Фармакогенетические маркеры для персонализации терапии сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иконникова Анна Юрьевна

• Иконникова Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Иконникова Анна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функции и полиморфизм генов, влияющих на индивидуальную чувствительность к лекарственным средствам

1.1.1. Гены семейства цитохромов Р450

1.1.1.1. СУР2С9

1.1.1.2. СУР2С19

1.1.1.3. СУР2В6

1.1.1.4. СУР4Г2

1.1.1.5. СУР3Л4 и СУР3Л5

1.1.2. Ген карбоксилэстеразы 1 (СЕБ1)

1.1.3. Гены белков-транспортеров

1.1.3.1. Семейство АВС-транспортеров

1.1.3.1.1. ЛБСБ1

1.1.3.1.2. ЛБС02

1.1.3.2. БЬС01Б1

1.1.4. Гены молекул-мишеней

1.1.5. Методы определения фармакогенетических маркеров

1.2. Фармакогенетика препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.1. Фармакогенетика антикоагулянтов

1.2.1.1. Антогонисты витамина К (варфарин)

1.2.1.2. Прямые оральные антикоагулянты

1.2.2. Фармакогенетика антиагрегантов

1.2.2.1. Блокаторы Р2У12 рецепторов

1.2.2.2. Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

1.2.3. Фармакогенетика статинов

1.2.4. Фармакогенетика антигипертензивных препаратов

1.2.5. Фармакогенетика антидепрессантов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинический материал

2.2. Выделение геномной ДНК

2.3. Анализ генетического полиморфизма с использованием биологических микрочипов

2.3.1. Дизайн и синтез олигонуклеотидных зондов

2.3.2. Технология производства биочипов

2.3.3. Дизайн и синтез праймеров

2.3.4. Одностадийная ПЦР

2.3.5. Подбор и оптимизация праймерной системы для амплификации анализируемых участков в условиях мультиплексной ПЦР

2.3.6. Гибридизация ПЦР-продукта на биочипе

2.3.7. Отмывка биочипов и детекция результатов

2.4. Анализ кривых плавления высокого разрешения

2.5. Определение делеции и амплификации гена СУР206 методом ПЦР длинных фрагментов

2.6. Определение числа копий СЕБ1Р1 и СБ81А2

2.7. ПЦР длинных фрагментов для амплификации участков СЕБ1А1 и СЕБ1А2 от промотора до интрона

2.8. Электрофорез в агарозном геле

2.9. Секвенирование по Сэнгеру

2.10. Статистическая обработка данных

2.11. Машинное обучение

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Разработка метода одновременного анализа клинически значимых фармакогенетических маркеров, ассоциированных с ответом на терапию при сердечно-сосудистых заболеваниях, с использованием технологии

биологических микрочипов

3.1.1. Выбор информативных фармакогенетических маркеров

3.1.2. Дизайн праймеров и оптимизация условий мультиплексной ПЦР

3.1.3. Выбор дискриминирующих олигонуклеотидных зондов для иммобилизации на биочипе

3.2. Определение клинически значимых фармакогенетических маркеров у пациентов, принимавших варфарин

3.3. Анализ влияния полиморфизма СЕБ1 на скорость метаболизма эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией

3.3.1. Разработка биочипа для анализа полиморфизма СЕБ1

3.3.2. Генотипирование коллекции образцов пациентов с артериальной гипертензией

3.3.3. Анализ влияния полиморфизма СЕБ1 на фармакокинетику эналаприла

3.3.3.1. СЕБ1Л1с, гб2244613, гб71647871

3.3.3.2. Гаплотипы СЕБ1Р1/СЕБ1Л2

3.4. Исследование роли генетических факторов в развитии аспиринорезистентности у пациентов с ишемическим инультом

3.4.1. Разработка биологического микрочипа для анализа генетических маркеров аспиринорезистентности

3.4.2. Анализ ассоциации генетических маркеров с лабораторными лабораторные показателями агрегации тромбоцитов при приеме аспирина у пациентов с ишемическим инсультом

3.4.3. Оценка вклада генетических и клинических факторов в развитие 104 аспиринорезистентности с использованием машинного обучения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AS - значение активности (activity score) AUC - площадь под кривой (Area Under Curve) CES1 - карбоксилэстераза

CNV - вариация числа копий (copy number variation)

CPIC - Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) CYP - ферменты семейства цитохрома Р450

DPWG - Голландская рабочая группа по фармакогенетике (The Dutch Pharmacogenetics Working Group) GGCX - гамма-глутамил карбоксилаза

GWAS - полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies) P-GP - гликопротеин P

NGS - секвенирование нового поколения (next-generation sequencing) PON1 - параоксоназа-1

SNP - single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм

ТХА2 - тромбоксан А2

VKORC1 - эпоксидредуктаза витамина К

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифостат

АК - арахидоновая кислота

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АР - аспиринорезистентность

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БМ - быстрый метаболизм

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

дНТФ - дезоксинуклеотидтрифосфаты

дУТФ - дезоксиурацилтрифосфат

е.а. - единица активности

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИПП - ингибиторы протонной помпы ЛС - лекарственное средство ММ - медленный метаболизм

МНО - международное нормализованное отношение НПР - неблагоприятные побочные реакции НМ - нормальный метаболизм

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты НТО - нетранслируемая область ОНП - однонуклеотидный полиморфизм ОШ - отношение шансов

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПМ - промежуточный метаболизм

ПОАК - прямые оральные антикоагулянты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК -рибонуклеиновая кислота

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТД - терапевтический диапазон

ТЦА - трициклические антидепрессанты

т.п.н. - тысяч пар нуклеотидов

ЦОГ - циклооксигеназа

УМ - ультрабыстрый метаболизм

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечнососудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти в мире, унося примерно 17,9 миллиона жизней ежегодно. Лекарственная терапия играет важную роль в лечении и профилактике ССЗ, однако существуют заметные межиндивидуальные различия в действии лекарственных средств (ЛС) на организм пациентов, которые могут вызывать неблагоприятные побочные реакции (НПР) или влиять на эффективность лечения. В конечном счете, это может приводить к тяжелым последствиям, в том числе, к развитию жизнеугрожающих состояний.

Полиморфизм генов, кодирующих компоненты фармакокинетического и фармакодинамического путей, является важным фактором, влияющим на эффективность и безопасность многих ЛС. Так, генетически детерминированное изменение активности ферментов системы биотрансформации (в первую очередь, изоферментов цитохрома P450 - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и др.) и белков-транспортеров (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов) оказывает влияние на концентрации ЛС и их метаболитов в плазме крови, и таким образом, может сказываться на особенностях лекарственного ответа. Изменение нуклеотидной последовательности в соответствующих генах приводит к образованию функционально неактивных белков или, наоборот, вариантов с высокой активностью. Известны пары «ген-лекарство», для которых достоверно показана ассоциация лекарственного ответа с наличием определенных аллелей. Однако в настоящее время лишь ограниченный спектр генетических маркеров имеет доказательную базу и может быть использован в клинической практике. В руководствах фармакогенетических ассоциаций, таких как CPIC (Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и DPWG (Голландская рабочая группа по фармакогенетике, The Dutch Pharmacogenetics Working Group), даны рекомендации по использованию данных о генотипах при назначении ряда ЛС,

которые используются в терапии ССЗ (варфарин, клопидогрел, статины, антидепрессанты и др.). Часто больным ССЗ назначают комплексную терапию препаратами с различными метаболическими путями, поэтому создание инструмента для одновременного анализа клинически значимых фармакогенетических маркеров является актуальной задачей, которая позволит персонализировать лечение, повысив его эффективность и безопасность.

Однако для многих ЛС роль генетических факторов в формировании лекарственного ответа и возможность применения генетических данных для персонализированного подбора терапии требуют более детального изучения. Перспективным геном для фармакогенетики является CES1, кодирующий карбоксилэстеразу 1 (CES1). CES1 отвечает за метаболизм широкого спектра ксенобиотиков, в том числе лекарств, и эндогенных соединений. Хромосомный регион, содержащий ген CES1, имеет сложную структуру. Выделяют два основных гаплотипа: в одном из них помимо гена CES1 находится нефункциональный псевдоген CES1P1, а в другом - гибрид CES1A2, большая часть кодирующей последовательности которого идентична CES1 , тогда как область от промотора до интрона 1 гомологичны CES1P1. CES1A2 обладает низкой транскрипционной активностью, экспериментальные данные об его функциональном значении ограничены. Кроме того, известны однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП, или SNP - single nucleotide polymorphism), которые приводят к изменению активности CES1, среди них наиболее изученным является замена c.428G>A (rs71647871), которая приводит к потере функции фермента. Также представляют интерес интронный полиморфизм 1168-33C>A (rs2244613), и вариант с низкой транскрипционной активностью CES1A1c.

Одним из субстратов CES1 является ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприл - антигипертензивный препарат, который широко используется для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Эналаприл представляет собой пролекарство, которое гидролизуется в печени до активного метаболита эналаприлата с помощью CES1, и активность этого фермента в значительной степени обуславливает

межиндивидуальные различия в метаболизме эналаприла. Исследовалось влияние вариантов гена CES1 на фармакокинетику эналаприла in vitro на образцах печени или на здоровых добровольцах, однако у пациентов, получавших эналаприл в процессе лечения, таких исследований не проводилось.

Также дискуссионным является вопрос о роли различных генетических факторов в развитии устойчивости к действию аспирина, или аспиринорезистентности (АР). Аспирин является препаратом, широко используемым у пациентов с ишемическим инсультом, острым коронарным синдромом и другими заболеваниями в качестве антиагрегантной терапии для предотвращения повторных ишемических событий. Однако, до 60% пациентов, демонстрируют недостаточный лекарственный ответ при приеме аспирина. Основной антитромботический эффект низких доз (75-125 мг) аспирина осуществляется за счет селективного ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - ключевого фермента, отвечающего за синтез простагландинов, которые являются предшественником тромбоксана А2 (ТХА2), вызывающего активацию и агрегацию тромбоцитов. Было показано влияние ряда генетических маркеров на устойчивость к действию аспирина; среди них выделяют как гены ЦОГ-зависимого пути активации тромбоцитов, так и не зависимые от него (гены рецепторов тромбоцитов и белков-транспортеров). Тем не менее, результаты исследований, полученных различными научными группами, не всегда воспроизводимы, что на данный момент не позволяет использовать эти генетические маркеры для оценки риска развития АР у конкретного пациента. Поиск перспективных генетических маркеров, ассоциированных с ответом на лечение аспирином, является актуальной задачей, решение которой позволит подбирать безопасную и эффективную антиагрегантную терапию.

Таким образом, фармакогенетическое тестирование при сердечнососудистых заболеваниях является перспективным подходом персонализированной медицины. Исследования и разработки в этой области, направлены на решение актуальной задачи рационального использования лекарственных средств.

Цель исследования

Целью работы является разработка метода одновременного анализа клинически значимых фармакогенетических маркеров и изучение роли генетических факторов в индивидуальном ответе на лекарственную терапию при сердечно-сосудистых заболеваниях

Задачи исследования

1. Разработать метод одновременного анализа клинически значимых фармакогенетических маркеров, ассоциированных с ответом на терапию при сердечно-сосудистых заболеваниях, с использованием технологии биологических микрочипов.

2. Определить распространенность генотипов, для которых имеются рекомендации по изменению стандартного режима дозирования препаратов, использующихся при лечения сердечно-сосудистых заболеваний, среди пациентов, принимавших варфарин (Московский регион).

3. Исследовать влияние полиморфизма гена CES1, включая его структурные варианты, на фармакокинетику эналаприла у больных с артериальной гипертензией.

4. Разработать биологический микрочип для исследования генетических маркеров аспиринорезистентности.

5. Изучить влияние генетических маркеров на лабораторные показатели агрегации тромбоцитов при приеме аспирина у пациентов с ишемическим инсультом с учетом клинических факторов, в том числе с использованием метода машинного обучения.

Научная новизна

Разработан метод одновременного анализа фармакогенетических маркеров, который охватывает известные клинически значимые варианты в генах VKORC1, CYP4F2, GGCX, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, ЛBCB1, SLCO1B1 и позволяет персонализировать назначение препаратов, применяющихся при лечении ССЗ

(например, варфарин, статины, клопидогрел, антидепрессанты), а также при других патологиях.

Впервые исследовано влияние полиморфизма гена CES1 на фармакокинетику эналаприла в когорте пациентов, получавших этот препарат в качестве антигипертензивной терапии. Впервые показано, что интронный полиморфизм 1168-33С>А (гб2244613), а также вариант CES1A1c оказывают влияние на фармакокинетику эналаприла. Полученные результаты могут внести вклад в разработку персонализированных подходов к назначению эналаприла. Обнаружено, что гаплотип CES1, содержащий CES1P1 или CES1A2, находится в неравновесном сцеплении с гб2244613, что следует учитывать при разработке процедуры генотипирования CES1.

Исследована ассоциация полиморфных маркеров в генах ITGB3, GPIba, TBXA2R, ITGA2, PLA2G7, HMOX1, PTGS1, PTGS2, ADRA2A, ABCB1, PEAR1 и межгенном регионе 9р21.3 с риском развития аспиринорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом. Впервые применен метод машинного обучения для оценки влияния генетических факторов на развитие аспиринорезистентности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Понимание роли фармакогенетических маркеров в индивидуальном ответе на лекарственную терапию при ССЗ является важным элементом правильно подобранной терапевтической тактики и позволяет прогнозировать нежелательные лекарственные реакции. Результаты данной работы позволяют оценить долю пациентов, имеющих потенциальные риски неблагоприятного лекарственного ответа среди пациентов с ССЗ (Московский регион), расширить представление о влиянии генетических вариантов CES1 на фармакокинетику широко применяемого антигипертензивного препарата эналаприла, а также демонстрируют необходимость учитывать как клинические, так и генетические факторы для оценки риска развития аспиринрезистентности.

В рамках настоящей диссертационной работы разработаны и апробированы биологические микрочипы (биочипы), которые могут найти применение для научных исследований, а также для фармакогенетического тестирования. Модель развития аспиринрезистентности у пациентов с ишемическим инсультом может представлять интерес при разработке персонализированных подходов при назначении антиагрегантной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанный метод одновременного анализа клинически значимых маркеров в генах VKORC1, CYP4F2, GGCX, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, ЛВСВ1 и SLCO1B1 предназначен для фармакогенетического тестирования с целью персонализированного назначения препаратов при лечении сердечнососудистых заболеваний.

2. Снижение скорости метаболизма эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией связано с наличием вариантов гена CES1: аллель С гб2244613, гаплотип, содержащий CES1Л2, а также вариант CES1Л1c.

3. Лабораторные показатели реактивности тромбоцитов на фоне приема аспирина отличаются у пациентов в зависимости от генотипов PTGS1 (гб1330344), ЛDRA2Л (гб4311994), TBXЛ2R (гб4523) и PEЛR1 (гб12041331).

4. Создана модель машинного обучения для прогнозирования риска развития аспиринорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом, которая включает клинические и генетические факторы.

Вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследований, в проведении экспериментальной работы (формирование коллекций образцов ДНК, разработка и оптимизация методик генотипирования, генотипирование образцов коллекций), в статистической обработке результатов и подготовке рукописей к публикации. Основные результаты работы получены автором лично или при его непосредственном участии. Часть работы, связанная с

машинным обучением, была выполнена совместно со специалистами ООО "ИНСИЛИКО" (Корзинкин Михаил Борисович).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические маркеры для персонализации терапии сердечно-сосудистых заболеваний»

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на российских и международных научных конференциях в виде постерных и устных докладов: European Human Genetics Conference (Гетеборг, 15 - 18 июня 2019г), Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis 2018 (Санкт-Петербург, 4 - 6 октября 2018 г), II Российская зимняя школа молодых ученых и врачей по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии (Москва, 12-15 февраля 2019 г), Российский конгресс по клинической фармакогеномике (Москва, 4-5 февраля 2022 г).

Статьи в рецензируемых научных журналах

1. Ikonnikova A, Kazakov R, Rodina T, Dmitriev A, Melnikov E, Zasedatelev A, Nasedkina T. The Influence of Structural Variants of the CES1 Gene on the Pharmacokinetics of Enalapril, Presumably Due to Linkage Disequilibrium with the Intronic rs2244613. // Genes (Basel). - 2022. - Т. 13. - №. 12. - С. 2225.

2. Ikonnikova A, Anisimova A, Galkin S, Gunchenko A, Abdukhalikova Z, Filippova M, Surzhikov S, Selyaeva L, Shershov V, Zasedatelev A, Avdonina M, Nasedkina T. Genetic Association Study and Machine Learning to Investigate Differences in Platelet Reactivity in Patients with Acute Ischemic Stroke Treated with Aspirin // Biomedicines. - 2022. - Т. 10. - №. 10. - С. 2564.

3. Ikonnikova A, Rodina T, Dmitriev A, Melnikov E, Kazakov R, Nasedkina T. The Influence of the CES1 Genotype on the Pharmacokinetics of Enalapril in Patients with Arterial Hypertension. // Journal of Personalized Medicine. - 2022. - Т. 12. -№. 4. - С. 580.

4. Ikonnikova AY, Filippova MA, Surzhikov SA, Pozhitnova VO, Kazakov RE, Lisitsa TS, Belkov SA, Nasedkina TV. Biochip-based approach for comprehensive pharmacogenetic testing // Drug Metabolism and Personalized Therapy. - 2021. -Т. 36. - №. 1. - С. 33-40.

5. Иконникова А.Ю., Суржиков С.А., Пожитнова В.О., Заседателев А.С., Наседкина Т.В. Использование 2'-О-метил-аналогов олигорибонуклеотидов для изменения температурных характеристик иммобилизованных зондов и повышения специфичности гибридизационного анализа // Биофизика. - 2018. - Т. 63. - №. 6. - С. 1090 - 1094

6. Иконникова А.Ю., Заседателева О.А., Суржиков С.А., Пожитнова В.О., Фесенко Д.О., Стомахин А.А., Заседателев А.С., Наседкина Т.В. Устранение влияния внутримолекулярных дуплексов на результаты гибридизационного анализа ДНК // Биофизика. - 2018. - Т. 63. - №. 6. - С. 1095-1102.

Тезисы научных конференций

1. Ikonnikova A, Gunchenko A, Galkin S, Anisimova A, Nasedkina T. Association of polymorphisms in PDE4D, ACE and GP1BA genes with clinical characteristics in patients with ischemic stroke and chronic cerebral ischemia// European Journal of Human Genetics 27 (S2), 2019, P.1320 (Тезисы конференции «European Human Genetics Conference», Гетеборг, 2019)

2. Иконникова А.Ю., Лисица Т.С., Наседкина Т.В., Лукина Г.В., Савенкова Н.А., Бодунова Н.А. Исследование влияния полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 на риск желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и ИПП // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2019;(2):21-22 (Материалы II Российской зимней школы молодых ученых и врачей по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии, Москва, 2019).

3. Иконникова А.Ю., Селяева Л.С., Наседкина Т.В., Родина Т.А., Мельников Е.С., Дмитриев А.И., Казаков Р.Е. Исследование полиморфизма генов системы регуляции артериального давления, транспортера SLCO1B1 и карбоксилэстеразы 1 (CES1) у больных артериальной гипертензией, принимающих эналаприл // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2019;(2):13-15 (Материалы II Российской зимней школы молодых ученых и врачей по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии, Москва, 2019).

4. A.Yu. Ikonnikova, V.O. Pozhitnova, T.V. Nasedkina. Biochip for predicting individual sensitivity to anticoagulants and antiaggregants //Материалы конгресса «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis», Санкт-Петербург, 2018.

5. А.Ю. Иконникова, В.О. Пожитнова, А.С. Гунченко, А.В. Анисимова, Т.В Наседкина. Биочип для фармакогенетического тестирования при назначении противосвертывающих препаратов / /Материалы конференции «Биотехнология: наука и практика», Ялта (Крым), 2018.

Патенты

1. Иконникова А.Ю., Пожитнова В.О., Наседкина Т.В., Заседателев А.С. Патент РФ № 2716589: «Способ определения полиморфных маркеров в генах CYP2C19 и CYP2D6 для определения индивидуальной чувствительности к антидепрессантам». Дата приоритета 2018-12-28. Дата публикации 2020-0312.

2. Иконникова А.Ю., Наседкина Т.В., Заседателев А.С. Патент РФ № 2695783: «Способ определения полиморфных маркеров в генах SLCO1B1, APOE и ABCB1 для определения индивидуальной чувствительности к статинам». Дата приоритета 2018-12-28. Дата публикации 2019-07-26.

3. Иконникова А.Ю., Наседкина Т.В., Заседателев А.С. Патент РФ № 2689400: «Способ анализа полиморфных маркеров в генах VKORC1, CYP4F2, CYP2C9, CYP2C19, ABCB1, ITGB3 для определения индивидуальной чувствительности

к противосвертывающим препаратам». Дата приоритета 2018-04-17. Дата публикации 2019-05-28.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, основной части (Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение), заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 19 рисунков и 18 таблиц. Список литературы включает 244 источника.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функции и полиморфизм генов, влияющих на индивидуальную чувствительность к лекарственным средствам

Путь, который ЛС проходят в организме, связан с различными физиологическими и молекулярными процессами. В процессах фармакокинетики ЛС (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) участвуют белки-транспортеры, ферменты системы биотрансформации ксенобиотиков [1]. Эти белки участвуют в процессах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС - процессы, обозначаемые аббревиатурой ADME (absorption, distribution, metabolism, elimination) [2].

Биотрансформация ЛС преимущественно осуществляется в печени, и в меньшей степени в желудочно-кишечном тракте, почках, гематоэнцефалическом барьере и других органах [3]. При этом могут образовываться как менее активные метаболиты, так и более активные (как в случае пролекарств) и даже токсичные для организма соединения [4]. Выделяют несколько фаз биотрансформации ЛС. В ходе фазы I происходит присоединение или освобождение активных функциональных групп (таких как -OH, -SH, -NH2 и др.), главным образом реакции этой фазы осуществляют изоферменты цитохрома Р450. Модифицированные промежуточные соединения далее конъюгируют с различными заряженными группами (глютатион, ацетил, метил и др.) в ходе реакций фазы II, которые катализируются ферментами трансферазами (глютатион S-трансферазы, ацетилтрансферазы, метилтрансферазы и др.) [5]. Реакции фазы I и II как правило превращают липофильное соединение в гидрофильные продукты, что облегчает их выведение с желчью или мочой [6] в ходе фазы III, осуществляемой белками-транспортерами. Для генов многих метаболизирующих ферментов и белков-транспортеров ЛС характерен генетический полиморфизм, и у носителей некоторых аллелей скорость функционирования соответствующих белков существенно изменяется (может наблюдаться как снижение или потеря функции, так и напротив повышение активности), что в свою очередь приводит к межиндивидуальным различиям в ответе на действие ЛС.

В процессах фармокодинамики задействованы молекулы-мишени и компоненты молекулярных процессов, на которые направлено действие ЛС. Кодирующие их гены также полиморфны, связь различных генетических вариантов с фенотипическими проявлениями, в том числе, в действии ЛС, активно изучаются.

Число публикаций в области фармакогенетики с каждым годом растет. Данные о влиянии генетических вариантов на различные проявления при приеме ЛС (фармакокинетические параметры, эффективность, токсичность, дозировка) накапливаются и систематизируются в базах данных, например РИагтОКБ (https://www.pharmgkb.org/) и PharmVar (https://www.pharmvar.org/). В них также содержится подробная информация с описанием генов и их аллельных вариантов, данными об их участии в метаболизме ЛС, наличие информации о применении результатов генетического тестирования при назначении ЛС в инструкциях по применению препаратов и руководствах (СР1С, DPWG и др.).

В настоящем разделе будут рассмотрены гены, полиморфизм которых влияет на формирование индивидуальных особенностей лекарственного ответа, в первую очередь для препаратов, которые используются при лечении ССЗ.

1.1.1. Гены семейства цитохромов Р450

Ферменты семейства цитохрома Р450 (СУР) представляют собой мембраносвязанные гемопротеины, содержащие от 400 до 500 аминокислотных остатков и одну группу гема в активном центре [7]. Они располагаются преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) гепатоцитов, но также присутствуют во внутренних митохондриальных мембранах стероидогенных тканей, в головном мозге. Ферменты СУР играют ключевую роль в детоксикации ксенобиотиков, клеточном метаболизме и гомеостазе [8]. Они катализируют монооксигеназную реакцию, в которой один атом молекулы кислорода взаимодействует с субстратом, а другой восстанавливается до Н20.

У человека описано 57 предположительно функциональных генов СУР и 58 псевдогенов [9], которые объединены в 18 семейств и 44 подсемейства СУР на основе сходства их последовательностей.

Для метаболизма ЛС являются важными ферменты, принадлежащие к семействам СУР1, СУР2, СУР3 и СУР4, тогда как другие выполняют в основном эндогенные функции, такие как метаболизм желчных кислот, эйкозаноидов и стероидов [10]. СУР ответственны за метаболизм примерно 75% всех применяющихся в настоящее время ЛС [11], при этом большинство реакций лекарственного метаболизма осуществляются ферментами СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6 и СУР3А4.

Внутренние и внешние факторы, воздействующие на активность ферментов СУР, могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ЛС. К ним относятся возраст, пол, гормоны, диета, некоторые патологические состояния, а также генетические факторы [8,9]. Кроме того, важную роль в активности СУР играют межлекарственные взаимодействия, в основе которых лежат индукция или ингибирование ферментативной активности [12].

Гены ферментов СУР, участвующих в метаболизме ЛС, очень полиморфны, вероятно из-за низких эволюционных ограничений, поскольку многие из них лишены существенной эндогенной функции [8,9]. Генетические варианты включают как БКР, так и варианты числа копий - дупликации и делеции крупных участков. Для аллельных вариантов генов СУР разработана номенклатура, в которой аллели обозначаются знаком «*» и числом. Всего описано более 350 аллельных вариантов этих генов. Актуальную базу данных с описанием аллелей СУР и некоторых других фармакогенов можно найти на сайте Консорциума РИагшУаг [13]. Для некоторых ферментов СУР, например, СУР2С9, СУР2С19 и СУР2Б6, генетическая изменчивость объясняет значительную часть изменчивости активности ферментов, тогда как для ряда других, таких как СУР1А2 и СУР3А4, эта доля намного меньше [12].

Аллельные варианты классифицируются как варианты с нормальной (не измененной) функцией, с потерей функции, варианты со сниженной функцией и

варианты с повышенной активностью [12]. Полиморфизмы с потерей функции могут влиять на сплайсинг, экспрессию, а также структуру белка [9]. Повышение активности СУР как правило достигается в результате увеличения числа копий гена, а также за счет изменений в промоторных областях [8]. На основе генотипа можно сделать вывод о вероятной скорости метаболизма соответствующего фермента: от медленного до сверхбыстрого. Для описания функционального статуса аллелей и предполагаемых фенотипов экспертами СР1С разработана стандартизированная терминология, в которую вносят изменения по ходу накопления информации [14].

1.1.1.1. СУР2С9

Фермент СУР2С9 участвует в метаболизме многих широко используемых препаратов, включая варфарин, флувастатин, фенитоин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), лозартан, ирбесартан, препараты сульфонилмочевины [15]. Для СУР2С9 характерна стереоселективность: например, он метаболизирует Б-варфарин и Б-аценокумарол, в то время как Я-стереоизомеры этих соединений метаболизируются другими цитохромами [16]. Примерами ингибиторов СУР2С9 являются сульфаметоксазол, флуконазол, вориконазол, метронидазол и амиодарон [15]. Известными индукторами СУР2С9 являются рифампицин, клотримазол, нифедипин, гиперфорин (активный компонент, содержащейся в зверобое), фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, диклоксациллин и др. Сообщалось о возрастных различиях в экспрессии CYP2C9. Метаболическая активность СУР2С9 возрастает линейно сразу от рождения до 20 лет, при этом наибольшее увеличение активности наблюдается в первые 2 года жизни [17].

Фермент СУР2С9 состоит из 490 аминокислот. Ген CYP2C9 содержит девять экзонов (размер гена 51,5 т.п.н.), он расположен в области размером ~390 т.п.н. в хромосомном регионе 10д23.33, где помимо CYP2C9 также располагаются гены CYP2C8, CYP2C18 и CYP2C19 (рис. 1). CYP2C8 кодируется на обратной цепи, тогда как остальные три гена кодируются на прямой цепи. Высокая степень

гомологии нуклеотидных последовательностей этих генов создает трудности при анализе некоторых полиморфных локусов [15].

Рисунок 1. А - Структура локуса, содержащего CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2C8. Стрелки указывают ориентацию генов. Б - Основные полиморфные варианты в последовательности CYP2C9. Прямоугольниками показаны экзоны гена. Адаптировано из работы Sangkuhl с соавторами, 2021 [15].

Двумя наиболее распространенными аллельными вариантами CYP2C9, приводящими к изменению активности фермента, являются аллель со сниженной функцией CYP2C9*2 (p.R144C; rsl 799853) и нефункциональный аллель CYP2C9*3 (p.I359L; rs1057910) [18]. Аллель CYP2C9*2 был обнаружен с большей частотой в популяциях Европы (13%), Центральной/Южной Азии (11%), Ближнего Востока (13%) и латиноамериканцев (8%), но реже в других популяциях (<3%). Аллель CYP2C9*3 наиболее часто встречается в Центральной/Южной Азии (11%), Европе (7,6%) и Ближнем Востоке (8,3%) по сравнению с другими популяциями (<4%). Другие аллельные варианты, влияющие на активность, включая CYP2C9*5 (<1,2%), *6 (<0,9%), *8 (<7,6%) и *11 (<2,6%), чаще всего наблюдаются у лиц с африканского происхождения [19].

На сегодняшний день вариации числа копий (CNV - copy number variation) для CYP2C9 не описаны, но в редких случаях этот ген может быть частью крупных перестроек - делеций или дупликаций, в которые также могут быть вовлечены дополнительные гены, фланкирующие локус CYP2C [19]. Такие события встречаются редко (0,009%), и как правило не включены в панели генотипирования.

Была разработана система для определения вероятного фенотипа CYP2C9 на основе генотипа (таблица 1) [20]. Каждому аллелю присвоено значение активности (AS - activity score) равное 0, 0,5 или 1, что соответствует отсутствию функции, сниженной функции или нормальной функции соответственно. В зависимости от суммы AS, присвоенных каждому аллелю в диплотипе, выделяют следующие типы вероятного фенотипа CYP2C9, т.е. скорости метаболизма фермента в отношении его субстратов: AS 0 и 0,5 - медленный метаболизм (ММ), AS 1 и 1,5 - промежуточный метаболизм (ПМ), AS 2 - нормальный метаболизм (НМ). Например, для генотипа CYP2C9*2/*3 расчет производится следующим образом: 0,5 (CYP2C9*2, аллель со сниженной активностью) плюс 0 (CYP2C9*3, нефункциональный аллель), что дает AS 0,5. Вероятный фенотип при таком генотипе - ММ. При этом для одной категории вероятного метаболизма могут быть даны разные рекомендации по назначению ЛС, а зависимости от значения AS. Например, в руководстве CPIC для CYP2C9 и НПВП [20] рекомендация различается между AS 1 и AS 1,5 CYP2C9, хотя оба варианта относятся в категории ПМ.

Таблица 1. Определение вероятного фенотипа CYP2C9 на основании

генотипа

Вероятный AS Генотипы Примеры

фенотип диплотипов

Нормальный метаболизм 2 два аллеля с нормальной функцией *1/*1

(НМ)

Промежуточный метаболизм 1.5 один аллель с нормальной функцией и один аллель со сниженной функцией *1/*2

(ПМ) 1 один аллель с нормальной функцией и один нефункциональный аллель или два аллеля со сниженной функцией *1/*3, *2/*2

Медленный 0.5 один аллель со сниженной функцией и *2/*3

метаболизм один нефункциональный аллель

(ММ) 0 два нефункциональных аллеля *3/*3

Тип не комбинации аллелей с неопределенной *1/*7, *1/*10,

метаболизма не определено и/или неизвестной функцией *7/*10, *1/*57

определен

Полиморфизм гена СУР2С9 оказывает существенного влияние на результаты лечения при приёме препаратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как варфарин и фенитоин [21,22]. Напротив, хотя вариации СУР2С9 влияют на метаболизм лозартана (препарат с широким терапевтическим диапазоном), неясно, приводит ли это к клинически значимым эффектам [15]. Также стоит отметить, что активность разных аллелей СУР2С9 может зависеть от конкретного субстрата.

На сегодняшний день опубликовано четыре руководства СР1С, которые учитывают результаты фармакогенетического тестирования гена СУР2С9: для варфарина [21], флувастатина [23], фенитоина/фосфенитоина [22] и НПВП [20].

1.1.1.2. СУР2С19

Фермент СУР2С19 участвует в метаболизме многих клинически значимых препаратов, в том числе клопидогрела, бензодиазепинов, ингибиторов протонной помпы (ИПП), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклических антидепрессантов (ТЦА) и вориконазола [24]. СУР2С19 также метаболизирует эндогенные вещества, такие как мелатонин и прогестерон. Флуконазол, флуоксетин и флувоксамин являются известными ингибиторами СУР2С19, рифампицин, эфавиренз и зверобой продырявленный - индукторами [25]. К снижению активности СУР2С19 может приводить воспаление [24,26]. Сообщалось о более высокой активности СУР2С19 у женщин, чем у мужчин [24]. Активность СУР2С19 также меняется с возрастом: самые низкие показатели наблюдаются у плода и самые высокие у детей, а далее снижаются [27].

Ген СУР2С19 является самым длинным из четырех генов подсемейства СУР2С, расположенных в локусе на хромосоме 10д23.33 (СУР2С8, СУР2С9, СУР2С18 и СУР2С19) (рис. 2А) [24]. Длина гена СУР2С19 составляет 93,9 т.п.н., он состоит из девяти экзонов (рис. 2Б), кодирующих белок из 490 аминокислот. На данный момент описано 37 аллельных вариантов СУР2С19. Наиболее распространенным нефункциональным аллелем является СУР2С19*2 (е.68Ш>Л; гб4244285), он встречается с частотой 18% у африканцев и европейцев и более

30% в азиатских популяциях [28]. Другие аллели со сниженной функцией или ее отсутствием (*3-*8) обычно встречаются редко, за исключением CYP2C19*3 (с.6360>Л; гб4986893), у выходцев из Восточной Азии его с частота около 7% [24]. Важным открытием для изучения фармакогенетики CYP2C19 стала идентификация аллеля CYP2C19*17 (с.-806С>Т; гб12248560), который связан с повышенной активностью фермента [29]. Этот аллель приводит к усилению транскрипции [30]. Он часто встречается у европейцев и африканцев (~23%), реже у смешанных американцев и выходцев из Южной Азии (12-14%) и почти отсутствует в Восточной Азии [24]. Описаны довольно редкие делеции и дупликации, которые затрагивают CYP2C19, а также с другие гены в локусе СУР2С [19,31]. Полные и частичные делеции CYP2C19 были обозначены как аллели CYP2C19*36 и *37 [24].

Рисунок 2. Локус, содержащий ген CYP2C19. А - схема локуса, содержащего гены CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2C8 (стрелками указано направление генов). Показаны варианты полной или частичной делеции гена (аллели *36 и *37 соответственно). Б - нуклеотидные замены в последовательности гена CYP2C19, определяющие аллели CYP2C19*2-*10 и *17. Адаптировано из работы БоИоп с соавторами [24].

Аналогично другим цитохромам, для аллелей СУР2С19 было дано определение функции - повышенная (например, *17), нормальная (например, *1), пониженная (например, *9) или отсутствие функции (например, *2,*3), а также неизвестная функция (например, * 12,* 14). Принцип определения вероятного метаболизма описан ранее в п.1.1.1.1. Вероятный фенотип СУР2С19 варьирует от ММ до быстрого (БМ) и ультрабыстрого (УМ) типа метаболизма (таблица 2) [32]. В 2020 году были выделены новые, не упоминаемые ранее варианты фенотипов: вероятно промежуточный метаболизм, вероятно медленный метаболизм, рекомендации для «вероятных» фенотипов такие же, как и для соответствующих подтвержденных фенотипов [33].

Таблица 2. Определение вероятного фенотипа СУР2С19 на основе

генотипа

Вероятный фенотип Генотип Примеры диплотипов СУР2С19

Ультрабыстрый метаболизм два аллеля с повышенной функцией *17/*17

Быстрый метаболизм один аллель нормальной функцией и один аллель с повышенной функцией *1/*17

Нормальный метаболизм два аллеля с нормальной функцией *1/*1

Вероятно промежуточный метаболизм один аллель с нормальной функцией и один аллель со сниженной функцией или один аллель с повышенной функцией и один аллель со сниженной функцией или два аллеля со сниженной функцией *1/*9, *9/*17 *9/*9

Промежуточный метаболизм один аллель с нормальной функцией и один нефункциональный аллель или один аллель с повышенной функцией и один нефункциональный аллель *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17

Вероятно медленный метаболизм один аллель со сниженной функцией и один нефункциональный аллель *2/*9, *3/*9

Медленный метаболизм два нефункциональных аллеля *2/*2, *3/*3, *2/*3

Не определено один или два аллеля с неизвестной функцией *1/*12, *12/*14

На сегодняшний день опубликовано четыре руководства СР1С, которые учитывают результаты фармакогенетического тестирования гена CYP2C19: для клопидогрела [18], СИОЗС [34], ТЦА [35], вориконазола [36] и ИПП [33].

1.1.1.3. СУР2Б6

СУР2Б6 является важным и хорошо изученным членом суперсемейства СУР. Белок СУР2Б6, локализующийся в ЭПР, экспрессируется в печени, мозге, кишечнике и лимфоидных клетках [37]. Хотя СУР2Б6 составляет всего 2-4% от общего содержания СУР в печени [38], он является основным ферментом, метаболизирующим ЛС, т.к. участвует в биотрансформации примерно 20% широко используемых лекарств [39]. СУР2Б6 отвечает за метаболизм таких препаратов, как опиоиды (например, кодеин, трамадол), антидепрессанты (например, СИОЗС, ТЦА), антигипертензивные препараты (например, метопролол, бисопролол), нейролептики (например, арипипразол, клозапин, пимозид) и противоопухолевый препарат тамоксифен [40]. Также СУР2Б6 имеет многочисленные эндогенные субстраты [40].

Скорость микросомального метаболизма, опосредованного СУР2Б6, может различаться у разных людей в 60 раз [41]. Примерами сильных ингибиторов СУР2Б6 являются флуоксетин, пароксетин и бупропион, а также некоторые пищевые продукты и содержащиеся в них химические вещества, например, сезамин и куркумин [40]. На данный момент не выявлено лекарственных индукторов СУР2Б6, поэтому фенотип ультрабыстрого метаболизма видимо обуславливается преимущественно генетически. Также было замечено, что активность СУР2Б6 может повышаться при беременности [42].

Ген CYP2D6 является высокополиморфным, его генетические варианты вносят важный вклад в функциональную активность белка. Полиморфные варианты CYP2D6 включают как БКР, так и крупные вставки, делеции, мультипликации, тандемные повторы и гибриды [41].

Ген CYP2D6 относительно короткий, его длина составляет ~4,3 т.п.н., он расположен на длинном плече хромосомы 22 (22q13.2) и содержит девять

экзонов. Именно для CYP2D6 впервые была предложена система обозначения аллелей со знаком «*» [43], которая далее стала широко применяться для других генов СУР, а также некоторых других фармакогенов. В настоящее время описано 133 аллельных варианта CYP2D6 [44]. Примером аллеля с неизмененной функцией является аллель CYP2D6*2. Аллели *3, *4 и *6 приводят к синтезу нефункционального фермента. Аллели со сниженной функцией могут обладать разной активностью (ЛБ) - от 0,25 (аллель *10) до 0,5 (аллели *9, 41).

Одной из основных сложностей в генотипировании CYP2D6 является проблема нефункциональных псевдогенов с высокой гомологией нуклеотидной последовательности - CYP2D7 и CYP2D8. Все три гена состоят из девяти экзонов, а в CYP2D6 и CYP2D7 имеются идентичные повторяющиеся последовательности, обозначенные ЯБР6 и ЯБР7 соответственно [44] (рис.3Л). Многие 8КР, определяющие гаплотип CYP2D6, например, гб35742686 (*3), имеют идентичные фланкирующие последовательности в CYP2D6 и CYP2D7, что представляет проблему для точного определения генотипа. Такое сходство, особенно между CYP2D7 и CYP2D6, требует, чтобы метод определения генотипа был высокоспецифичным в отношении CYP2D6 [39,40].

Рисунок 3. Схемы основных типов структурных вариантов CYP2D6. A -расположение CYP2D6, CYP2D7 и CYP2D8 дикого типа, B - примеры структурных вариантов с участием CYP2D6. Адаптировано из работы Taylor с соавторами [40].

Для гена СУР2В6 характерны разнообразные СКУ. Так, аллель СУР2В6*5 представляет собой полную делецию гена соответствующей с полной потерей функции, он встречается у 3-6% населения Африки, Европы и Восточной Азии. Распространенность этого аллеля отличается между субпопуляциями, например, его частота постепенно увеличивается от 1 до 6% от южных к северным странам Европы [45]. Точки разрыва при делеции СУР2В6*5 происходят в высокогомологичных последовательностях ЯБР6 и КЕР7 [46], в результате чего образуется последовательность ЯЕРёе1, состоящая из слитых элементов ЯБР6 и ЯБР7.

Другой разновидностью СКУ является амплификация гена СУР2В6. Значение этого типа вариации на скорость метаболизма СУР2Б6 зависит от функциональности амплифицированного аллеля. Увеличение количества копий

функциональных аллелей CYP2D6 повышает скорость метаболизма в отношении его субстратов, тогда как при амплификации нефункциональных аллелей скорость метаболизма не зависит от их числа [40]. В некоторых исследованиях сообщалось о 13 копиях CYP2D6 в геноме одного человека [47]. Считается, что человек с более чем двумя функциональными копиями CYP2D6 имеет ультрабыстрый метаболизм СУР2Б6. CYP2D6*1, *2 и *4 являются наиболее распространенными аллелями, для которых наблюдаются амплификации, они обозначаются как 'CYP2D6*1xN', '*2х№ и '*4х№ соответственно [48]. Были идентифицированы и другие более редкие амплификации, включая CYP2D6*6xN, *10х^ *17х^ *36х^ *41х^ *43xN и *45xN [49].

В отличие амплификаций, в тамдемных повторах содержатся две или более копий гена с неидентичными вариациями между генными единицами [40]. В большинстве тандемов по крайней мере одна копия гена представляет собой гибрид CYP2D7-2D6 или CYP2D6-2D7.

Также описано множество различных гибридов с участием CYP2D6, которые обычно включают последовательности CYP2D6 и CYP2D7 (рис. 3Б) [40]. Обычно встречаются варианты 5'-CYP2D6-2D7-3' (например, аллели *36 и *61) и 5'-CYP2D7-2D6-3' (такие аллели сгруппированы под обозначением CYP2D6*13). Также участки последовательности из CYP2D7 могут быть встроены в CYP2D6 в разных точках [39,40].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иконникова Анна Юрьевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fan J. Pharmacokinetics // Biochem Pharmacol. - 2014 . - T. 87, № 1. - C. 93-120.

2. Mirzaev K., Fedorinov D., Ivashchenko D., Sychev D. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia // Pharmacogenomics. - 2019. - Т. 20. - №. 11. - С. 847865.

3. Katara P., Yadav A. Pharmacogenes (PGx-genes): Current understanding and future directions // Gene. - 2019. - Т. 718. - С. 144050.

4. Sim S.C., Kacevska M., Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects // The pharmacogenomics journal. - 2013. - Т. 13. - №. 1. - С. 1-11

5. Jancova P., Anzenbacher P., Anzenbacherova E. Phase II drug metabolizing enzymes // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2010. - Т. 154. - №. 2. - С. 103-116.

6. Ingelman-Sundberg M., Rodriguez-Antona C. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2005. -Т. 360. - №. 1460. - С. 1563-1570.

7. Zhao M., Ma J., Li M., Zhang Y., Jiang B., Zhao X., Huai C., Shen L., Zhang N., He L., Qin S. Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in Humans // International journal of molecular sciences. - 2021. - Т. 22. - №. 23. - С. 12808.

8. Manikandan P., Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review // Current drug targets. - 2018. - Т. 19. - №. 1. - С. 38-54.

9. Tornio A., Backman J.T. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update // Advances in pharmacology. - 2018. - Т. 83. - С. 3-32.

10. Nebert D. W., Russell D. W. Clinical importance of the cytochromes P450 // The Lancet. - 2002. - Т. 360. - №. 9340. - С. 1155-1162.

11. Waring R. H. Cytochrome P450: genotype to phenotype // Xenobiotica. - 2020. - Т. 50. - №. 1. - С. 9-18.

12. Zanger U. M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacology & therapeutics. - 2013. - T. 138. - №. 1. - C. 103-141.

13. Gaedigk A., Dinh J.C., Jeong H., Prasad B., Leeder J.S. Ten years' experience with the CYP2D6 activity score: A perspective on future investigations to improve clinical predictions for precision therapeutics // Journal of personalized medicine. -2018. - T. 8. - №. 2. - C. 15.

14. Caudle, K. E., Dunnenberger, H. M., Freimuth, R. R., Peterson, J. F., Burlison, J. D., Whirl-Carrillo, M., et al. Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: Consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) // Genetics in Medicine. - 2017. - T. 19. - №. 2. - C. 215-223.

15. Sangkuhl K., Claudio-Campos K., Cavallari L.H., Agundez J., Whirl-Carrillo M., Duconge J., Del Tredici A.L., Wadelius M., Rodrigues Botton M., Woodahl E.L., Scott S.A., Klein T.E., Pratt V.M., Daly A.K., Gaedigk A. PharmVar GeneFocus: CYP2C9 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - T. 110. - №. 3. - C. 662-676.

16. Hooper W.D., Pool W.F., Woolf T.F., Gal J. Stereoselective hydroxylation of tacrine in rats and humans // Drug metabolism and disposition. - 1994. - T. 22. -№. 5. - C. 719-724.

17. Zane N.R., Chen Y., Wang M.Z., Thakker D.R. Cytochrome P450 and flavin-containing monooxygenase families: age-dependent differences in expression and functional activity // Pediatric research. - 2018. - T. 83. - №. 2. - C. 527-535.

18. Lee C. R., Goldstein J. A., Pieper J. A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics and genomics. - 2002. - T. 12. - №. 3. - C. 251-263.

19. Botton M.R., Lu X., Zhao G., Repnikova E., Seki Y., Gaedigk A., Schadt E.E., Edelmann L., Scott S.A. Structural variation at the CYP2C locus: Characterization of deletion and duplication alleles // Human mutation. - 2019. - T. 40. - №. 11. - C. e37-e51.

20. Theken K.N., Lee C.R., Gong L., Caudle K.E., Formea C.M., Gaedigk A., Klein T.E., Agundez J., Grosser T. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - T. 108. - №. 2. - C. 191200.

21. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., Whirl-Carrillo M., Stein C.M., Scott S.A., Lee M.T., Gage B.F., Kimmel S.E., Perera M.A., Anderson J.L., Pirmohamed M., Klein T.E., Limdi N.A., Cavallari L.H., Wadelius M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. -T. 102. - №. 3. - C. 397-404.

22. Karnes J.H., Rettie A.E., Somogyi A.A., Huddart R., Fohner A.E., Formea C.M., Ta Michael Lee M., Llerena A., Whirl-Carrillo M., Klein T.E., Phillips E.J., Mintzer S., Gaedigk A., Caudle K.E., Callaghan J.T. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C9 and HLA-B Genotypes and Phenytoin Dosing: 2020 Update // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - T. 109. -№. 2. - C. 302-309.

23. Cooper-DeHoff R.M., Niemi M., Ramsey L.B., Luzum J.A., