Полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и развитие гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Кудряшов, Алексей Владимирович

• Кудряшов, Алексей Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кудряшов, Алексей Владимирович

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Характеристика и механизмы развития гепатотоксических реакций при лечении больных туберкулезом.

1.2 Система биотрансформации ксенобиотиков.

1.3 Действие на микобактерий туберкулеза, метаболизм, фармакокинетика противотуберкулезных препаратов, побочные эффекты и механизмы токсичности.

1.3.1 Пиразинамид.

1.3.2 Рифампицин.

1.3.3 Этамбутол.

1.3.4 Стрептомицин.

1.3.5 Изониазид.:.

1.4 Ферменты, участвующие в метаболизме противотуберкулезных препаратов

1.4.1 №ацетилтрансфераза 2.

1.4.2 Цитохром Р450 2Е1.

1.5 Глутатион Б-трансферазы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.•.

2.1. Характеристика групп больных, клинические и лабораторные методы обследования.

2.2. Реактивы и оборудоваие.

2.3. Хроматографическое определение изониазида, ацетилизониазида, пирази-намида и пиразиноевой кислоты в сыворотке крови.

2.4. Выделение ДНК.

2.5. Генотипирование ТЧ-ацетилтрансферазы 2 (ЫАТ2).

2.6. Генотипирование глутатион 8-трансферазы Р1 (ОЭТР!).

2.7. Генотипирование глутатион 8-трансферазы А2 (в8ТА2).

2.8. Определение делеционного полиморфизма глутатион 8-трансферазы М1 (08ТМ1) и глутатион 8-трансферазы Т1 (08ТТ1).

2.9. Генотипирование цитохромаР45О 2Е1 (СУР2Е1).

2.10. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Параметры фармакокинетики пиразинамида и их, соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом лёгких.

3.2. Фармакокинетические параметры пиразиноевой кислоты и их соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических лекарственных» осложнений.

3.3. Параметры фармакокинетики изониазида и их соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических реакций*у больных туберкулезом' при интермиттирующем- приеме ПТП,.

3.4. Полиморфизм Ы-ацетилтрансферазы 2 и биохимические маркеры развития* гепатотоксических реакций.

3.5. Соотношение генотипов ЫАТ2 и фенотипов ацетилирования у пациентов-при интермиттирующем приеме ПТП.

3.6. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма цитохрома Р450 2Е1.

3.7. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических лекарственных осложнений и полиморфизма глутатион 8-трансфераз М1 и Т1.

3.8. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма глутатион 8-трансферазы А2.

3.9. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма глутатион 8-трансферазы Р1.

3.10. Отношения шансов для различных генотипов ферментов биотрансформации и антиоксидантной защиты.

3.11. Комбинации генотипов ферментов метаболизма ПТП и антиоксидантной защиты и развитие гепатотоксических реакций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и развитие гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом легких»

Актуальность исследования. По данным ВОЗ. ежегодно в мире заболевают туберкулезом 9,4 миллиона человек. Смертность от туберкулеза составляет более 1,3 миллионов человек в год fhttp://www.who.int/tb/publications/ global report/2010/en/index.htmn. Заболеваемость туберкулезом органов-дыхания в России в 2010 году составила 67,31 случаев на 100000 населения (http://12.rospotrebnadzor.ru/directions/profilaktika/48877^, при этом в Сибирском Федеральном Округе показатель заболеваемости превышает 120 на 100000 населения, что соответствует состоянию эпидемии (Белиловский Е.М'. и соавт., 2010; Сельцовский П.П. и соавт., 2011). Неблагополучие эпидемической обстановки определяется в основном двумя факторами: числом невыявленных больных и числом неизлеченных больных туберкулёзом, которые являются распространителями инфекции. Ежегодно остаются неизлеченными свыше 60% больных. Среди причин низкой эффективности лечебных мероприятий, наряду с лекарственной устойчивостью, достигающей 30% у больных с впервые выявленным туберкулезом легких и 60% у больных с рецидивами (Стрелис А.К. и соавт., 2009) и рядом социальных факторов, следует отметить и непереносимость противотуберкулёзных препаратов (ПТП), развивающуюся в процессе лечения (Скачкова Е.И., Нечаева О.Б, 2008; Шилова М.В., 2010; Колпа-кова Т.А., 2011). Лечение больных туберкулёзом требует длительного - до 1224 месяцев, непрерывного одновременного приёма 4 — 8 ПТП. Используются различные способы их введения - внутрь, наиболее частый, и парентеральные, при этом препараты принимают ежедневно или 2 — 3 раза в неделю в различных комбинациях. Помимо лечебного эффекта ПТП способны оказывать отрицательное воздействие на органы и системы пациента, что затрудняет процесс лечения, заставляет прерывать его, а в некоторых случаях и отказываться. Наиболее частыми проявлениями осложнений антибактериальной терапии у больных туберкулёзом являются гепато-, нейро- и гастротоксические реакции (Колпакова Т.А., 2002; Мишин В.Ю. и соавт., 2004; Мордык A.B. Антропова В.В., 2008; Колпакова Т.А., 2011).

Частота развития гепатотоксических реакций (ГТР) при терапии туберкулеза достигает 47% и зависит от многих факторов: от режима терапии, расы, пола, возраста, массы тела, приема алкоголя и инфицирования вирусными гепатитами В и С (Huang Y.S., 2007). Проявления гепатотоксичности могут варьировать от повышения активностей сывороточных трансаминаз, до развития тяжелого гепатита, заканчивающегося смертельным исходом (Полунина Т.Е., 2005). Часто непредсказуемые поражения печени с функциональной недостаточностью развиваются на фоне дозозависимых повышений трансаминаз (Russmann S. et al., 2009).

При исследовании причин возникновения- гепатотоксичности большое внимание уделяется-метаболизму ПТП. Известно, что биологические эффекты химических соединений в значительной мере зависят от метаболизма, т.к. на этом этапе меняется биологическая активность вещества (Parkinson А., 2001). Метаболизм многих лекарственных соединений, осуществляемый ферментами биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), характеризуется большой межиндивидуальной вариабельностью. Отдельные фармакокинетические параметры могут различаться в 103-104 раз. Во многих случаях вариабельность обусловлена генетическим полиморфизмом ФБК (Guengerich F.P., 2003).

Изониазид является основным препаратом при лечении туберкулеза. N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) играет важную роль в метаболизме изониазида. Большинство исследователей сходятся во мнении, что пациенты с генотипом медленного ацетилирования более предрасположены к гепатотоксичности по сравнению с быстрыми ацетиляторами (Ohno М. et al., 2000; Huang Y.S. et al., 2002; Higuchi N. et al., 2007; Lee S.W. et al., 2010). Тем не менее, существуют работы, обозначившие фенотипически быстрых ацетиляторов как группу риска развития гепатотоксичности при лечении туберкулеза (Mitchell J.R, et al., 1976), либо не обнаружившие ассоциаций с генотипом NAT2 (Roy В. et al., 2001; Yaf mada S. et al., 2009). Противоречия могут быть следствием этнических различий исследуемых популяций, поэтому необходимо анализировать эти ассоциации в каждой интересующей нас популяции. Кроме того, в популяциях встречается неполное соответствие генотипа NAT2 фенотипу ацетилирования (Cascorbi I. et al., 1995, Le Marchand L. et al., 1996). В связи с этим использование фенотипи-ческих маркеров может быть более информативным при прогнозировании гепа-тотоксических реакций.

Кроме NAT2, важную роль в метаболизме изониазида играет цитохром Р450 2Е1 (CYP2E1). CYP2E1 окисляет метаболит изониазида - ацетилгидразин - с образованием токсических метаболитов (Roy P.D., 2008). Показана связь отдельных полиморфизмов CYP2E1 с гепатотоксичностью, вызванной ПТП, однако имеющиеся данные противоречивы (Huang Y.S. et al., 2003; Bose P.D. et al., 2010). Кроме того, связь полиморфизма CYP2E1 с гепатотоксичностью при лечении больных туберкулезом впопуляциях России остается неизученной. ''

Поскольку образование реакционноспособных метаболитов и вызываемый ими окислительный стресс в клетках печени является конечным результатом взаимодействия противотуберкулезных препаратов с ФБК, большую роль в защите от гепатотоксичности могут играть ферменты антиоксидантной защиты, в частности, глутатион S-трансферазы. Для глутатион S-трансфераз Ml (GSTM1) и TI (GSTT1) описан нуль-полиморфизм, который проявляется полным отсутствием белка (Seidegârd J. et al., 1988; Pemble S. et al., 1994) и должен выражаться в ослаблении антиоксидантной защиты и, как следствие, в усилении токсичности. Действительно, эта закономерность подтверждена в ряде работ, но одни исследователи выделяют делецию GSTM1 (Roy В. et al., 2001; Huang Y.S. et al., 2007), а другие делецию GSTT1 (Leiro V., 2008) как фактор риска развития гепатотоксичности, вызванной ПТП.

Глутатион S-трансфераза А2 (GSTA2) высоко экспрессируется в печени (Coles B.F. and Kadlubar F.F., 2003). Полиморфизм GSTA2 проявляется изменением экспрессии (Ning В., 2004), поэтому разные аллельные варианты GSTA2 могут с разной силой защищать клетки печени от повреждающего действия токсичных метаболитов и тем самым влиять на восприимчивость к токсическому действию ПТП. В литературе мы не обнаружили публикаций, касающихся связи полиморфизма GSTA2 с токсичностью ПТП, а полиморфизм GSTA2 в популяциях России не определялся вообще.

Глутатион S-трансфераза PI (GSTP1) предствлена в печени в небольшом количестве (Nishimura М. et al., 2006). Тем не менее, этому ферменту приписывается, важная роль в регуляции ответа клетки на окислительный стресс и апоп-тоза через пути сигнальной трансдукции. (Adler V. et al., 1999; Bernardini S. et al., 2000). Учитывая функциональное проявление полиморфных вариантов GSTP1 (Johansson A.S. et al., 1998; Moyer A.M. et al., 2008), они могут вносить значительный вклад в развитие ГТР.

Таким образом, развитие ГТР зависит от функционального взаимодействия ферментов, нарабатывающих токсические метаболиты и детоксифицирук}-щих их и/или устраняющих последствия вызванного ими окислительного стресса. Изучение роли фармакогенетических и фенотипических особенностей пациента расширит возможности прогнозирования и профилактики лекарственных осложнений при терапии туберкулеза.

Цель исследования

Выявление полиморфных вариантов генов ферментов, участвующих в биотрансформации противотуберкулезных препаратов и антиоксидантной защите, а также особенностей фармакокинетики, ассоциированных с гепатоток-сическими реакциями при лечении больных туберкулезом.

Задачи:

1. Охарактеризовать активность N-ацетилтрансферазы 2 и амидазы по фар-макокинетике изониазида и пиразинамида у больных туберкулезом легких.

2. Определить частоты полиморфных вариантов генов NAT2, CYP2E1, GSTA2, GSTM1, GSTT1, GSTP1 в исследуемой выборке больных.

3. Определить соотношение генотипов NAT2 и фенотипов ацетилирования.

4. Проанализировать связь сывороточных активностей аланинаминотранс-феразы и аспартатаминотрансферазы с фармакокинетическими параметрами изониазида и пиразинамида.

5. Проанализировать связь полиморфных вариантов генов ЫАТ2, СУР2Е1, 08ТА2, ОБТМ1, G5'ГГІ и С8ТР1 с повышением уровней аланинаминотрансфе-разы и аспартатаминотрансферазы.

Научная новизна исследования

Впервые в России охарактеризована частота встречаемости полиморфных вариантов бЗО>С 5 экзона, 83А>С 7 экзона гена в8ТА2 и -7Ю>Т, С>Т (¥421¥) гена СУР2Е1.

Предложен новый метод определения полиморфизмов 313А>0 и 341С>Т гена 08ТР1 с использованием аллель-специфичной ПЦР с последующим

ПДРФ-анализом. Данный метод позволяет определить сцепление локусов 3131 и 1

341. Разработаны новые способы определения полиморфизмов бЗО>С 5 экзона, 83А>С 7 экзона гена в8ТА2 и -7Ю>Т, 7632Т>А , С>Т (¥А2Щ гена СУР2Е1 с помощью ПДРФ-анализа. Предложен новый способ определения полиморфизма 341Т>С те,ио.ЫАТ2 с использованием аллель-специфичной ПЦР.

Впервые путем анализа связи полиморфных вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме противотуберкулезных препаратов и антиокси-дантной защите с гепатотоксическими реакциями в условиях интермиттирую-щего и ежедневного приема ПТП показано, что эта связь меняется в зависимости от режима терапии.

Впервые в мире показано, что генотип 63СС 5 экзона1 С8ТА2 предрасполагает к развитию гепатотоксических реакций при интермиттирующем приеме противотуберкулезных препаратов, при ежедневном приеме этот генотип напротив связан с устойчивостью к развитию гепатотоксических реакций.

