6. Голденкова-Павлова И В Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека. / Голденкова-Павлова И.В., Брускин С.А., Абдеев Р.М. // Генетика: журнал Российской академии наук. - 2006. -Т.8 - №3 - С. 756-764.

7. Измеров Н. Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М. М., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н. А., Петинати Я. А. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профессиональными аллергическими дерматозами // Вестник РАМН . 2012.- Т.67 -№7. - С.39-43.

8. Кантемирова Б.И. Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. Исследование глутатиона как маркера второй фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей с различной соматической патологией на фоне проводимого лечения. // Биомедицина . 2013. №2. С.103-107

9. Клинические рекомендации Кистозный фиброз (муковисцидоз), 2020,204 с

10. Кондратьева Е.И. Воронкова А.Ю, Красовский С.А.,., Амелина Е.Л., Черняк А.В., Каширская Н.Ю. Под редакцией. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год.- М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2016, 72 с.

11. Кондратьева Е.И., Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Зинченко Р.А., Чакова Н.Н., Бобровничий В.И. Возможности клинической фармакогенетики в персонализированном применении антибактериальных лекарственных средств в клинической практике при муковисцидозе //Вестник Росздравнадзора. - 2018. - №. 3. - С. 68-76.

12. Кондратьева Е.И., О.М. Цирульникова, А.Ю. Воронкова, О.И. Маломуж, Н.А. Ильенкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Шерман Цирроз и опыт трансплантации печени у детей и подростков при муковисцидозе. //Pediatriya named after GN Speransky..- 2017 - Т. 96 - № 6-С. 36-47.

13. Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Воронкова А.Ю. и др. Функция легких детей и подростков, больных муковисцидозом в Российской Федерации. Педиатрия. «Журнал им. Г.Н. Сперанского». 2016. Т.95, №4, с. 131-136;

14. Корчагина Полиморфизм генов биотрансформации генов ксенобиотиков GSTM1, GSTT1, CYP2D6, вероятных маркеров риска онкологических заболеваний в популяции коренных этносов и русских северной Сибири.Вавиловский журнал генетики и селекции, 2011, Том 15, № 3, с.448-461.

15. Красовский С.А., Баранова И.А., Демин Н.В., Амелина Е.Л. Минеральная плотность костной ткани, частота деформаций позвонков и периферических переломов у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология. 2011; (5): 71-78

16. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Олефир Ю.В., Раменская Г.В., Лазарева Н.Б., Смирнов В.В., Журавлева М.В., Прокофьев А.Б. , Ших Е.В., Жестовская А.С., Румянцев Н.А., Мандыч Д.В., Горошко О.А. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней. Клин. мед. 2017; 95(3): 197—200. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200

17. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.8-12.

18. Муковисцидоз. Под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. - М.: ИД «Медпрактика-М», 2014. 682 с.

19. Мусин А.Г. Константинова Е.Е., Мусина Ф.С., Муталова Э.Г., Галимзянов В.З., Насибуллин И.М., Гибадуллина Ф.Б. Медикаментозные поражения печени. // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. №6. С.106-111.

20. Мусин А.Г. Хазиева А.В., Нигматуллина А.Э., Константинова Е.Е., Гарипов М.Р. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов.// МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК БАШКОРТОСТАНА. - 2014-№2. - стр. 211-216.

21. Новоселова О., Кондратьева Е., Петрова Н., Биканов Р., Зинченко Р Полиморфные варианты гена цитохрома CYP3A4, муковисцидоз и риск развития неблагоприятных побочных реакций на антибактериальную терапию у детей.. Врач. 2017. № 10. С. 27-33.

22. Новоселова О.Г., Петрова Н.В. , Чакова Н.Н., Кондратьева Е.И., Воловик Н.О., Биканов Р.А., Бобровничий В.И., Зинченко Р.А. Изучение полиморфных вариантов генов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей и подростков из г.Москвы и г.Минска. Медицинская генетика. 2017. Т. 16. № 8 (182). С. 27-32

23. Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И Связь полиморфизма генов цитохрома Р450 с течением инфекционного процесса у пациентов муковисцидозом.. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 61. № 4. С. 239-239.

24. Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Воронкова А.Ю., Зинченко Р.А. Влияние полиморфизма генов семейства глутатион-трансфераз на тяжесть клинических проявлений муковисцидоза. Фармакогенетика и фармакогеномика, 2017, №2, С. 42 - 43.

25. Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Меньяновская Ю.Л., Будзинский Р.М., Воронкова А.Ю., Зинченко Р.А. Влияние полиморфизма генов семейства глутатион-трансфераз на тяжесть муковисцидоза. Вопросы практической педиатрии. - 2017. - №2. - С. 42-43.

26. Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А.и др. "Проект Национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» раздел

«Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»// Медицинская генетика. 2016. Т. 15. № 11 (173). С. 29-45.

27. Петрова Н.В., Новоселова О.Г., Кондратьева Е.И., Биканов Р.А., Зинченко Р.А., Шерман В.Д Влияние генов первой фазы биотрансформации ксенобиотиков на течение муковисцидоза и ответ при проведении антибактериальной терапии.. Медицинская генетика. 2016. Т. 15. № 10 (172). С. 17-24

28. Поляков Д.П. Карнеева О.В., Белавина П.И. Хронический риносинусит у детей с муковисцидозом: современные тенденции диагностики и лечения // Российская ринология. 2018;26(4): 17-25. - 2018 г..

29. Румянцев Н.А. Сычёв Д.А., Кукес В.Г. и др. Опыт индивидуализации применения и дозирования пероральных антикоагулянтов в условиях функционирования центра персонализированной медицины // Казанский мед. ж. — 2015. — Т. 96. — №6. — С.1065-1068. — DOI: 10.177

30. Свистушкин В.М. Никифорова Г.Н., Пшонкина Д.М. Некоторые аспекты проблемы хронического риносинусита. [В Интернете] // Лечащий врач, медицинский научно-практический портал.. - 2017 г.. - https://w ww.lvrach.ru/2017/10/15436816/.

31. Сычев Д.А. Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кропачева Е.С., Михеева Ю.А., Панченко Е.П., Белолипецкая В.Г., Белолипецкий Н.А., Казаков Р.Е., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт): фармакогенетические исследования CYP2C9. // Клиническая фармакология и терапия. -2007. -№3. -с. 44-48.

32. Сычев Д.А. Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения. Здравоохранение Дальнего Востока. 2010;(1): 2-7.

33. Чернуха М.Ю., Шагинян И.А. Микробиология хронической инфекции легких у больных муковисцидозом. В книге «Муковисцидоз». М.: Медпрактика-М, 2014. 672 с.

34. Чурносов М.И. Полякова И.С., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков.// Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация . 2011. №16 (111). С.223-228.

35. Шагинян И. А., Чернуха М. Ю., Капранов Н. И. и др. Консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Раздел «Микробиология и эпидемиология хронической респираторной инфекции при муковисцидозе». Педиатр, 2016,№1, С. 80-96.

36. Шагинян И.А., Капранов Н.И., Чернуха М.Ю., Алексеева Г.В., Семыкин С.Ю., Аветисян Л.Р., Каширская Н.Ю., Пивкина Н.В., Данилина Г.А., Батов А.Б., Бусуек Г.П. Микробный пейзаж нижних дыхательных путей у различных возрастных групп детей, больных муковисцидозом. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010;1:15-20.

37. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю., Аветисян Л.Р. и соавт.Эпидемиологические особенности хронической инфекции легких у больных муковисцидозом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 6:5-13.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-6-5-13

38. Эксперты консенсуса. Национальный консенсус ««Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».2018.

39. Abul-Husn NS Owusu Obeng A, Sanderson SC, Gottesman O, Scott SA. Implementation and utilization of genetic testing in personalized medicine. Pharmgenomics Pers Med. 2014 Aug 13;7:227-40. doi: 10.2147/PGPM.S48887. Review. PubMed PMID: 25206309; PubMed Cen

40. Aguilar-Jimenez W, Zapata W, Rugeles MT. Antiviral molecules correlate with vitamin D pathway genes and are associated with natural resistance to HIV-1 infection. Microbes Infect. 2016;18(7-8):510-516. doi:10.1016/j.micinf.2016.03.015

41. Agrndez JA, Garcia-Martin E, Martinez C. Genetically based impairment in CYP2C8-and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine?. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607-620. doi:10.1517/17425250902970998

42. Airey FS. Vitamin D as a remedy for lupus vulgaris. Med World. 1946;64(26):807-810.

43. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet. 1999;353(9154):717-719. doi:10.1016/S0140-6736(98)04474-2

44. Andrean Goede Mathias Dunkel, Nina Mester, Cornelius Frommel, Robert Preissner SuperDrug: a conformational drug database, Bioinformatics, Volume 21, Issue 9, 1 May 2005, Pages 1751-1753.

