Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP4F2, CYP2D6, GSTM1, GSTT1) и гена VKORC1 в популяциях коренных этносов Северной Сибири тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Корчагина, Роза Павловна

• Корчагина, Роза Павловна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Корчагина, Роза Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие о полиморфизме генов

1.2. Понятие о системе биотрансформации ксенобиотиков

1.3.1 фаза биотрансформации ксенобиотиков. Цитохромы Р450

1.3.1. Цитохром Р450 2С9 и его ген СУР2С9 (структура, функции, полиморфизм, популяционные частоты)

1.3.2. Цитохром Р450 206 и его ген СУР2В6 (структура, функции, полиморфизм, популяционные частоты)

1.3.3. Цитохром Р450 4¥2 и его ген СУР4Р2 (структура, функции, полиморфизм, популяционные частоты)

1.4. II фаза биотрансформации ксенобиотиков

1.4.1. Глутатион-Э-трансферазы

1.4.2. Структура и хромосомная локализация СЯТМ1-геиа. С8ТМ1 и связь с заболеваниями

1.4.3. Структура и хромосомная локализация ОБТТ! и связь с заболеваниями

1.5. Ген ¥КОВ.С1 (строение, полиморфизм). Функции фермента УКОЯС1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Описание изучаемых популяций коренных этносов Сибири

2.1.1. Происхождение самодийских народов

2.1.2. Селькупы

2.1.3. Ненцы

2.1.4. Нганасаны

2.1.5. Русские

2.2. Методика выделения ДНК

2.3. Генотипирование однонуклеотидных замен в генах СУР2С9, СУР2В6, СУР4Р2 и

УКСЖС!

2.4. Выявление делеций в генах С5ТМ1 и Ст5Т77

2.5. Метод фиксированного индекса

2.6. Метод генетических дистанций Харпендинга и Дженкинса

2.7. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Распределение полиморфных вариантов гена СУР2С9 в исследованных популяциях и межпопуляционные различия

3.2. Распределение полиморфных вариантов гена СУ?21)6 в исследованных популяциях и межпопуляционные различия

3.3. Полиморфизм 01347А гена СУР4Р2 в исследованных популяциях и межпопуляционные различия

3.4. Распределение генотипов СБТМ] и ОБТТ! в исследованных популяциях и межпопуляционные различия

3.5. Полиморфизм С1173Тгена УКОЯС1 в исследованных популяциях и межпопуляционные различия

3.6. Значения Р8Ь вычисленные на основе частот вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3,

СУР4Р2*3, СУР2И6*3, СУР2Б6*4 и ГКОЯС! 1173Т

3.7. Построение карт генетических дистанций

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКО - аминокислотные остатки ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота кДа - килодальтон мкл - микролитр

НАДФ+ - никотинамиддинуклеотидфосфат окисленный НАДФН - никотинамиддинуклеотидфосфат восстановленный нм - нанометр

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ППЦ - полипептидная цепь

п.н. - пара нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

т.п.н. - тысяча пар нуклеотидов

УДФ - уридиндифосфат

(МТР - дезоксирибонуклеозидтрифосфаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP4F2, CYP2D6, GSTM1, GSTT1) и гена VKORC1 в популяциях коренных этносов Северной Сибири»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Организм человека постоянно подвергается воздействию различного рода неблагоприятных факторов, в том числе чужеродных, вредных соединений -ксенобиотиков, поступающих из внешней среды (экзотоксины, лекарственные препараты, канцерогены и пр.). Многие химические вещества в среде обитания человека являются продуктами и отходами производства. Естественные и синтезированные химические вещества в воздухе, воде, в лекарствах, в табачном дыме являются потенциальными мутагенами, канцерогенами, тератогенами [Баранов и др., 2000].

Токсическое действие ксенобиотиков на живые организмы определяется их способностью вмешиваться и нарушать течение фундаментальных биохимических процессов жизнедеятельности (синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм), что может быть причиной развития различных заболеваний [Курляндский, Филов, 2002].

В человеческом организме имеются различные механизмы защиты от действия ксенобиотиков. Одним из таких главных механизмов является система биотрансформации ксенобиотиков (БК), представленная тремя фазами. Во время I фазы с помощью системы цитохромов Р450 гладкого эндоплазматического ретикулума ксенобиотики активируются с образованием промежуточных электрофильных метаболитов. Затем различные трансферазы, эпоксидгидролазы и другие ферменты осуществляют нейтрализацию (фаза II) промежуточных метаболитов до нетоксичных продуктов, которые легко выводятся из организма за счет работы физиологических систем выделения (фаза III) [Саприн, 1991; Райе, Гуляева, 2003; Бочков, 2004].

Гены ферментов системы БК высокополиморфны. Именно уникальное для каждого человека сочетание полиморфных вариантов генов соответствующих ферментов определяет индивидуальные особенности работы системы биотрансформации. Наличие полиморфизма способствует различной адаптационной способности, то есть устойчивости или чувствительности индивидов, к воздействию повреждающих внешних факторов (лекарственные препараты, табачный дым, выхлопные газы, отходы промышленного производства,

добавки в продуктах питания, канцерогены, мутагены). В связи с этим, наличие функционально неполноценных вариантов генов системы БК является причиной неблагоприятных ответных реакций организма человека на лекарственные препараты, другие ксенобиотики и предрасполагает к возникновению различных заболеваний, в том числе, онкологических [Баранов и др., 2000; Гуляева и др., 2000; Хуснутдинова, Боринская, 2002; Жученко и др., 2006; Ляхович и др., 2006; Фрейдин и др., 2006; Shi et al., 2008], занимающих второе место по смертности после сердечно-сосудистых заболеваний [http://www.oncc.ru/;

http://www.sci.aha.ru/ATL/ra53d.htm]. Уже на 1996 год было выявлено более 50 различных патологических состояний человека, ассоциированных с особенностями системы детоксикации [Calabrese, 1996].

Большое внимание во всем мире уделяется изучению полиморфизма генов ферментов БК GSTM1, GSTT1, CYP2D6, рассматриваемых в качестве маркеров чувствительности к онкологическим заболеваниям. Например, показано, что мутантные генотипы GSTM1 0/0, GSTT1 0/0 в сочетании с мутантными гетерозиготными вариантами CYP2D6*1/CYP2D6*3 или CYP2D6*1/CYP2D6*4 ассоциированы с повышенным развитием базальных клеточных карцином [Yang, 2006]. Неоднократно показано, что генотип GSTM1 0/0 связан с повышенным риском развития рака легких, желудка, мочевого пузыря [Seidegard et al., 1990; Alexandrie et al., 1994; Kelsey et al, 1997; Ford et al., 2000; Ляхович и др., 2004; Ляхович и др., 2004 а; Некрасова, 2008; Habdous et al., 2004; Shi et al., 2008; Economopoulos et al., 2010]. Носительство генотипа GSTT1 0/0 также связывают с риском развития некоторых видов рака, одним из которых является рак гортани [Шилова и др., 2009].

Генетические особенности индивида во многом определяются его принадлежностью к определенному географическому региону, популяции, этнической группе. В связи с этим, представленность тех или иных аллельных вариантов генов БК в человеческих популяциях существенно зависит от их расовой и этнической принадлежности. Следовательно, знание о распределении полиморфных аллелей генов системы БК в конкретной популяции необходимо для выявления риска развития патологических состояний, связанных с нарушением работы этой системы. Изучение факторов индивидуальной предрасположенности

человека к различным заболеваниям с учетом этнической принадлежности является актуальной задачей медицины и генетики. В различных этнических группах заболеваемость той или иной патологией различна [Бочков, 2004]. Это различие связано с экологическими, социальными условиями, и также с особенностями генетической структуры, что свидетельствует о необходимости исследования у индивидов, принадлежащим разным популяциям, генов, которые контролируют работу ферментов, участвующих в защите организма от чужеродных веществ, то есть ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Получение знаний об этнических/популяционных вариациях полиморфных генов системы БК может также иметь решающее значение в выборе правильной стратегии лечения фармпрепаратами и достижении эффективной и безопасной терапии, так как метаболизм многих лекарственных препаратов, как и других ксенобиотиков, осуществляется ферментами системы БК. Известно, что у 10-40 % пациентов применение лекарственных средств неэффективно, а у 10 % развиваются нежелательные лекарственные реакции. [1п£е1шап - 8ипс1Ьег§, 2001; Кукес и др., 2007]. Так, противоопухолевый препарат тамоксифен превращается в активный метаболит под действием фермента СУР2Б6, метаболизирующего более 20 % лекарственных препаратов. У носителей аллеля СУР206*4, ответственного за развитие фенотипа «медленный» метаболизатор, снижена скорость образования активного метаболита, что приводит к снижению длительности периода ремиссии и выживаемости [7огс1апа, 2007; Яоп, 2008]. У индивидов с генотипом СУР20б*4/СУР20б*4 при применении антидепрессанта флуоксетина возможно развитие нескольких побочных реакций, одной из которых является агрессивное поведение [Кукес, 2010].

Изофермент цитохрома Р540 СУР2С9, который составляет примерно 20 % от общего содержания всех цитохромов Р450 в печени человека и метаболизирует около 10 % важных лекарственных препаратов таких, как НПВП, антикоагулянт варфарин, применяющийся для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, противодиабетические и другие лекарства [Шевела и др., 2008]. Известно, что сердечно-сосудистые заболевания являются одним из главных факторов, представляющих собой угрозу для жизни населения в разных странах. К таким заболеваниям относятся инфаркт миокарда и инсульт, развивающиеся в

результате тромбозов в системе коронарного кровообращения и сосудов мозга, соответственно, а также тромбоэмболические осложнения [Чазов, 1992; Константинов, 1999; Мезенцева, Кеббель, 2004]. Важной задачей является предотвращение развития тромбозов и, следовательно, связанных с ними инфарктов и инсультов. И одним из способов ее решения является терапия непрямыми антикоагулянтами (варфарином) [Hart et al., 1999]. Однако, существует серьезная проблема индивидуального подбора оптимальной дозы этого препарата, имеющего узкий терапевтический диапазон, так как часто у пациентов развиваются побочные реакции в виде чрезмерной гипокоагуляции, что приводит к внутренним кровотечениям [Семиголовский, 2007].

