Эффективность и безопасность персонализированной терапии антидепрессантами, основанной на результатах фармакогенетического тестирования по cyp2d6 и cyp2c19, у пациентов с депрессивными расстройствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Псарева Нелли Александровна

• Псарева Нелли Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Псарева Нелли Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................6

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)............................15

1.1 Эпидемиология депрессивных расстройств............................15

1.2 Общие сведения о фармакокинетике антидепрессантов.............18

1.3 Гены-маркеры, определяющие фармакокинетику и фармакодинамику антидепрессантов................................................23

1.4 Фармакогенетика системы биотрансформации антидепрессантов.........................................................................28

1.4.1 Система биотрансформации цитохрома Р-450 СYР............28

1.4.2 Влияние генетического полиморфизма на активность системы биотрансформации ксенобиотиков.................................31

1.5 Полиморфизм генов CYP2D6 и CYP2C19 и ответ на лечение препаратами-антидепрессантами.....................................................33

1.6 Перспективы практической реализации современных достижений фармакогенетики антидепрессантов.................................................39

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ...................43

2.1 Организация (дизайн) исследования и характеристика пациентов.................................................................................43

2.2 Фармакокинетические и генетические методы исследования...46

2.2.1 Фармакокинетическое исследование...............................46

2.2.2 Аналитические методы определения полиморфизма генов.............................53

2.3 Оценка эффективности и безопасности терапии.....................60

2.3.1 Методы оценки психического статуса больных депрессивными

расстройствами.........................................................60

2.3.2 Оценка безопасности терапии.......................................62

2.4 Статистическая обработка результатов.................................63

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............64

3.1 Анализ распределения больных депрессивными расстройствами по генотипам..................................................................................64

3.2 Анализ эффективности лечения больных депрессивными расстройствами в зависимости от генотипа........................................68

3.2.1 Динамика показателя шкалы MARDS..............................68

3.2.2 Динамика показателя шкалы Гамильтона........................71

3.2.3 Динамика показателя шкалы GCI..................................78

3.3 Эффективность лечения депрессивных расстройств при использовании различных лекарственных средств...............................82

3.3.1 Динамика показателей у больных, принимавших трициклические антидепрессанты.................................82

3.3.2 Динамика показателей у больных, принимавших антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.....................................86

3.3.3 Динамика показателей у больных, принимавших азафен......................................................................................89

3.4 Изучение безопасности лечения депрессивных расстройств в зависимости от генотипа больных...................................................93

3.4.1 Динамика показателя шкалы ики..................................93

3.4.2 Динамика показателя шкалы ики в зависимости от генотипа по CYP2D6 на фоне приема различных лекарственных средств....................................................................96

3.4.3 Анализ частоты нежелательных явлений...........................98

3.5 Оценка длительности стационарного лечения.......................103

3.6 Результаты изучения фармакокинетики амитриптилина..........................................................................107

3.7 Прогнозирование эффективности лечения депрессии в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования...........................110

3.7.1 Результаты корреляционного анализа............................112

3.7.2 Результаты АЫОУА-факторного анализа совместного влияния генотипов на эффективность и безопасность лечения

антидепрессантами..................................................112

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................118

ВЫВОДЫ.................................................................................130

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................133

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................134

ПРИЛОЖЕНИЯ

162

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМ - быстрые метаболизаторы

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЛС - лекарственные средства

МКБ - 10 - международная классификация болезней 10 пересмотра

ММ - медленные метаболизаторы

МНН - международное непатентованное название

НЛР - нежелательная лекарственная реакция

НМ - нормальные метаболизаторы

ПС - психотропные средства

СБМ - сверхбыстрые метаболизаторы

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/

антагонисты серотонина ТЦА - трициклические антидепрессанты ХДР - хронические депрессивные расстройства ЦНС - центральная нервная система ЭПС - экстрапирамидные симптомы ЭСТ - электросудорожная терапия

AUC - площадь под фармакокинетической кривой

MARDS - шкала Монтгомери-Асберга

PGP - P-гликопротеин

5-НТ - 5-гидрокси-триптамин, серотонин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность персонализированной терапии антидепрессантами, основанной на результатах фармакогенетического тестирования по cyp2d6 и cyp2c19, у пациентов с депрессивными расстройствами»

Актуальность темы.

Интенсивное развитие фармакогенетики способствовало применению ее достижений в практике психиатрических лечебных учреждений для обоснования тактики фармакологической коррекции психических нарушений и индивидуализации лечения психически больных [Балашов A.M., 2006; Кукес В.Г. и др., 2008; Clark S.L., Adkins D.E., 2012; Drago A. et al., 2009; Ellsworth K.A. et al., 2013]. Но несмотря на наличие ряда достижений в этой области, на сегодняшний день попытки применения получаемой информации в стандартах и рекомендациях по лечению больных с психическими расстройствами единичны и не систематизированы. У специалистов отсутствует должное понимание функциональной вариабельности систем ферментов, обусловливающих метаболизм лекарственных препаратов, а подход «одна доза для всех» на сегодняшний день представляется существенным недостатком оказания психиатрической помощи [Кукес В.Г. и др., 2008; Koski A. et al., 2006].

В психиатрической практике выбор лекарственных средств (ЛС) -антидепрессантов, как правило, сопряжен с длительным пребыванием пациента в стационаре из-за необходимости подбора наиболее эффективного и безопасного ЛС для лечения депрессивного расстройства либо замены препарата вследствие его неэффективности или плохой переносимости [Barnett J.H. et al., 2011; Ellsworth K.A. et al., 2013; Owley T. et al., 2010]. В связи с этим проблема оценки индивидуальной чувствительности к лечению весьма актуальна, поскольку ее решение позволило бы обосновать принципы персонализированного подхода к фармакотерапии конкретного пациента [Barnett J.H. et al., 2011; Noro M. et al., 2010]. В качестве перспективного направления, которое может повысить эффективность и безопасность лечения антидепрессантами рассматривается

персонализация выбора ЛС, которая может быть основана на результатах генотипирования, то есть проведения фармакогенетического тестирования. К настоящему времени накапливаются данные в первую очередь о результатах такого тестирования по генотипам по CYP2D6, CYP2C19, ABCB1 [Mrazek D.A. et al., 2011; Gvozdic K. et al., 2012; Rosenhagen M.C., Uhr M., 2011]. Подобные исследования проводятся за рубежом, однако в России работы в области клинической фармакогенетики антидепрессантов единичны [Кукес В.Г. и др., 2008], хотя в настоящее время общепризнанно, что одним из путей увеличения эффективности фармакотерапии антидепрессантами, а также повышения безопасности лечения, является персонализация выбора антидепрессантов в зависимости от индивидуальных особенностей фармакокинетики препаратов у конкретного пациента.

Степень разработанности темы исследования.

К настоящему времени установлено, что большая часть антидепрессантов метаболизируется в печени с помощью цитохрома Р-450 подтипов 2D6 и 2С19, поэтому нарушение метаболизма данной группы препаратов ведет к повышению их концентрации в крови выше терапевтического диапазона и, как следствие, к возникновению нежелательных лекарственных реакций (НЛР), вплоть до серьезных токсических реакций. Наиболее полиморфным из всех изоферментов цитохрома Р-450 являeтся CYP2D6 [Brandl E.J. et al., 2013; Higuchi H., 2010]. Показано генетически детерминированное снижение активности изоферментов цитохрома Р-450, в частности подтипов 2D6 и 2C19, связанного с полиморфизмов генов, кодирующих данные ферменты [Gvozdic K. et al., 2012; Kato M., 2010; Hvenegaard M.G. et al., 2012].

В России частота пациентов с генотипами «медленного» метаболизма достигает 20-25%. Установлено, что «медленные» метаболизаторы по CYP2D6 являются носителями функционально дефектных аллельных

вариантов гена CYP2D6, таких как CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 [Кукес В.Г. и др., 2008].

В значительной мере решению проблемы выбора антидепрессанта могут способствовать результаты фармакогенетического тестирования. В последние годы стали широко использоваться данные генотипирования -определения изменений гена, кодирующего определенный изофермент. Применение этого подхода помогает специалисту предвидеть потенциальные лекарственные взаимодействия и прогнозировать риск развития нежелательных побочных эффектов при использовании антидепрессантов в клинической практике [Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007; Gvozdic К. et а1., 2012]. Наличие такого рода сведений, предположительно, будет способствовать отсутствию необходимости продолжительного подбора антидепрессанта, что в свою очередь должно уменьшить частоту нежелательных лекарственных реакций, сократить время пребывания больного в стационаре и снизить затратную составляющую медицинской помощи. Особую актуальность персонализация терапии приобретает в случае применения препаратов с узким терапевтическим диапазоном, а также при выраженных межиндивидуальных различиях по показателям фармакокинетики ЛС.

Однако следует отметить, что результаты подобного рода исследований, особенно в отечественной психофармакологии единичны и не систематизированы. Отсутствуют общепризнанные алгоритмы подбора антидепрессантов на основании данных фармакогенетического

тестирования. Все это свидетельствует о высокой актуальности темы исследования.

Цель исследования - научное обоснование персонализации терапии антидепрессантами с учетом данных фармакогенетического тестирования.

Задачи:

1. Проанализировать результаты клинической эффективности лечения больных депрессивными расстройствами с учетом полиморфизмов генов, кодирующих ферментные системы СYP2D6, СYP2C19, участвующих в метаболизме антидепрессантов, а также полиморфизма гена АВСВ1, участвующего в трансмембранном транспорте лекарственных средств.

2. Изучить зависимость безопасности применения антидепрессантов от генотипа пациентов, а также ассоциацию аллельных вариантов полиморфных генов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19 с частотой и выраженностью нежелательных лекарственных реакций.

3. Изучить влияние полиморфизмов генов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19 на длительность госпитализации пациентов, получающих антидепрессивную терапию.

4. Исследовать особенности фармакокинетики амитриптилина при различных полиморфизмах генов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19.

5. Изучить влияние сочетания различных комбинаций генотипов по CYP2D6 и CYP2C19, CYP2D6 и АВСВ1 на параметры эффективности и безопасности терапии антидепрессантами.

Научная новизна.

Получены новые данные об ассоциации генетических полиморфизмов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19 с эффективностью и безопасностью терапии антидепрессантами в условиях психиатрического стационара.

Впервые показана более высокая эффективность лечения депрессии (с использованием трициклических антидепрессантов) по шкалам MARDS, Гамильтона и шкале общего клинического впечатления у больных с генотипом СYР2D6*1/*1 по сравнению с пациентами с генотипами СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4. Наряду с этим выявлено отсутствие

статистически значимых различий по эффективности терапии антидепрессантами в зависимости вариантов генотипов по АВСВ1 и СYP2C19.

Впервые продемонстрировано, что при лечении больных депрессией с генотипом СYР2D6*1/*1 ниже, чем у больных с генотипами СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4, частота нежелательных явлений, как общая, так и в отдельных группах в зависимости от приема различных групп лекарственных средств, за исключением азафена. Также показано, что у больных с генотипом СYР2D6*1/*1 реже, чем у больных с генотипами СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4 отмечаются побочные явления по шкале ИКИ, что свидетельствует о большей безопасности терапии антидепрессантами.

Впервые показаны различия фармакокинетического показателя (средней равновесной концентрации, отнесенной к дозе принимаемого препарата) амитриптилина у пациентов в зависимости от полиморфизмов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19.