45. Anglicheau D, Le Corre D, Lechaton S, et al. Consequences of genetic polymorphisms for sirolimus requirements after renal transplant in patients on primary sirolimus therapy. Am J Transplant. 2005;5(3):595-603. doi:10.1111/j.1600-6143.2005.00745.x

46. Antonucci R, Locci C, Clemente MG, Chicconi E, Antonucci L. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018;31(3):247-260. doi:10.1515/jpem-2017-0391

47. Aoki K. Sexual selection as a cause of human skin colour variation: Darwin's hypothesis revisited. Ann Hum Biol. 2002;29(6):589-608. doi:10.1080/0301446021000019144

48. Ates NA Tursen U, Tamer L, Kanik A, Derici E, Ercan B, et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption. Arch Dermatol Res. 2004; 295(10):429-33. [PubMed: 14740231

49. Auton A, Brooks LD, et al. 1000 Genomes Project Consortium, A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. doi:10.1038/nature15393

50. Awasthi Y., Toxicology of glutathione transferases. CRC Press Taylor & Francis Group; 2007.

51. Azuma J, Ohno M, Kubota R, et al. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(5): 1091-1101. doi:10.1007/s00228-012-1429-9

52. Balough K, McCubbin M, Weinberger M, Smits W, Ahrens R, Fick R. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 1995;20(2):63-70. doi:10.1002/ppul.1950200203

53. Baranov VS, Ivaschenko T, Bakay B, et al. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases. Hum Genet. 1996;97(4):516-520. doi:10.1007/BF02267078

54. Bekris LM, Shephard C, Janer M, et al. Glutamate cysteine ligase catalytic subunit promoter polymorphisms and associations with type 1 diabetes age-at-onset and GAD65 autoantibody levels. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(4):221-228. doi:10.1055/s-2007-970574

55. Bertolino P, Klimpel G, Lemon SM. Hepatic inflammation and immunity: a summary of a conference on the function of the immune system within the liver. Hepatology. 2000;31(6): 13741378. doi: 10.1053/jhep.2000.8376

56. Bhattacharjee P, Paul S, Banerjee M, et al. Functional compensation of glutathione S-transferase M1 (GSTM1) null by another GST superfamily member, GSTM2. Sci Rep. 2013;3:2704. doi:10.1038/srep02704

57. Bijl MJ, Visser LE, Hofman A, et al. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(4):558-564. doi:10.1111/j.1365-2125.2007.03052.x

58. Bijl MJ, Visser LE, van Schaik RH, et al. Genetic variation in the CYP2D6 gene is associated with a lower heart rate and blood pressure in beta-blocker users. Clin Pharmacol Ther. 2009;85(1):45-50. doi: 10.1038/clpt.2008.172

59. Boëlle PY Debray D, Guillot L, Clement A, Corvol H French CF Modifier GeneStudy Investigators. Cystic Fibrosis Liver Disease: Outcomes and Risk Factors in a Large Cohort of French Patients. Hepatology. 2019 Apr;69(4):1648-1656. doi:10.1002/hep.30148.

60. Bonadia LC de Lima Marson FA, Ribeiro JD, Paschoal IA, Pereira MC, Ribeiro CFTR genotype and clinical outcomes of adult patients carried as cystic fibrosis disease.// Gene. May 1;540(2):183-90. doi:10.1016/j.gene.2014.02.040. Epub 2014 Feb 26. PubMed PMID: 24583165.

61. Breyer MK, Spruit MA, Hanson CK, et al. Prevalence of metabolic syndrome in COPD patients and its consequences. PLoS One. 2014;9(6):e98013. Published 2014 Jun 20. doi:10.1371/journal.pone.0098013

62. Brocvielle H, Muret P, Goydadin AC, et al. N-acetyltransferase 2 acetylation polymorphism: prevalence of slow acetylators does not differ between atopic dermatitis patients and healthy subjects. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2003;16(6):386-392. doi:10.1159/000072934

63. Brodie MJ, Boobis AR, Dollery CT, et al. Rifampicin and vitamin D metabolism. Clin Pharmacol Ther. 1980;27(6):810-814. doi:10.1038/clpt.1980.115

64. Brooks SV, Vasilaki A, Larkin LM, McArdle A, Jackson MJ. Repeated bouts of aerobic exercise lead to reductions in skeletal muscle free radical generation and nuclear factor kappaB activation. J Physiol. 2008;586(16):3979-3990. doi:10.1113/jphysiol.2008.155382

65. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011;365(21):2002-2012. doi:10.1056/NEJMsa1103053

66. Buondonno I, Rovera G, Sassi F, et al. Vitamin D and immunomodulation in early rheumatoid arthritis: A randomized double-blind placebo-controlled study. PLoS One. 2017;12(6):e0178463. Published 2017 Jun 5. doi:10.1371/journal.pone.0178463

67. Busch R. On the history of cystic fibrosis. Acta Univ Carol Med (Praha).

68. Butticaz C, Gysin R, Cuenod M, Do KQ. Interaction of GAG trinucleotide repeat and C-129T polymorphisms impairs expression of the glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene. Free Radic Biol Med. 2011;50(5):617-623. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.002

69. Cai Y, Yi J, Zhou C, Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47769. doi:10.1371/journal.pone.0047769

70. Campolo J, Penco S, Bianchi E, et al. Glutamate-cysteine ligase polymorphism, hypertension, and male sex are associated with cardiovascular events. Biochemical and genetic characterization of Italian subpopulation. Am Heart J. 2007;154(6):1123-1129. doi:10.1016/j.ahj.2007.07.029

71. Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epithelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis. 1989;139(2):370-372. doi:10.1164/ajrccm/139.2.370

72. Cantin AM, North SL, Hubbard RC, Crystal RG. Normal alveolar epithelial lining fluid contains high levels of glutathione. J Appl Physiol (1985). 1987;63(1): 152-157. doi:10.1152/jappl.1987.63.1.152

73. Capdevila JH, Falck JR. The arachidonic acid monooxygenase: from biochemical curiosity to physiological/pathophysiological significance. J Lipid Res. 2018;59(11):2047-2062. doi:10.1194/jlr.R087882

74. Casier A Goubert L, Theunis M, Huse D, Baets F, Matthys D, Crombez G Acceptance and well-being in adolescents and young adults with cystic fibrosis: a prospective study. // Journal of Pediatric Psychology. - 2011 r.. - 36. - стр. 476-487.

75. Castell JV, Donato MT, Gomez-Lechon MJ. Metabolism and bioactivation of toxicants in the lung. The in vitro cellular approach. Exp Toxicol Pathol. 2005;57 Suppl 1:189-204. doi:10.1016/j.etp.2005.05.008

76. Chan AT, Zauber AG, Hsu M, et al. Cytochrome P450 2C9 variants influence response to celecoxib for prevention of colorectal adenoma. Gastroenterology. 2009;136(7):2127-2136.e1. doi:10.1053/j.gastro.2009.02.045

77. Chen CL, Liu Q, Pui CH, et al. Higher frequency of glutathione S-transferase deletions in black children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;89(5):1701-1707.

78. Cho SG, Lee YH, Park HS, et al. Glutathione S-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1. J Biol Chem. 2001;276(16):12749-12755. doi:10.1074/jbc.M005561200

79. Christen U, Hintermann E. Pathogens and autoimmune hepatitis. Clin Exp Immunol. 2019;195(1):35-51. doi:10.1111/cei.13203

80. Chu W, Fyles A, Sellers EM, et al. Association between CYP3A4 genotype and risk of endometrial cancer following tamoxifen use. Carcinogenesis. 2007;28(10):2139-2142. doi: 10.1093/carcin/bgm087

81. Chung WH, Chang WC, Lee YS, et al. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014;312(5):525-534. doi:10.1001/jama.2014.7859

82. Colin E. Swenson, Ruxana T. Sadikot Achromobacter Respiratory Infections Annals ATS Volume 12 Number 2| February 2015 Р252-258

83. Collaco JM Blackman SM, McGready J, Naughton KM, Cutting GR Quantification of the relative contribution of environmental and genetic factors to variation in cystic fibrosis lung function. // The Journal of Pediatrics . - 2010 r.. - 157. - стр. 802-807.

84. Collet JP Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, Payot L, Brugier D, Cayla G, Beygui F, Bensimon G, Funck-Brentano C, Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009 Jan 24;373(9660):309-17. doi:10.1016/S0140-6736(08)61845-0. Epub 2008 Dec 26. PubMed PMID: 19108880.

85. Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M, et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr. 1994;124(3):393-399. doi:10.1016/s0022-3476(94)70361-2

86. Cotton SC, Sharp L, Little J, Brockton N. Glutathione S-transferase polymorphisms and colorectal cancer: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2000;151(1):7-32. doi: 10.1093/oxfordj ournals.aje.a010124

87. Cuppens H Macek M. The Molecular Genetic epidemiology of Cystic Fibrosis. Report of a joint meeting of WHO/ECFTN/ICF(M)A/ECFS. WH0/HGen/CF/WG/04.02 Geneva, WHO 2004.