Оказалось, что именно носительство полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в гене CYP2C9, наиболее распространенных среди европеоидов, приводит к значительному снижению активности фермента. Вариант CYP2C9*2 снижает активность фермента до 12 %, а вариант CYP2C9*3 - до 5 %. В результате, индивидам с мутантными генотипами требуются более низкие дозы варфарина во время терапии. Но исследователи отмечают, что даже при нормальном генотипе развиваются нежелательные реакции на варфарин. Это говорит о том, что полиморфизм в гене CYP2C9 - не единственный фактор, ассоциированный с изменением характера ответа организма на воздействие этого лекарства во время лечения [Pirmohamed, Park, 2003; Сироткина и др., 2004]. Кроме того, индивидам, имеющим варианты CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3 в гене CYP2C9, также необходимо с осторожностью принимать НПВП (диклофенак, ибупрофен, целекоксиб и пр.), противодиабетические (толбутамид), противоэпилептические (фенитоин) и другие лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9, во избежание развития побочных реакций [Goldstein, 2001; Lee et al., 2003; Sanderson et al., 2005].

Важным фактором, определяющим индивидуальные особенности ответа организма на лекарственные препараты, кроме полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP2D6 и др.) является полиморфизм генов, кодирующих белки-транспортеры лекарств, а также генов, кодирующих мишени этих веществ. Одним из таких генов является ген витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1), которая является мишенью непрямого антикоагулянта варфарина. Фермент VKORC1 переводит неактивную окисленную

форму витамина Kl, поступающую в организм, в активную восстановленную форму, участвующую в посттрансляционном карбоксилировании витамин К-зависимых белков (в частности, факторов VII, IX, X внешнего пути свертывания крови). Мутации в гене VKORC1 могут повышать риск развития тромбозов или, наоборот, кровотечений. Так, полиморфизм VKORC1 С1173Т ответственен за чувствительность индивидов к варфарину и увеличивает риск кровотечений, так как связан со сниженной функцией фермента, следовательно, для носителей такого варианта (в гомо- и гетерозиготном состоянии) дозу варфарина следует подбирать с предельной осторожностью [D'Andréa et al., 2005; Reitsma et al., 2005].

Существует еще один ген, наличие полиморфизма в котором связано с чувствительностью индивидов к варфарину, - это CYP4F2, расположенный в хромосоме 19 (р13.12) и экспрессирующийся в тканях печени, легких, сердца, почек и в лейкоцитах. В организме человека фермент CYP4F2 выполняет несколько важных функций и одна из них, как предполагают исследователи, -участие в инактивации витамина К путем гидроксилирования его боковой цепи. Установлено, что полиморфизм G1347A (аллель CYP4F2*3, Val433Met) в гене CYP4F2 приводит к снижению функции фермента, в связи с этим индивидам с мутантным вариантом CYP4F2*3 требуются повышенные дозы антикоагулянта [Sontag, Parker, 2002; McDonald et al., 2009].

В настоящее время во многих популяциях человека изучен полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP4F2, CYP2D6, GSTM1, GSTT1) и гена VKORC1 [Вахитова и др., 2001; Garte et al, 2001; Xie et al., 2002; Бигатти и др., 2007; Григорьева и др., 2007; Ахматьянова и др., 2008; Федорова и др., 2009; Limdi et al., 2009; Гончарова и др., 2010]. Однако для коренных самодийских этносов Северной Сибири имеются лишь единичные неполные исследования по данному вопросу. На территории проживания нганасан, селькупов, лесных и тундровых ненцев, на Таймыре и в Ямало-Ненецком автономном округе, начиная с 1960-х годов, происходит бурное развитие промышленности (Норильский горно-химический комбинат, нефтегазовый сектор), что ведет к изменению традиционного уклада жизни коренных народов, к проникновению новых химических веществ, загрязнителей в среду их обитания. Успешное развитие медицины способствует активному проникновению

лекарственных препаратов в среду коренных северных жителей. К тому же, меняются стандарты лечения, требующие применения все новых лекарств, с которыми коренные народы Севера раньше не сталкивались. Для того чтобы терапия медикаментами была безопасной и эффективной, необходимо знать особенности их метаболизма у коренных сибирских этносов.

Увеличение содержания токсических веществ, канцерогенов, мутагенов и подобных ксенобиотиков в среде проживания северных народов в настоящее время способствует развитию патологических состояний у индивидов [Чойнзонов и др., 2004; Манчук и др., 2006]. Без сомнений, устойчивость коренных этносов к этим неблагоприятным факторам во многом зависит от структуры их генофондов, от способности метаболизировать чужеродные вещества окружающей среды, воздействующие на организм. Исследование коренных самодийских этносов важно и потому, что в популяциях самодийцев увеличивается степень метисации с пришлым населением. Этот процесс может способствовать привнесению новых генных вариантов в генофонды этносов и изменению их приспособленности к проживанию в суровых условиях среды и устойчивости к другим неблагоприятным факторам.

Цель данного исследования - изучение полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков (СУР2С9, СУР4Г2, СУР2Иб, вБТМ!, в8ТТ1) и гена УКОЯС1 в популяциях коренных самодийских этносов (селькупов, тундровых ненцев, лесных ненцев, нганасан) и у русских Северной Сибири в контексте выявления межпопуляционных различий и наличия генетических основ предрасположенности или устойчивости различных этносов к онкологическим заболеваниям, а также развитию побочных реакций на терапию лекарственными препаратам.

Согласно поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1. изучить распределение полиморфных вариантов генов СУР2С9 (СУР2С9*2 и СУР2С9*3), СУР206 (СУР20б*3 и СУР2Б6Ч\ СУР4Р2 (<СУР4Г2*3) и ¥КОЯС1 (уКОЯС1 С1173Т) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зoндoв в этнических выборках самодийских популяций и у русских Северной Сибири;

2. изучить распределение «нулевых» генотипов GSTM1 0/0 и GSTT1 0/0 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием флуоресцентного интеркалирующего красителя SYBR Green I в этнических выборках самодийских популяций и у русских Северной Сибири;

3. выполнить межпопуляционный анализ по частотам восьми полиморфных вариантов изученных генов в пяти исследуемых этносах, и провести сравнение с европеоидными и монголоидными популяциями, используя современные статистические методы;

4. выявить наличие генетических основ предрасположенности или устойчивости к развитию побочных реакций на терапию лекарственными препаратами на основе полученных частот аллелей и генотипов генов CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3), CYP4F2 (CYP4F2*3) и VKORC1 (VKORC1 С1173Т) в популяциях коренных самодийских этносов и русских Северной Сибири;

5. выявить генетические основы предрасположенности или устойчивости к онкологическим заболеваниям на основе полученных частот аллелей гена CYP2D6 (CYP2D6*3 и CYP2D64) и «нулевых» генотипов GSTM1 0/0 и GSTT10/0, вероятных маркеров риска развития онкопатологий, в популяциях самодийцев и русских Северной Сибири.

Научная новизна

Впервые в четырех самодийских популяциях (селькупов, лесных и тундровых ненцев, нганасан) и у русских Северной Сибири (всего 1475 чел.) изучено распределение полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP4F2*3, GSTM1 0/0, GSTT1 0/0) и гена VKORC1 (VKORC1 C1173T), имеющих важное значение в метаболизме лекарственных веществ и канцерогенов.

Впервые выявлено, что в изученных популяциях жителей Северной Сибири существует значимая доля лиц с мутантными аллельными вариантами генов CYP4F2, VKORC1 и лиц - «медленных» метаболизаторов по гену CYP2C9, что, с высокой вероятностью определяет чувствительность данных индивидов к терапии лекарственными препаратами, в метаболизме которых задействованы данные гены.

Впервые на основе полиморфизма генов СУР20б, С8ТМ1 и СБТТ! выдвинуто предположение, что на популяционном уровне самодийские этносы по сравнению с русскими Сибири имеют более низкий риск развития онкологических заболеваний.

На основании высокой распространенности у самодийцев мутантного аллеля УКОЯа 1173Т, ассоциированного со снижением активностей витамин К-зависимых белков свертывания крови, впервые выдвинута гипотеза об адаптивном значении этого аллеля, вероятно, способствующего снижению риска развития тромбозных инфарктов миокарда и инсультов у представителей самодийских этносов.

Научно-практическая ценность

Результаты данного исследования

• расширяют знание о распределении частот полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков и гена ¥КОЯС1, имеющих большое значение в метаболизме ксенобиотиков, в человеческих популяциях;

• могут быть использованы для выявления возможных ассоциаций между определенными заболеваниями и полиморфными вариантами в генах системы биотрансформации ксенобиотиков в изученных популяциях Северной Сибири;

• имеют значение при прогнозировании вероятности осложнений на используемые лекарственные препараты, которые метаболизируются ферментами СУР2С9, СУР4Г2, СУР206, ОвТШ, ОвТП, УК(ЖС1, в целях достижения безопасной и эффективной терапии, а также в превентивной медицине при проведении профилактических мер против заболеваний, с которыми могут быть ассоциированы мутантные варианты изученных генов;

• вносят вклад в представление о роли генетического полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков и гена УКОЯС! в адаптации популяций к конкретным условиям окружающей среды.

Практические рекомендации

Рекомендуется выявлять носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3, CYP4F2*3 и VKORC1 1173Т на индивидуальном уровне в популяциях коренных жителей Северной Сибири с целью достижения безопасного и эффективного лечения варфарином, НПВП и другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых участвуют ферменты CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2.

Положения, выносимые на защиту

1) Популяции коренных самодийских этносов существенно отличаются от популяций русских Северной Сибири, других европеоидов и монголоидов Китая по частотам восьми полиморфных вариантов генов CYP2C9, CYP2D6, CYP4F2, GSTM1, GSTT1 и VKORC1 и образуют отдельный «самодийский» кластер. Наибольший вклад в генетическое разнообразие между этническими группами вносят полиморфные варианты VKORC1 1173Т, GSTT1 0/0, GSTM1 0/0, CYP2D64.

2) В популяциях коренных самодийских этносов и русских Северной Сибири у лиц - носителей мутантных вариантов генов CYP2C9, CYP4F2 и VKORC1 прогнозируется повышенная чувствительность к терапии лекарственными препаратами, метаболизируемыми соответствующими ферментами.

3) У коренных самодийских этносов, имеющих высокую частоту распространенности мутантного аллеля VKORC1 1173Т, прогнозируется сниженный популяционный риск развития связанных с тромбозами инфарктов миокарда и инсультов, по сравнению с русскими Северной Сибири.

4) Самодийские этносы, по сравнению с русскими Северной Сибири, на популяционном уровне имеют более низкий риск развития онкологических заболеваний, с которыми ассоциирован полиморфизм в генах CYP2D6, GSTM1 и GSTT1.

Апробация работы

Результаты данной работы были представлены на: IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010 г.); VII международной конференции «Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology» (Новосибирск, 2010 г.); II Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011 г.); на семинаре мастер -классе «Актуальные вопросы генодиагностики в современной медицине» (респ. Казахстан, г. Семей, 2011 г.); II международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине: геномика, протеомика, биоинформатика» (Новосибирск, 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них три статьи в отечественных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно выполнил генотипирование однонуклеотидных замен в генах СУР2С9, СУР206, СУР4Р2, УКОЯС1 и делеций в генах ОБТМ1 и С8ТТ1, провел статистическую обработку полученных результатов, построил карты генетических дистанций. Автор также принял участие в выделении ДНК.

Структура и объем работы

Работа изложена на 110 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: список использованных сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы (267 наименований). В тексте представлено 11 рисунков и 19 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Корчагина, Роза Павловна

ВЫВОДЫ

1. Выявлена существенная вариабельность распределения частот полиморфных вариантов генов СУР2С9, СУРЮб, СУР4Р2, С8ТМ1, вБШ и УКОЯС 1 в самодийских этносах и у русских северной Сибири. Наибольшее генетическое сходство обнаружено между лесными и тундровыми ненцами, а наибольшее генетическое различие - между нганасанами и лесными ненцами. Статистически значимые генетические различия наблюдаются между самодийскими популяциями и русскими Северной Сибири.

2. С помощью метода главных компонент показано, что популяции коренных этносов Северной Сибири, будучи генетически удаленными от других европеоидных и монголоидных популяций, образуют отдельный «самодийский» кластер. При этом наибольший вклад в генетическое разнообразие между этническими группами вносят полиморфные варианты УКОЯС1 1173Т, С8ТТ1 0/0, вБТМ! 0/0, СУР206*4.

3. Выявлены значительные доли лиц - «медленных» метаболизаторов, (носители аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3), носителей мутантных аллелей УКОЯС 1 1173Т и СУР4Е2*3 в изученных популяциях, что может обуславливать риск развития побочных реакций на терапию лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимают участие ферменты СУР2С9, УКОЯС 1, СУР4Б2, у исследованных лиц с данными полиморфными вариантами.

4. Обнаружена высокая частота мутантного аллеля 1173Т гена УКОЯС 1 в самодийских популяциях (варьирует от 67 % у лесных ненцев до 94 % - у нганасан) по сравнению с русскими Сибири и другими европеоидами (до 40 %). Этот аллель ассоциирован со снижением активности витамин-К зависимых белков свертывания крови. На основании этого можно прогнозировать сниженный популяционный риск развития связанных с тромбозами инфарктов миокарда и инсультов у коренных самодийских этносов. Выдвинута- гипотеза об адаптивном значении этого аллеля.

5. Установлено, что в самодийских популяциях частоты мутантных вариантов С8Ш1 0/0, С8ТТ1 0/0, СУР2В6*3 и СУР2В6*4, известных как маркеры риска онкологических заболеваний, существенно и статистически значимо снижены, по сравнению с русскими Северной Сибири, что может обеспечивать самодийские этносы меньшим популяционным риском развития онкопатологий.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность принявшим участие в исследовании представителям изученных этносов. Особая благодарность научному руководителю Л. П. Осиповой, сотрудникам лаборатории популяционной этногенетики ИЦиГ СО РАН Н. А. Вавиловой, Н. А. Бурлаковой, Н. А. Молетотовой, Л. Э. Табихановой, Т. В. Чуркиной, М. В. Гончаровой. Искренняя благодарность А. С. Пилипенко за ценные рекомендации, за важные замечания - Т. М. Карафет и за предоставление генеалогических данных по нганасанам - Т. В. Гольцовой.

Огромная благодарность сотрудникам группы фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, Филипенко М. Л., Ворониной Е. Н., Ермоленко Н. А. за возможность выполнить настоящее исследование и за помощь в освоении методов генотипирования. Большая благодарность В. Н. Бабенко за помощь в освоении статистических методов фиксированного индекса и многомерного шкалирования, Зубкову Е. А., Андреенкову О. В. и Бочкареву М. Н. за помощь в выделении генетического материала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Корчагина, Роза Павловна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абанина Т. А., Сукерник Р. И. Популяционная структура лесных ненцев. Сообщение И. Результаты генеалогического изучения // Генетика. 1980. Т. 16. № 1. С. 156- 164.

2. Абанина Т. А. Популяционная структура лесных ненцев: демографические характеристики, структура браков, миграция, анализ смешения // Генетика. 1982. Т. 18. № 11. С. 1884 - 1893.

3. Аксянова Г. А., Богашев А. Н., Богордаева А. А. и др. Этнография и антропология Ямала / Ред. А. Н. Богашев. Новосибирск: Наука, 2003. - 390 с.

4. Алексеев В. П. Происхождение народов Восточной Европы: Краниологическое исследование. - М.: Наука, 1969. - 324 с.

5. Алтухов Ю. П., Салменкова Е. А. Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002. Т. 38. № 9. С. 1173 - 1195.

6. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. - М.: Наука, 1975. - 327 с.

7. Арчаков А. И. Оксигеназы биологических мембран. - М., 1983. - 180

с.

8. Арчаков А. И., Карузина И. И. Окисление чужеродных соединений // Вестник АМН СССР. 1988. № 1. С. 14 - 23.

9. Ахматьянова В. Р., Остапцева А. В., Шабалдин А. В. и др. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз М1 и Т1 (СгБТМ! и С£777) у коренного и пришлого населения Кемеровской области // Генетика. 2008. Т. 44. № 4. С. 539 - 542.

10. Байдак Д. В., Сычев Д. А., Загородская В. Л. и др. Фармакогенетическое тестирование как реальная возможность повышения безопасности при применении непрямых антикоагулянтов // Биомедицина. 2006. № 3. С. 117 - 118.

11. Баранов В. С., Асеев М. В., Баранова Е. В. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт // Природа. 1999. № 3. С. 17-27.

12. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. -СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

13. Баранов В. С., Хавинсон В. X. Определение генетической предрасположенности к наследственным и мультифакториальным заболеваниям. Генетический портрет: Методические рекомендации. - СПб.: Фолиант, 2001. - 48 с.

14. Беспалова О. Н., Аржанова О. Н., Иващенко Т. Э. и др. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности // Журнал акуш. и женских болезней. 2001. Т. ХЬХ. С. 8 - 13.

15. Бигатти М. П., Сантовито А. Полиморфизм глутатион-8-трансферазы Т1 (ОБГЛ) М1 (С8ТМ1) в выборках населения Северной Италии // Генетика. 2007. Т. 43. № 6. С. 827 - 830.

16. Биохимия: Учебник для ВУЗов / Под ред. Е. С. Северина, 2003. - 779

с.

17. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник для вузов. - М.:

ГЭОТАР - МЕД, 2004. - 480 с.

18. Бунак В. В. Вопросы расогенеза. Происхождение и этническая история русского народа // Труды института этнографии АН СССР. Новая Серия, 1965. Т. 86. С. 174 - 190.

19. Бунак В. В. Некоторые вопросы этнической истории. Происхождение и этническая история русского народа // Труды института этнографии АН СССР. Новая серия. 1965 а. Т. 88. С. 256 - 270.

20. Вавилин В. А., Часовникова О. Б., Ляхович В. В. и др. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы М1 и Р1 у детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы медицинской химии. 2000. Т. 46. № 4. С. 338 - 397.

21. Васильев В. И. Проблемы формирования северо-самодийских народностей. М.: Наука, 1979. - 244 с.

22. Васильев В. И. Народы и религии мира: Энциклопедия. - М., 2000. -

С. 368 - 377.

23. Вахитова Ю. В., Султанаева 3. М., Викторова Т. В. и др. Анализ полиморфизма гена глутатион-Б-трансферазы в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. Т. 37. № 2. С. 268 - 270.

24. Всероссийская перепись населения 2002 г. Национальный состав [Электронный ресурс]. - Доступно: http://www.perepis2002.ru/ct/doc/TOM_04_01.xls

25. Глотов О. С., Баранов В. С. Генетический полиморфизм и старение // Успехи геронтологии. 2007. Т. 20. № 2. С. 35 - 55.

26. Голиков С. И., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. - Л.: Медицина, 1986. - 276 с.

27. Гольцова Т. В. Родственные браки, инбридинг и его эффекты у нганасан Таймыра // Генетика. 1981. Т. 17. № 5. С. 896 - 905.

28. Гольцова Т. В., Осипова Л. П., Жаданов С. И., Виллемс Р. Влияние брачной миграции на генетическую структуру популяции нганасан Таймыра: генеалогический анализ по маркерам митохондриальной ДНК // Генетика. 2005. № 5.С. 1 - 11.

29. Гольцова Т. В., Осипова Л. П. Генетико-демографическая структура популяций коренных народов Сибири в связи с проблемами микроэволюции // Информационный вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 1. С. 126 - 154.

30. Гончарова И. А., Рачковский, М. И., Белобородова Е. В. и др. Патогенетика цирроза печени: полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз // Молекулярная биология. 2010. Т. 44. № 3. С. 431 - 438.

31. Григорьева С. А., Никитина В. А., Косякова Н. В. и др. Частота полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, 08ТМ1 и в8ТТ1 у жителей города Москвы. // Медицинская генетика. 2007. № 3. С. 38 -43.

32. Гуляева Л. Ф., Вавилин В. А., Ляхович В. В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Аналитический обзор. - Новосибирск, 2000. - 90 с.

33. Гусманова Г. Т., Хусаинова Р. И., Хуснутдинова Н. Н. и др. Поиск генетических факторов предрасположенности к развитию цирроза печени у больных из Республики Башкортостан // Медицинская генетика. 2011. № 7. С. 32 -38.

34. Дебец Г. Ф. Селькупы (антропологический очерк). // Труды института этнографии. - М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1947. - С. 103 - 145.

35. Дербенева О. А., Стариковская Е. Б., Володько Н. В. и др. Изменчивость митохондриальной ДНК у кетов и нганасан в связи с

первоначальным заселением Северной Евразии // Генетика. 2002. Т. 38. №11. С. 16.

36. Долгих Б. О. Происхождение нганасан / Сибирский этнографический сборник I // Труды института этнографии. Новая серия. - M.-JL: Изд. АН СССР, 1952.-Т. 18.-С. 5 - 87.

37. Жученко Н. А., Умнова Н. В., Румак В. С. и др. Врожденные морфогенетические варианты и генетический полиморфизм системы детоксикации ксенобиотиков у детей из загрязненных диоксинами районов Южного Вьетнама // Вестник РАМН. 2006. № 7. С. 3 - 10.

38. Золотарева И. М. Антропологическая дифференциация восточных самодийцев // Антропология и геногеография / Ред. В. П. Алексеев. М.: Наука, 1974.-215 с.

39. Иващенко Т. Е., Сиделева О. Г., Петрова М. А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2000. Т. 36. № 9. С. 1 - 5.

40. Иващенко Т. Э., Сиделева О. Г., Петрова М. А. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. Т. 37. № 1. С. 107- 111.

41. Иващенко Т. Э., Швец Н. Ю., Крамарева Н. JI. и др. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1-й и 2-й фаз детоксикации, у больных эндометриозом // Генетика. 2003. Т. 39. № 4. С. 525 - 529.

42. Карафет Т. М., Посух О. Л., Осипова JI. П.. Популяционно-генетические исследования коренных жителей сибирского севера // Сибирский экологический журнал. 1994. № 2. С. 113 - 127.

43. Квашнин Ю. Н. Лесные ненцы: отдельный народ или этническая группа // Материалы 5-й региональной научно-практич. конф. «Тобольск -научный 2008». Тобольск, 2008. С. 117 - 121.

44. Кожахметова С. С., Раманкулов Е. М., Момыналиев К. Т. Повышение безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами на основе фармакогеномного подхода у этнических казахов // Материалы пятого Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2010. - С. 324.

45. Коман И. Е., Сычев Д. А., Павлиють Е. В. и др. Этнические особенности полиморфизма гена CYP2C9 у детского населения Чукотки

[Электронный ресурс] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. № 6. - Доступно: http://www.mediasphera.ru/journals/pediatr/207/eng/3000/

46. Константинов Б. А. Достижения и перспективы развития сердечнососудистой хирургии на рубеже XXI века // Вестник РАМН. 1999. № 9. С. 37 - 39.

47. Корчагина Р. П., Осипова Л. П., Воронина Е. Н. и др. Распределение частот полиморфных вариантов генов СУР20б, вБТИ!, вЯТТ! - вероятных маркеров предрасположенности к развитию онкопатологий в популяциях нганасан Таймыра // Материалы II Всероссийской научно-практич. конф. с междунар. участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии».

Курск, 2010 а. С. 68 - 69.

48. Корчагина Р. П., Осипова Л. П., Сенькова Н. А. и др. Распределение полиморфных вариантов генов СУР2С9, СГР4Р2, УКОЯС1, ответственных за метаболизм антикоагулянтов в популяции тундровых ненцев // Материалы девятого Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2010 б. С. 95.

49. Корчагина Р. П., Осипова Л. П., Вавилова Н. А. и др. Генетический полиморфизм цитохрома Р450 2С9, участвующего в метаболизме лекарственных препаратов, в популяциях коренных жителей Северной Сибири // Бюллетень СО РАМН. 2011 а. № 6. С. 39 - 46.

50. Корчагина Р. П., Осипова Л. П., Вавилова Н. А. и др. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков (75ТМ7, СБТИ, СУР2В6, вероятных маркеров риска онкологических заболеваний, в популяциях коренных этносов и русских Северной Сибири // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2011 б. № 3. С. 448-461.

51. Корчагина Р. П., Осипова Л. П., Вавилова Н. А. и др. «Генетический полиморфизм ГКОЯС1 С1173Т, определяющий индивидуальную чувствительность к непрямым антикоагулянтам, в популяциях селькупов, тундровых ненцев и у русских Северной Сибири» // Вестник Кемеровского госуд. унив-та. 2012. Т. 49. № 1.С. 19-23.

52. Кржечковская В. В., Желтухина Г. А., Небольсин В. Е., Евстигнеева Р. П. Изоформы цитохрома Р-450, метаболизирующие полиненасыщенные жирные кислоты // Успехи современной биологии. 2002. Т. 122. № 4. С. 390 - 400.

53. Кузнецова Э. Э., Горохова В. Г., Горохов А. Г. и др. Микросомальное окисление в физиологических и патологических процессах // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2007. Т. 56. № 4. С. 170 - 180.

54. Кукес В. Г. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога [Электронный ресурс]. 2010. - Доступно: http ://www.md2010.org/files/presents/sp 1 /sp 1 -7.pdf

55. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. 2007. № 6. С. 29 - 47.

56. Кулинский В. И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. Т. 1. С. 8 - 12.

57. Левкович Н. Н., Горовенко Н. Г., Мясоедов Д. В. Ассоциация полиморфного варианта Gl934А (аллель *4) гена CYP2D6 с повышенным риском возникновения рака молочной железы у женщин из Украины / Материалы научн. конф. «Актуальные проблемы онкогенетики» // Медицинская генетика. 2011. № 10. С. 13.

58. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. № 12. С. 36-41.

59. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Гришанова А. Ю. и др. Фармакогенетика и современная медицина // Вестник российской академии медицинских наук. 2004. № 10. С. 40-45.

60. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Гришанова А. Ю. и др. Геномная медицина и новые подходы к диагностике и лечению онкозаболеваний // Бюллетень СО РАМН. 2004 а. Т. 112. № 2. С. 20-26.

61. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И., Гришанова А. Ю. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний // Информационный вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 3. С. 514 - 519.

62. Макарова С. И., Вавилин В. А., Часовникова О. Б. и др. Влияние возраста и пола на предрасположенность к бронхиальной астме детей с

различными генотипами вБТМ!, ОБТТ! и ЫАТ2II Пульмонология. 2002. № 5. С. 46 -52.

63. Манчук Т. В., Надточий Л. А. Состояние и тенденции формирования здоровья коренного населения Севера и Сибири // Бюллетень СО РАМН. 2010. Т. 30. №3. С. 24-32.

64. Масленников А. Б., Отева Э. А., Осипова Л. П. и др. Особенности липидного состава крови северных селькупов, пришлого населения Севера Сибири и проблемы метисации // Терапевтический архив. 1997. № 1. С. 26 - 29.

65. Мезенцева Н. Г., Кеббель И. А. Структура патологии сердечнососудистой системы на территории Новосибирской области / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике // Под ред. А. Б. Масленникова. - Новосибирск: Альфа Виста, 2004. - Вып. 6. - С. 3 - 8.

66. Метелица Д. И. Активация кислорода ферментными системами. - М.:

Наука, 1982.- 150 с.

67. Назарова А. Ф. Популяционная генетика и происхождение народов Евразии. Генетический портрет. - М., 2009. - 297 с.

68. Некрасова А. М. Дисбаланс микроэлементов, репарация ДНК и полиморфизм генов вБТИ и С5ТМ1 в патогенезе рака желудка и кишечника: Автореф. дис. канд. мед. наук, Сибирский государственный медицинский

университет. - Томск, 2008.

69. Новикова Л. А., Фалетров Я. Ф., Ковалева И. Е. и др. От структуры и функции ферментов биосинтеза стероидов к новым генно-инженерным технологиям // Успехи биологической химии. 2009. Т. 49. С. 159 - 210.

70. Обжерина А. Ю., Игнатьев И. В., Дмитриев Н. В. и др. Изучение полиморфного маркера 11е359Ьеи гена СУР2С9 у больных с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (предварительные данные) // Клиническая фармакология и терапия. 2009. Т. 6. С. 41.

71. Общая токсикология / Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. -М.: Медицина, 2002. - 608 с.

72. Осипова Л. П. Генетическая демография и биомедицина: результаты исследований коренного населения Красноселькупского района ЯНАО // Научный вестник ЯНАО. 2008. Т. 59. № 7. С. 3 - 5.

73. Осипова Л. П. Полиморфизм аллотипов иммуноглобулинов (система От) в антропологических изолятах Северной Сибири: Автореф. дис. канд. биол. наук, ИЦиГ СО АН СССР. - Новосибирск, 1988.

74. Осипова Л. П. Генетические маркеры иммуноглобулинов (система От) для оценки процессов миграции и метисации в популяциях человека в Северной Сибири // Сибирский экологический журнал. 1994. Т. 1. № 2. С. 129 - 140.