Впервые разработаны математические модели зависимости клинической эффективности лечения депрессивных расстройств от сочетаний полиморфных аллелей генов СYP2D6, АВСВ1, СYP2C19, при этом показано значимое совместное влияние сочетаний различных генотипов CYP2D6 и CYP2C19, CYP2D6 и АВСВ1 на выраженность ответа на лечение по шкалам MARDS и Гамильтона.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Представленные результаты позволяют утверждать, что показатели эффективности и безопасности антидепрессантов, а также особенности режима их дозирования зависят от полиморфизма гена CYP2D6. В то же время установлено, что характеристики антидепрессивной терапии не зависят от аллельных вариантов генов CYP2C19, АВСВ1 и сочетаний различных аллельных вариантов этих генов.

Показано, что длительность стационарного лечения больных с депрессией при использовании трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина выше при генотипах СYР2D6*1/*4 и СY2D6*4/*4, чем у пациентов с генотипом СYР2D6*1/*1, что свидетельствует о большей эффективности и безопасности специфической лекарственной терапии у пациентов последней группы.

Установлено, что более выраженные различия по эффективности и безопасности лечения у больных в зависимости от аллельных вариантов гена СYР2D6 характерны для лечения с использованием трициклических антидепрессантов, менее выраженными являются различия при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, практически отсутствуют различия при использовании в лечении азафена.

Полученные данные позволили разработать предложения по совершенствованию персонализированного подбора антидепрессантов и их дозы на основании результатов фармакогенетического тестирования по CYP2D6, CYP2C19 и АВСВ1.

Оптимизация алгоритма подбора терапии позволяет повысить эффективность и безопасность применения антидепрессантов, что, в свою очередь способствует снижению затрат на пребывание пациентов в стационаре.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность медикаментозного лечения депрессивных расстройств с использованием трициклических антидепрессантов в значительной степени определяется генотипом больных по CYP2D6: у пациентов с генотипом CYP2D6*1/*1 показатели эффективности антидепрессивной терапии значимо превышают соответствующие значения у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 /CYP2D6*4/*4 (по шкалам MARDS, Гамильтона и шкале общего клинического впечатления). При этом

эффективность терапии антидепрессантами не зависит от вариантов генотипов по АВСВ1 и СУР2С19.

2. Безопасность применения антидепрессантов зависит от аллельных вариантов полиморфного гена СYP2D6, что подтверждается более высокой частотой и выраженностью нежелательных лекарственных реакций, оцениваемых по шкале ИКИ, у пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1. В то же время отсутствуют различия по показателям безопасности антидепрессивной терапии в зависимости от аллельных вариантов генов CYP2C19 и АВСВ1.

3. Более выраженные различия по эффективности и безопасности антидепрессивной терапии в зависимости от генотипа по СYР2D6 характерны для лечения с использованием трициклических антидепрессантов, менее выраженными являются различия при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, практически отсутствуют различия при использовании азафена.

4. Различия по фармакокинетическим характеристикам амитриптилина у больных с депрессивными расстройствами с различными генотипами по СYР2D6, могут существенно влиять на эффективность и безопасность проводимой терапии, а также на длительность стационарного лечения больных депрессивными расстройствами.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс обучения студентов и обучающихся по программам высшего профессионального образования (подготовка кадров высшей квалификации - ординатура и аспирантура) на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, а также на кафедре психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров: «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013); XXI Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход к психическим расстройствам и их лечению: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, 2014); Результаты исследования доложены и обсуждены на совместной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и кафедры психиатрии и наркологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (2015 г.)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено клиническое обследование и мониторинг состояния пациентов с депрессивными расстройствами, аналитическая и статистическая обработка, научное

обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретического обоснования, клинического исследования пациентов с депрессивными расстройствами до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, включающего 161 страницу основного текста, состоящего из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, а также 13 страниц приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 20 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 241 библиографический источник, в том числе 47 отечественных и 194 иностранные публикации.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология депрессивных расстройств

Депрессия представляет собой часто встречающееся заболевание, которое в связи с выраженным ограничением трудоспособности пациентов представляет одну из важнейших проблем современного здравоохранения [Haro J.M. et al., 2006]. По данным ВОЗ, до четверти всего населения стран EC страдают тревожными или депрессивными расстройствами [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003; Abulseoud O. et al., 2007]. Распространенность большого депрессивного расстройства (БДР) в голландской популяции среди лиц в возрасте от 55 до 85 лет составляет приблизительно 2 % [Beekman A.T. et al., 1999]. Вторичная заболеваемость БДР в Испании составляет 10,5% [Sicras-Mainar A. et al., 2010]. Согласно данным мета-анализа, в который вошли исследования, опубликованные с 1999 по 2009 гг., распространенность депрессии в пожилом возрасте (старше 75 лет) составляет 7,2 % [Luppa M. et al., 2012]. Согласно прогнозам, к 2030 г. БДР станет лидирующей причиной ограничения трудоспособности населения в экономически развитых странах [Mathers C.D., Loncar D., 2006; Murray C.J. et al., 2010].

Депрессивные расстройства оказывают значимое влияние на психическое и физическое здоровье человека, существенно снижая качество жизни [Brown P.J., Roose S.P., 2011]. До 50 % длительных отпусков по болезни жителей стран Евросоюза связаны с депрессивными (тревожными) состояниями [Зотов П.Б., Уманский М.С., 2006; Thieme D. et al., 2008]. Результаты исследования NHANES III свидетельствуют о том, что у мужчин

частота депрессий составляет 5,7 %, у женщин достигает 11,7 % [Ford D.E., 2004]. Расстройства настроения и тревожные состояния обходятся экономически развитым странам примерно в 170 млрд. евро в год. В США, согласно данным Американской психиатрической ассоциации, депрессивными расстройствами страдает 15 млн. человек, при этом ежегодный ущерб экономике, наносимый этим заболеванием прямо или косвенно оценивается в 50 млрд. долларов [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003; Кукес В.Г. и др., 2007; 2008; Thieme D. et al., 2008; Yan Zhou et al., 2011].

В нашей стране распространенность психических расстройств находится на уровне 4 миллионов случаев, отмечается увеличение частоты депрессивных расстройств, риск развития которых в течение жизни составляет 10-25 % для женщин и 5-12 % для мужчин. Результаты исследования КОМПАС показали, что признаки депрессивных расстройств выявляются у 45,9% пациентов лечебных учреждений терапевтического и неврологического профилей [Оганов Р.Г. и др., 2004; Ромасенко Л.В., 2009]. Исследователи отмечают увеличение распространенности ДР в молодой популяции [Аведисова A.C., 2006; Козырев В.Н. и др., 2003; Корнетов Н.А. и др., 2005].

Более чем у 20 % пациентов, обратившихся к психиатрам общесоматической поликлиники, депрессивные состояния невротического уровня характеризуются протрагированным течением [Вертоградова О.П., 1997; Зорин В.Ю., 1996]. Сообщают и об увеличении частоты затяжных и резистентных к терапии депрессий в структуре фазно протекающих эндогенных психозов [Бондарь В.В., 1992; Мазо Г.Э., Иванов М.В., 2007].

Диагностика депрессивных расстройств в последние десятилетия претерпевает эволюцию, в ходе которой формируется представление об этом заболевании как о взаимосвязанном симптомокомплексе и синдроме с основными (облигатными) и второстепенными (факультативными) симптомами [Мосолов С.Н., 2007; Степанов И.Л., 2004; Шамрей В.К., 2008; Mihaljevic-Peles A. et al., 2009; 2010].

Увеличивается частота «скрытых», «вегетативных» и «соматизированных» депрессий, отмечается тенденция к «соматизации депрессивных синдромов» [Акарачкова Е.С., Вершинина С.В., 2010; Abulseoud O. et al., 2007; Kielholz P., 1982]. По мнению Смулевича А.Б. и др. (2003, 2005), клинически очерченная депрессия у соматически больных, достоверно чаще приводит к инвалидизации, чем отдельно взятое соматическое заболевание.

Продемонстрировано, что депрессивные расстройства увеличивают риск летальных исходов соматических заболеваний. Например, вероятность летального исхода после инфаркта миокарда в течение полугода при депрессии возрастает в 3-4 раза [Вертоградова О.П., 1980; Glassman A.H., 2007]. Также усиливается и суицидальный риск у пациентов с ДР на фоне соматических заболеваний [Смулевич А.Б., 2003, 2007].

Внедрение новых антидепрессантов не снизило актуальность проблемы выработки новых подходов к лечению депрессий [Dupuy J.M. et al., 2011]. По сообщениям разных авторов, в последние годы увеличивается частота депрессий, резистентных к терапии, при этом до 60 % больных с рекуррентным ДР нечувствительны к проводимому лечению [Бунькова К.М., 2008; Морозов П.В., 2009; Fava M., 2003; Kennedy S.H. et al., 2004; Zhornitsky S. et al., 2011].

Известно, что в лечении ДР применяют ЛС - антидепрессанты, в том числе селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и другие препараты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), ингибиторы моноаминоксидазы. Несмотря на отсутствие выраженных различий по эффективности этих препаратов, частота и выраженность побочных эффектов при их использовании в клинической практике существенно различаются [Kok R.M. et al., 2012].

В клинических рекомендациях большинства стран, как правило, указывается на использование СИОЗС в качестве первой линии терапии,

поскольку эти препараты легко переносятся и обладают менее выраженными побочными эффектами (в частности со стороны сердечно-сосудистой системы), в том числе за счет меньшей выраженности антихолинэргических свойств [Swen J.J. et al., 2011]. В случаях, когда препарат из группы СИОЗС оказывается неэффективным, его следует сменить на ТЦА (как правило, амитриптилин), или на СИОЗСиН (в таких случаях речь обычно идет о венлафаксине) [Reuben D. et al., 2014].

Примерно 38% пациентов не отвечают на терапию антидепрессантами, у 54% не отмечается полная ремиссия заболевания [Clark K., Weir C., 2012]. В качестве причин отсутствия клинического ответа или развития побочных реакций могут выступать факторы, влияющие на метаболизм антидепрессантов [Preskorn S.H., 2010].

Для подбора эффективного и безопасного ЛС - антидепрессанта необходима оценка индивидуальной чувствительности пациента к проводимой терапии, то есть использование персонализированного подхода к фармакотерапии данной группы больных [Бородин В.И., Пучков И.И., 2004; Краснов В.Н., 2006; Barnett J.H. et al., 2011; Elie V. et al., 2011]. В качестве одного из основных направлений повышения эффективности и безопасности лечения с применением ЛС - антидепрессантов многие исследователи рассматривают персонализированный подбор препаратов, базирующийся на данных фармакогенетического тестирования [Кукес В.Г., 2008; Савельева М.И., 2009; Mihaljevic-Peles A. et al., 2010; Van Meter A. et al., 2011].

1.2 Общие сведения о фармакокинетике антидепрессантов

Спектр психотропной активности антидепрессантов включает следующие основные эффекты: антидепрессивный (тимоаналептический), анксиолитический, седативный, психостимулирующий и

вегетостабилизирующий. Предположительно основные механизмы тимоаналептической активности антидепрессантов заключаются в

нормализации относительного дефицита моноаминов в синапсах, стабилизации гиперактивности системы стрессорных гормонов или снижении нейротрофической активности [Arranz M.J., Kapur S., 2008; Caruncho, H.J., Rivera-Baltanis T., 2010]. Тимоаналептический эффект антидепрессантов реализуется за счет воздействия на ряд нейромедиаторных систем мозга, в связи с чем индивидуальный спектр эффектов антидепрессанта зависит от соотношения первичности и выраженности этих воздействий [Anacker С., Zunszain P.A., 2011].

Большинство трициклических антидепрессантов и СИОЗС метаболизируются ферментами печени путем гидроксилирования, в частности, изоферментом цитохрома CYP2D6. Активность этого изофермента варьирует у отдельных больных вследствие генетического полиморфизма, что в значительной мере определяет эффективность лечения [Altar C.A. et al., 2015; Choong E. et al., 2008; Garriock H.A. et al., 2010]. При этом концентрация препарата в плазме крови у отдельных больных может существенно различаться - в 5 - 10 раз, что обусловлено в основном индивидуальным различием активности метаболизма в печени. В свою очередь скорость этих процессов зависит как от применяемого ЛС, так и от возраста больного, генетически детерминированной активности цитохромов CYP, функционального состояния организма, явлений лекарственной аутоиндукции [Hiemke C., 2008; Ji Y. et al., 2006].

Наиболее важными для катализа и биотрансформации антидепрессантов являются два изофермента цитохрома Р-450: CYP2D6, в несколько меньшей степени - CYP2C19. Другие представители системы метаболизма, такие как CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, принимают участие в метаболизме значительно меньшего количества психотропных ЛС.

Известно, что значительное количество антидепрессантов являются субстратом изоформы 2D6 фермента-цитохрома P450 (CYP2D6), для которого характерна высокая степень полиморфизма, существует большое количество его фенотипов [Lobello K.W. et al., 2010]. Приблизительно 7-10%

представителей европеоидной расы обладают цитохромом CYP2D6 с низкой активностью, являясь медленными метаболизаторами [Sachse C. et al., 1997; Zanger U.M. et al., 2004].

Сопутствующий прием ингибиторов CYP2D6 также может значительной степени повлиять на фармакокинетику субстратов CYP2D6 (фенотипическая конверсия). Эти два явления ассоциированы со сниженной эффективностью и худшей переносимостью антидепрессантов [Preskorn S.H. et al.,2013].

Одной из причин, вызывающих фармакокинетические лекарственные взаимодействия, является конкуренция за изоферменты биотрансформации, например, когда несколько назначенных препаратов перерабатываются на одних и тех же изоферментах цитохрома Р-450, поэтому различают два типа лекарственных взаимодействий:

1. Индукция - когда один из препаратов стимулирует систему изоферментов метаболизма (СУР);

2. Ингибирование - когда два препарата конкурируют за систему СУР в процессе биотрансформации.

Первый тип взаимодействия приводит к ускорению процессов метаболизма ЛС, что может повлечь за собой снижение эффективности проводимой терапии, вплоть до отсутствия физиологического и клинического ответа. Второй тип способствует повышению концентрации обоих препаратов в крови, что может вызвать токсические эффекты.

Генетические особенности вносят существенный вклад в метаболизм антидепрессантов. Еще до внедрения в исследовательскую практику молекулярно-генетических методов были получены данные, позволившие предположить генетическую предрасположенность к различной

выраженности ответа на применение таких антидепрессантов, как имипрамин [Anlgst J., 1964], транилципрамин [O'Reilly R.L. et al., 1994], флувоксамин [Franchini L. et al., 1998; Harris E. et al., 2010; Nürnberger J.I., 2009; Olgiati P. et al., 2012].

Различия фармакокинетических показателей этих ЛС представляют собой следствие вариаций генетического материала, который отвечает за синтез ферментов, принимающих участие в обмене активных веществ этих препаратов [ Rundell J.R. et al. 2011]. Такого рода результаты подразумевают наличие метаболизирующей системы с различающейся активностью и существующей как минимум в 2 генетических вариантах [Costa e Silva J.A., 2013; Ellsworth K.A. et al., 2013]. Кроме того усложняет трактовку и практическое использование данных фармакокинетического анализа тот факт, что, как правило, в реальности в метаболизме отдельных ксенобиотиков принимает участие целый ряд ферментных систем, при этом некоторые реакции обратимы, причем ферменты катализируют как прямую, так и обратную реакции [Domschke K. et al., 2010; Kudo S., Ishizaki Т., 1999; Mrazek D.A. et al., 2011]. Показано, что генетическое разнообразие мишеней ЛС обеспечивает различия в скорости процессов, начиная с транскрипции нуклеотидных последовательностей и приводя в итоге к различиям уровней адаптации клеток и нервной системы в целом к воздействию различных психофармакологических препаратов [Herbild L. et al., 2009; Peters E.J. et al., 2009]. Это подтверждают и результаты математического моделирования наличия связей различных генетических вариантов с выраженностью ответа на введение в организм ЛС [Celine F. et al., 2006; Narasimhan S. et al., 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Псарева Нелли Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, A.C. Новации и традиции в терапии психических заболеваний / А.С. Аведисова // Мед. вестн. - 2006. - № 17 (360). - С. 11-12.

2. Акарачкова, Е.С. Синдром вегетативной дистонии или депрессия? Депрессивные расстройства в общесоматической практике / Е.С. Акарачкова, С.В. Вершинина // РМЖ. - 2010. - Т.1, № 26.

3. Александровский, Ю.А. Общие вопросы современной психофармакотерапии / Ю.А. Александровский // Фарматека. - 2010. - № 7. -С. 10-12.

4. Андреев, Б.В. Клиническая фармакология и психиатрия: состояние проблемы / Б.В. Андреев // Consiluum medicum. - 2006. - Т.8, № 2.

5. Андреева, Н.И. Отечественные антидепрессанты / Н.И. Андреева // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т.34, № 5. - C.16-20.

6. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. -М.: Наука, 1975. - 327 с.

7. Балашов, A.M. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть 2) / А.М. Балашов // Психиатрия и психофармакотерапия. -2006. - Т. 8, № 6. - С.4-9.

8. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакторным заболеваниям / В.С. Баранов // Медицинская генетика. - 2004. - Т.3, № 3. - С.102-112.

9. Бондарь, В.В. Клинические особенности и типологическое деление резистентных к терапии эндогенных депрессий / В.В. Бондарь // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1992. - Т.92, № 1. - С.84-88.

10. Бородин, В.И. Факторы, обусловливающие отказы от психофармакотерапии больных депрессивными расстройствами / В.И.

Бородин, И.И. Пучков // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, № 5. - С. 216-220.

11. Бунькова, К.М. Эффективность и переносимость кломипрамина, прилиндола и эсциталопрама при терапии депрессий невротического уровня / К.М.Бунькова // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - 2008. - № 3. - С. 32-39.

12. Вертоградова, О.П. Возможные подходы к типологии депрессии / О.П. Вертоградова // Депрессия (психопатология, патогенез) / Под ред. О.П.Вертоградовой. - М., 1980. - С. 9-15.

13. Вертоградова, О.П. Депрессия как общемедицинская проблема / О.П. Вертоградова // Журн. Медицина для всех. - 1997. - № 2 (4).

- С.2-5.

14. Гурова, Я.В. Роль фармакогенетических исследований в совершенствовании подходов к терапии туберкулеза / Я.В. Гурова, А.В. Мордык, Л.В. Пузырева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015.

- № 3. - С. 32-37.

15. Гурович, И.Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии / И.Я. Гурович, Е.Б. Любов. - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2003. -264 с.

16. Зорин, В.Ю. Формирующиеся в условиях стрессогенной ситуации затяжные депрессивные состояния / В.Ю. Зорин // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1996. - № 6. - С.23-27.

17. Зотов, П.Б. Депрессия в общемедицинской практике (клиника, диагностика, лекарственная терапия) / П.Б. Зотов, М.С. Уманский.

- М., 2006. - 35 с.

18. Иванова, О.А. Информационное обеспечение практических врачей по вопросам рациональной лекарственной терапии / О.А. Иванова // Здравоохранение Рос. Федерации. - 2005. - № 2. - С. 27-32.

19. Иващенко, Д.В. Экономическая целесообразность фармакогенетического тестирования при назначении антипсихотиков / Д.В.

Иващенко, Д.Н. Сосин, К.А. Кирничная и др. // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - № 1. - С.25-28.

20. Игнатьев, И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты: дис. ... канд. биол. наук / И.В.Игнатьев. - М., 2007. - 108 с.

21. Казаков, Р.Е. Полиморфизм G1846A гена CYP2D6 и фармакологический ответ на ß1 -адреноблокаторы : дис. ... канд. биол. наук / Р. Е. Казаков. - Старая Купавна, 2009. - 120 с.

22. Козырев, В.Н. Психотропные средства, применяемые в психиатрическом стационаре (фармакоэпидемиологические аспекты) / В.Н. Козырев, А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев и др. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - Т. 103, № 11. - С. 25-32.

23. Корнетов, Н.А. Программа по диагностике и лечению депрессивных расстройств в дифференцированных популяциях / Н.А. Корнетов, А.Н. Корнетов, Е.В. Лебедева и др. // Мат. Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию организации психиатрической помощи в Иркутской области. - Иркутск, 2005. - С. 159167.

24. Краснов, В.Н. Современные принципы терапии депрессий / В.Н. Краснов // Новая аптека. - 2006. - № 9. - С. 16-25.

25. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе / В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Н.А. Гасанов // Клиническая медицина. - 2007. - Т.85, № 2. - C.58-63.

26. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины / В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская. - М. ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 293 с.

27. Курылев, А.А. Влияние генотипа CYP2D6 на длительность госпитализации и безопасность применения антипсихотиков в повседневной клинической практике / А.А. Курылев, И.А. Вилюм, Б.В. Андреев // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - № 5(21). - С. 63-66.

28. Ларина, С.Н. Роль ядерных рецепторов в регуляции биотрансформации ксенобиотиков / С.Н. Ларина, И.В. Игнатьев, Н.В. Чебышев, Кукес В.Г. // Биомедицина. - 2010. - № 1. - С.5-16.

29. Ляхович, В.В. Фармакогенетика и современная медицина / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, А.Ю. Гришанова и др. // Вестник РАМН. -2004. - № 10. - С.40-45.

30. Мазо, Г.Э. Терапевтически резистентные депрессии: подходы к лечению / Г.Э. Мазо, М.В. Иванов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 42-45.

31. Миронов, Н.Ю. Значение фармакогенетических фаткоров в лечении аритмий / Н.Ю.Миронов, Л.Ю. Нестеренко, С.П. Голицын // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 7. - С. 73-78.

32. Морозов, П.В. Антидепрессанты в практике терапевта поликлиники / П.В. Морозов // Consilium-medicum. Участковый терапевт. -2009. - № 5.

33. Мосолов, С.Н. Тревожные и депрессивные расстройства: коморбидность и терапия / С.Н. Мосолов. - М.: Артинфо Паблишинг, 2007. - 63 с.

34. Оганов, Р.Г. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС / Р.Г. Оганов, Л.И. Ольбинская, А.Б. Смулевич и др. // Кардиология. - 2004. -№ 9. - С.1-8.

35. Полякова, Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы / Д. Полякова // Аптека. - 2006. -№5 (526).

36. Ромасенко, Л.В. Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания / Л.В. Ромасенко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2009. - № 3-4. - С.8-11.

37. Савельева, М.И. Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств: фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и

образовательные аспекты : автореферат дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009 -49 с.

38. Смулевич, А.Б. Депрессии при соматических и психогенных заболеваниях / А.Б. Смулевич. - М.: Медицина, 2003.

39. Смулевич, А.Б. Психокардиология / А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркин. - М., 2005. - 777 с.

40. Смулевич, А.Б. Депрессии и возможности их лечения в общемедицинской практике (предварительные результаты программы ПАРУС) / А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, М.Ю. Дробижев и др // СошШит-medicum. - 2007. - Т.2, № 2. - С.23-25.

41. Степанов, И.Л. Ангедония как диагностический, прогностический и дезадаптирующий при различных типах депрессий. (Феноменология, динамика, принципы терапии) / И.Л. Степанов: Дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2004. - 291 с.

42. Сычев, ДА. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, Н.А. Гасанов, В.Г. Кукес // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2006. - № 4. - С.21-26.

43. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика. Учебное пособие / Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 245 с.

44. Сычев, Д.А. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, И.В. Игнатьев и др. // Кардиология. - 2010. - № 5. - С. 42-46.

45. Цветов, В.М. Первый опыт информатизации фармакогенетического тестирования для прогнозирования дозирования варфарина /В.М. Цветов, Д.А. Сычёв, И.В. Игнатьев и др. // Биомедицина. -2011. - № 4 (1). - С. 140-144.

46. Шамрей, В.К. Современные технологии диагностики в психиатрии и наркологии / В.К. Шамрей // Военно-мед. журнал. - 2008. -Т.329, № 4. - С.85-86.

47. Шумков, В.А. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику бета-блокаторов у больных в раннем постинфарктном периоде / В.А. Шумков, К.А. Загородникова, С.А. Болдуева // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - № 1 (45). - С. 233-236.

48. Abdelmalik, N. Effect of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine on platelet function is modified by a SLC6A4 serotonin transporter polymorphism / N. Abdelmalik, H. Ruhc, K. Barwari et al. // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.6 (12).- P.2168-2174.

49. Abulseoud, O. Free T4 index and clinical outcome in patients with depression / O. Abulseoud, N. Sane, A. Cozzolino A. et al. // J. Affect. Dis. - 2007. - Vol. 100. - P.271-277.

50. Adkins, D.E. Genome-wide pharmacogenomic study of citalopram-induced side effects in STAR*D / D. E. Adkins, S.L. Clark, K. Uberg et al. // Transl. Psychiatry. - 2012. - Vol.3 (2). - P.129.

51. Altar, C.A. Clinical validity: Combinatorial pharmacogenomics predicts antidepressant responses and healthcare utilizations better than single gene phenotypes / C.A. Altar, J.M. Carhart, J.D. Allen et al. // Pharmacogenomics J. -2015. - Feb 17. [Epub ahead of print]

52. Anacker, С. The glucocorticoid receptor: Pivot of depression and of antidepressant treatment? / C. Anacker, P.A. Zunszain // Psychoneuroendocrinology. - 2011. - Vol.36. - P.415-425.

53. Anlgst, J. Аntidерrеssivеr effect und genetische faktoren / J. Anlgst // Arzneimittelforschung. - 1964. - Vol. 14. - P.496-500.

54. Arranz, M.J. Pharmacogenetics in psychiatry: are we ready for widespread clinical use? / M.J. Arranz, S. Kapur // Schizophr. Bull. - 2008. -Vol.34 (6). - P.1130-1144.

55. Baffa, A. Norepinephrine and serotonin transporter genes: impact on treatment response in depression / A. Baffa, C. Hohoff, D.T. Baune et al. // Neuropsychobiology. - 2010. - Vol.62 (2). - P.121-131.

56. Barnett, J.H. Personality and bipolar disorder: dissecting state and trait associations between mood and personality / J.H. Barnett, J. Huang, R. Perlis et al. // Psychol. Med. - 2011. - Vol. 41 (8). - P.1593-1604.

57. Basu, A. Tying comparative effectiveness information to decision-making and the future of comparative effectiveness research designs: the case for antipsychotic drugs /A.Basu, H. Meltzer // J. Comp. Eff. Res. - 2012. -Vol.1(2). - P. 171-180.

58. Beekman, A.T. Review of community prevalence of depression in later life / A.T. Beekman, J.R. Copeland, M.J. Prince // Br. J. Psychiatry. -1999. - Vol.174. - P.307-311.

59. Berm, E.J. Effects and cost-effectiveness of pharmacogenetic screening for CYP2D6 among older adults starting therapy with nortriptyline or venlafaxine: study protocol for a pragmatic randomized controlled trial (CYSCEtrial) / E.J. Berm, E. Hak, M. Postma et al. // Trials. - 2015. - Jan 31;16:37.

60. Bet, P.M. A common polymorphism in the ABCB1 gene is associated with side effects of PGP-dependent antidepressants in a large naturalistic Dutch cohort / P.M. Bet, E.C. Verbeek, Y. Milaneschi et al // Pharmacogenomics J. - 2015. - May 19. [Epub ahead of print]

61. Biernacka, J.M. Pharmacogenomics of antidepressant induced mania: a review and meta-analysis of the serotonin transporter gene (5HTTLPR) association / J.M. Biernacka, S.L.McElroy, S. Crow et al. // J. Affect. Disord. -2012. - Vol.136 (1-2). - P.21-29.

62. Bigos, K.L. Genetic variation in CYP3A43 explains racial difference in olanzapine clearance / K.L. Bigos, R.R. Bies, B.G. Pollock et al. // Mol. Psychiatry. - 2011. - Vol.16(6). - P. 620-625.

63. Bigos, K.L. Sex Differences in the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antidepressants: An Updated Review / K.L. Bigos, B.G. Pollock // Gender Medicine. - 2009. - Vol. 6, № 4. - P.522 - 543.

64. Bond, T. Third clinical trial reinforces the use of the GeneSight® pharmacogenomic test /T. Bond // Pharmacogenomics. - 2014. - Vol.15(3). -P.257.

65. Brandl, E.J. Influence of CYP2D6 and CYP2C19 gene variants on antidepressant response in obsessive-compulsive disorder / E.J. Brandl, A.K. Tiwari, X. Zhou et al. // Pharmacogenomics. J. - 2014. - Vol.14 (2). - P.176-181.

66. Brown, P.J. Age and anxiety and depressive symptoms: the effect on domains of quality of life / P.J. Brown, S.P. Roose // Int. J. Geriatr. Psychiatry.

- 2011. - Vol.26 (12). -P.1260-1266.

67. Caruncho, H.J. Biomarkers of depression / H.J. Caruncho, T. Rivera-Baltanis // Rev. Neurol. - 2010. - Vol.50 (8). - P.470-476.

68. Celine, F. Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs / F.Celine, M.F. Ouissame, H. Nasser // Expert Rev. Neurother. - 2006. - Vo1. 6, № 2. - Р. 235-245.

69. Chi, M.H. Brain derived neurotrophic factor gene polymorphism (Val66Met) and short-term antidepressant response in major depressive disorder / M.H. Chi, H.H. Chang, S.Y. Lee et al. // J. Affect. Disord. - 2010. - Vol.126 (3).

- P.430-435.

70. Choong, E. Follow-up of the metabolic syndrome induced by atypical antipsychotics: recommendations and pharmacogenetics perspectives / E. Choong, A. Solida, C. Lechaire et al. // Rev. Med. Suisse. - 2008. - Vol.4 (171).

- P.1994-1996.

71. Chou, W.H. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness / W.H. Chou, F.X. Yan, J. de Leon et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2000. - Vol.20(2). - P.246-251.

72. Clark, S.L. Pharmacogenomic study of side-effects for antidepressant treatment options in STAR*D / S.L. Clark, D.E. Adkins // Psychol. Med. - 2012. - Vol.42 (6). - P.1151-1162.

73. Clark, K. A review of depression prevention in primary care / K. Clark, C. Weir // W V Med. J. - 2012. - Vol. 108. - P. 64-68.

74. Costa e Silva, J.A. Personalized medicine in psychiatry: new technologies and approaches / J.A. Costa e Silva // Metabolism. - 2013. - Vol.62, Suppl.1. - P.40-44.

75. Crescenti, A. et al. CYP2D6*3, *4, *5 and *6 polymorphisms and antipsychotic-induced extrapyramidal side-effects in patients receiving antipsychotic therapy / A. Crescenti, S. Mas, P. Gass et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol.35(7). - P. 807-811.

76. De Leon, J. The AmpliChip CYP450 genotyping test: Integrating a new clinical tool / J. de Leon, M.T. Susce, E. Murray-Carmichael // Mol. Diagn. Ther. - 2006. - Vol.10(3). - P. 135-151.

77. De Leon, J. Pharmacogenetic testing in psychiatry: a review of features and clinical realities / J. de Leon, M. Arranz, G. Ruano // Clin. Lab. Med. - 2008. - Vol.28(4). - P.599-617.

78. De Leon, J. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19 / J. De Leon, S.C. Armstrong, K.L. Cozza // Psychosomatics. - 2006. -Vol.47 (1). - P.75-85.

79. De Vos, A. Association between CYP2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients / A. De Vos, J. Van der Weide, H.M. Loovers // Pharmacogenomics J. - 2011. - Vol. 11 (5). - P.359-367.

80. Domschke, K. Neuropeptide Y (NPY) gene: Impact on emotional processing and treatment response in anxious depression / K. Domschke, U. Dannlowski, C. Hohoff, P. Ohrmann et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. -2010. - Vol.20 (5). - P.301-309.

81. Domschke, K. Cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene: impact on antidepressant treatment response and emotion processing in major depression / K. Domschke, U. Dannlowski, P. Ohrmann et al. // Eur. Neuropsychopharmacol.

- 2008. - Vol.18 (10). - P.751-759.

82. Dong, C. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans / C. Dong, M. Wong, J. Licinio // Mol. Psychiatry. - 2009. - Vol.14 (12). - P.1105-1118.

83. Drago, A. Pharmacogenetics of antidepressant response: an update / A. Drago, D. De Ronchi, A. Serretti // Hum. Genomics. - 2009. - Vol.3 (3). - P.257-274.

84. Dreimuller, N. The serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) affects the relation between antidepressant serum concentrations and effectiveness in major depression / N. Dreimuller, A. Tadic, A. Dragicevic et al. // Pharmacopsychiatry. - 2012. - Vol.45 (3). - P.108-113.

85. Dupuy, J.M. A critical review of pharmacotherapy for major depressive disorder / J.M. Dupuy, M.J. Ostacher, J. Huffman et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol.14 (10). - P.1417-1431.

86. Eap, C.B. Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity: clinical data and analysis of CYP1A2 gene / C. Eap, S. Bender, E. Jaquenoud Sirot E. et al. // J. Clin Psychopharmacol. - 2004. - Vol.24(2). - P. 214-219.

87. Elie, V. Pharmacogenetics and individualized therapy in children: immunosuppressants, antidepressants, anticancer and anti-inflammatory drugs / V. Elie, T. De Beaumais, M. Fakhoury, E. Jacqz-Aigrain // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol.12 (6). - P.827-843.

88. Ellsworth, K.A. FKBP5 genetic variation: association with selective serotonin reuptake inhibitor treatment outcomes in major depressive disorder / K.A. Ellsworth, I. Moon, B. Eckloff et al. // Pharmacogenet. Genomics.

- 2013. - Vol.23 (3). - P.156-166.

89. Fava, M. Diagnosis and definition of Treatment - Resistant Depression / M. Fava // Biol. Psychiat. - 2003. - Vol. 53. - P.649-659.

90. Ferreira Ade, A. The role of 5-HTTLPR polymorphism in antidepressant-associated mania in bipolar disorder / A. Ferreira Ade, F.S. Neves, F.F. Da Rocha et al. // J. Affect Disord. - 2009. - Vol.112 (1-3). - P.267-272.

91. Flanagan, R.J. Haematological toxicity of drugs used in psychiatry / R.J. Flanagan, L. Dunk // Human Psychopharmacology. - 2008. -Suppl.1. - P. 27-41.

92. Ford, D.E. Depression and Creactive protein in US adults: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / D.E. Ford, T.P. Erlinger // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol.164 (9). - P.1010-1014.

93. Franchini, L. Familial concordance оf fluvoxamine response as а tool for differentiating mood disorder pedigrees / L. Franchini, A. Serretti, M. Gasperini, E. Smeraldi // J. Psychiatr. Res. - 1998. - Vо1. 32. - Р. 255-259.

94. Gardiner, S.J. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? / S.J. Gardiner, E.J. Begg // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol.15 (5). - P.365-369.

95. Garriock, H.A. A genomewide association study of citalopram response in major depressive disorder / H.A. Garriock, J.B. Kraft, S.I. Shyn et al. // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol.67 (2). - P. 133-138.

96. Garriock, H.A. Genetic studies of drug response and side effects in the STAR*D study, part 2 / H.A. Garriock, S.P. Hamilton // J. Clin. Psychiatry. - 2009. - Vol.70 (9). - P.1323-1325.

97. Glassman, A.H. Depression and cardiovascular comorbidity / A.H. Glassman // Dialogues Clin. Neumsci. - 2007. - Vol.9. - P.9-17.

98. Grasmader, K. Impact of polymorphisms of cytochrome-P450 isoenzymes 2C9, 2C19 and 2D6 on plasma concentrations and clinical effects of antidepressants in a naturalistic clinical setting / K. Grasmader, P. Verwohlt, M. Rietschel et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol.60 (5). - P.329-336.

99. Gvozdic, K. Genetics and personalized medicine in antidepressant treatment / K. Gvozdic, E. Brandl, D. Taylor, D. Muller // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol.18 (36). - P.5853-5878.

100. Hall-Flavin, D.K. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting / D.K. Hall-Flavin, J.G. Winner, J.D. Allen et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2013. - Vol.23 (10). - P. 535-548.

101. Hall-Flavin, D.K. Using a pharmacogenomic algorithm to guide the treatment of depression // D.K. Hall-Flavin, J.G. Winner, J.D. Allen et al. // Transl. Psychiatry. - 2012. - Vol.16 (2). - P.172.

102. Haro, J.M. Prevalencia de los trastornos mentales y factores asociados: resultados del estudio ESEMeDEspana / J.M.Haro, C. Palacin, G. Vilagut et al. // Med. Clin. (Barc). - 2006. - Vol. 126. - P. 445-451.

103. Harris, E. Disinhibition as a side effect of treatment with fluvoxamine in pediatric patients with obsessive-compulsive disorder / E. Harris, H. Eng, R. Kowatch et al. // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 2010. - Vol.20 (4). - P.347-353.

104. Herbild, L. Estimating the Danish populations' preferences for pharmacogenetic testing using a discrete choice experiment. The case of treating depression / L. Herbild, M. Bech, D. Gyrd-Hansen // Value Health. - 2009. -Vol.12 (4). - P.560-567.

105. Hiemke, C. Individualized treatment with tricyclic antidepressives. The pharmacogenetics of depression / C. Hiemke // Pharm. Unserer Zeit. - 2008. - Vol.37 (3). - P.234-240.

106. Hiemke, C. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011 / C.Hiemke, P. Baumann, N. Bergemann et al. // Pharmacopsychiatry. - 2011. - Vol.44 (6). - P.195-235.

107. Higuchi, H. Prediction of antidepressant response to milnacipran and fluvoxamine using pharmacogenetical methods / H. Higuchi // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2010. - Vol.30 (2). - P.71-76.

108. Hodgson, K. Genetic differences in cytochrome P450 enzymes and antidepressant treatment response / K. Hodgson, K. Tansey, M. Dernovsek et al. // J. Psychopharmacol. - 2014. - Vol.28 (2). - P.133-141.

109. Hodgson, K. Exploring the role of drug-metabolising enzymes in antidepressant side effects / K. Hodgson, K. Tansey, R. Uher et al. // Psychopharmacology (Berl). - 2015. - Mar 12. [Epub ahead of print]

110. Houston, J.P. Association of catechol-O-methyltransferase variants with duloxetine response in major depressive disorder / J.P.Houston, J. Kohler, K. Ostbye et al. // Psychiatry Res. - 2011. - Vol.189 (3). - P.475-477.

111. Howland, R.H. Pharmacogenetic testing in psychiatry: not (quite) ready for primetime / R.H. Howland // J. Psychosoc. Nurs Ment Health Serv. -2014. - Vol.52(11). - P. 13-16.

112. Huezo-Diaz, P. CYP2C19 genotype predicts steady state escitalopram concentration in GENDEP / P. Huezo-Diaz, N. Perroud, E. Spencer et al. // J. Psychopharmacol. - 2012. - Vol.26 (3). - P.398-407.

113. Hvenegaard, M.G. Identification of the cytochrome P450 and other enzymes involved in the in vitro oxidative metabolism of a novel antidepressant, Lu AA21004 / M. Hvenegaard, B. Bang-Andersen, H. Pedersen et al. // Drug Metab Dispos. - 2012. - Vol.40 (7). - P.1357-1365.

114. Hynninen, V.V. Effect of terbinafine and voriconazole on the pharmacokinetics of the antidepressant venlafaxine // V.V. Hynninen, K.T. Olkkola, L. Bertilsson et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83 (2). -P.342-348.

115. Idle, J.R. Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype / J. Idle, A. Mahgoub, R. Lancaster, R.L. Smith // Life Sci. -1978. - Vol.22. - P. 979-984.

116. Ingelman-Sundberg, M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity / M. Ingelman-Sundberg // Pharmacogenomics J. - 2005. - Vol.5 (1). -P.6-13.

117. Ising, M. A genomewide association study points to multiple loci that predict antidepressant drug treatment outcome in depression / M. Ising, S. Lucae, E. Binder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - Vol.66 (9). - P.966-975.

118. Ji, Y. Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response biomarkers in depression: pharmacometabolomics-informed pharmacogenomics / Y. Ji, S. Hebbring, H. Zhu et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.89 (1). - P.97-104.

119. Jiang, T. Pharmacokinetics and bioavailability comparison of generic and branded citalopram 20 mg tablets: an open-label, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy Chinese CYP2C19 extensive metabolizers / T. Jiang, Z. Rong, Y. Xu et al. // Clin. Drug. Investig. - 2013. -Vol.33 (1). - P.1-9.

120. Johnson, M. A poor metabolizer for cytochromes P450 2D6 and 2C19: a case report on antidepressant treatment // M. Johnson, C. Markham-Abedi, M. Susce et al. // CNS Spectr. - 2006. - Vol.11 (10). - P.757-760.

121. Jornil, J. A poor metabolizer of both CYP2C19 and CYP2D6 identified by mechanistic pharmacokinetic simulation in a fatal drug poisoning case involving venlafaxine / J. Jornil, T.S. Nielsen, I. Rosendal et al. // Forensic Sci Int. - 2013. - Vol.226 (1-3). - P.26-31.

122. Jurgens, G. Utility and adoption of CYP2D6 and CYP2C19 genotyping and its translation into psychiatric clinical practice / G. Jurgens, C.B. Jacobsen, H.B. Rasmussen et al. // Acta Psychiatr. Scand. - 2012. - Vol.125 (3). - P.228-237.

123. Kane, J.M. Pharmacological treatment of schizophrenia / J.M. Kane // Biol. Psychiatry. - 1999. - Vo1. 46. - P. 396-1408.

124. Kaplan, H.I. Kap1an and Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences and Clinical Psychiatry / H.I. Kaplan, B.J. Sadock, J.A. Grebb. 7th ed. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1994.

125. Kastelic, M.. MDR1 gene polymorphisms and response to acute risperidone treatment / M. Kastelic, J. Koprivsek, B.K. Plesnicar . et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2010. - Vol. 34(2). - P. 387-392.

126. Kato, M. Possibility of a pharmacogenetic approach for prediction and personalized medication in major depressive disorder treatment / M. Kato // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2010. - Vol.30 (2). - P.83-92.

127. Kato, M. 5-HT1A gene polymorphisms contributed to antidepressant response in major depression / M. Kato, T. Fukuda, M. Wakeno et al. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2009. - Vol.29 (1). - P.23-31.

128. Kato, M. Review and meta-analysis of antidepressant pharmacogenetic findings in major depressive disorder / M. Kato, A. Serretti // Mol. Psychiatry. - 2010. - Vol.15 (5). - P.473-500.

129. Keers, R. Stressful life events, cognitive symptoms of depression and response to antidepressants in GENDEP / R. Keers, R. Uher, B. Gupta // J. Affect. Disord. - 2010. - Vol.127 (1-3). - P.337-342.

130. Keers, R. Pharmacogenetics of antidepressant response / R. Keers, K.J. Aitchison // Expert Rev. Neurother. - 2011. - Vol.11 (1). - P.101-125.

131. Keers, R. Variation in GNB3 predicts response and adverse reactions to antidepressants / R. Keers, C. Bonvicini, C. Scassellati et al. // J. Psychopharmacol. - 2011. - Vol.25 (7). - P.867-874.

132. Kelly, C.M. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study / C.M. Kelly, D.N. Juurlink, T. Gomes et al. // BMJ. - 2010. - Vol.8. - P.340.

133. Kennedy, S.H. Treating Depression Effectively: Applying Clinical Guidelines / S.H. Kennedy, R.W. Lam, D.J. Nutt, M.E. Thase - London, 2004. - 628 p.

134. Kielholz, P. Masked depression. Deutscher Azzte-Verlag /P. Kielholz, W. Poldinger, C. Adams. - Basel, 1982. -106 p.

135. Kirchheiner, J. Cytochrome P450 2D6 genotyping: potential role in improving treatment outcomes in psychiatric disorders / J. Kirchheiner, C. Rodriguez-Antona // CNS Drugs. - 2009. - Vol.23 (3). - P.181-191.

136. Kirchheiner, J. Pharmacogenetics in psychiatry - a useful clinical tool or wishful thinking for the future? / J. Kirchheiner, A. Seeringer, R. Viviani // Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol.16(2). - P. 136-144.

137. Kirchheiner, J. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response / J. Kirchheiner, K. Nickchen, M. Bauer et al. // Mol. Psychiatry. - 2004.

- Vol.9 (5). - P.442-473.

138. Knadler, M.P. Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions / M. Knadler, E. Lobo, J. Chappell, R. Bergstrom // Clin. Pharmacokinet. - 2011. - Vol.50 (5). - P.281-294.

139. Kocabas, N.A. The impact of catechol-O-methyltransferase SNPs and haplotypes on treatment response phenotypes in major depressive disorder: a case-control association study / N.A. Kocabas, C. Faghel, M. Barreto et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2010. - Vol.25 (4). - P.218-227.

140. Kocabas, N.A. Catechol-O-methyltransferase (COMT) pharmacogenetics in the treatment response phenotypes of major depressive disorder (MDD) / N.A. Kocabas // CNS Neurol. Disord. Drug Targets.

- 2012. - Vol.11 (3). - P.264-272.

141. Kok, R.M. Efficacy of treatment in older depressed patients: a systematic review and meta-analysis of double-blind randomized controlled trials with antidepressants / R.M. Kok, W.A. Nolen, T.J. Heeren // J. Affect Disord. -2012 .- Vol.141 (2-3). - P.103-115.

142. Koski, A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies / A. Koski, J. Sistonen, I. Ojanpera et al. // Forensic Sci Int. - 2006. - Vol.158 (2-3). - P.177-183.

143. Krauter, R.R. Pharmacogenetics and the pharmacological management of depression / R.R. Krauter, S.S. Cook // Nurse Pract. - 2011. -Vol.36 (10). - P.14-21.

144. Kudo, S. Pharmacokinetics of haloperidol: an update / S. Kudo, T. Ishizaki // Clin. Pharmacokinet. - 1999. - Vol. 37, № 6. - Р. 435-456.

145. Kung, S. Patients and clinicians report higher-than-average satisfaction with psychiatric genotyping for depressed inpatients / S. Kung, J.D. Allen // J. Clin. Psychiatry. - 2011. - Vol.72 (2). - P.262-263.

146. Laika, B. Intermediate metabolizer: increased side effects in psychoactive drug therapy. The key to cost-effectiveness of pretreatment CYP2D6 screening? / B. Laika, S. Leucht, S. Heres, W. Steimer // Pharmacogenomics J. -2009. - Vol.9(6). - P. 395-403.

147. Laje, G. Genome-wide association studies of antidepressant outcome: a brief review / G. Laje, F. McMahon // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol.35 (7) . - P.1553-1557.

148. Laje, G. Pharmacogenetics studies in STAR*D: strengths, limitations, and results / G. Laje, R. Perlis, A. Rush, F. McMahon // Psychiatr. Serv. - 2009. -Vol.60 (11). - P.1446-1457.

149. Lanni, C. Do we need pharmacogenetics to personalize antidepressant therapy? / C. Lanni, M. Racchi, S. Govoni // Cell Mol. Life Sci. - 2012. - Dec 28. [Epub ahead of print].

150. Lee, H.Y. Association of the adrenergic alpha 2a receptor -1291C/G polymorphism with weight change and treatment response to mirtazapine in patients with major depressive disorder / H.Y. Lee, R.H. Kang, J.W. Paik et al. // Brain Res. - 2009. - Vol.25. - P.1262-1266.

151. Lekman, M. Pharmacogenetics of major depression: insights from level 1 of the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) trial / M. Lekman, S. Paddock, F. McMahon // Mol. Diagn. Ther. -2008. - Vol.12 (5). - P.321-330.

152. Licinio, J. Pharmacogenomics of antidepressant treatment effects / J. Licinio, M. Wong // Dialogues Clin. Neurosci. - 2011. - Vol.13 (1). - P.63-71.

153. Lobello, K.W. Cytochrome P450 2D6 phenotype predicts antidepressant efficacy of venlafaxine: a secondary analysis of 4 studies in major depressive disorder / K.W. Lobello, S.H. Preskorn, C.J. Guico-Pabia et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - Vol. 71. - P.1482-1487.

154. Lohoff, F.W. Pharmacogenetic considerations in the treatment of psychiatric disorders / F.W. Lohoff, T.N. Ferraro // Expert. Opin. Pharmacother. -2010. - Vol.11 (3). - P.423-439.

155. Luppa, M. Age- and gender-specific prevalence of depression in latest-life - systematic review and meta-analysis / M. Luppa, C. Sikorski, T. Luck et al. // J. Affect Disord. - 2012. - Vol.136 (3).- P.212-221.

156. Malhotra, A.K. The pharmacogenetics of depression: enter the GWAS / A.K. Malhotra // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol.167 (5). - P.493-495.

157. Malhotra, A.K. Pharmacogenetics of psychotropic drug response / A.K. Malhotra, G.M. Murphy, J.I. Kennedy // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161. - P. 780-796.

158. Mamdani, F. Gene expression biomarkers of response to citalopram treatment in major depressive disorder / F. Mamdani, M. Berlim, M. Beaulieu et al. // Transl. Psychiatry. - 2011. - Vol.21. - P.13.

159. Maron, E. Serotonin transporter promoter region polymorphisms do not influence treatment response to escitalopram in patients with major depression / E. Maron, A. Tammiste, K. Kallassalu et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2009. - Vol.19 (6). - P.451-456.

160. Mathers, C.D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C.D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. -2006. -Vol.3 (11). - P.442.

161. McGuffill, P. Fifty years of the double helix and its impact on psychiatry / P. McGuffill, L. Soutllwick // Aust. NZ J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 37, № 6. - P. 657-661.

162. Mihaljevic-Peles, A. Pharmacogenetics and interactions of antidepressants in the treatment of co-morbid illness // A. Mihaljevic-Peles, M. Sagud, N. Bozina et al. // N Psychiatr. Danub. - 2009. - Vol.21(3). - P.399-400.

163. Mihaljevic-Peles, A. Pharmacogenetics and antipsychotics in the light of personalized pharmacotherapy // A. Mihaljevic-Peles, M. Sagud, N. Bozina et al. // Psychiatr. Danub. - 2010. - Vol.22 (2). - P.335-337.

164. Miller, D.B. Personalized medicine in major depressive disorder

- opportunities and pitfalls / D.B. Miller, J.P. O'Callaghan // Metabolism. - 2013.

- Vol.62, Suppl.1. - P.34-39.

165. Mischoulon, D. Prevalence of MTHFR C677T and MS A2756G polymorphisms in major depressive disorder, and their impact on response to fluoxetine treatment / D. Mischoulon, S. Lamon-Fava, J. Selhub et al. // CNS Spectr. - 2012. - Vol.17 (2). - P.76-86.

166. Moller, H.J. Antidepressants: controversies about their efficacy in depression, their effect on suicidality and their place in a complex psychiatric treatment approach / H.J. Moller // World J. Biol. Psychiatry. - 2009. -Vol.10 (3). - P.180-195.

167. Moller, H.J. Pharmacogenetics - genomics and personalized psychiatry / H.J. Moller, D. Rujescu // Eur. Psychiatry. - 2010. - Vol.25 (5). -P.291-293.

168. Mrazek, D.A. CYP2C19 variation and citalopram response / D.A. Mrazek, J.M. Biernacka, D.J. O'Kane et al. // Pharmacogenet. Genomics. -2011. - Vol.21 (1). - P.1-9.

169. Murphy, P.J. The development of drug metabolism research as expressed in the publications of ASPET: Part 3, 1984-2008 / P.J. Murphy // Drug Metabolism and Disposition. Oct.- 2008.- Vol. 36, № 10. - P. 1977-1982.

170. Murray, C.J. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010 / C.J. Murray, T. Vos, R. Lozano et al. // Lancet. -2012. - Vol.380 (9859). - P.2197-2223.

171. Narasimhan, S. Variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder / S. Narasimhan, T. Aquino, P. Multani et al. // Psychiatry Res. - 2012. -Vol.198 (1). - P.112-115.

172. Nichols, A.I. Venlafaxine metabolism as a marker of cytochrome P450 enzyme 2D6 metabolizer status / A.I. Nichols, K. Lobello, C.J. Guico-Pabia et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - Vol. 29. - P.383-386.

173. Nurnberger, J.I. New hope for pharmacogenetic testing / J.I. Nurnberger // Am. J. Psychiatry. - 2009. - Vol.166 (6). - P.635-638.

174. Okumura, T. Genetic association analysis of functional polymorphisms in neuronal nitric oxide synthase 1 gene (NOS1) and mood disorders and fluvoxamine response in major depressive disorder in the Japanese population / T. Okumura, T. Kishi, T. Okochi et al. // Neuropsychobiology. -2010. - Vol.61 (2). - P.57-63.

175. Olgiati, P. Should pharmacogenetics be incorporated in major depression treatment? Economic evaluation in high- and middle-income European countries / P. Olgiati, E. Bajo, M. Bigelli et al. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2012.- Vol.36 (1). - P.147-154.

176. O'Reilly, R.L. Pharmacogenetic response to antidepressants in а multi-case family with affective disorder / R.L.O'Reilly, L. Bogue, S.M. Sillgh // Biol. Psychiatry. - 1994. - Vol. 36. - P. 467-471.

177. Orsetti, M. Some molecular effectors of antidepressant action of quetiapine revealed by DNA microarray in the frontal cortex of anhedonic rats / M. Orsetti, F. Di Brisco, M. et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. - Vol.19 (8). - P.600-612.

178. Otton, S.V. Venlafaxine oxidation in vitro is catalysed by CYP2D6 / S.V. Otton, S.F. Ball, S.W. Cheung et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1996. - Vol.41. - P. 149-156.

179. Owley, T. A pharmacogenetic study of escitalopram in autism spectrum disorders / T. Owley, C. Brune, J. Salt et al. // Autism. Res. - 2010. -Vol.3 (1). - P.1-7.

180. Parker, G. Will a new genotyping test help the clinician predict response to antidepressant drugs? / G. Parker, M. Rowe, F. Mehta, S. Kumar // Australas Psychiatry. - 2010. - Vol.18 (5). - P.413-416.

181. Perlis, R.H. Pharmacogenetic testing in the clinical management of schizophrenia: a decision-analytic model / R.H. Perlis, D.A. Ganz, J. Avorn J. et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 25(5). - P.427-434.

182. Perlis, R.H. Failure to replicate genetic associations with antidepressant treatment response in duloxetine-treated patients / R.H. Perlis, B. Fijal, S. Dharia et al. // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol.67 (11). - P.1110-1113.

183. Perlis, R.H. When is pharmacogenetic testing for antidepressant response ready for the clinic? A cost-effectiveness analysis based on data from the STAR*D study / R.H. Perlis, A. Patrick, J. Smoller, P. Wang // Neuropsychopharmacology. - 2009. - Vol.34 (10). - P.2227-2236.

184. Peters, E.J. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample / E.J. Peters, S.L. Slager, J.B. Kraft et al. // PLoS One. - 2008. - Vol.3(4). - P.1872.

185. Peters, E.J. Resequencing of serotonin-related genes and association of tagging SNPs to citalopram response / E.J. Peters, S.L. Slager, G.D. Jenkins et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. -Vol.19 (1). - P.1-10.

186. Pitychoutis, P.M. Pharmacogenetic insights into depression and antidepressant response: does sex matter? / P.M. Pitychoutis, A. Zisaki, C. Dalla, Z. Papadopoulou-Daifoti // Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol.16 (20). -P.214-223.

187. Pollock, B.G. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression /B.G. Pollock, R.E. Ferrell, B.H. Mulsant et al. // Neuropsychopharmacol. - 2000. -Vol. 23. - P. 587-590.

188. Porcelli, S. Pharmacogenetics of antidepressant response / S. Porcelli, A. Drago, C. Fabbri et al. // J. Psychiatry Neurosci. - 2011. - Vol.36 (2). - P.87-113.

189. Preskorn, S.H. Understanding outliers on the usual dose-response curve: Venlafaxine as a way to phenotype patients in terms of their CYP 2D6 status and why it matters / S.H. Preskorn // J. Psychiatr. Pract. - 2010. - Vol.16. -P.46-49.

190. Preskorn, S.H. Cytochrome P450 2D6 phenoconversion is common in patients being treated for depression: implications for personalized medicine / S.H. Preskorn, C.P. Kane, K. Lobello et al. // J. Clin. Psychiatry. -2013. - Vol. 74. - P.614-621.

191. Rau, T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment /T. Rau, R. Heide, K. Bergmann et al. // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol.12 (6). - P.465-472.

192. Reuben, D. Depression. Geriatrics at your fingertips / D. Reuben, K. Herr, J. Pacala et al. 16th ed. - American Geriatrics Society, 2014.

193. Rodriguez-Antona, C. CYP2D6 genotyping for psychiatric patients treated with risperidone: considerations for cost-effectiveness studies / C. Rodriguez-Antona, D. Gurwitz, J. de Leon et al. // Pharmacogenomics. - 2009. -Vol.10(4). - P. 685-699.

194. Rosenhagen, M.C. The clinical impact of ABCB1 polymorphisms on the treatment of psychiatric diseases / M.C. Rosenhagen, M. Uhr // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol.17 (26). - P.2843-2851.

195. Rosskopf, D. Pharmacogenomics in routine medical care / D. Rosskopf, H.E. Meyer zu Schwabedissen, H.K. Kroemer, W. Siegmund // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2010. - Vol.135 (4). - P. 133-144.

196. Rundell, J.R. Serotonin transporter gene promotor polymorphism (5-HTTLPR) associations with number of psychotropic medication trials in a tertiary care outpatient psychiatric consultation practice / J.R. Rundell, J.P. Staab, G. Shinozaki, D. McAlpine // Psychosomatics. - 2011. - Vol.52 (2). - P.147-153.

197. Rundell, J.R. Pharmacogenomic testing in a tertiary care outpatient psychosomatic medicine practice / J.R. Rundell, J.P. Staab, G. Shinozaki et al. // Psychosomatics. - 2011. - Vol.52 (2). - P.141-146.

198. Sachse, C. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences / C. Sachse, J. Brockmoller, S. Bauer, I. Roots // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. -P.284-295.

199. Samer, C.F. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone / C.F. Samer, Y. Daali, M. Wagner et al. // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol.160. - P.907-918.

200. Sangkuhl, K. GKB summary: venlafaxine pathway / K. Sangkuhl, J.C. Stingl, M. Turpeinen et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2014. -Vol.24 (1). - P.62-72.

201. Schenk, P.W. Association of graded allele-specific changes in CYP2D6 function with imipramine dose requirement in a large group of depressed patients / P.W. Schenk, M.A.Van Fessem, S. Verploegh-Van Rij et al. // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol.13 (6). - P.597-605.

202. Schosser, A. European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) - where have we gone so far: review of clinical and genetic findings / A. Schosser, A. Serretti, D. Souery et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2012. - Vol.22 (7). - P.453-468.

203. Schosser, A. The role of pharmacogenetics in the treatment of depression and anxiety disorders / A. Schosser, S. Kasper // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - Vol.24 (6). - P.277-288.

204. Schulz, K.F. CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials / K.F. Schulz,

D.G. Altman, D. Moher // PLoS Med. - 2010. - Vol.7(3). - P.1000251.

205. Seeringer, A. Pharmacogenetics-guided dose modifications of antidepressants / A. Seeringer, J. Kirchheiner // Clin. Lab. Med. - 2008. - Vol.28 (4). - P.619-626.

206. Serretti, A., Cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 genes are not associated with response and remission in a sample of depressive patients / A. Serretti, R. Calati // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - Vol.24 (5). - P.250-256.

207. Serretti, A. A model to incorporate genetic testing (5-HTTLPR) in pharmacological treatment of major depressive disorders / A. Serretti, P. Olgiati,

E. Bajo et al. // World J. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol.12 (7). - P.501-515.

208. Serretti, A. Pharmacogenetics of antidepressants and mood stabilizers / A. Serretti, S. Gibiino, P. Olgiati // Handb. Clin. Neurol. - 2012. -Vol.106. - P.715-744.

209. Shiroma, P.R. Pharmacogenomic implications of variants of monoaminergic-related genes in geriatric psychiatry / P.R. Shiroma, Y. E. Geda, D.A. Mrazek // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol.11 (9). - P. 1305-1330.

210. Sicras-Mainar, A. Influence of the CYP2D6 isoenzyme in patients treated with venlafaxine for major depressive disorder: clinical and economic consequences / A. Sicras-Mainar, P. Guijarro, B. Armada et al. // PLoS One. - 2014. - Vol.9(11). - P.90453.

211. Sicras-Mainar, A. Impacto de la morbilidad, uso de recursos y costes en el mantenimiento de la remisio'n de la depresio'n mayor en Espan~a: studio longitudinal de ambito poblacional / A. Sicras-Mainar, M. Blanca-Tamayo, L. Gutierrez-Nicuesa et al. // Gac. Sanit. - 2010. - Vol. 24. - P. 13-19.

212. Sim, S.C. Association between CYP2C19 polymorphism and depressive symptoms / S.C. Sim, L. Nordin, T.M. Andersson et al. // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2010. - Vol.153(6). - P.1160-1166.

213. Skoog, I. Psychiatric disorders in the elderly / I. Skoog // Can. J. Psychiatry. - 2011. - Vol.56 (7). - P.387-397.

214. Smeraldi, Е. Polymorphism with in the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine / E. Smeraldi, R. Zanardi, F. Benedetti et al. // Mol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 3. - Р. 508-511.

215. Stamer, U.M. Personalized therapy in pain management: where do we stand? / U.M. Stamer, L. Zhang, F. Stuber // Pharmacogenomics. - 2010. -Vol.11 (6). - P.843-864.

216. Steimer, W. Amitriptyline or not, that is the question: pharmacogenetic testing of CYP2D6 and CYP2C19 identifies patients with low or high risk for side effects in amitriptyline therapy / W. Steimer, K. Zopf, S. Von Amelunxen et al. // Clin. Chem. - 2005. - Vol.51 (2). - P.376-385.

217. Suzuki, Y. CYP2D6 genotype and smoking influence fluvoxamine steady-state concentration in Japanese psychiatric patients: lessons for genotype-phenotype association study design in translational pharmacogenetics / Y. Suzuki, T. Sugai, N. Fukui et al. // J. Psychopharmacol. - 2011. - Vol.25 (7) .-P.908-914.

218. Swen, J.J. Pharmacogenetics: from bench to byte - an update of guidelines / J.J. Swen, M. Nijenhuis, A. de Boer et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol.89 (5). - P.662-673.

219. Thieme, D. Correlation of inter-individual variations of amitriptyline metabolism examined in hairs with CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms / D. Thieme, B. Rolf, H. Sachs, D. Schmid // Int. J. Legal. Med. -2008. - Vol.122 (2). - P.149-155.

220. Tomalik-Scharte, D. The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes / D. Tomalik-Scharte, A. Lazar, U. Fuhr, J. Kirchheiner // Pharmacogenomics J. - 2008. - Vol.8 (1). - P.4-15.

221. Tsai, H.T. A candidate gene study of Tardive dyskinesia in the CATIE schizophrenia trial / H.T. Tsai, S.N. Caroff, D.D. Miller et al. // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2010. - Vol.153B(1). - P. 336-340.

222. Tsai, S.J. Haplotype analysis of single nucleotide polymorphisms in the vascular endothelial growth factor (VEGFA) gene and antidepressant treatment response in major depressive disorder / S.J. Tsai, C.J. Hong, Y.J. Liou et al. // Psychiatry Res. - 2009. - Vol.169 (2). - P.113-117.

223. Uher, R. Genome-wide pharmacogenetics of antidepressant response in the GENDEP project / R. Uher, N. Perroud, M. Ng et al. // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol.167 (5). - P.555-564.

224. Uher, R. Genetic predictors of response to antidepressants in the GENDEP project /R. Uher, P. Huezo-Diaz, N. Perroud et al. // Pharmacogenomics J. - 2009. - Vol.9 (4). - P.225-233.

225. US FDA: table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/

226. Van der Weide, J. Metabolic ratios of psychotropics as indication of cytochrome P450 2D6/2C19 genotype / J. Van der Weide, E. Van Baalen-Benedek, J. Kootstra-Ros // Ther. Drug. Monit. - 2005. - Vol.27 (4). - P.478-483.

227. Van Meter, A. Examining the validity of cyclothymic disorder in a youth sample / A. Van Meter, E.A. Youngstrom, J.K. Youngstrom et al. // J. Affect. Disord. - 2011. - Vol. 132 (1-2).- P.55-63.

228. Vetti, H.H. Is pharmacogenetic CYP2D6 testing useful? / H.H. Vetti, A. Molven, A.K. Eliassen, V.M. Steen // Tidsskr. Nor Laegeforen. - 2010. -Vol.130 (22). - P.2224-2228.

229. Vinetti, M. Severe acute cardiomyopathy associated with venlafaxine overdose and possible role of CYP2D6and CYP2C19 polymorphisms / M. Vinetti, V. Haufroid, A. Capron et al. // Clin. Toxicol. (Phila). - 2011. - Vol.49 (9). - P.865-869.

230. Wijnen, P.A. Depressive effect of an antidepressant: therapeutic failure of venlafaxine in a case lacking CYP2D6 activity / P.A. Wijnen, I. Limantoro, M. Drent et al. // Ann. Clin. Biochem. - 2009. -Vol..46 (Pt. 6). -P.527-530.

231. Winner, J.G. A prospective, randomized, double-blind study assessing the clinical impact of integrated pharmacogenomic testing for major depressive disorder / J.G. Winner, J.M. Carhart, C.A. Altar et al. // Discov. Med. -2013. - Vol.16(89). - P. 219-227.

232. Winner, J. Psychiatric pharmacogenomics predicts health resource utilization of outpatients with anxiety and depression / J. Winner, J. Allen, A. Anthony et al. // Transl. Psychiatry. - 2013. - Vol.19 (3). - P.242.

233. Xiang, Q. Effect of CYP2D6, CYP3A5, and MDR1 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of risperidone and its active moiety / Q. Xiang, X. Zhao, Y. Zhou et al. // J Clin Pharmacol. - 2010. - Vol.50(6). - P. 659666.

234. Yan Zhou Brain microstructural abnormalities revealed by diffusion tensor images in patients with treatment-resistant depression compared with major depressive disorder before treatment / Yan Zhou, Ling-di Qin, Jun Chen et al. // Eur. J. Radiology. - 2011. - Vol. 80. - P.450-454.

235. Yang, Z. Association of APC and REEP5 gene polymorphisms with major depression disorder and treatment response to antidepressants in a Han Chinese population / Z. Yang, X. Ma, Y. Wang et al. // Gen. Hosp. Psychiatry. -2012. - Vol.34 (5). - P.571-577.

236. Yoo, H.D. Population pharmacokinetic analysis of risperidone and 9-hydroxyrisperidone with genetic polymorphisms of CYP2D6 and ABCB1 / H.D. Yoo, H.Y. Cho, S.N. Lee et al. // J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. - 2012. -Vol.39(4). - P. 329-341.

237. Young, E.A. Sex differences in response to citalopram: A STARD report / E.A. Young, G. Susan, S. Kornstein et al. // J. Psychiatr. Res. -2009. - Vol. 43. - P. 503-511.

238. Zandi, P.P. The promise and reality of pharmacogenetics in psychiatry / P.P. Zandi, J.T. Judy // Psychiatr. Clin. North Am. - 2010. - Vol.33 (1). - P.181-224.

239. Zanger, U.M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry / U.M. Zanger, S. Raimundo, M. Eichelbaum // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2004. - Vol.369. -P.23-37.

240. Zhang, J.P. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic effi cacy and side effects prediction / J.P.Zhang, A.K. Malhotra // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2011. - Vol. 7(1). - P. 9-37.

241. Zhornitsky, S. Dose-response and comparative efficacy and tolerability of quetiapine across psychiatric disorders: a systematic review of the placebo-controlled monotherapy and add-on trials / S. Zhornitsky, S. Potvin, H. Moteshafi et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2011. - Vol. 26 (4). - P.183-192.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Шкала Монтгомери- Асберга

Эквивалентной HAM-D по надежности признается шкала Монтгомери и Асберга для оценки депрессии, предложенная ими в 1979 г. (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale, MADRS). Разработанная шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) полностью отвечает поставленным целям. MADRS учитывает все основные симптомы депрессии, хотя некоторые характерные симптомы не включены в шкалу.

Шкала предназначена для быстрой и точной оценки тяжести депрессии и изменения тяжести состояния в результате терапии.

Шкала разработана на основе 65 пунктов Психопатологической оценочной шкалы. 17 наиболее часто встречающихся пунктов-симптомов были подвергнуты тестированию на точность оценки изменений симптоматики, в результате которого были отобраны 10 наиболее чувствительных. Работать со шкалой может психиатр, психолог или врач общей практики. Время, необходимое для заполнения бланка шкалы, варьирует от 20 минут до 1 часа в зависимости от состояния пациента и опыта оценивающего. Обучение работе со шкалой состоит из одной или двух сессий.

Балл рассчитывается следующим образом: каждый пункт шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. При альтернативной оценке учитывается определение тяжести. Суммарный балл составляет от 0 до 60 и снижается в соответствии с улучшением состояния.

Оцениваются 10 переменных, отражающих эффективность лечения депрессии. Текст опросника

1.Объективные (видимые) признаки подавленности

Проявления угнетенности, уныния, отчаяния (более выраженных, чем при обычном временном снижении настроения) в речи, в мимике и позе. Оцениваются в соответствии с глубиной снижения настроения.

0 = отсутствие;

1 =

2 = выглядит подавленным, но настроение легко улучшается;

3 =

4 = выглядит подавленным и несчастным большую часть времени;

5 =

6 = выглядит крайне подавленным и угнетенным все время;

2.Субъективные признаки подавленности

Сообщение пациента о депрессивном настроении независимо от того, насколько оно проявляется внешними признаками. Включает упадок духа, угнетенность или чувство беспомощности и безнадежности. Оценивается в соответствии с интенсивностью, продолжительностью и степенью того, насколько, по описанию пациента, сниженное настроение связано с внешними событиями.

• 0 = эпизодическая подавленность, связанная с внешними обстоятельствами;

• 1 =

• 2 = печальное или подавленное настроение, легко поддающееся улучшению

• 3 =

• 4 = глубокое чувство угнетенности или уныния; настроение еще подвержено влиянию внешних событий

• 5 =

• 6 = постоянное и неизменное чувство подавленности, отчаяния или угнетенности

3.Внутреннее напряжение

Чувство болезненного дискомфорта, смятения, раздражения, психического напряжения, доходящего до паники, сильного страха или душевной боли.

0 = спокойное состояние; только чувство внутреннего напряжения;

1 =

2 = эпизодическое чувство раздражения или болезненного дискомфорта;

3 =

4 = постоянное чувство внутреннего напряжения, периодическая паника, преодолеваемая больным с большим трудом;

• 5 =

• 6 = неослабевающий крайне выраженный страх или душевная боль; непреодолимая паника;

4.Недостаточный сон

Уменьшение продолжительности или глубины сна в сравнении с привычными для пациента характеристиками сна.

• 0 = обычный сон

• 1 =

• 2 = незначительно затрудненное засыпание или несколько укороченный, поверхностный или прерывистый сон;

• 3 =

• 4 = укороченный сон, не менее 2 часов;

• 5 =

• 6 = менее 2-3 часов сна;

5.Снижение аппетита

Утрата аппетита. Оценивается в соответствии со степенью утраты желания поесть или усилий заставить себя принять пищу.

0 = нормальный или повышенный аппетит;

1 =

2 = несколько сниженный аппетит;

3 =

4 = отсутствие аппетита; пища не имеет вкуса;

5 =

6 = необходимость принуждения для приема пищи;

6.Нарушение концентрации внимания

Трудности собраться с мыслями вплоть до утраты способности сконцентрироваться. Оценивается в соответствии с интенсивностью, частотой и степенью утраты способности концентрировать внимание.

• 0 = нет нарушений концентрации;

• 1 =

• 2 = эпизодически трудно собраться с мыслями;

• 3 =

• 4 = затруднения концентрации и длительного сосредоточения со снижением способности читать или поддерживать разговор;

• 5 =

• 6 = утрата способности читать или участвовать в разговоре без значительных усилий;

7.Апатия

Затруднения начать какую-либо деятельность или замедленность начала и выполнения повседневной деятельности.

• 0 = отсутствие затруднения начать какую-либо деятельность; отсутствие замедленности;

• 1 =

• 2 = затруднения начать какую-либо деятельность;

• 3 =

• 4 = затруднения начать простую повседневную деятельность, выполнение которых требует дополнительных усилий;

• 5 =

• 6 = полная апатия; неспособность выполнить что-либо без посторонней помощи;

8.Утрата способности чувствовать

Субъективное ощущение снижения интереса к окружающему или деятельности, обычно доставляющим удовольствие. Снижение способности адекватно эмоционально реагировать на внешние события или людей.

0 = нормальный интерес к окружающему и людям;

1 =

2 = снижение способности получать удовольствие от того, что обычно интересно;

3 =

4 = утрата интереса к окружающему; утрата чувств к друзьям и знакомым;

5 =

• 6 = ощущение эмоционального паралича, утраты способности испытывать гнев, печаль или удовольствие, полной или даже болезненной утраты чувств к близким и друзьям;

9.Пессимистические мысли

Идеи собственной вины, малоценности, самоуничижения, греховности или раскаяния.

• 0 = отсутствие пессимистических мыслей;

• 1 =

• 2 = эпизодические идеи неудачливости в жизни, самоуничижения или малоценности;

• 3 =

• 4 = постоянное самообвинение или конкретные, но еще рациональные, идеи виновности или греховности; нарастающая пессимистическая оценка будущего;

• 5 =

• 6 = бредовые идеи полного краха, раскаяния или неискупимого греха; абсурдное и непоколебимое самообвинение;

10.Суицидальные мысли

Чувство, что жить больше не стоит, что естественная смерть - желаемый исход; суицидальные мысли и приготовления к самоубийству.

0 = жизнь приносит удовольствие или воспринимается такой, какая она есть;

1 =

2 = усталость от жизни; эпизодические мысли о самоубийстве;

3 =

4 = возможно лучше умереть; суицидальные мысли становятся привычными, а самоубийство рассматривается как возможный способ решения проблем при отсутствии конкретных суицидальных планов или намерений;

• 5 =

6 = конкретное планирование совершения самоубийства при первой возможности; активные приготовления к самоубийству

Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS)

Шкала Гамильтона для оценки депрессии является одной из наиболее распространенных квантифицированнных шкал, применяемых для оценки степени выраженности депрессивной симптоматики. Шкала Гамильтона состоит из 23 пунктов, 2 из которых (16-й и 18-й) содержат 2 части — А и Б, заполняемые альтернативно.

Оценки параметров по шкале Гамильтона производятся на основе данных клинического интервью. В этих оценках, как правило, отражается состояние пациента в течение последней недели. При интерпретации данных необходимо помнить, что пункты с 18-го по 21-й не отражают степень выраженности собственно депрессивной симптоматики. Сумма баллов по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона, применительно к МКБ-10, соответствует (Г.П. Пантелеева, 1998):

— 7-16 баллов — легкому депрессивному эпизоду;

— 17-27 баллов — умеренному депрессивному эпизоду;

— выше 27 баллов — тяжелому депрессивному эпизоду.

Сумма баллов по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона, применительно к МКБ-10, соответствует (Г.П. Пантелеева, 1998):

— 7-16 баллов — легкому депрессивному эпизоду;

— 7-27 баллов — умеренному депрессивному эпизоду;

— выше 27 баллов — тяжелому депрессивному эпизоду.

1. ПОНИЖЕННОЕ НАСТРОЕНИЕ

(переживания печали, безнадежности, собственной беспомощности и малоценности)

Больной выражает только эти чувства как в спонтанных высказываниях, так и невербально. 4

Аффективные переживания определяются по невербальным признакам (мимика, поза, невербальные характеристики голоса, плач или готовность к плачу и т.д.). 3

Спонтанно сообщает о своих переживаниях вербальным образом (рассказывает о них). 2

Сообщает о своих переживаниях только при расспросе. 1

Отсутствует. 0

2. ЧУВСТВО ВИНЫ

Вербальные галлюцинации обвиняющего и осуждающего характера и/или зрительные галлюцинации угрожающего характера. 4

Настоящее болезненное состояние расценивает как наказание; бредовые идеи виновности. 3

Чувство и идеи собственной вины или мучительные размышления о прошлых ошибках (грехах), мысли о наказании за эти поступки. 2

Идеи самоуничижения, самоупреки; считает, что подвел других; испытывает ощущение, что является причиной страдания других людей. 1

Отсутствует. 0

3. СУИЦИДАЛЬНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ

Суицидальная попытка (любая серьезная суицидальная попытка оценивается в 4 балла). 4

Суицидальные высказывания (мысли) или жесты. 3

Желание смерти или какие-либо мысли о возможности собственной смерти (идеи о нежелании жить) 2

Чувство, что жить не стоит; высказывает мысли о бессмысленности или малоценности жизни. 1

Отсутствуют 0

4. РАННЯЯ БЕССОННИЦА (ТРУДНОСТИ ПРИ ЗАСЫПАНИИ)

Ежедневные жалобы на трудности при засыпании. 2

Жалобы на эпизодические затруднения при засыпании; чтобы уснуть, требуется более получаса. 1

Отсутствуют затруднения при засыпании 0

5. СРЕДНЯЯ БЕССОННИЦА

Многократные пробуждения в течение всей ночи (любой подъем с постели ночью, за 2

исключением посещения туалета, оценивается в 2 балла).

Жалуется на беспокойный сон (возбуждение и беспокойство) в течение всей ночи. 1

Отсутствует. 0

6. ПОЗДНЯЯ БЕССОННИЦА (РАННИЕ ПРОБУЖДЕНИЯ)

При пробуждении заснуть повторно не удается (окончательное раннее пробуждение). 2

Просыпается рано, но снова засыпает. 1

Отсутствует. 0

7. РАБОТОСПОСОБНОСТЬ И АКТИВНОСТЬ (РАБОТА И ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ)

Отказ от работы. Неработоспособен по причине настоящего заболевания. В период пребывания в стационаре пункт оценивается в 4 балла, если больной никакой активности, кроме обычных действий по обслуживанию самого себя не обнаруживает или испытывает трудности даже в этом (не справляется с рутинной бытовой деятельностью без посторонней помощи). 4