88. Cutting GR. Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1214:57-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05879.x

89. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2018 Annual Data Report Bethesda, Maryland ©2019 Cystic Fibrosis Foundation

90. Dai X, Sayama K, Tohyama M, et al. PPARy mediates innate immunity by regulating the 1a,25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. J Dermatol Sci. 2010;60(3):179-186. doi:10.1016/j.jdermsci.2010.09.008

91. Dairou J, Petit E, Ragunathan N, et al. Arylamine N-acetyltransferase activity in bronchial epithelial cells and its inhibition by cellular oxidants. Toxicol Appl Pharmacol. 2009;236(3):366-371. doi:10.1016/j.taap.2009.02.010

92. Dally H, Edler L, Jäger B, et al. The CYP3A4* 1B allele increases risk for small cell lung cancer: effect of gender and smoking dose. Pharmacogenetics. 2003;13(10):607-618. doi:10.1097/00008571-200310000-00004

93. Das UN. Arachidonic acid in health and disease with focus on hypertension and diabetes mellitus: A review. J Adv Res. 2018;11:43-55. Published 2018 Jan 4. doi:10.1016/j.jare.2018.01.002

94. Day BJ, van Heeckeren AM, Min E, Velsor LW. Role for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein in a glutathione response to bronchopulmonary pseudomonas infection. Infect Immun. 2004;72(4):2045-2051. doi:10.1128/iai.72.4.2045-2051.2004

95. de Lima Marson FA, Bertuzzo CS, Secolin R, Ribeiro AF, Ribeiro JD. Genetic interaction of GSH metabolic pathway genes in cystic fibrosis. BMC Med Genet. 2013;14:60. Published 2013 Jun 10. doi:10.1186/1471-2350-14-60

96. de Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, Nakamura K, Meyer UA, Goldstein JA. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem. 1994;269(22):15419-15422.

97. Dechecchi M. C. Tamanini A., Cabrini G. Molecular basis of cystic fibrosis: from bench to bedside. Ann. Transl. Med. 2018;6(17):334. doi:10.21037/atm.2018.06.4

98. Depeille P, Cuq P, Mary S, et al. Glutathione S-transferase M1 and multidrug resistance protein 1 act in synergy to protect melanoma cells from vincristine effects. Mol Pharmacol. 2004;65(4):897-905. doi: 10.1124/mol.65.4.897

99. di Sant'Agnese PA Darling MD Perera G, Shea E. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease. Pediatrics. 1953;12(5):549-563.

100. Ding YS, Ashley DL, Watson CH. Determination of 10 carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons in mainstream cigarette smoke. J Agric Food Chem. 2007;55(15):5966-5973. doi:10.1021/jf070649o

101. Dodge J. A. A millennial view of cystic fibrosis. Dev Period Med. 2015

102. Dorion S, Lambert H, Landry J. Activation of the p38 signaling pathway by heat shock involves the dissociation of glutathione S-transferase Mu from Ask1. J Biol Chem. 2002;277(34):30792-30797. doi:10.1074/jbc.M203642200

103. Downes KJ, Hahn A, Wiles J, Courter JD, Vinks AA. Dose optimisation of antibiotics in children: application of pharmacokinetics/pharmacodynamics in paediatrics. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(3):223-230. doi:10.1016/j.ijantimicag.2013.11.006

104. Dray-Charier N, Paul A, Scoazec JY, et al. Expression of delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and related chloride transport properties in the gallbladder epithelium from cystic fibrosis patients. Hepatology. 1999;29(6):1624-1634. doi:10.1002/hep.510290634

105. Drumm ML Ziady AG, Davis PB Genetic variation and clinical heterogeneity in cystic fibrosis. Annu Rev Pathol. 2012; 7():267-82.

106. Dupont C, Jumas-Bilak E, Michon AL, Chiron R, Marchandin H. Impact of High Diversity of Achromobacter Populations within Cystic Fibrosis Sputum Samples on Antimicrobial Susceptibility Testing. J Clin Microbiol. 2016 Dec 28;55(1):206-215].

107. Edition Malaria: New Insights for the Healthcare Professional: 2011. ScholarlyEditionsTM eBook. p. 12-28

108. Egan Genetics of Cystic Fibrosis: Clinical Implications. // Clin Chest Med.. - Mar 2016 r.. - 37(1). - стр. 9-16.

109. England A, Valdes AM, Slater-Jefferies JL, et al. Variants in the genes encoding TNF-a, IL-10, and GSTP1 influence the effect of a-tocopherol on inflammatory cell responses in healthy men. Am J Clin Nutr. 2012;95(6): 1461-1467. doi: 10.3945/ajcn. 111.012781

110. Eynard AR, Repossi G. Role of ю3 polyunsaturated fatty acids in diabetic retinopathy: a morphological and metabolically cross talk among blood retina barriers damage, autoimmunity and

chronic inflammation. Lipids Health Dis. 2019;18(1):114. Published 2019 May 15. doi:10.1186/s 12944-019-1049-9

111. Feng F.M., Guo M., Chen Y., Li S.M., Zhang P., Sun S.F., Zhang G.S. Genetic polymorphisms in metabolic enzymes and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury // Genet. Mol. Res. - 2014. - Nov 11. - 13(4). - P. 94639471. https://doi.org/10.4238/2014. November.11.11. PubMed PMID:25501156.

112. Feuillet-Fieux MN, Nguyen-Khoa T, Loriot MA, et al. Glutathione S-transferases related to P. aeruginosa lung infection in cystic fibrosis children: preliminary study. Clin Biochem. 2009;42(1-2):57-63. doi:10.1016/j.clinbiochem.2008.09.116

113. Flass T Narkewicz MR. Cirrhosis and other liver disease in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2013 Mar;12(2):116-24. doi: 10.1016/j.jcf.2012.11.010.

114. Ford JG, Li Y, O'Sullivan MM, et al. Glutathione S-transferase M1 polymorphism and lung cancer risk in African-Americans. Carcinogenesis. 2000;21(11):1971-1975. doi:10.1093/carcin/21.11.1971

115. Franco R, Panayiotidis MI, Cidlowski JA. Glutathione depletion is necessary for apoptosis in lymphoid cells independent of reactive oxygen species formation. J Biol Chem. 2007;282(42):30452-30465. doi:10.1074/jbc.M703091200

116. Fuselli, Silviaa e; de Filippo, Cesarea f; Mona, Stefanoa g h; Sistonen, Johannae i j; Fariselli, Pierob; Destro-Bisol, Giovannic d; Barbujani, Guidoa; Bertorelle, Giorgioa; Sajantila, Anttie Evolution of detoxifying systems: the role of environment and population history in shaping genetic diversity at human CYP2D6 locus, Pharmacogenetics and Genomics: August 2010 -Volume 20 - Issue 8 - p 485-499 doi: 10.1097/FPC.0b013e32833bba25

117. Gaedigk A, Ingelman-Sundberg M, Miller NA, Leeder JS, Whirl-Carrillo M, Klein TE, PharmVar Steering Committee. The Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium: Incorporation of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database.Clin Pharmacol Ther. 2018 Mar; 103(3):399-401.

118. Galli F, Battistoni A, Gambari R, et al. Oxidative stress and antioxidant therapy in cystic fibrosis [published correction appears in Biochim Biophys Acta. 2014 Dec;1842(12):2531]. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(5):690-713. doi:10.1016/j.bbadis.2011.12.012

119. Gangadhariah MH, Dieckmann BW, Lantier L, et al. Cytochrome P450 epoxygenase-derived epoxyeicosatrienoic acids contribute to insulin sensitivity in mice and in humans. Diabetologia. 2017;60(6):1066-1075. doi:10.1007/s00125-017-4260-0

120. Gao L, Kim KJ, Yankaskas JR, Forman HJ. Abnormal glutathione transport in cystic fibrosis airway epithelia. Am J Physiol. 1999;277(1):L113-L118. doi:10.1152/ajplung. 1999.277.1.L113

121. Garrabou G, Soriano A, López S, et al. Reversible inhibition of mitochondrial protein synthesis during linezolid-related hyperlactatemia. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):962-967. doi:10.1128/AAC.01190-06

122. Gasic V, Zukic B, Stankovic B, et al. Pharmacogenomic markers of glucocorticoid response in the initial phase of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic

leukemia. Radiol Oncol. 2018;52(3):296-306. Published 2018 Sep 11. doi:10.2478/raon-2018-0034

123. Georgieva V, Kamolvit W, Herthelius M, Lüthje P, Brauner A, Chromek M. Association between vitamin D, antimicrobial peptides and urinary tract infection in infants and young children. Acta Paediatr. 2019;108(3):551-556. doi:10.1111/apa.14499

124. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-951. doi:10.1164/rccm.200304-505S0

125. Gilliland FD, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport E, Dubeau L. Effects of glutathione-S-transferase M1, T1, and P1 on childhood lung function growth. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(5):710-716. doi: 10.1164/rccm.2112065

126. Gilot D, Loyer P, Corlu A, et al. Liver protection from apoptosis requires both blockage of initiator caspase activities and inhibition of ASK1/JNK pathway via glutathione S-transferase regulation. J Biol Chem. 2002;277(51):49220-49229. doi:10.1074/jbc.M207325200

127. Girardin F, Daali Y, Gex-Fabry M, et al. Liver kidney microsomal type 1 antibodies reduce the CYP2D6 activity in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2012;19(8):568-573. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01578.x

128. Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770-777. doi: 10.1002/cpt. 1007

129. Goktas MT, Karaca RO, Kalkisim S, et al. Decreased Activity and Genetic Polymorphisms of CYP2C19 in Beh5et's Disease. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;121(4):266-271. doi: 10.1111/bcpt. 12710

130. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(4):349-355. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.01499.x

131. Greulich T, Regner W, Branscheidt M, et al. Altered blood levels of vitamin D, cathelicidin and parathyroid hormone in patients with sepsis-a pilot study. Anaesth Intensive Care. 2017;45(1):36-45. doi:10.1177/0310057X1704500106

132. Gricman L Vogel C, Pleiss J. Gricman L, Vogel C, Pleiss J. Identification of universal selectivity-determining positions in cytochrome P450 monooxygenases by systematic sequence-based literature mining. Proteins. 2015 Sep;83(9):1593-603. doi:10.1002/prot.24840. PubMed PMID: 26033392.

133. Gu Y, Zhao J, Ao L, et al. The influence of polymorphic GSTM1 gene on the increased susceptibility of non-viral hepatic cirrhosis: evidence from observational studies. Eur J Med Res. 2018;23(1):34. Published 2018 Jun 19. doi:10.1186/s40001-018-0331-z

134. Guan M.X. Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity. Mitochondrion.; 21047563], 11(2):237-245.

135. Gudio Veit a Radu G. Avramescu,a Annette N. Chiang,b Scott A. Houck,c Zhiwei Cai,d Kathryn W. Peters,e Jeong S. Hong,f Harvey B. Pollard,g William B. Guggino,h William E. Balch,i William R. Skach,j Garry R. Cutting,k Raymond A. Frizzell,e David N. Sheppar From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. // Mol Biol Cell. 2016 Feb 1; 27(3): 424-433.. - 2016 r..

136. Guengerich Cytochrome p450 and chemical toxicology. Chem Res Toxicol. 2008 Jan; 21(1):70-83

137. Guess Virginia, Pulmonary Function Testing in Children: Techniques and Standards, Physical Therapy, Volume 52, Issue 11, November 1972, Page 1234, https://doi.org/10.1093/ptj/52.11.1234a

138. Gupta RP, He YA, Patrick KS, Halpert JR, Bell NH. CYP3A4 is a vitamin D-24- and 25-hydroxylase: analysis of structure function by site-directed mutagenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2): 1210-1219. doi: 10.1210/jc.2004-0966

139. Guthrie O. Aminoglycoside induced ototoxicity // Toxicology. - 2008. - 249(2-3). - P. 91 -96 [PubMed: 18514377] Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, et al. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1888-1896. doi:10.1210/jc.2004-1629

140. Hadjiliadis D, Khoruts A, Zauber AG, Hempstead SE, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Cystic Fibrosis Colorectal Cancer Screening Task Force. Cystic Fibrosis Colorectal Cancer Screening Consensus Recommendations. Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):736-745.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2017.12.012. Epub 2017 Dec 29. PubMed PMID: 29289528

141. HamilosD.L. Nasal and sinus problems in cystic fibrosis patients. In: Bachert C, Bourdin A,Chanez P. The Nose and Sinuses in Respiratory Disorders (ERS Monograph). Sheffield, European Respiratory Society, 2017:48-66. https://doi.org/10.1183/2312508X.10009616

142. Harmer D, Evans DA, Eze LC, Jolly M, Whibley EJ. The relationship between the acetylator and the sparteine hydroxylation polymorphisms. J Med Genet. 1986;23(2): 155-156. doi:10.1136/jmg.23.2.155

143. Haroldsen PE, Garovoy MR, Musson DG, et al. Genetic variation in aryl N-acetyltransferase results in significant differences in the pharmacokinetic and safety profiles of amifampridine (3,4-diaminopyridine) phosphate. Pharmacol Res Perspect. 2015;3(1):e00099. doi:10.1002/prp2.99

144. Hedman J Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol. 1999 Aug; 28(4):717-22.

145. Hein DW, Doll MA, Fretland AJ, et al. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9(1):29-42.

146. Henningson MC, Hietala M, Bageman E, Olsson H, Jernstrom H. Interactions between oral contraceptive status and GSTM1 and GSTT1 deletions on insulin-like growth factor-1 (IGF-1) plasma levels in young healthy women. Growth Horm IGF Res. 2010;20(6):432-437. doi:10.1016/j.ghir.2010.10.003

147. Henrion-Caude A, Flamant C, Roussey M, et al. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with glutathione S-transferase P1 polymorphism. Hepatology. 2002;36(4 Pt 1):913-917. doi:10.1053/jhep.2002.35534

148. Hernandez-Jimenez I Fischman D. Colon cancer in cystic fibrosis patients: Is this a growing problem? Journal of Cystic Fibrosis 2008; 7:343-346

149. Herrera G. Vitamin D in massive doses as an adjuvant to the sulfones in the treatment of tuberculoid leprosy. Int J Lepr. 1949;17(1-2):35-42.

150. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002;287(13):1690-1698. doi: 10.1001/jama.287.13.1690

151. Holdener M, Hintermann E, Bayer M, et al. Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection. J Exp Med. 2008;205(6):1409-1422. doi:10.1084/jem.20071859

152. Hollander, Wolfe.Nonparametric Statistical Methods. New York: John Wiley & Sons. (1973), Pages 185-194 (Kendall and Spearman tests).

153. Huang YS Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology. 2003 h 12668988] 37(4):924-930.

154. Huang YS Su WJ, Huang YH, Chen CY, Chang FY, Lin HC, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H:quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury. J Hepatol. 2007; 47(1):128-34. [PubMed: 17400324]

155. Hull J, Thomson AH. Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis. Thorax. 1998;53(12):1018-1021. doi:10.1136/thx.53.12.1018

156. Ikejima K, Enomoto N, Iimuro Y, et al. Estrogen increases sensitivity of hepatic Kupffer cells to endotoxin. Am J Physiol. 1998;274(4):G669-G676. doi:10.1152/ajpgi.1998.274.4.G669

157. Imig JD. Epoxyeicosatrienoic acids, hypertension, and kidney injury. Hypertension. 2015;65(3):476-482. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 114.03585

158. Ingelman-Sundberg M. The human genome project and novel aspects of cytochrome P450 research. Toxicol Appl Pharmacol. 2005 Sep 1; 207(2 Suppl):52-6.

159. Islam T, Berhane K, McConnell R, et al. Glutathione-S-transferase (GST) P1, GSTM1, exercise, ozone and asthma incidence in school children. Thorax. 2009;64(3): 197-202. doi:10.1136/thx.2008.099366

160. Jaffe HS, Abrams DI, Ammann AJ, Lewis BJ, Golden JA. Complications of co-trimoxazole in treatment of AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men. Lancet. 1983;2(8359): 1109-1111. doi:10.1016/s0140-6736(83)90627-x

161. James F. Chmiel, Timothy R. Aksamit, Sanjay H. Chotirmall, Elliott C. Dasenbrook, J. Stuart Elborn, John J. LiPuma, Sarath C. Ranganathan, Valerie J. Waters, and Felix A. Ratjen. Antibiotic Management of Lung Infections in Cystic Fibrosis. I. The Microbiome, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, Gram-Negative Bacteria, and Multiple Infections Ann Am Thorac Soc. 2014 Sep; 11(7): 1120-1129

162. Johansson S., Hourihane J.B., Bousquet J. et al. A revised nomenclature for allergy: an EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force // Allergy. - 2001. - 56(9). -P. 813-824 [PubMed: 11551246]

163. Johns LE, Houlston RS. Glutathione S-transferase mu1 (GSTM1) status and bladder cancer risk: a meta-analysis. Mutagenesis. 2000;15(5):399-404. doi:10.1093/mutage/15.5.399

164. Jones AE, Brown KC, Werner RE, et al. Variability in drug metabolizing enzyme activity in HIV-infected patients. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(5):475-485. doi:10.1007/s00228-009-0777-6

165. Jones DP. Redox potential of GSH/GSSG couple: assay and biological significance. Methods Enzymol. 2002;348:93-112. doi:10.1016/s0076-6879(02)48630-2

166. Josephy PD, Kent M, Mannervik B. Single-nucleotide polymorphic variants of human glutathione transferase T1-1 differ in stability and functional properties. Arch Biochem Biophys. 2009;490(1):24-29. doi:10.1016/j.abb.2009.07.025

167. Kalow W. Ethnic differences in drug metabolism. Clin Pharmacokinet. 1982 Sep-0ct;7(5):373-400. Review. PubMed PMID: 6754206

168. Kamal N, Surana P, Koh C. Liver disease in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(3): 146-151. doi:10.1097/M0G.0000000000000432

169. Kammer AR, van der Burg SH, Grabscheid B, et al. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition. J Exp Med. 1999;190(2):169-176. doi: 10.1084/jem. 190.2.169

170. Kapahtia S, Hazam RK, Asim M, et al. Role of Glutathione S Transferase M1 and T1 Gene Polymorphism in Hepatitis B Related Liver Diseases and Cryptogenic Cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2018;8(2):169-172. doi:10.1016/j.jceh.2017.05.208

171. Karam RA, Pasha HF, El-Shal AS, Rahman HM, Gad DM. Impact of glutathione-S-transferase gene polymorphisms on enzyme activity, lung function and bronchial asthma susceptibility in Egyptian children. Gene. 2012;497(2):314-319. doi:10.1016/j.gene.2012.01.059

172. Karczewski, K.J., Francioli, L.C., Tiao, G. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature 581, 434-443 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7

173. Katsila Theodora, and George P. Patrinos. "Whole Genome Sequencing in Pharmacogenomics." Frontiers in Pharmacology 6 (2015): 61. PMC. Web. 23 Feb. 2017.