Впервые в мире показано, что генотип 08ТР1*А/В предрасполагает к развитию гепатотоксических реакций у больных с интермиттирующим режимом терапии, при ежедневном режиме терапии этот генотип не проявляет себя.

Впервые в России показано, что генотип CYP2E1*7632TA связан с усилением гепатотоксических реакций. Также впервые в России показано, что гомозиготная делеция GSTT1 предрасполагает к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов при их ежедневном приеме.

Практическая значимость работы

Предложены новые способы определения полиморфизмов^ генов NAT2, CYP2E1, GSTA2, GSTP1, которые могут применяться в исследованиях, связанных с изучением функциональных проявлений полиморфизмов, а таюке в по-пуляционно-генетических и генетико-эпидемиологических исследованиях.

Найденные достоверные ассоциации генетических и фенотипических маркеров с гепатотоксическими реакциями при лечении туберкулеза могут быть использованы для прогнозирования и профилактики лекарственного поражения печени у пациентов с интермиттирующим и ежедневным режимом терапии.

Результаты работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Медленный метаболизм пиразинамида и изониазида предрасполагает к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов при ежедневном режиме терапии.

2. Носители генотипов NAT2, кодирующих фенотип-медленного ацетилиро-вания, и генотипа -7632ТА CYP2E1 более подвержены гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов.

3. Наличие полиморфных вариантов генов глутатион S-трансфераз, уменьшающих их экспрессию и активность, усиливает гепатотоксическое действие противотуберкулезных препаратов. Их значение более выражено при интер-миттирующем приеме и уменьшается при увеличении дозовой нагрузки при ежедневном приеме.

4. Сочетание полиморфных вариантов N-ацетилтрансферазы 2 и цитохрома Р450 2Е1, усиливающих генерацию токсичных метаболитов противотуберкулезных препаратов и вариантов глутатион S-трансфераз А2 и PI, ослабляющих антиоксидантную защиту, способствует развитию гепатотоксических реакций.

Апробация работы

Материалы исследования были представлены на 3-й международной конференции «Basic Science for Medicine», (Новосибирск, 2007); на XII Международной Экологической Студенческой Конференции «Экология России и сопредельных территорий» (Новосибирск, 2007); на XLVI Международной Научной Студенческой Конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2008); на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008); на конференции «Ehrlich II - 2nd World Conference on Magic Bullets» (Nürnberg, 2008); на научно-практической конференции с международным- участием, посвященной 25-летию кафедры клинической* фармакологии ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава (2 тезиса, Москва, 2009); на межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярные основы персонификации лекарственной терапии» (Новосибирск, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 в рекомендованных ВАК журналах и 1 статья в сборнике.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из следующих разделов: введение, анализ литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы, включающий 28 отечественных и 206 иностранных источников. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками, содержит 27 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кудряшов, Алексей Владимирович

Выводы

1. Медленная элиминация пиразинамида и изониазида предрасполагает к токсическому действию комбинации изониазида, пиразинамида, рифам-пицина и стрептомицина при ежедневном режиме терапии.

2. При определении однонуклеотидных замен 341Т>С, 5900>А и 8570>А гена ИАТ2 точность предсказания фенотипа ацетилирования составляет 86,5%. Все гомозиготы по аллелю «дикого типа» ИАТ2 и гетерозиготы 857О А являются фенотипически быстрыми ацетиляторами, а гомозиготы 341СС и 590АА и гетерозиготы одновременно по 341 и 857 заменам — фенотипически медленными ацетиляторами; другие генотипы проявляются фенотипами и медленного, и быстрого ацетилирования.

3. Носители генотипов медленного ацетилирования ЫАТ2, С¥Р2Е1*7632ТА, гомозиготной делеции 057Т1, 63СС 5 экзона ЖШ и С8ТР1*А/В или *В/В более подвержены гепатотоксическому действию комбинации изониазида, пиразинамида, рифампицина, этамбутола и стрептомицина при интермиттирующем режиме терапии.

4. При ежедневном приеме комбинации изониазида, пиразинамида, рифампицина и стрептомицина повышение активностей трансаминаз выше верхней границы нормы чаще происходит у пациентов с генотипами медленного ацетилирования ЫАТ2, СУР2Е1 *7632ТА и 63вО 5 экзона 63X42.

5. Генотипы, для которых была выявлена связь с гепатотоксическими реакциями при их индивидуальном анализе, в комбинации обусловливают еще более выраженную подверженность токсичности при любом режиме терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кудряшов, Алексей Владимирович, 2011 год

1. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Скачкова Е.И., Сон И.М., Галкин В.Б., ■ Данилова И.Д., Пашкевич Д.Д. Туберкулёз в Российской Федерации 2009 г.

2. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации. Москва, 2010. - С. 22 — 60.

3. Вестник Казанского технологического университета. — 2006. — № 5. — С. 32 — 40.

4. Григорян В'. Г. Влияние этионамида и пиразинамида на ультраструктуру клеток печени кроликов / Григорян В. Г., Салов В: Ф. // Проблемы туберкулеза-. -1976.-№ 8.-С. 55-60.

5. Кайгородова Е.В. Роль редокс-чувствительных МАР-киназ ЖК и р38 в дизрегуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов при окислительном стрессе // Дисс. канд. мед. наук: // СибГМУ. Томск, 2008. - 137 с.

6. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями^// Дисс. докт. мед. наук: Новосибирск, 2002. 288 с.

7. Липкина Г. С. Гистологическое и электронномикроскопическое изучение действия рифампицина на органы крыс / Липкина Г. С., Фомина В. А. // Антибиотики. 1973. - Т. 18, № 7. - С. 639 - 645.

8. Макарова С. И. Показатели атопии у детей с бронхиальной астмой возрастают с накоплением нуль-аллелей глутатион-8-трансферазы М1 / Макарова С.

9. И., Сафронова, О. Г., Вавилин, В. А., Батычко О. А., Гавалов С. М. // Бюллетень эксперимен. Биол. и мед. 2004. - Т. 13 8, № 11. — С. 520 — 522.

10. Малюк В. И. Новые данные о биохимических механизмах туберкулезного процесса и коррекция их нарушений этиопатогенетическими препаратами. // Проблемы туберкулеза. 1984. -№ 11. - С. 61 - 64.

11. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Москва: Мир, 1984. — 480 с.

12. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь H.A., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. — Москва: Фирма «Слово», 2006. 556 с.

13. Мишин В.Ю., Чуканов В .И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. Москва: Издательство «Компьютербург», 2004. - 208 с.

14. Мордык A.B. Влияние неблагополучных побочных реакций химиотерапии на показатели качества жизни больных инфильтративным туберкулёзом лёгких / Мордык A.B. Антропова В.В. // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. -2008.-№9.-С. 44-46.

15. Никишина М.В. Исследование полиморфизма генов ариламин N-ацетилтрансфераз и ассоциации полиморфных вариантов с раком легкого у европеоидов г. Новосибирска: Дисс. канд. биол. наук: Новосибирск, 2007. 125 с.

16. Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени. // Лечащий врач. -2005. -№ 3. — С. 8 — 13.

17. Сельцовский П.П. Анализ особенностей эпидемической ситуации по туберкулёзу и системы защиты населения от туберкулёза в г. Москве / Сельцовский П.П., Рыбка Л.И., Кочетова Е.Я., Горбунов A.B. // Туберкулёз и болезни лёгких.-2011.-№6.-С. 10-16.

18. Скакун Н. П. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина-и этамбутола / Скакун Н. П., Табачук О. Е. // Проблемы туберкулеза. — 1991. — №10. — С. 77 — 79.

19. Скакун Н. П. Эффективность антиоксидантов при поражении печени изо-ниазидом / Скакун Н. П., Шманько В. В. // Фармакология и токсикология. — 1986. Т.49, № 4. - С. 86 - 89.

20. Скачкова Е.И. О программе государственных гарантий' оказания гражданам России бесплатной ^ медицинской помощи в противотуберкулёзных учреждениях/ Скачкова Е.И., Нечаева О.Б. // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 8. -С. 17:

21. Сливка Ю. И; О гепатотоксическом действии сочетаний« пиразинамида с изониазидом и рифампицином / Сливка Ю: И., Климнюк Е. В>, Табачук О. Е. // Проблемы туберкулеза. — 1989. -№ 4. С. 39 - 42.

22. Фисенко В. Противотуберкулезные средства: принципы действия, побочные эффекты и перспективы создания новых лекарственных препаратов. // Врач. 2006. - № 12. - С. 30 - 34.

23. Холодов JI. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика. Москва: Медицина, 1985. - 464 с.

24. Шилова М.В. Противотуберкулёзные стационары России (потребность, перспективы развития) // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. — 2009. — № 5.-С.9-15.

25. Ю В. В. Факторы риска развития гепатоксических эффектов при проведении противотуберкулезной химиотерапии у пациентов из Азиатских стран. // Международный журнал по туберкулезу и заболеваниям легких. — 2006. — Вып. 1,№2.-С. 74-77.

26. Adler V. Regulation of JNK signaling by GSTp / Adler V., Yin Z., Fuchs S. Y., Benezra M., Rosario L., Tew K. D., Pincus M. R., Sardana M., Henderson C. J., Wolf C. R., Davis R. J., Ronai Z. // EMBO J. 1999 - V. 18, N. 5. - P. 1321 - 1334.

27. Agundez J.A. Glutatione S-transferase GSTT1 and GSTM1 allozymes: beyond null alleles / Agundez J.A., Ladero J.M, // Pharmacogenomics. 2008. - V. 9, N. 3. -P. 359-363.

28. American Thoracic Society / Centers for Disease Control and Prevention / Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis //Am. J. Crit. Care Med. 2003. - V. 167. - P. 603 - 662.

29. Arisawa T. Nrf2 gene promoter polymorphism and gastric carcinogenesis / Arisawa Т., Tahara Т., Shibata Т., Nagasaka M., Nakamura M., Kamiya Y., Fujita H.,

30. Yoshioka D., Okubo M., Hirata I., Nakano H. // Hepatogastroenterology. 2008. -V. 55, N. 82-83. - P. 750 - 754.

31. Bernardini S. Modulation of GST Pl-1 activity by polymerization during apop-tosis / Bernardini S., Bernassola F., Córtese C., Ballerini S., Melino G., Motti C., Bel-lincampi L., Iori R, Federici G. // J. Cell Biochem. 2000. V. 77, N. 4. - P.645 -653.

32. A.A., Cederbaum A.T. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004 - V. 44. - P. 27 -42*.

33. Chatterjee S. GSTT1 and GSTM1 gene deletions are not associated with hepato-toxicity caused by antitubercular drugs / Chatterjee S., Lyle N., Mandai A., Kundu S. // J. Clin. Pharm. Ther. 2010. - V. 35, N. 4. - P. 465 - 470:

34. Chien J.Y. Pharmacokinetic consequences of induction of CYP2E1 by ligand stabilization / Chien J.Y., Thummel K.E., Slattery J.T. // Drug Metab Dispos. 1997.-V. 25, N. 10. P. 1165 -1175.

35. Choi S.Y. Optic neuropathy associated with ethambutol in Koreans / Choi S.Y., Hwang J.M. // Korean J. Ophthalmol. 1997. - V. 11, N. 2. - P. 106 - 110.

36. Cynamon M.IT. High-Dose Isoniazid Therapy for- Isoniazid-Resistant Murine Mycobacterium tuberculosis Infection / Cynamon M.H., Zhang Y., Harpster T., Cheng S., Destefano M.S. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - V. 43, N. 12. - P. 2922 - 2924.

37. De Rosa HJ: The effect, of pyrazinamide and rifampicin on isoniazid metabolism in rats / DerRbsaTiiJi, Baldan №M:, Brunetti I.L., Ximcnes V.F., Machado R.Gi //Biopharm^ DrugDispos. 2007. - V. 28, N. 6. - Pr 291 - 296.

38. Deguchi T. Correlation between acetylator phenotypes and genotypes of polymorphic arylamine N-acetyltransferase in human liver / Deguchi T., Mashimo Ml, Suzuki T.//J. Biol. Chem.- 1990.-V. 265.-P. 12757- 12760.

39. Deka M. Role of CYP2E1 gene polymorphisms association with hepatitis risk in Northeast India / Deka M, Bose M, Baruah B, Bose PD», Medhi S, Bose S, Saikia A, Kar P: // World J. Gastroenterol. 2010 V. 16, N. 38: - P. 4800- 4808.

40. Desta Z. Inhibition of cytochrome P450 (CYP450) isoforms by isoniazid: potent inhibition of CYP2C19 and CYP3A / Desta Z., Soukhova N.V., Flockhart D.A. Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - V. 45, N. 2. -P. 382 -392.

41. Doll M;A. Codominant expression of N-acetylation and O-acetylation activities catalyzed by N-acetyltransferase 2 in human hepatocytes. Doll M.A., Zang Y., Moel-ler T., I-Iein D. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. -V. 334, N. 2. -P. 540-544.

42. Donald P.R. Early Bactericidal Activity of Isoniasid Related to Its Dose Size in Pulmonary Tuberculosis / Donald P.R., Sirgel F.A., Botha F.J., Seifart H.I., Parkin

43. D.P., Vandenplas M.L., Van de Wal B.W., Maritz J.S., Mitchison D.A. // Amer. Jour. Crit. Care Med. 1997. - V. 156, N. 3, Pt. 1. - P. 895 - 900.

44. Dossing M. Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study / D0ssing M., Wilcke J.T., Askgaard D.S., Nybo>B. // Tuber. Lung Dis. 1996. -V.77, N. 4.-P. 335-340.

45. Du Toit L.C. Tuberculosis chemotherapy: current drug delivery approaches / Du Toit L.C., Pillay V., Danckwerts M.P. // Respiratory research. 2006. - V. 7, N. 1. -P. 118-136.

46. Eliasson E. Substrate-, hormone-, and cAMP-regulated cytochrome P450 degradation / Eliasson E., Johansson I., Ingelman-Sundberg M. // Proc. Natl. Acad. Sei. U S A. -1990. V. 87, N. 8. - P. 3225 - 3229.

47. Ellard G.A. Absorption, metabolism and excretion of pyrazinamide in man. // Tubercle. 1969. -V. 50, N. 2. - P. 144 - 158.

48. Ergul Y. Effect of vitamin C on oxidative liver injury due to isoniazid in rats / Ergul Y., Erkan T., Uzun H., Gene H., Altug T., Erginoz E. // Pediatr. Int. 2010. -V. 52,N. l.-P. 69-74.

49. Ernstgärd L. Robustness of chlorzoxazone as an in vivo measure of cytochrome P450 activity / Ernstgärd L., Warholm M., Johanson G. // Br. J. Clin. Pharmacol. -2004. V. 58, N. 2. - P. 190 - 200.

50. Fairbrother K.S. Detection and characterization of novel polymorphisms in the CYP2E1 gene / Fairbrother K.S., Grove J., de Waziers I., Steimel D.T., Day C.P., Crespi C.L., Daly A.K. // Pharmacogenetics. 1998. - V. 8, N. 6. - P. 543 - 552.

51. Forbes M. Effect of ethambutol on Mycobacteria / Forbes M., Peets E.A., Kuck N.A.//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1966. - V. 135,N.2-P. 726-731.

52. Forget E. Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs / Forget E., Men-zies D. // Expert Opin. Drug Saf. 2006. - V. 5, N. 2 - P. 231 - 249.

53. García-Martín E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. // Curr. Drug Metab. 2008. - V. 9, N. 6. - P. 487 - 497.

54. Gonzalez F.J. Cytochrome P450 and xenobiotic receptor humanized mice. / Gonzalez F.J., Yu A.M. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006. - V. 46. - P. 41 -64.

55. Guengerich F.P. Cytochromes P450, drugs, and diseases. // Mol. Interv. — 2003. . —V. 3,N. 4.-P. 194-204.

56. Guengerich F.P. Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266, N. 16. - P. 10019 - 10022.

57. Gunawan B.K. c-Jun N-terminal kinase plays a major role in murine acetaminophen hepatotoxicity / Gunawan B.K., Liu Z.X., Han D., Hanawa N., Gaarde W.A., Kaplowitz N. // Gastroenterology. 2006. - V. 131, N. 1. - P. 165 - 178.

58. Guy C.A. Promoter polymorphisms in glutathione-S-transferase genes affect transcription / Guy C.A., Hoogendoorn B., Smith S.K., Coleman S., O'Donovan M.C., Buckland P.R. // Pharmacogenetics. -2004. -V. 14, N: 1.-P. 45-51.

59. Hakkola J. Mechanisms of down-regulation of CYP2E1 expression by inflammatory cytokines in rat hepatoma cells / Hakkola J., Hu Y., Ingelman-Sundberg M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. -V. 304, N. 3. - P. 1048 - 1054.

60. Hayashi S. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene / Hayashi S., Watanabe J.,

61. Kawajiri K. // J. Biochem. 1991. - V. 110, N. 4. - P. 559 - 565.

62. Hayes J.D. Glutathione transferases / Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - V.45. - P. 51 - 88.

63. Hein D.W. N-acetyltransferase SNPs: emerging concepts serve as a paradigm for understanding complexicities of personalized medicine. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009. - V. 5, N. 4. - P. 353 - 366.

64. Hickman D. Chromosomal localization^ of human genes for arylamine N-acetyltransferase / Hickman D., Risch A., Buckle V., Spurr N.K., Jeremiah S.J., McCarthy A., Sim E. // Biochem J. 1994. - V. 297, Pt, 3. - P. 441 - 445.

65. Hickman D. Enzyme kinetic properties of human recombinant arylamine N-acetyltransferase 2 allotypic variants expressed in esherichia coli / Hickman D., Palamanda J.R., Unadkat J.D., Sim E. // Biochem. Pharmacol. 1995. - V. 50, N. 5. -P. 697-703.

66. Hickman D. N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans / Hickman D., Sim E. // Biochem Pharmacol. 1991. - V. 42, N. 5.-P. 1007-1014.

67. Hu Y. Genetic polymorphism of human CYP2E1: characterization of two variant alleles / Hu Y., Oscarson M., Johansson I., Yue Q.Y., Dahl M.L., Tabone M., Arinco S., Albano E., Ingelman-Sundberg M. // Мої. Pharmacol. 1997. - V. 51, N. 3.-P. 370-376.

68. Huang Y.S. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced,hepatitis / Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J., Wu J.C., Chang S.C., Chiang'C.H., Chang F.Y., Lee*S.D: // Hepatology. 2003. - V. 37, N. 4. - P. 924 - 930.

69. Huang Y.S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007. - V. 3, N. 1. - P.1 - 8.

70. Huang Y.S. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis / Huang Y.S., Chern H.D., Su• WJ. // Hepatology. 2002. - V.35. -N.4. - P.883 - 889.

71. Ito K. Manganese-mediated oxidative damage of cellular and isolated DNA by isoniazid and related hydrazines: non-Fenton-type hydroxyl radical formation / Ito K., Yamamoto K., Kawanishi S. II Biochemistry. 1992. - V. 31, N. 46 - P.l 1606 -11613.

72. Khalili H. Is there any difference between acetylator phenotypes in tuberculosis patients and healthy subjects? / Khalili H., Dashti-Khavidaki S., Amini M., Mahjub R., Hajiabdolbaghi M. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010. - V. 66, N. 3. - 261 - 267.

73. Kim R.B. Interindividual variability of chlorzoxazone 6-hydroxylation in men and women and its relationship to; CYP2E1 genetic polymorphisms / Kim R.B., O'Shea D. // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - V. 57, N. 6. - P. 645 - 655.

74. Kim S.H. GSTT and GSTM1 null mutations and adverse reactions induced by antituberculosis drugs in Koreans / Kim S.H., Kim S.H., Yoon H.J., Shin D.H., Park

75. S.S., Kim Y.S., Park J.S., Jee Y.K. // Tuberculosis (Edinb). 2010. - V. 90, N. 1 - P. 39-43.

76. Kita T. N-acetyltransferase 2 Genotype Correlated with Isoniazid Acetylation in Japanese Tuberculous Patients / Kita T., Tanigawara Y., Chikazawa S. // Biol. Pharm. Bull. 2001. - V. 24, N. 5. - P: 544 - 549.

77. Lacroix C. Pharmacokinetics of pyrazinamide and its metabolites in healthy subjects / Lacroix C., Hoang T.P., Nouveau J., Guyonnaud C., Laine G., Duwoos H., La-font O. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - V. 36, N. 4. - P. 395 - 400.

78. Le Marchand L. Predictors of N-acetyltransferase activity: should caffeine phe-notyping and NAT2 genotyping be used interchangeably in epidemiological studies? / Le Marchand L., Sivaraman L., Franke A.A., Custer L.J., Wilkens L.R., Lau A.F.,

79. Cooney R.V. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996. - V. 5, N. 6. - P. 449 -455.

80. Lee B.H. Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and: hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy / Lee B.H., Koh W.J., Choi M.S., Suh G.Y., Chung M.P., Kim H:, Kwon OiJ. // Chest; — 2005;.— V. 127,.N. 4. — P. 1304-1311.

81. Lee S.W. NAT2 and;CYP2E1 polymorphisms and susceptibility to first-line antituberculosis drug-induced hepatitis / Lee: S.W., Chung L.S., Huang H.IL, Chuang T.Y., Liou Y.H., Wu L.S. U Int¿ J. Tuberc. Lung Dis. 2010. - V. 14, N. 5.- P. 622 -626.

82. Lee S.Y. Complete sequencing of a genetic polymorphism in NAT2 in the Korean population / Lee S.Y., Lee K.A., Ki C.S., Kwon O .J., Kim H.J., Chung M.P., Suh G.Y., Kim LW. H Clin. Chem. 2002. - V.48, N. .5. - P: 775 - 111.

83. Leff M.A. Novel humamN-acetyltransferase 2 alleles that différ in mechanism for slow acetylator phenotype / Leff M.A., Fretland A.J., Doll M.A., Hein D.W. H I. Biol. Chem.- 1999.-V. 274, N. 49.-34519-34522. '

84. Leist M. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis / Leist M., Single B., Castoldi A.F., Kiihnle S.,NicoteraP. // J. Exp. Med. — 1997. — V. 185,N. 8.-P. 1481-1486.

85. Levy S. The role of c-jun phosphorylation in EpRE activation of phase II genes / Levy S., Jaiswal A.K., Forman H.J. // Free Radic. Bio. Med. 2009i - V. 47, N. 8. -P.l 172-1179.

86. Loos U. Pharmacokinetics of oral and intravenous rifampicin during chronic administration / Loos U., Musch E., Jensen J.C., Mikus G:, Schwabe H.K., Eichelbaum M. // Klin. Wochenschr. 1985. - V. 63, N. 23. - P. 1205 - 1211.

87. Lum A. A simple mouthwash method for obtaining genomic DNA in? molecular epidemiological studies / Lum A., Le Marchand L. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998. - V. 7, N. 8. - P. 719 - 724.

88. Mainwaring G.W. The distribution of theta-class glutathione S-transferases in the liver and lung of mouse, rat and human / Mainwaring G.W., Williams S.M., Foster J.R., Tugwood J., Green T. // Biochem J. 1996. - V. 318, Pt. 1. - P. 297 - 303.

89. Makarova S.I. Human N-Acetytransferases and Drug-Induced Hepatotoxicity // Curr. Drug Metab. 2008. - V. 9, N. 6. - P. 538 - 545.

90. Makhlouf H.A. A prospective study of antituberculous drug-induced hepatotoxicity in an area endemic for liver diseases / Makhlouf H.A., Helmy A., Fawzy E., El-Attar M., Rashed H.A. // Hepatol. Int. 2008. - V. 2, N. 3 - P. 353 - 360.

91. Malhi H. Cellular and molecular mechanisms of liver injury / Malhi H., Gores G.J. // Gastroenterology. 2008. - V. 134, N. 6. - P. 1641 - 1654.

92. Masjedi M.R. Chromosomal aberrations and micronuclei in lymphocytes of patients before and after exposure to anti-tuberculosis drugs / Masjedi M.R., Heidary A., Mohammadi F., Velayati A.A., Dokouhaki P. // Mutagenesis. 2000. - V. 15, N. 6.-P. 489-494;

93. MattesrW.B. Quantitative reverse transcriptase/PCR assay for the measurement of induction in cultured hepatocytes / Mattes: W.B., Li A.P. // Chem. Biol; Interact. — 1997.-V. 107,N. 1-2,P. 47-61.

94. Meyer D.J. Theta, a new class of glutathione transferases purified from rat and man / Meyer D.J., Coles B., Pemblë S.E., Gilmore K.S;, Fraser G.M., Ketterer B. // Biochem. J. 1991.-V. 274, Pt, 2: - P. 409-414.

95. Morel Y. A repressive cross-regulation between catalytic and promoter activities of the CYP1A1 and CYP2E1 genes: role of H202 / Morel Y., de Waziers I, Barouki R. // Mol. Pharmacol. 2000. - V. 57, N. 6. - P. 1158 - 1164.ff, »

96. Morike K. Identification of N2 as a metabolite of acetylhydrazine in the rat / Morike K., Koch M., Fritz P., Urban W., Eichelbaum M. // Arch. Toxicol. 1996. -V. 70,N. 5. -P. 300-305.

97. Moyer A.M. Glutathione S-Transferase PI: Gene Sequence Variation and Functional Genomic Studies / Moyer A.M., Salavaggione O.E., Wu T.Y., Moon I., Eckloff

98. B.W., Hildebrandt M.A., Schaid D.J., Wieben E.D., Weinshilboum R.M. // Cancer Res. 2008. - V. 68, N. 12. - P. 4791 - 4801*.

99. Neafsey P. Genetic polymorphism in CYP2E1: Population distribution of CYP2E1 activity / Neafsey P., Ginsberg G., Hattis D., Johns D.O., Guyton K.Z., Sonawane B. // J. Toxicol. Environ. Health B. Crit. Rev. 2009. - V. 12, N. 5-6. - P. 362-388.

100. Nelson S.D. Isoniazid and iproniazid: activation of metabolites to toxic intermediates in man and rat / Nelson S.D., Mitchell J.R., Timbrell J.A., Snodgrass W.R., Corcoran G.B. 3rd. // Science. 1976. - V. 193, N. 4256. - P. 901 - 903.

101. Ning B. Human glutathione S-transferase A2 polymorphisms: variant expression, distribution in prostate cancer cases/controls and a novel form / Ning B., Wang

102. C., Morel F., Nowell S., Ratnasinghe D.L., Carter W!, Kadlubar F.F., Coles B. // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14, N. 1. - P. 35 - 44.

103. Nishimura M. Tissue-Specific mRNA expression profiles of human phase I metabolizing enzymes except for cytochrome P450 and Phase II metabolizing enzymes / Nishimura M., Naito S. // Drug Metab. Pharmacokinet. 2006. - V. 21, N. 5. - P.• 357-374.

104. Nishimura Y. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities / Nishimura Y., Kurata N., Sakurai E., Yasuhara H. // J. Pharmacol. Sci. 2004. - V. 96, N. 3. - P. 293 - 300:

105. Novak R.F. The alcohol-inducible form of cytochrome P450 (CYP 2E1): role in toxicology and regulation of expression / Novak R.F., Woodcraft K. J. // Arch. Pharm.

106. Res. 2000. - V. 23, N. 4. - P. 267 - 282.

107. Pande J.N. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study / Pande J.N., Singh S.P., Khilnani G.C., Khilnani S., Tandon R.K. // Thorax. -1996. -V. 51, N. 2. P. 132 - 136.

108. Parkinson A. Disposition of xenobiotics // Casarett and Doull's Toxicology. The basic science of poisons. New York. - 2001. - P. 133 - 224.

109. Powell H. Expression of cytochrome P4502E1 in human liver: assessment by mRNA, genotype and phenotype / Powell H., Kitteringham N.R., Pirmohamed M., Smith D.A., Park B.K. // Pharmacogenetics. 1998. - V. 8, N. 5. - P. 411 - 421.

110. Qiu L.O. Suppression of cytochrome P450 2E1 promoter activity by interferon-gamma1 and loss of response due to the -71G>T nucleotide polymorphism of the CYP2E1*7B allele / Qiu L.O., Linder M.W., Antonino-Green D.M., Valdes RJr. // J.

111. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - V. 308, N. 1. - P. 284 - 288.

112. Rana S.V. Role of N-acetylcysteine in rifampicin-induced hepatic injury of young rats / Rana S.V., Attri S., Vaiphei K., Pal R., Attn A., Singh K. // World J. Gastroenterol. 2006. - V.12, N. 2. - P. 287 - 291.

113. Raucy J.L. Regulation of CYP2E1 by ethanol and palmitic acid and CYP4A11 by clofibrate in primary cultures of human hepatocytes / Raucy J.L., Lasker J'., Ozaki K., Zoleta V. // Toxicol. Sci. 2004. - V. 79, N. 2. - P. 233 - 241.

114. Rawat R. The isoniasid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, , the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance

115. Rawat R., Whitty A., Peter J.T. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100, N. 25.-P. 13881 -13886.

116. Reeves P.T. In vivo mechanisms for the enhanced acetylation of sulfamethazine in the rabbit after hydrocortisone treatment / Reeves P.T., Minchin R.F., Ilett K.F. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 248, N. 1. - P. 348 - 352.

117. Riesbeck K. Cyprofloxacin does not inhibit mitochondriar functions but otherantibiotics.do / Riesbeck K., Bredberg A., Forsgren A. // Antimicrob. Agents Chemother. 1990.-V. 34, N. l.-P. 167-169.

118. Robin M.A. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targets in drug-induced hepatitis / Robin M.A., Le Roy M., Descatoire V., Pes-sayre D. // J. Hepatol. 1997. - V. 26, Suppl. 1. - P. 23 - 30.

119. Rodrigues-Lima F. Effect of environmental substances on the activity of arylamine N-acetyltransferases / Rodrigues-Lima F., Dairou J., Dupret J.M. // Curr. Drug Metab. 2008. - V. 9, N. 6. - P. 505 - 509.

120. Roy P.D. Pharmakogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity / Roy P.D., Majumder M., Roy B. // Pharmacogenomics. 2008. - V. 9, N. 3. - P. 311 -321.

121. Runge-Morris M. Hydrazine-mediated DNA damage: role of hemoprotein, electron transport, and organic free radicals / Runge-Morris M., Wu N., Novak R.F. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. - V. 125, N. 1. - P. 123 - 132.

122. Sarich T.C. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in' rabbits / Sarich T.G., Youssefi M., Zhou T., Adams S.P., Wall R.A., Wright J.M. // Arch. Toxicol. 1996. - V. 70, N. 12. - P. 835 - 840.

123. Schaberg T. Risk factors for side-effects of isoniazid, rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis / Schaberg T., Rebhan K., Lode H. //Eur. Respir. J. 1996. - V. 9, N. 10. - P. 2026 - 2030.

124. Scholar E.M., Pratt W.B. The antimicrobial drugs 2nd. ed // Oxford Univ. Press. -New York. 2000.

125. Vorachek W. R., Pero R.W., Pearson W.R. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. -V. 85, N. 19. - P. 7293 - 7297.

126. Seidegard J. The role of human glutathione transferases; and epoxide hydrolases in the metabolism of xenobiotics / Seidegard J:, Ekstrom G. // Environ. Health Per-spect. 1997. - V.105, Suppl. 4. -P. 791 - 799.

127. Seifart HJi Population screening for isoniazid acetylator phenotype / Seifart H:I., Parkin D.P., Botha F.J., Donald P.R., Van Der Walt B.J. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf.- 2001. V. 10, N. 2. - P. 127- 134.

128. Sendo T. Metabolic hydrolysis, of isoniazid by subcellular fractions of rat liver / Sendo T., Noda A., Nodall., Hsu K.Y., Yamamoto Y. II J: UOEH. 1984. - V. 6, N. 3. -Pi 249- 255.

129. Sim E. An update on genetic, structural and functional studies of arylamine N-acetyltransferases in eucaryotes and. procaryotes / Sim E., Payton M., Noble M., Minchin R; // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 9, N. 16.-P; 2435 - 2441.

130. Sim E. Arylamine N-acetyltransferases: structural and functional?: implications of polymorphisms / Sim E., Lack N., Wang C.J., Long 11., Westwood I., Fullam E., Kawamura A. // Toxicology. 2008. - V. 254, N. 3. - P. 170 - 183.

131. Sipes I.G., Gandolfi A.J. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology New York, Macmillan Publishing Company - 1986. - P. 99 - 173.

132. Steele M.A. The role of pyrazinamide in tuberculosis chemotherapy / Steele M.A., Des Prez R.M. // Chest. 1988. - V. 94, N. 4. - P. 845 - 850.

133. Strolin Benedetti M. Induction and autoinductionproperties of rifamycin derivatives: a review of animal and human studies / Strolin Benedetti M., Dostert P. // Environ: Health Perspect. 1994. - V. 102, Suppl. 9. - P. 101 - 105.

134. Sturgill M.G. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function / Sturgill M.G., Lambert G.H. // Clin. Chem. 1997. - V. 43,N. 8, Pt. 2.-P. 1512 - 1526.

135. Svensson C.K. Effects of chloroquine and primaquine on rat liver cytosolic N-acetyltransferase activity / Svensson C.K., Drobitch R.K., Tomilo M. // Biochem. Pharmacol. 1991. - V. 42, N. 4. - P. 954 - 956.

136. Tafazoli S. Role of hydrazine in isoniazid-induced hepatotoxicity in a hepatocyte inflammation model / Tafazoli S., Mashregi M., O'Brien P.J. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. - V. 229, N. 1. - P. 94 - 101.

137. Tang K. The Pstl/Rsal and Dral polymorphisms of CYP2E1 and head and neck cancer risk: a meta-analysis based on 21 case-control studies / Tang K., Li Y., Zhang Z., Gu Y„ Xiong Y., Feng G., He L., Qin S. // BMC Cancer. 2010. - V. 10. - P. 575-582.

138. Tayal V. Hepatoprotective effect of tocopherol against isoniazid and rifampicin induced hepatotoxicity in albino rabbits / Tayal V., Kalra B.S., Agarwal S., Khurana N., Gupta U. // Indian J. Exp. Biol. 2007. - V. 45, N. 12. - P: 1031 - 1036.

139. Teleman M.D. Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore. / Teleman M.D., Chee C.B., Earnest A., Wang Y.T. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002. - V. 6, N. 8. - P. 699 - 705.

140. Tetlow N. Functional polymorphism of human glutathione transferase A2 / Tet-low N., Board P.G. // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14, N. 2. - P. 111 - 116.

141. Tetlow N. Polymorphism of human Alpha class glutathione transferases / Tetlow N., Liu D., Board P. // Pharmacogenetics. 2001. - V. 11, N. 7. - P. 609 - 617.

142. Thomas B.H. Effect of rifampin, phenobarbital pretreatment, and acetylator phe-notype on acetylisoniazid metabolism in the rabbit / Thomas B.H., Zeitz W., White-house L.W. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987. -V. 65, N. 3. - P. 419 - 423.

143. Timbrell J.A. Isoniazid hepatoxicity: the relationship between covalent binding and metabolism in vivo / Timbrell J.A., Mitchell J.R., Snodgrass W.R., Nelson S.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980. - V. 213, N. 2. - P. 364 - 369.

144. Tomalik-Scharte D: The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzyme / Tomalik-Scharte D., Lazar A., Fuhr U., Kirchheiner J. // Pharmacogenomics J. 2008. - V. 8, N. 1. - P. 4 - 15.

145. Walubo A. The effect of isoniazid containing regimen on CYP2E1 during antituberculosis therapy / Walubo A'., Coetsee C., Arti D:, Du Plessis J.B. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 2005. - V. 117 - 118. - P. 137 - 151.

146. Walubo A. The role of oxygen free radicals in isoniazid-induced hepatotoxicity / Walubo A., Smith P., Folb Pit // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1998. - V. 20, N. 8-P. 649-655.

147. Wang J. IL-4-mediated transcriptional regulation of human CYP2E1 by two independent signaling pathways / Wang J., Hu Y., Nekvindova J., Ingelman-Sundberg M., Neve E.P. // Biochem. Pharmacol. 2010. - V. 80, N. 10. - P. 1592 - 1600.s

148. Wang T. Association of P450-2E1 and GSTM1 genetic polymorphisms withsusceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / Wang T., Wang W.,

149. Wang Z.Y., Pan Y.Y., Su Q.Q., He L.X. // Zhonghua Jie. He. He. Hu. Xi. Za. Zhi. -2009. V. 32, N. 8. - P. 585 - 587.

150. Watanabe J. Different regulation and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsal polymorphism in the 5'-flanking region / Watanabe J., Hayashi S., Kawa-jiri K. // J Biochem. 1994. - V. 116, N. 2. - P. 321 - 326.

151. Weiner I.M. Pharmacology of pyrazinamide: metabolic and renal function studies related to the mechanism of drug-induced urate retention / Weiner I.M., Tinker J.P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1972. - V. 180, N. 2. - P. 411 - 434.

152. Wen X. Isoniazid is a mechanism-based inhibitor of cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C19 and 3A4 isoforms in human liver microsomes / Wen X., Wang J.S., Neu-vonen P:J., Backman J.T. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. - V. 57, N. 11. - P. 799 -804.

153. Wilkins J.J. Variability in the population pharmacokinetics of pyrazinamide in South African tuberculosis patients / Wilkins J.J., Langdon G., Mcllleron H., Pillai

154. G.C., Smith P.J., Simonsson U.S. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - V. 62, N. 9 -P. 727 - 735.

155. Wong W.M. Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection / Wong W.M., Wu P.C., Yuen M.F., Cheng C.C., Yew W.W., Wong P.C., Tam C.M., Leung C.C., Lai C.L. // Hepatology. 2000. - V. 31, N. 1. - P. 201 -206.

156. Wu D. Ethanol cytotoxicity to a transfected HepG2 cell line expressing human-cytochrome P4502E1 / Wu D., Cederbaum A.I. // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271, N. 39-P. 23914-23919.

157. Yew W.W. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity / Yew W.W., Leung C.C. // Respirology. 2006. - V. 11, N. 6. - P. 699 - 707.

158. Younossian A.B. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis / Younossian A.B., Rochat T., Ketterer J.P., Wacker J., Janssens J.P. // Eur. Respir. J. 2005. - V. 26, N. 3. - P. 462 - 464.

159. Yue J. Effects of rifampin on CYP2E1 -dependent hepatotoxicity of isoniazid in rats / Yue J., Peng R., Chen J., Liu Y., Dong G. // Pharmacol. Res. 2009. - V. 59, N. 2.-P. 112-119.

160. Zhang Y. The curious characteristics of pyrazinamide: a review1/ Zhang Y., . Mitchison D. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - V. 7, N. 1. - P. 6 - 21.