75. Осипова Л. П., Лейзенберг С. И., Отева Э. А., Масленников А. Б. Структура и особенности заболеваемости селькупов // Врач. 1992. № 11. С. 28 - 29.

76. Осипова Л. П., Посух О. Л., Ивакин Е. А. и др. Генофонд коренных жителей Самбургской тундры // Генетика. 1996. Т. 32. № 6. С. 830 - 836.

77. Осипова Л. П., Сенькова Н. А., Карафет Т. М. и др. Генетическая структура популяции северных селькупов по маркерам групп крови // Генетическая демография и биомедицина: результаты исследований коренного населения Приуральского и Красноселькупского районов ЯНАО / Научный вестник Ямало-Ненецкого автономного округа. 2007. Вып 8. № 52. С. 61 - 75.

78. Отева Э. А., Масленников А. Б., Николаева А. А. и др. Особенности липидного состава сыворотки крови у северных селькупов // Терапевтический архив. 1993. Т. 65. № 1. С. 21 - 24.

79. Панин Л. Е., Березовиков П. Д., Андронова Т. И. Норма потребности человека в пищевых веществах и энергии для районов Сибири и Азиатского Севера // Питание - основа первичной профилактики заболеваний на Севере. -Новосибирск, 1987. - С. 29 - 42.

80. Панин Л. Е. Энергетические аспекты адаптации. - М.: Медицина,

1978.- 192 с.

81. Панин Л. Е. Гомеостаз и проблемы приполярной медицины (методологические аспекты адаптации) // Бюллетень СО РАМН. № 3. Т. 30. 2010. С. 6-11.

82. Пелих Г. И. Происхождение селькупов. - Томск, 1972. - 425 с.

83. Пелих Г. И. Селькупы XVII века. Очерки социально-экономической истории. - Новосибирск, 1981. - 176 с.

84. Попова С. Н., Сломинский П. А., Галушкин С. Н. и др. Полиморфизм глутатион-8-трансфераз М1 и Т1 в ряде популяций России // Генетика. 2002. Т. 38. №2. С. 281 -284.

85. Посух О. Л., Осипова Л. П., Крюков Ю. А., Ивакин Е. А. Генетико-демографический анализ популяций коренных жителей Самбургской тундры // Генетика. 1996. Т. 32. № 6. С. 822 - 829.

86. Прокофьев Г. Н. Этногония народностей Обь-Енисейского бассейна (ненцев, нганасанов, энцев, селькупов, кетов, хантов, манси) // Советская этнография. 1940. № 3. С. 67 - 76.

87. Райе Р. X., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений. - Новосибирск: НГУ, 2003. - 208 с.

88. Саприн А. Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. 1991. Т. 32. С. 146 - 172.

89. Семиголовский Н. Ю. Непрямые антикоагулянты в кардиологии (впечатления о применении варфарина) // Трудный пациент. 2007. № 3. С. 31 - 37.

90. Симченко Ю. Б. Культура охотников на оленей Северной Евразии. -

М.: Наука, 1976.-312 с.

91. Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена цитохрома СУР2С9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином // Рос. кардиол. журн. 2004. Т. 6. С. 24 - 31.

92. Славяне и их соседи в конце I тысячелетия до н.э. - первой половине I тысячелетия н.э. / Ред. И. П. Русанова, Э. А. Сымонович. - М.: Наука, 1993. - 337 с.

93. Сукерник Р. И., Гольцова Т. В., Карафет Т. М. и др. Генетическая структура обособленной группы коренного населения Северной Сибири -Нганасан (тавгийцев) Таймыра. Сообщение I. История формирования, эритроцитарные и сывороточные системы крови, изоферменты // Генетика. 1977. Т.

13. №9. С. 1654 - 1661.

94. Сукерник Р. И., Карафет Т. М., Осипова Л. П., Посух О. Л. Популяционная структура лесных ненцев. Сообщение V. Г-статистика,

генетические дистанции и средняя гетерозиготность (в сопоставлении с нганасанами) // Генетика. 1985. Т. 21. № 4. С. 646 - 657.

95. Суляндзига Р. В., Кудряшова Д. А., Суляндзига П. В. Коренные малочисленные народы Севера, Сибири и Дальнего Востока Российской Федерации. Обзор современного положения. - М., 2003. - 142 с.

96. Сычев Д. А., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Генетическая основа чувствительности к непрямым антикоагулянтам: фокус на полиморфизм генов VKORC1 и АРОЕ // Российский кардиологический журнал. 2005. № 5. С. 77 - 79.

97. Сычев Д. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии // Кардиология. 2006. № 7. С. 72 - 77.

98. Третьяков В., Генерозов Э., Громова О., Говорун В. Генетическая паспортизация населения - новая технология профилактики и реабилитации в медицине // Эстетическая медицина. 2008. Т. 7. № 2. С. 165 - 180.

99. Федорова Ю. Ю., Карунас А. С., Гра О. А. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с бронхиальной астмой у татар / Материалы II научно-практич. конф. // Якутский международный журнал. 2009. С. 93 - 95.

100. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. - М.: Мир, 1990. - Т. 2. -

378 с.

101. Фрейдин М. Б., Брагина Е. Ю., Огородова JI. М., Пузырев В. П. Генетика атопии: современное состояние // Информационный вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. №3. С. 492-503.

102. Хаснулин В. И., Филипченко Р. Е., Хаснулина А. В. Полярный метаболический тип и подходы к коррекции дизадапционных и патологических изменений на Крайнем Севере с помощью питания // Питание - основа первичной профилактики заболеваний на Севере. - Новосибирск, 1987. - С. 42 - 49.

103. Хлобыстин JL П. О древнем заселении Арктики // Краткие сообщения Института археологии АН СССР. - М.: Наука, 1973. - Вып. 136. - С. 11.

104. Хомич JI. В. Ненцы. Историко-этнографический очерк. - M.-JI.: Наука, 1966.-339 с.

105. Хрунин А. В., Хохрин Д. В., Лимборская С. А. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз в популяциях русского населения Европейской части России // Генетика. 2008. Т. 44. С. 1429 - 1434.

106. Худолей В. В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизм действия. - СПб., 1999. - 235 с.

107. Хуснутдинова Э. К., Боринская С. А. Геномная медицина - медицина XXI века // Природа. 2002. № 12. С. 3 - 8.

108. Чазов Е. И. Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз. - М., 1992. - 178 с.

109. Чойнзонов Е. Л., Писарева Л.Ф., Чердынцева Н. В. и др. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в регионе Сибири и Дальнего Востока. Состояние онкологической службы и пути ее улучшения // Бюллетень СО РАМН. 2004. Т. 112. № 2. С. 41 - 47.

110. Шевела А. П., Лифщиц Г. И., Новикова Я. В., Севостьянова К. С. Фармакогенетические основы применения варфарина // Флебология. 2008. № 3. С. 35 - 37.

111. Шилова О. Ю., Уразова Л. Н., Гервас П. А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков: взаимосвязь с риском развития рака гортани // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 2. Т. 26. С. 62-65.

112. Шилова О. Ю., Уразова Л. Н., Мухамедов М. Р. и др. Рак гортани. Факторы риска / Материалы III конгресса с междунар. участием «Опухоли головы и шеи» // Онкохирургия. 2009. № 2. С. 50.

113. Шумный В. К., Осипова Л. П. Итоги и перспективы популяционно-генетических исследований человека в Сибири // Сибирский экологический журнал. 1994. Т. 1. № 2. С. 97 - 100.

114. Юнусбаева М. М., Карунас А. С., Гарифуллин 3. Р., Хуснутдинова Э. К. Исследование полиморфных локусов ряда генов цитокинов (TNFA, IL1B, IL1RA) и генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2E1, GSTM1) у больных инфильтративным туберкулезом легких // Пульмонология. 2008. № 3. С. 59 - 63.

115. Abraham В. К., Adithan С. Genetic polymorphism of CYP2D6II Indian J. of Pharmacology. 2001. V. 33. P. 147 - 169.

116. Ackermann E., Cascorbi I., Sachse C. et al. Frequencies and the allelic linkage of CYP2C9 mutations in a German population, and the detection of a C/T mutation in intron 2 // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 52. A 71.

117. Alexandrie, A-K. Ingelman-Sundberg M., Seidegard J. et al. Genetic susceptibility to lung cancer with special emphasis on CYP1A1 and GSTMP. a study on host factors in relation to age at onset, gender and histological cancer types // Carcinogenesis. 1994. V. 15. P. 1785 - 1790.

118. Au W. W., Oh H. Y., Grady J. et al. Usefulness of genetic susceptibility and biomarkers for evaluation of enviromental health risk // Enviromental and Molecular Mutagenesis. 2001. V. 37. P. 215 - 225.

119. Baranova H., Canis M., Ivaschenko T. et al. Possible involvement of arylamine vV-acetyltransferases 2, glutathione S-transferase Ml and T1 genes in the development of endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 1999. V. 5. P. 636 - 641.

120. Barclay T., Peters I., Sewer M. et al. Modulation of Cytochrome P-450 gene expression in endotoxine mice is tissue specific and peroxisome proliferators receptor A dependent // J. Pharm. Exp. Ther. 1999. V. 290. P. 1250 - 1257.

121. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. K Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiology. Biomarkers and Prevention. 2000. V. 9. P. 3 - 28.

122. Bell D. A., Taylor J. A., Paulson D. F. et al. Genetic risk and carcinogen exposure: a common inherited defect of the carcinogen-metabolism gene glutathione S-transferase Ml (GSTM1) that increases susceptibility to bladder cancer 11 J. Natl. Cancer Inst. 1993. V. 85. No. 14. P. 1159- 1164.

123. Bertilsson L., Dahl M-L., Dalen P., Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: Clinical relevance with focus on psychotropic drugs // Br. J. Clin. Pharmacol.

2002. V. 53. No. 2. P. Ill - 122.

124. Borgiani P., Ciccacci C., Forte V. et al. CYP4F2 genetic variant (rs2108622) significantly contributes to warfarin dosing variability in the Italian population // Pharmacogenomics. 2009. V. 10. No. 2. P. 111 - 122.

125. Boyer T. The Glutathione S-Transferases: An Update // Hepatology. 1989. V. 9. No. 8. P. 486-496.

126. Bozina N., Granic P., Lalic Z. et al. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population // Croat. Med. J. 2003. V. 44. P. 425 - 428.

127. Braucha H., Jordanb V. C. Targeting of tamoxifen to enhance antitumour action for the treatment and prevention of breast cancer: The 'personalised' approach // European J. of Cancer. 2009. V. 45. Issue 13. P. 2274 - 2283.

128. Broly F., Gaedigk A., Heim M. et. al. Debrisoquine/sparteine hydroxylation genotype and phenotype: analysis of common mutations and alleles of CYP2D6 in a European population // DNA Cell Biol. 1991. V. 10. P. 545 - 558.

129. Calabrese E. J. Comparative metabolism: The principal cause of differential susceptibility to toxic and carcinogenic agents // In Principles of Animal Extrapolatio. 1991. P. 203 -276.

130. Caldwell M. D., Awad T., Johnson J. A. et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose // Blood. 2008. V. 111. No. 8. P. 4108 - 4112.

131. Carlsten C., Sagoo G. S., Frodsham A. J. et al. Glutathine-S-transferase Ml (GSTM1) polymorphisms and lung cancer: a literature-based systematic HuGE review and meta-analysis // American J. of Epidemiology. 2008. V. 167. No. 7. P. 759 - 774.

132. Chida M., Yokoi T., Kosaka Y. et al. Genetic polymorphism of CYP2D6 in the Japanese population // Pharmacogenetics. 1999. V. 9. No. 5. P. 601 - 605.

133. Christiansen L., Brasch-Andersen C., Bathum L. et al. A longitudinal study of the effect of GSTT1 and GSTM1 gene copy number on survival // Mechanisms of Ageing and Development. 2006. V. 127. P. 597 - 599.

134. Crawford D., Brown-Gentry K., Rieder M. VKORC1 common variation and bone mineral density in the third national health and nutrition examination survey // PLoS ONE. 2010. V. 5. Issue 12. P. 1 - 7.

135. CYP2C9 allele nomenclature // Availably: http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c9 .htm

136. D"Andrea G., D^Ambrosio R. L., Perna P. D. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood. 2005. V. 105. No. 2. P. 645 - 649.

137. D"Andrea G., D^Ambrosio R. L., Margaglione M. Oral anticoagulations: Pharmacogenetics relationship between genetic and non-genetic factors // Blood Reviews. 2008. V. 22. P. 127 - 140.

138. de Souzaa J. A., Olopadea O. I. CYP2D6 genotyping and tamoxifen: An unfinished story in the quest for personalized medicine // Personalized Cancer Treatment. 2011. V. 38. Issue 2. P. 263 - 273.

139. Demir A., Altin S., Demir I. et al. The frequency of GSTT1 null genotype in Turkish population and lung cancer risk // Original Communication. 2005. V. 11. No. 2. P. 89-93.

140. Deng S., Zhu G., Liu F. et al. CYP4F2 gene V433M polymorphism is associated with ischemic stroke in the male Northern Chinese Han population // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2010. V. 34. P. 664 - 668.

141. Dieckvoss B-O., Stanulla M., Schrappe M. Polymorphisms within glutathione-S-transferase genes in pediatric non-Hodgkin's lymphoma // Haematologica.

2002. V. 87. P. 709-713.

142. Duell E. J., Holly E. A., Bracci P. M. et al. A population-based, case -control study of polymorphisms in carcinogen-metabolizing genes, smoking, and pancreatic adenocarcinoma risk // J. of the National Cancer Institute. 2002. V. 94. No. 4. P. 297 - 306.

143. Duzhak T., Mitrofanov D., Ostashevskii V. et al. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1, GSTM1 and p53 genes in a unique Siberian population of Tundra Nentsi // Pharmacogenetics. 2000. V. 10. No. 6. P. 531 - 537.

144. Duzhak T.G., Osipova L.P., Posukh O.L. et al. Genetic polymorphisms of CYP1A1, GSTM1 and p53 genes in a unique Siberian population of Tundra Nentsi and its pharmacogenetic importance // Int. J. Circumpolar. Health. 2001. V. 60. No. 2. P. 228 -234.

145. Economopoulos K. P., Sergentanis T. N. GSTM1, GSTT1, GSTP1, GSTA1 and colorectal cancer risk: a comprehensive meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2010. V. 46.

No 9. P. 1617-1631.

146. Fava C., Montagnata M., Almgren P. et al. The V433M variant of the CYP4F2 is associated with ischemic stroke in male Swedes beyond its effect on blood pressure // Hypertension. 2008. V. 52. P. 373 - 380.

147. Ford J. G., Ly Y., CTSullivan M. M. et al Glutathione S-transferase Ml polymorphism and lung cancer risk in African-Americans // Carcinogenesis. 2000. V. 21. No. 11. P. 1971 - 1975.

148. Freeman B. D., Zehnbauer B. A, McGrath S. et al. Cytochrome P450 polymorphisms are associated with reduced warfarin dose // Surgery. 2000. V. 128. No. 2. P. 281 -285.

149. Frova C. Glutathione transferases in the genomics era: New insights and perspectives // Biomolecular Engineering. 2006. V. 23. P. 149 - 169.

150. Fu Z., Nakayama T., Sato N., Izumi Y. et al. A haplotype of the CYP4F2 gene associated with myocardial infarction in Japanese men // Molecular Genetics and Metabolism. 2009. V. 96. P. 145 - 147.

151. Gaedigk A., Blum M., Gaedigk R. et al. Deletion of the entire cytochrome P450 CYP2D6 gene as a cause of impaired drug metabolism in poor metabolizers of the debrisoquine / sparteine polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P. 943 - 950.

152. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 59. 303 - 312.

153. Gajeckaa M., Rydzanicza M., Jaskula-Sztula R. et al. CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1, NAT2, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms or their combinations are associated with the increased risk of the laryngeal squamous cell carcinoma // Mutation Research. Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2005. V. 574. Issue 1 - 2. P. 112-123.

154. Garcia A. A., Reitsma P. H. VKORC1 and vitamin K cycle // Vitam. Horm.

2008. V. 78. P. 23 - 33.

155. Garcia-Martin E., Martinez C., Ladero J. M., Agundez J. A. Interethnic and intraethnic variability of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms in healthy individuals // Mol. Diagn. Ther. 2006. V. 10. C. 29 - 40.

156. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A-K. et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2001. V. 10. P. 1239- 1248.

157. Gawronska-Szklarz B., Wojcicki M., Kuprianowicz A. et al. CYP2D6 and GSTM1 genotypes in a Polish population // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1999. V. 55. No. 5. P. 389 - 392.

158. Geisler S. A., Olshan A. F. GSTM1, GSTT1, and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck: A mini-HuGE review // American J. of Epidemiology. 2001. V. 154. No. 2. P. 95 - 105.

159. Goldstein J. A., de Morais S. M. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily // Pharmacogenetics. 1994. V. 4. 285 - 299.

160. Goldstein J. A. Clinical relevance of genetic polymorphism in the human CYP2C subfamily // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. V. 52. P. 349 -355.

161. Gresner P., Gromadzinskaa J., Wasowicza W. Polymorphism of selected enzymes involved in detoxification and biotransformation in relation to lung cancer // Lung Cancer. 2007. V. 57. Issue 1. P. 1 - 25.

162. Habdous M., Siest G., Herbeth B. et al. Glutation S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies // Ann. Biol. Clin. (Paris). 2004. V. 62. No. 1. P. 15 - 24.

163. Hanioka N., Kimura S., Meyer U. A., Gonzalez F. J. The human CYP2D locus associated with a common genetic defect in drug oxidation: a G1934A base change in intron 3 of a mutant CYP2D6 allele results in an abberant 3' splice recognition site // Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 47. P. 994 - 1001.

164. Hannemann F., Bichet A., Ewen K. M., Bernhardt R. Cytochrome P450 systems - biological variations of electron transport chains. // Biochimica ET Biophysica Acta. 2007. V. 1770. P. 330 - 344.

165. Harpending H. C., Jenkins T. Genetic distances among Southern African Populations // Methods and theories of anthropological genetics. - Albuquerque: Univ. New Mexico Press, 1973. - P. 177 - 199.

166. Hart R. G., Benavente O., McBride R., Pearce L. A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Annual. Intern. Med. 1999. No. 131. P. 492-501.

167. Hasler J. A., Estabrook R., Murray M. Human cytochromes P450 // Molecular Aspects of Medicine. 1999. V. 20. P. 1-137.

168. Herman D., Dolzan V., Breskvar K. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 and 2C19 in Slovenian population // Zdrav. Vestn. 2003. V. 72. P. 347 - 351.

169. Holsinger K. E.; Bruce S. W. Genetics in geographically structured populations: defining, estimating and interpreting FST // Nat Rev Genet. 2009. V. 10. No. 9. P. 639- 650.

170. Hou S. M., Fait S., Nyberg F. Glutathione S-transferase Tl-null genotype interacts synergistically with heavy smoking on lung cancer risk // Environ. Mol. Mutagen. 2001. V. 38. Issue 1. P. 83 - 86.

171. Hudson R. R.; Slatkin M., Maddison W. P. Estimation of levels of gene flow from DNA sequence data // Genetics. 1992. V. 132. No. 2. P. 583 - 589.

172. Hukkanen J. Xenobiotic-metabolizing CYP P450 enzymes in human lung. -Acta Univ. Oul. D 621, 2000. - 69 p.

173. Ingelman-Sundberg M. Genetic susceptibility to adverse effects of drug and environmental toxicants. The role of the CYP family of enzymes // Mutation Reserch. 2001. V. 482. P. 11-19.

174. Ingelman-Sundberg M Genetic polymorphism of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity // The Pharmacogenomics J. 2005. V. 5. P. 6 - 13.

175. Izzotti A., Cartiglia C., Lewtas J., Silvio F. Increased DNA alterations in atherosclerotic lesions of individuals lacking the GSTM1 genotype // The FASEB J.

2001. V. 15. P. 752- 757.

176. Jeong H. J., Kim H. J., Seo I. Y. et al. Association between glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms and increased risk for bladder cancer in Korean smokers // Cancer Letters. 2003. No. 202. P. 193 - 198.

177. Jordana V. C. New insight into the metabolism of tamoxifen and its role in the treatment and prevention of breast cancer // Steroids. 2007. V. 72. Issue 13. P. 829 -842.

178. Karafet T. M., Osipova L. P., Gubina M. A. et al. High levels of Y chromosome differentiation among Native Siberian populations and the genetic signature of a boreal hunter-gatherer way of life // Human Biology. 2002. V. 16. P. 702 - 722.

179. Keen J. H., Jakoby W. V. Glutathione transferases catalysis of nucleophilic reactions of glutathione // The J. of Biological Chemistry. 1978. V. 253. No. 16. Issue 25. P. 5654 - 5657.

180. Kelsey K. T., Spitz M. R., Zuo Z., Wiencke J. K. Polymorphisms in the glutathione-S-transferase class mu and theta genes interact and increase susceptibility to lung cancer in minority populations (Texas, United States) // Cancer Causes and Control. 1997. V. 8. P. 554 - 559.

181. Kempkes M., Golka K., Reich S. et al Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 null genotypes as potential risk factors for urothelial cancer of the bladder // Arch Toxicol. 1996. V. 71. Issue 1 - 2. P. 123 - 126.

182. Kikuta Y., Miyauchi Y., Kusunose E., Kusunose M. Expression and molecular cloning of human liver leikotriene B4 omega-hydroxylase (CYP4F2) gene // DNA Cell Biol. 1999. V. 18. P. 723 - 730.

183. Korchagina R. P., Osipova L. P, Senkova N. A. et al. Study of polymorphisms in glutathione S-transferase Ml and T1 {GSTM1 and GSTT1) genes in Selkups and Tundra Nenets // Proceeding of the Seventh Internat. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology. Novosibirsk, 2010. P. 146.

184. Kostrykina N. A., Pechkovskii E. V., Mishukova O. V. et al. Studying the association of polymorphic variants of GSTM1 and GSTT1 genes with breast cancer in female residents of Altai krai // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2009. V.

148. No. l.P. 89 -93.

185. Lacut K., Larramendy-Gozalo C., Le Gal G. et al Vitamin K epoxide reductase genetic polymorphism is associated with venous thromboembolism: results from the EDITH study // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2007. V. 5. P. 2020 - 2024.

186. Lai R., Crevier L., Thabane L. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and the risk of adult brain tumors: a meta-analysis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. V. 14. No. 7. P. 1784 - 1790.

187. Larramendy-Gozalo C., Yang J. Q., Verstuyft C. et al. Genetic polymorphism of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) 1173C>T in a Chinese and a Caucasian population // Pharmacology and Toxicology. 2006. V. 98. P. 611 - 613

188. Lee C., Pieper J. A., Frye R. et al. Tolbutamide, flurbiprofen and losartan as probes of CYP2C9 activity in humans // J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 43. No. 1. P. 84 -91.

189. Legrand-Andreoletti M., Stucker I, Marez D. et al. Cytochrome P450 CYP2D6 gene polymorphism and lung cancer susceptibility in Caucasians // Pharmacogenetics. 1998. V. 8. No. 1. P. 7 - 14.

190. Limdi N. A., Arnett D. K., Goldstein J. A. et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 on warfarin dose, anticoagulation attainment and maintenance among European - Americans and African - Americans //Pharmacogenomics. 2008. V. 9. P. 511 - 526.

191. London S. J., Daly A. K., Leathart J. B. et al. Genetic polymorphism of CYP2D6 and lung cancer risk in African-Americans and Caucasians in Los Angeles County // Carcinogenesis. 1997. V. 18. No. 6. P. 1203 - 1214.

192. Makeeva O., Stepanov V., Puzyrev V. et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes // Pharmacogenomics. 2008. V. 9. No. 7. P. 847 - 868.

193. Malats N., Camus-Radon A., Nyberg F. et al. Lung cancer risk in nonsmokers and GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphism // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2000. V. 9. No. 8. P. 827 - 833.

194. Marandi T., Dahl M.-L., Rago L. et al. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 53. P. 257 - 260.

195. Masimirembwa C. M., Johansson I., Hasler J. A., Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2D6 in Zimbabwean population //

Pharmacogenetics. 1993. V. 3. P. 275 - 280.

196. McDonald M. G., Rieder M. J., Nakano M. et al. CYP4F2 is a vitamin K 1 oxidase; an explanation for altered warfarin dose in carries of the V433M variant // Mol. Pharmacol. 2009. V. 75. No. 6. P. 1337 - 1346.

197. McGiff J., Quilley J. 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid and

epoxyeicosatrienoic acids and blood pressure // Cur. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001. V. 10. P. 231 -237.

198. McLellan R. A., Oscarson M., Alexandrie A.-K. et al. Characterization of a human glutathione S-transferase )i cluster containing a duplicated GSTM1 gene that

causes ultra rapid enzyme activity // Molecular Pharmacology. 1997. V. 52. No. 6. P. 958 - 965.

199. Mitrunen K., Jourenkova N., Kataja V. et al. Glutathione ^-transferase Ml, M3, PI, and T1 genetic polymorphisms and susceptibility to breast cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2001. V.10. No. 3. P. 229 - 236.

200. Mo Z., Gao Y., Cao Y. et al. An updating meta-analysis of the GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms and prostate cancer: a HuGE review // Prostate. 2009. V. 69. No. 6. P. 662 - 688.

201. Morais S. M. F., Schweiki H., Blaisdell J., Goldstein J.A. Gene structure and upstream regulatory regions of human CYP2C9 and CYP2C18 II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V. 194. P. 194 - 201.

202. Nakazato H., Suzuki K., Matsui H. et al. Association of genetic polymorphisms of glutathione-S-transferasetransferase genes (GSTM1, GSTT1 and GSTP1) with familial prostate cancer risk in a Japanese population // Anticancer Res. 2003. V. 23. P. 2897 - 2902.

203. Nasu K., Kubota T., Ishizaki T. Genetic analysis of CYP2C9 polymorphism in a Japanese population // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. P. 405 - 409.

204. Nebert D. W. Drug - metabolizing enzymes, polymorphisms and interindividual response to environmental toxicants // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. V. 38. P. 857- 861.

205. Nishida Y., Fukuda T., Yamamoto L., Asuma J. CYP2D6 genotypes in a Japanese population: low frequencies of CYP2D6 gene duplication but high frequencies of CYP2D6*10 II Pharmacogenetics. 2000. V. 10. P. 567 - 570.

206. Oldenburg J., Bevans C. G., Muller C. R., Watzka M. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle // Antioxid. Redox. Signal. 2006. V. 8. No. 3 - 4. P. 347 - 353.

207. Oldenburg J., Watzka M., Rost S., Muller C. R. VKORC1: molecular taget of coumarins // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2007. V. 5. Suppl. 1. P. 1 - 6.

208. Olshan A. F., Weissler M. C„ Watson M. A., Bell D. A. GSTM1, GSTT1, GSTP1, CYP1A1, and NAT1 polymorphisms, tobacco use, and the risk of head and neck cancer// Cancer Epidemiology. Biomarkers and Prevention. 2000. V. 9. No. 2. P. 185 -191.

209. Osman A., Enstrom C., Arbring K. et al. Main haplotypes and mutational analysis of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) in a Swedish population: a retrospective analysis of case records // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2006. V. 4. No. 8. P. 1723 - 1729.

210. Pearson W. R., Vorachek W. R., Xu S. et al. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1 - GSTM5 on human chromosome lpl3 // Am. J. Hum. Genetics. 1993. V. 53. P. 220 - 233.

211. Pemble S., Schroeder K. R., Spencer S. R. et al. Human glutathione S-transferase Theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. V. 300. P. 271 - 276.

212. Pilotto A., Seripa D., Franceschi M. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms // Gastroenterology. 2007. V. 133. Issue 2. P. 465 - 471.

213. Pirmohamed M., Park B. K. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions // Toxicology. 2003. V. 192. No. 1. P. 23 - 32.

214. Powell P. K., Wolf I., Jin R., Lasker J. M. Metabolism of arachidonic acid to 20-hydroxy-5,8,11,14-eicosatetraenoic acid by P450 enzymes in human liver: Involvement of CYP4F2 and CYP4A11 // The J. of Pharmacol, and Experim. Therap. 1998. V. 285. No. 3 P. 1327 - 1336.

215. Qin S., Shen L., Zhang A. et al. Systematic polymorphism analysis of the CYP2D6 gene in four different geographical Han populations in mainland China // Genomics. 2008. V. 92. P. 152 - 158.

216. Reitsma P. H.., van der Heijden J. F., Groot A. P. et al. A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk // PLOS Medicine. 2005. V. 2. Issue 10. P. 996 - 998.

217. Rettie A. E., Jones J. P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: Drug-drug interactions and pharmacogenetics // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. V. 45. P. 477 - 494.

218. Ron H. N. CYP450 pharmacogenetics for personalizing cancer therapy // Drug Resistance updates. 2008. V. 11. P. 77 - 98.

219. Ross K. A., Bigham A. W., Edwards M. et al. Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements // J. Hum. Genet. 2010. V. 55. No. 9. P. 582 - 589.

220. Ryu S. W., Kim Y. J., Kim E. Mutation analysis of CYP2D6 locus in the Korean population: identification of rare poor metabolizer alleles at the nucleotide level // Mol. Cells. 1998. V. 8. No. 6. P. 758 - 763.

221. Sacerdoti D., Gatta A., McGiff J. C. Role of cytochrome P450-dependent arachidonic acid metabolites in liver physiology and pathophysiology // Prostaglandins and other Lipid Mediators. 2003. V. 72. P. 51 - 71.

222. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Cytochrome P450 2D6 in a Caucasian Population: Allele frequencies and phenotypic consequences // Am. J. Hum. Genet. 1997. Vol. 60. P. 284 - 295.

223. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and metaanalysis // Genet Med. 2005. V. 7. No. 2. P. 97 - 104.

224. Schalekamp T., Brasse B. P., Roijers J. F. et al. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2006. V. 80. No. l.P. 13-22.

225. Schalekamp T., Brasse B. P., Roijers J. F. et al. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and phenprocoumon anticoagulation status: interaction between both genotypes affects dose requirement // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2007. V. 81. No. 2. P. 185 - 193.

226. Scott S. A., Khasawneh R., Peter I. et al Combined CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 frequencies among racial and ethnic groups // Pharmacogenomics. 2010. V. 11. No. 6. P. 781 -791.

227. Seidegard J., Vorachek W. R., Pero R. V. Pearson W. R. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilben oxide are due to a gene detection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 7293 -7297.

228. Seidegard J., Pero R. W., Markowitz M. M. et al. Isoenzyme(s) of glutathione transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study // Carcinogenesis (London). 1990. V. 11. P. 33 - 36.

229. Setiawan V. W., Zhang Z. F., Yu G. P. et al. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-controlstudy in a Chinese population // Cancer Epidemial Biomarkers Prev. 2000. V. 9. No. 1. P. 73 - 80.

230. Shaw G. L., Falk R. T., Frame J. N. et al Genetic polymorphism of CYP2D6 and lung cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998. V. 7. No. 3. P. 215-219.

231. Shi X., Zhou S., Wang Z., Zhou I. CYP1A1 and GSTM1 polymorphisms and lung cancer risk in Chinese populations: a meta-analysis // Lung Cancer. 2008. V. 59. No. 2. P. 155 - 163.

232. Silveira V., Canalle R., Scridili C. A. et al. Role of the CYP2D6, EPHX1, MPO, and NQOl genes in the susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in Brazilian children I I Environ. Mol. Mutagen. 2010. V. 51. No. 1. P. 48 - 56.

233. Singh O., Sandanaraj E., Subramanian K. et al. Influence of CYP4F2 rs 2108622 (V433M) on warfarin dose requirement in Asian patients // Drug Metab. Pharmacokinet. 2011. V. 26. No. 2. P. 130 - 136.

234. Sirotkina O., Ulitina A., Markov A., Vavilova T. The vitamin K epoxide reductase gene polymorphisms and pharmacogenetics of warfarin // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2007. V. 5. Suppl. 2. P-W- 487.

235. Sontag T. J., Parker R. S. Cytochrome P450 co - hydroxylase pathway of tocopherol catabolism. Novel mechanism of regulation of vitamin E status // The J. of Biological Chemistry. 2002. V. 277. No. 28. P. 25290 - 25296.

236. Sorensen M., Autrup H., Tjonneland A. et al. Glutathione ^-transferase T1 null-genotype is associated with an increased risk of lung cancer // Int. J. Cancer. 2004. V. 110. P. 219-24.

237. Stec D. E., Roman R. J., Flasch A., Rieder M. J. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production // Physiol Genomics. 2007. V. 30. P. 74-81.

238. Strange R. C., Matharoo B., Faulder G. C. et al The human glutathione S-transferases: a ease-control study of the incidence of the GSTT1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma // Carcinogenesis. 1991. V. 12. P. 25 - 28.

239. Suh J. W., Baek S. H., Park J. S. et al. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 gene polymorphism is associated with atherothrombotic complication after drug-eluting stent implantation: 2-center prospective cohort study // Am. Heart. J. 2009. V. 157. No. 5. P. 908 - 912.

240. Sukernik R. I., Karaphet T. M., Osipova L. P. Distribution of blood groups, serum markers and red cell enzymes in two human populations from Northern Siberia // Human Heredity. 1978. V. 28. No. 5. P. 321 - 327.

241. Sychev D. A., Ignatyev I. V., Gassanov N. A., Kukes V. G. Clinical pharmacogenetics of the biotransformation systems and carriers of medications: the fashion or the applied direction? // Pacific Medical J. 2006. No. 4. P. 21 - 26.

242. Takahashi H., Wikinson G. R., Nutescu E. A. et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African - Americans // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16. No. 2. P. 101 - 110.

243. Takeuchi F., McGinnis R., Bourgeois S. et al A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose // PloS Genet. 2009. No. 5. el000433.

244. Tamer L., Calikoglu M., Ates N. A. et. al Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma // Respirology. 2004. V. 9. P. 493 - 498.

245. Teichert M., Visser L. E., van Schaik R. H. et al. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) polymorphism and aortic calcification. The Rotterdam study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. V. 28. P. 771 - 776

246. Tew M. B., Reveille J. D., Arnett F. C. et al Glutathione S-transferase genotypes in systemic sclerosis and their association with clinical manifestations in early disease // Genes and Immunity. 2001. V. 2. P. 236 - 238.

247. Tie J-K., Nicchitta C., von Heijne G., Stafford D. Membrane topology of vitamin K epoxide reductase by in vitro translation/cotranslation // The J. of Biological Chemistry. 2005. V. 16. Issue 22. P. 16410 - 16416.

248. Tiwari A. K., Deshpande S. N., Rao A. R. Genetic susceptibility to tardive dyskinesia in chronic schizophrenia subjects: III. Lack of association of CYP3A4 and CYP2D6 gene polymorphisms / Schizophrenia Research. 2002. No. 75. P. 21 - 26.

249. Timofeeva M., Jager B., Rosenberg A. et al A multiplex real-time PCR method for detection of GSTM1 and GSTT1 copy number // Clinical Biochemistry. 2009. V. 42. P. 500 - 509.

250. Wadelius M., Chen L. Y., Downes K. et al Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose // Pharmacogenomics Journal. 2005. V. 5. P. 262 - 270.

251. Wang S., Huang J., Lai M. et al. Molecular basis of genetic variation in debrisoquin hydroxylation in Chinese subjects: Polymorphism in RFLP and DNA sequence of CYP2D6 // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. V. 53. P. 408 - 410.

252. Wang Y., Chen H., Moramy K. M. et al. Regulatory polymorphism in Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) affects gene expression and warfarin dose requirement // Blood. 2008. V. 112. No. 4. P. 1013 - 1021.

253. Wang Y., Zhen Y., Shi Y. et al Vitamin K epoxide reductase: a protein involved in angiogenesis // Mol. Cancer. Res. 2005. V. 3. No. 6. P. 317 - 323.

254. Ward N. C., Tsai I. J., Barden A. et al A single nucleotide polymorphism in the CYP4F2 but not CYP4A11 gene is associated with increased 20-HETE excretion and blood pressure // Hypertension. 2008. V. 51. P. 1393 - 1398.

255. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) II Genomics. 1996. V. 33. No. l.P. 121 - 123.

256. Wilson M. H., Grant P. J., Kain K et al Association between the risk of coronary artery disease in South Asians and a deletion polymorphism in glutathione S-transferase Ml // Biomarkers. 2003. V. 8. No. 1. P. 43 - 50.

257. Wright S. Evolution and the Genetics of Populations Volume 2: the Theory of Gene Frequencies. - Chicago: Univ. of Chicago Press, 1969. - P. 294 - 295.

258. Xie H. G., Prasad H. C., Kim R. B., Stein C. M. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. V. 54. P. 1257 - 1270.

259. Xu S., Wang Y., Roe B. et al Characterization of the human class Mu glutathion S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion // J. Biol. Chem. 1998. V. 273.No. 6. P. 3517 - 3527.

260. Yadav S. S., Ruwali M., Pant M. C. et al. Interaction of drug metabolizing cytochrome P450 2D6 poor metabolizers with cytochrome P450 2C9 and 2C19 genotypes modify the susceptibility to head and neck cancer and treatment response // Mutation research. Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2010. V. 684. Issue 1 - 2. P. 49 - 55.

261. Yamada H, Dahl M. L., Lannfelt L. et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in an elderly Swedish population // Eur. J. Clin. Pharmacology. 1998. V. 54. No. 6. P. 479-481.

262. Yang X. R., Preiffer R. M., Goldstein A. M. Influence of glutathione S-transferase (GSTM1, GSTP1, GSTT1) and cytochrome P450 (CYP1A1, CYP2D6) polymorphisms on numbers of basal cell carcinomas (BCCs) in families with the nevoid basal cell carcinoma syndrome // J. Med. Genet. 2006. V. 43. No. 4. el6.

263. Yasar U., Bennet A. M., Eliasson E. et al Allelic variants of cytochromes P450 2C modify the risk for acute myocardial infarction // Pharmacogenetics. 2003. V. 13. No. 12. P. 715 -720.

264. Ye Z., Song H. Glutathione S-transferase polymorphisms (GSTM1, GSTP1 and GSTT1) and the risk of acute leukaemia: A systematic review and meta-analysis // Europ. J. of Cancer. 2005. V. 41. P. 980 - 989.

265. Yu B.-N., Luo C.-H., Wang D. et al. CYP2C9 allele variants in Chinese hypertension patients and healthy controls // Clinica Chimica Acta. 2004. V. 348. P. 57 -61.

266. Zanger U. M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry // Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2004. V. 369. P. 23 - 37.

267. Zhou S. F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I // Clin. Pharmacogenet. 2009. V. 48. No. 11. P. 689 - 723.