174. Kerem B-S Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identificationof the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245:1073-1080

175. Kerkar N, Choudhuri K, Ma Y, et al. Cytochrome P4502D6(193-212): a new immunodominant epitope and target of virus/self cross-reactivity in liver kidney microsomal autoantibody type 1-positive liver disease. J Immunol. 2003;170(3):1481-1489. doi:10.4049/jimmunol. 170.3.1481

176. Kihara M, Noda K, Kihara M. Distribution of GSTM1 null genotype in relation to gender, age and smoking status in Japanese lung cancer patients. Pharmacogenetics. 1995;5 Spec No:S74-S79. doi:10.1097/00008571-199512001-00005

177. Klein Geltink RI, O'Sullivan D, Pearce EL. Caught in the cROSsfire: GSH Controls T Cell Metabolic Reprogramming. Immunity. 2017;46(4):525-527. doi:10.1016/j.immuni.2017.03.022

178. Kogan I, Ramjeesingh M, Li C, et al. CFTR directly mediates nucleotide-regulated glutathione flux. EMBO J. 2003;22(9):1981-1989. doi:10.1093/emboj/cdg194

179. Koide S, Kugiyama K, Sugiyama S, et al. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2003;41(4):539-545. doi:10.1016/s0735-1097(02)02866-8

180. Kuo C-H Lu C-Y, Shih H-Y, et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(43):16029-16036. doi:10.3748/wjg.v20.i43.16029.

181. Lamba J, Hebert JM, Schuetz EG, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(7):555-558. doi:10.1097/FPC.0b013e328351d47f

182. Landi S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review. Mutat Res. 2000;463(3):247-283. doi:10.1016/s1383-5742(00)00050-8

183. Lasky T, Carleton B, Horton DB, et al. Real-World Evidence to Assess Medication Safety or Effectiveness in Children: Systematic Review. Drugs Real World Outcomes. 2020;7(2):97-107. doi:10.1007/s40801-020-00182-y

184. Lima CS, Ortega MM, Marson FA, Zulli R, Ribeiro AF, Bertuzzo CS. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and glutathione S-transferase null genotypes in cystic fibrosis patients in Brazil. J Bras Pneumol. 2012;38(1):50-56. doi:10.1590/s1806-37132012000100008

185. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology. 1999;30(5):1151-1158. doi:10.1002/hep.510300527

186. Linsdell P, Hanrahan JW. Glutathione permeability of CFTR. Am J Physiol. 1998;275(1):C323-C326. doi: 10.1152/ajpcell. 1998.275.1.C323

187. Liu S, Li B, Zhou Y, Zhong N, Ran P. Genetic analysis of CC16, OGG1 and GCLC polymorphisms and susceptibility to COPD [published correction appears in Respirology. 2007 May;12(3):465]. Respirology. 2007;12(1):29-33. doi:10.1111/j.1440-1843.2006.00958.x

188. LLerena A., Naranjo M.E., Rodrigues-Soares F., Penas-LLedo E.M., Farinas H., Tarazona-Santos E. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2014. -Nov. - 10(11). - Р. 1569-1583. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.964204. Review. PubMed PMID:25316321.

189. Lo HW, Ali-Osman F. Genetic polymorphism and function of glutathione S-transferases in tumor drug resistance. Curr Opin Pharmacol. 2007;7(4):367-374. doi:10.1016/j.coph.2007.06.009

190. Lopez-Causape C Rojo-Molinero E, Macia MD, Oliver A. The problems of antibiotic resistance in cystic fibrosis and solutions. // Expert Rev Respir Med.. - Feb 2015 r.. - 9(1). - стр. 73-88.

191. Lu SC. Regulation of glutathione synthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1-2):42-59. doi:10.1016/j.mam.2008.05.005

192. Luan X, Tam JS, Jagadeeshan S, et al. Airway submucosal glands from cystic fibrosis swine suffer from abnormal ion transport across the serous acini, collecting duct, and ciliated duct. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;318(5):L931-L942. doi:10.1152/ajplung.00219.2019

193. Luther JM, Brown NJ. Epoxyeicosatrienoic acids and glucose homeostasis in mice and men. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2016;125:2-7. doi:10.1016/j.prostaglandins.2016.07.010

194. Mainz JG Schien C, Schiller I, Schädlich K, Koitschev A, Koitschev C, Riethmüller J, Graepler-Mainka U, Wiedemann B, Beck JF. Sinonasal inhalation of dornase alfa administered by vibrating aerosol to cystic fibrosis patients: a double-blind placebo-controlled cross-over trial. Journal of Cystic Fibrosis. 2014;13(4):461-470. https://doi.org/10.1016/jjcf.2014.02.005

195. Manfredi S, Calvi D, del Fiandra M, Botto N, Biagini A, Andreassi MG. Glutathione S-transferase T1- and Ml-null genotypes and coronary artery disease risk in patients with Type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2009;10(1):29-34. doi:10.2217/14622416.10.1.29

196. Marceau G, Lapierre P, Beland K, Soudeyns H, Alvarez F. LKM1 autoantibodies in chronic hepatitis C infection: a case of molecular mimicry?. Hepatology. 2005;42(3):675-682. doi:10.1002/hep.20816

197. Margaglione M, Colaizzo D, D'Andrea G, et al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin. Thromb Haemost. 2000;84(5):775-778.

198. Marson FA, Bertuzzo CS, Ribeiro AF, Ribeiro JD. Polymorphisms in the glutathione pathway modulate cystic fibrosis severity: a cross-sectional study. BMC Med Genet. 2014;15:27. Published 2014 Mar 4. doi:10.1186/1471-2350-15-27

199. Marson FAL Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir Med. 2016 Aug;4(8):e37-e38. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.

200. Martin C Hamard C, Kanaan R, Boussaud V, Grenet D, Abely M, Hubert D, Munck A, Lemonnier L, Burgel PR. Causes of death in French cystic fibrosis patients:The need for improvement in transplantation referral strategies! J Cyst Fibros.2016 Mar;15(2):204-12. doi: 10.1016/jjcf.2015.09.002.

201. Massimo Nespolo. Free Radicals in Biology and Medicine. Fifth Edition. By Barry Halliwell and John M. C. Gutteridge. Oxford University Press, 2015.

202. Matel JL Milla CE Nutrition in cystic fibrosis. // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009 r.. - 30. - стр. 579-586.

203. Mateu E Calafell F, Ramos MD, et al. Can a place of origin of the main cystic firosis mutations be identified? American Journal of Human Genetics 2002; 70:257-264.

204. Mathias E, Tangpricha V, Sarnaik A, Farooqi A, Sethuraman U. Association of vitamin D with cathelicidin and vitamin D binding protein in pediatric sepsis. J Clin Transl Endocrinol. 2017;10:36-38. Published 2017 Nov 11. doi:10.1016/j.jcte.2017.11.001

205. May DG, Black CM, Olsen NJ, et al. Scleroderma is associated with differences in individual routes of drug metabolism: a study with dapsone, debrisoquin, and mephenytoin. Clin Pharmacol Ther. 1990;48(3):286-295. doi:10.1038/clpt.1990.151

206. McIlwain CC, Townsend DM, Tew KD. Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy. Oncogene. 2006;25(11):1639-1648. doi:10.1038/sj.onc.1209373

207. McKinzie CJ, Chen L, Ehlert K, Grisso AG, Linafelter A, Lubsch L, O'Brien CE, Pan AC, Wright BA0, Elson EC. Off-label use of intravenous antimicrobials for inhalation in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2019 Nov;54 Suppl 3:S27-S45.

208. McKone EF, Shao J, Frangolias DD, et al. Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(4):415-419. doi:10.1164/rccm.200508-1281OC

209. Mekus F Laabs U, Veeze H, Tümmler B. Genes in the vicinity of CFTR modulate the cystic fibrosis phenotype in highly concordant or discordant F508del homozygous sib pairs. Hum Genet 2003;112:1-11

210. Minelli C, Granell R, Newson R, et al. Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysis including unpublished data. Int J Epidemiol. 2010;39(2):539-562. doi:10.1093/ije/dyp337

211. Minelli C, Wei I, Sagoo G, Jarvis D, Shaheen S, Burney P. Interactive effects of antioxidant genes and air pollution on respiratory function and airway disease: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2011;173(6):603-620. doi:10.1093/aje/kwq403

212. Mirzaev et al. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics 2014, 5:3 http://dx.doi.org/10.4172/2153-0645.1000136.

213. Monteiro TP, El-Jaick KB, Jeovanio-Silva AL, et al. The roles of GSTM1 and GSTT1 null genotypes and other predictors in anti-tuberculosis drug-induced liver injury. J Clin Pharm Ther. 2012;37(6):712-718. doi:10.1111/j.1365-2710.2012.01368.x

214. Nakamura S, Kugiyama K, Sugiyama S, et al. Polymorphism in the 5'-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction. Circulation. 2002;105(25):2968-2973. doi:10.1161/01.cir.0000019739.66514.1e

215. Node K, Huo Y, Ruan X, et al. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids. Science. 1999;285(5431):1276-1279. doi:10.1126/science.285.5431.1276

216. Ntimbane T, Comte B, Mailhot G, et al. Cystic fibrosis-related diabetes: from CFTR dysfunction to oxidative stress. Clin Biochem Rev. 2009;30(4):153-177.

217. O'Neil WM, Gilfix BM, Markoglou N, Di Girolamo A, Tsoukas CM, Wainer IW. Genotype and phenotype of cytochrome P450 2D6 in human immunodeficiency virus-positive patients and patients with acquired immunodeficiency syndrome. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(3):231-240. doi:10.1007/s002280000116

218. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann. Intern. Med. - 2002. - 137. - P. 947-954 [PubMed: 12484709]

219. Ôvûnç Hacihamdioglu D, Altun D, Hacihamdioglu B, et al. The Association between Serum 25-Hydroxy Vitamin D Level and Urine Cathelicidin in Children with a Urinary Tract Infection. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(3):325-329. doi:10.4274/jcrpe.2563

220. Owen RP Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB Cytochrome P450 2D6. Pharmacogenet Genomics. 2009 Jul; 19(7):559-62

221. Pacheu-Grau D, Gomez-Duran A, Iglesias E, Lopez-Gallardo E, Montoya J, Ruiz-Pesini E. Mitochondrial antibiograms in personalized medicine. Hum Mol Genet. 2013;22(6): 1132-1139. doi:10.1093/hmg/dds517

222. Patin E, Barreiro LB, Sabeti PC, et al. Deciphering the ancient and complex evolutionary history of human arylamine N-acetyltransferase genes. Am J Hum Genet. 2006;78(3):423-436. doi:10.1086/500614

223. Pawankar Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Feb; 3(1):1-6.Nasal polyposis: an update: editorial review.

224. Persson LJ, Aanerud M, Hardie JA, et al. Antimicrobial peptide levels are linked to airway inflammation, bacterial colonisation and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2017;49(3):1601328. Published 2017 Mar 15. doi:10.1183/13993003.01328-2016

225. Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organ Tech Rep Ser. 1995;854:1-452.

226. Pirmohamed M, Alfirevic A, Vilar J, et al. Association analysis of drug metabolizing enzyme gene polymorphisms in HIV-positive patients with co-trimoxazole hypersensitivity. Pharmacogenetics. 2000;10(8):705-713. doi:10.1097/00008571-200011000-00005

227. Posadas S., Pichler W. Delayed drug hypersensitivity reactions - new concepts // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - 37(7). - P. 989-999 [PubMed: 17581192]

228. Preissner Saskia et al. "SuperCYP: A Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes Including a Tool for Analysis of CYP-Drug Interactions." Nucleic Acids Research 38.Database issue (2010): D237-D243. PMC. Web. 21 Jan. 2017.

229. Price M. J. Carson A. R., Murray S. S., Phillips T., Janel L., Tisch R., et al. First pharmacogenomic analysis using whole exome sequencing to identify novel genetic determinants of clopidogrel response variability: results of the genotype information and functional testing (gift) exome study. J. Am. Coll. Cardiol. 59 E9 10.1016/S073

230. Qin X, Wang X. Role of vitamin D receptor in the regulation of CYP3A gene expression. Acta Pharm Sin B. 2019;9(6):1087-1098. doi:10.1016/j.apsb.2019.03.005

231. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl. 1993;16:5-40.

232. Quinton PM Bijman J. Higher bioelectric potentials due to decreased chloride absorption in the sweat glands of patients with cystic fibrosis. New Eng J Med 1985; (19)308: 1185-1189

233. Quraishi SA, De Pascale G, Needleman JS, et al. Effect of Cholecalciferol Supplementation on Vitamin D Status and Cathelicidin Levels in Sepsis: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Crit Care Med. 2015;43(9):1928-1937. doi:10.1097/CCM.0000000000001148

234. Rabiee M, Marjani A, Khajeniazi S, Mojerloo M. Genetic Polymorphisms of Cytochrome p450 (2C9) Enzyme in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in Turkmen and Fars Ethnic Groups. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018;18(6):653-661. doi:10.2174/1871530318666180821122853

235. Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J. 2006;28(1):219-242. doi:10.1183/09031936.06.00053805

236. Raimondi S, Paracchini V, Autrup H, et al. Meta- and pooled analysis of GSTT1 and lung cancer: a HuGE-GSEC review. Am J Epidemiol. 2006;164(11):1027-1042. doi :10.1093/aj e/kwj 321

237. Ramos-Martínez E, López-'Vancell MR, Fernández de Córdova-Aguirre JC, et al. Reduction of respiratory infections in asthma patients supplemented with vitamin D is related to

increased serum IL-10 and IFNy levels and cathelicidin expression. Cytokine. 2018;108:239-246. doi:10.1016/j.cyto.2018.01.001

238. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzalez FJ, Trager WF, Korzekwa KR. Impaired (S)-warfarin metabolism catalysed by the R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics. 1994;4(1):39-42. doi:10.1097/00008571-199402000-00005

239. Riddick DS, Lee C, Bhathena A, et al. Transcriptional suppression of cytochrome P450 genes by endogenous and exogenous chemicals. Drug Metab Dispos. 2004;32(4):367-375. doi:10.1124/dmd.32.4.367

240. Riordan JR Rommens JM, Kerem B-S, et al. . Identification of the cystic fbirosis gene: cloning and characterisation of complementary DNA. Science. 1989; 245:1066-1073

241. Roum JH, Buhl R, McElvaney NG, Borok Z, Crystal RG. Systemic deficiency of glutathione in cystic fibrosis. J Appl Physiol (1985). 1993;75(6):2419-2424. doi:10.1152/jappl.1993.75.6.2419

242. Roy PD Majumder M, Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics. 2008; 18303967], 9(3):311-321.

243. Royal Brompton Hospital Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis. 2020 (8th edition)

244. Royston, J. P. "An Extension of Shapiro and Wilk's W Test for Normality to Large Samples." Journal of the Royal Statistical Society. Series C (Applied Statistics) 31, no. 2 (1982): 115-24. Accessed June 30, 2020. doi:10.2307/2347973.

245. Ryoo K, Huh SH, Lee YH, Yoon KW, Cho SG, Choi EJ. Negative regulation of MEKK1-induced signaling by glutathione S-transferase Mu. J Biol Chem. 2004;279(42):43589-43594. doi:10.1074/jbc.M404359200

246. Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr. 2009;154(2):183-188. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.08.001

247. Saitou M, Ishida T. Distributions of the GSTM1 and GSTT1 null genotypes worldwide are characterized by latitudinal clines. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(1):355-361. doi:10.7314/apjcp.2015.16.1.355

248. Samowitz WS, Wolff RK, Curtin K, et al. Interactions between CYP2C9 and UGT1A6 polymorphisms and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer prevention. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(7):894-901. doi:10.1016/j.cgh.2006.04.021

249. Sau A, Pellizzari Tregno F, Valentino F, Federici G, Caccuri AM. Glutathione transferases and development of new principles to overcome drug resistance. Arch Biochem Biophys. 2010;500(2): 116-122. doi:10.1016/j.abb.2010.05.012

250. Sausville LN, Gangadhariah MH, Chiusa M, et al. The Cytochrome P450 Slow Metabolizers CYP2C9*2 and CYP2C9*3 Directly Regulate Tumorigenesis via Reduced Epoxyeicosatrienoic Acid Production. Cancer Res. 2018;78(17):4865-4877. doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3977

251. Schirmer M, Toliat MR, Haberl M, et al. Genetic signature consistent with selection against the CYP3A4*1B allele in non-African populations. Pharmacogenet Genomics. 2006;16(1):59-71. doi:10.1097/01.fpc.0000182779.03180.ba

252. Scoazec JY, Bringuier AF, Medina JF, et al. The plasma membrane polarity of human biliary epithelial cells: in situ immunohistochemical analysis and functional implications. J Hepatol. 1997;26(3):543-553. doi:10.1016/s0168-8278(97)80419-9

253. Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(2):328-332. doi:10.1038/clpt.2011.132

254. Settipane GA Chafee FH Nasal polyps in asthma and rhinitis. A review of 6,037 patients. J Allergy Clin Immunol. 1977 Jan; 59(1):17-21.

255. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: A French populationbased study // Hepatology. - 2002. - 36. - P. 451-455 [PubMed: 12143055]

256. Shah RR, Smith RL. Inflammation-induced phenoconversion of polymorphic drug metabolizing enzymes: hypothesis with implications for personalized medicine. Drug Metab Dispos. 2015;43(3):400-410. doi:10.1124/dmd.114.061093

257. Shah RR. Pharmacogenetics and precision medicine: Is inflammation a covert threat to effective genotype-based therapy?. Ther Adv Drug Saf. 2017;8(9):267-272. doi:10.1177/2042098617712657

258. Shahabi P, Siest G, Meyer UA, Visvikis-Siest S. Human cytochrome P450 epoxygenases: variability in expression and role in inflammation-related disorders. Pharmacol Ther. 2014;144(2):134-161. doi:10.1016/j.pharmthera.2014.05.011

259. Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, Rose KO, Weidle NJ, Budnitz DS. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013-2014. JAMA. 2016;316(20):2115-2125. doi:10.1001/jama.2016.16201

260. Shimada T, Hayes CL, Yamazaki H, et al. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P-450 1B1. Cancer Res. 1996;56(13):2979-2984.

261. Shou M, Krausz KW, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Metabolic activation of the potent carcinogen dibenzo[a,h]anthracene by cDNA-expressed human cytochromes P450. Arch Biochem Biophys. 1996;328(1):201-207. doi:10.1006/abbi.1996.0161

262. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002;1(2):51-75. doi:10.1016/s1569-1993(02)00032-2

263. Sly PD, Wainwright CE. Preserving Lung Function: The Holy Grail in Managing Cystic Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):833-835. doi:10.1513/AnnalsATS.201703-254ED

264. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014;13 Suppl 1:S23-S42. doi:10.1016/j.jcf.2014.03.010

265. Solis A., Brown, D., Hughes, J. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with cystic fibrosis: An eradication protocol. Ped Pulmonology. 2003; 36: 189-95,

266. Sophonnithiprasert T, Saelee P, Pongtheerat T. GSTM1 and GSTT1 copy number variants and the risk to Thai females of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Oncol. 2019;10(2):324-329. doi:10.21037/jgo.2018.09.14

267. Soria-Jasso LE, Cariño-Cortés R, Muñoz-Pérez VM, Pérez-Hernández E, Pérez-Hernández N, Fernández-Martínez E. Beneficial and Deleterious Effects of Female Sex Hormones, Oral Contraceptives, and Phytoestrogens by Immunomodulation on the Liver. Int J Mol Sci. 2019;20(19):4694. Published 2019 Sep 22. doi:10.3390/ijms20194694

268. Srivastava SK, Singhal SS, Hu X, Awasthi YC, Zimniak P, Singh SV. Differential catalytic efficiency of allelic variants of human glutathione S-transferase Pi in catalyzing the glutathione conjugation of thiotepa. Arch Biochem Biophys. 1999;366(1):89-94. doi:10.1006/abbi. 1999.1217

269. Stanke F, Becker T, Kumar V, et al. Genes that determine immunology and inflammation modify the basic defect of impaired ion conductance in cystic fibrosis epithelia. J Med Genet. 2011;48(1):24-31. doi: 10.1136/jmg.2010.080937

270. Stavropoulou E, Pircalabioru GG, Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018;9:89. Published 2018 Jan 31. doi:10.3389/fimmu.2018.00089

271. Steinke J.W. Payne S.C., Chen P.G., Negri J., Stelow E.B., Borish L. Ann Otol Rhinol Laryngol. Etiology of nasal polyps in cystic fibrosis: not a unimodal disease. 2012 Sep; 121(9):579-86.

272. Steward DJ, Haining RL, Henne KR, et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3. Pharmacogenetics. 1997;7(5):361-367. doi:10.1097/00008571-199710000-00004

273. Strange RC, Spiteri MA, Ramachandran S, Fryer AA. Glutathione-S-transferase family of enzymes. Mutat Res. 2001;482(1-2):21-26. doi:10.1016/s0027-5107(01)00206-8

274. Sun F, Chen Y, Xiang Y, Zhan S. Drug-metabolising enzyme polymorphisms and predisposition to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2008;12(9):994-1002.

275. Svistushkin V.M. Sinkov E.V., Shumkova G.L., Amelina E.L., Krasovsky S.A. Features of defeat of ent organs at adult patients with CF.Meditsinsky Sovet. 2019; 8: 48-53. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-8-48-53

276. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of CYP2C9 and interindividual variability in anticoagulant response to warfarin. Pharmacogenomics J. 2003;3(4):202-214. doi:10.1038/sj.tpj.6500182

277. Tamer L, Calikoglu M, Ates NA, et al. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma. Respirology. 2004;9(4):493-498. doi:10.1111/j.1440-1843.2004.00657.x

278. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood. 2000;96(5):1816-1819.

279. Thompson EE, Kuttab-Boulos H, Witonsky D, Yang L, Roe BA, Di Rienzo A. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants. Am J Hum Genet. 2004;75(6): 1059-1069. doi:10.1086/426406

280. Thorn CF, Ji Y, Weinshilboum RM, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for GSTT1. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(8):646-651. doi:10.1097/FPC.0b013e3283527c02

281. Timme-Laragy AR, Goldstone JV, Imhoff BR, Stegeman JJ, Hahn ME, Hansen JM. Glutathione redox dynamics and expression of glutathione-related genes in the developing embryo. Free Radic Biol Med. 2013;65:89-101. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.011

282. Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, Herzenberg LA, Moss RB, Herzenberg LA. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(12):4628-4633. doi:10.1073/pnas.0511304103

283. Townsend DM, Tew KD. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene. 2003;22(47):7369-7375. doi:10.1038/sj.onc.1206940

284. Tran A, Jullien V, Alexandre J, et al. Pharmacokinetics and toxicity of docetaxel: role of CYP3A, MDR1, and GST polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(6):570-580. doi:10.1016/j.clpt.2006.02.003

285. Tursen U, Tamer L, Api H, et al. Cytochrome P450 polymorphisms in patients with Behcet's disease. Int J Dermatol. 2007;46(2):153-156. doi:10.1111/j.1365-4632.2007.02957.x

286. UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic treatment for cystic fibrosis. in: Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Group. UK Cystic Fibrosis Trust, London; 2009Consensus document on antibiotic treatment for cystic fibrosis. Published: May 2009

287. van der Merwe N Bouwens CS, Pienaar R, van der Merwe L, Yako YY, Geiger DH, Kotze MJ. CYP2D6 genotyping and use of antidepressants in breast cancer patients: test development for clinical application. Metab Brain Dis. 2012 Sep;27(3):319-26. doi: 10.1007/

288. van der Weide J, Steijns LS, van Weelden MJ, de Haan K. The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement. Pharmacogenetics. 2001;11(4):287-291. doi:10.1097/00008571-200106000-00002

289. van Rossum EFC, van den Akker ELT. Glucocorticoid resistance. Endocr Dev. 2011;20:127-136. doi:10.1159/000321234

290. van Schaik RH, de Wildt SN, Brosens R, van Fessem M, van den Anker JN, Lindemans J. The CYP3A4*3 allele: is it really rare?. Clin Chem. 2001;47(6):1104-1106.

291. Vanscoy LL Blackman SM, Collaco JM, Bowers A, Lai T, Naughton K, Algire M, McWilliams R, Beck S, Hoover-Fong J, Hamosh A, Cutler D, Cutting GR. Heritability of lung disease severity in cystic fibrosis. [Статья]. - [б.м.] : Am J Respir Crit Care Med, 2007 r.. - 175. -стр. 1036-43.

292. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(4):347-365. doi:10.1164/rccm.201204-0596PP

293. Vishal B Siramshetty Oliver Andreas Eckert, Björn-Oliver Gohlke, Andrean Goede, Qiaofeng Chen, Prashanth Devarakonda, Saskia Preissner, Robert Preissner SuperDRUG2: a one stop resource for approved/marketed drugs, Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue D1, 4 January 2018, Pages D1137-D1143.

294. Vogel Moderne Problem der Humangenetik. [Modern problems of human genetics] Ergeb Inn Med Kinderheilkd. 1959;12:52-125. German.

295. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(5):557-582. doi:10.1164/rccm.201701-0218PP

296. Walsh AC, Feulner JA, Reilly A. Evidence for functionally significant polymorphism of human glutamate cysteine ligase catalytic subunit: association with glutathione levels and drug

resistance in the National Cancer Institute tumor cell line panel. Toxicol Sci. 2001;61(2):218-223. doi:10.1093/toxsci/61.2.218

297. Wang D, Para MF, Koletar SL, Sadee W. Human N-acetyltransferase 1 *10 and *11 alleles increase protein expression through distinct mechanisms and associate with sulfamethoxazole-induced hypersensitivity. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):652-664. doi:10.1097/FPC.0b013e3283498ee9

298. Wang J., Chen R., Tang S., Lv X., Wu S., Zhang Y., Xia Y., Gao P., Tu D., Chen D., Zhan S. Analysis of IL-6, STAT3 and HSPA1L gene polymorphisms in anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in a nested case-control study // PLoS One. - 2015. - Mar. 19. - 10(3). -e0118862. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118862. eCollection 2015. PubMed PMID:25789467;PubMed Central PMCID: PMC4366259.

299. Wang PY, Xie SY, Hao Q, Zhang C, Jiang BF. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(5):589-595. doi: 10.5588/ijtld.11.0377

300. Wedi B. Definitions and mechanisms of drug hypersensitivity. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010; 3(4):539-551.

301. Welsh MJ Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 1993;73(7):1251-1254. doi:10.1016/0092-8674(93)90353-r

302. Whirl-Carrillo M. E.M. McDonagh, J. M. Hebert, L. Gong, K. Sangkuhl, C.F. Thorn, R.B. Altman and T.E. Klein. "Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine" Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012) 92(4): 414-417.

303. White DL, Li D, Nurgalieva Z, El-Serag HB. Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and metaanalysis. Am J Epidemiol. 2008;167(4):377-389. doi:10.1093/aje/kwm315

304. White JH. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptide expression: past, present and future. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1-2):234-238. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.03.034

305. Wild AC, Mulcahy RT. Regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase subunit gene expression: insights into transcriptional control of antioxidant defenses. Free Radic Res. 2000;32(4):281-301. doi:10.1080/10715760000300291

306. Wood LG, Fitzgerald DA, Lee AK, Garg ML. Improved antioxidant and fatty acid status of patients with cystic fibrosis after antioxidant supplementation is linked to improved lung function. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):150-159. doi:10.1093/ajcn/77.1.150

307. Wu B, Dong D. Human cytosolic glutathione transferases: structure, function, and drug discovery. Trends Pharmacol Sci. 2012;33(12):656-668. doi:10.1016/j.tips.2012.09.007

308. Wu W, Peden D, Diaz-Sanchez D. Role of GSTM1 in resistance to lung inflammation. Free Radic Biol Med. 2012;53(4):721-729. doi: 10.1016/j .freeradbiomed.2012.05.037

309. Xie J Talaska AE, Schacht J. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity. Hear Res. 2011; 21640178], 281(1):28-37.

310. Xu S, Wang Y, Roe B, Pearson WR. Characterization of the human class Mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion. J Biol Chem. 1998;273(6):3517-3527. doi:10.1074/jbc.273.6.3517

311. Yamada, A., Komaki, Y., Komaki, F., Micic, D., Zullow, S., & Sakuraba, A.(2018). Risk of gastrointestinal cancers in patients with cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol, 19(6), 758-767. doi:10.1016/S1470-2045(18)30188-8

312. Yang L, Maki-Petaja K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB. The role of epoxyeicosatrienoic acids in the cardiovascular system. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(1):28-44. doi:10.1111/bcp. 12603

313. Yang S, Hwang SJ, Park JY, Chung EK, Lee JI. Association of genetic polymorphisms of CYP2E1, NAT2, GST and SLCO1B1 with the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(8):e027940. Published 2019 Aug 1. doi:10.1136/bmjopen-2018-027940

314. Yasukochi Y, Satta Y. Molecular evolution of the CYP2D subfamily in primates: purifying selection on substrate recognition sites without the frequent or long-tract gene conversion. Genome Biol Evol. 2015;7(4):1053-1067. Published 2015 Mar 25. doi:10.1093/gbe/evv056

315. Yimer G, Ueda N, Habtewold A, et al. Pharmacogenetic & pharmacokinetic biomarker for efavirenz based ARV and rifampicin based anti-TB drug induced liver injury in TB-HIV infected patients. PLoS One. 2011;6(12):e27810. doi:10.1371/journal.pone.0027810

316. Zabost A, Brzezinska S, Kozinska M, et al. Correlation of N-acetyltransferase 2 genotype with isoniazid acetylation in Polish tuberculosis patients. Biomed Res Int. 2013;2013:853602. doi:10.1155/2013/853602

317. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K, Schwab M. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation. Anal Bioanal Chem. 2008;392(6):1093-1108. doi:10.1007/s00216-008-2291-6

318. Zarebska A, Jastrzebski Z, Ahmetov II, et al. GSTP1 c.313A>G polymorphism in Russian and Polish athletes. Physiol Genomics. 2017;49(3):127-131. doi:10.1152/physiolgenomics.00014.2016

319. Zhang Y, Li W, Feng Y, et al. Prioritizing chronic obstructive pulmonary disease (COPD) candidate genes in COPD-related networks. Oncotarget. 2017;8(61):103375-103384. Published 2017 Oct 17. doi:10.18632/oncotarget.21874

320. Zhang ZJ, Hao K, Shi R, et al. Glutathione S-transferase M1 (GSTM1) and glutathione S-transferase T1 (GSTT1) null polymorphisms, smoking, and their interaction in oral cancer: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2011;173(8):847-857. doi: 10.1093/aje/kwq480

321. Zhou Y Ingelman-Sundberg M, Lauschke VM. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):688-700. doi: 10.1002/cpt.690

322. Zielinska E, Niewiarowski W, Bodalski J, Stanczyk A, Bolanowski W, Rebowski G. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) gene mutations in children with allergic diseases. Clin Pharmacol Ther. 1997;62(6):635-642. doi:10.1016/S0009-9236(97)90083-7

323. Zielinska E, Niewiarowski W, Bodalski J. The arylamine N-acetyltransferase (NAT2) polymorphism and the risk of adverse reactions to co-trimoxazole in children. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(9-10):779-785. doi:10.1007/s002280050551

324. Zochowska D, Wyzgal J, P^czek L. Impact of CYP3A4* 1B and CYP3A5*3 polymorphisms on the pharmacokinetics of cyclosporine and sirolimus in renal transplant recipients. Ann Transplant. 2012;17(3):36-44. doi:10.12659/aot.883456

219

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1

Уровень функции внешнего дыхания (по ОФВ1, % долж.) у пациентов с МВ с разными

генотипами по генам ФБК I фазы

Ген, вариант Генотипы п, % Группа 1.1. Группа 1.2 Всего Р

СС Кол-во 81 63 144

% 88,00% 74,10% 81,40%

CYP2C9 (с.430С>Т) СТ, ТТ Кол-во 11 22 33 0.017

% 12,00% 25,90% 18,60%

Всего Кол-во 92 85 177

% 100,00% 100,00% 100,00%

АА Кол-во 79 71 150

% 84,00% 84,50% 84,30%

CYP2C9 (с.1075А>С) АС, СС Кол-во 15 13 28 0.93

% 16,00% 15,50% 15,70%

Всего Кол-во 94 84 178

% 100,00% 100,00% 100,00%

АА, AG Кол-во 28 9 37

% 30,80% 10,70% 21,10%

CYP2C19 (с.68Ш>А) ОО Кол-во 63 75 138 0.001

% 69,20% 89,30% 78,90%

Всего Кол-во 91 84 175

% 100,00% 100,00% 100,00%

АА, AG Кол-во 23 33 56

% 24,50% 39,30% 31,50%

CYP2D6 (1846G>A) ОО Кол-во 71 51 122 0.034

% 75,50% 60,70% 68,50%

Всего Кол-во 94 84 178

% 100,00% 100,00% 100,00%

CYP3A4 (с.-392С>Т) СТ Кол-во 11 4 15 0.09

% 12,00% 4,80% 8,50%

Ген, вариант Генотипы п, % Группа 1.1. Группа 1.2 Всего Р

ТТ Кол-во 81 80 161

% 88,00% 95,20% 91,50%

Всего Кол-во 92 84 176

% 100,00% 100,00% 100,00%

Таблица 2

Уровень функции внешнего дыхания (по ОФВ1, % долж.) у пациентов с МВ с разными

генотипами по генам ФБК II фазы

Ген, вариант Генотипы п, % Группа 1.1. Группа 1.2 Всего Р

DD Кол-во 20 15 35

% 21,50% 18,10% 19,90%

08111 (делеция) N Кол-во 73 68 141 0.57

% 78,50% 81,90% 80,10%

Всего Кол-во 93 83 176

% 100,00% 100,00% 100,00%

DD Кол-во 51 43 94

% 54,80% 51,80% 53,40%

08ТМ1 (делеция) N Кол-во 42 40 82 0.69

% 45,20% 48,20% 46,60%

Всего Кол-во 93 83 176

% 100,00% 100,00% 100,00%

DD/ DD Кол-во 12 10 22

% 12,90% 12,00% 12,50%

DD/ N или Кол-во 47 38 85

GSTT, GSTM1 N/DD % 50,50% 45,80% 48,30% 0.74

N N Кол-во 34 35 69

% 36,60% 42,20% 39,20%

Всего Кол-во 93 83 176

% 100,00% 100,00% 100,00%

08ТР1 АА Кол-во 49 37 86 0.28

(с.313А^) % 52,70% 44,60% 48,90%

Ген, вариант Генотипы п, % Группа 1.1. Группа 1.2 Всего Р

GG, AG Кол-во 44 46 90

% 47,30% 55,40% 51,10%

Всего Кол-во 93 83 176

% 100,00% 100,00% 100,00%

7/7 Кол-во 38 29 67

% 41,80% 34,90% 38,50%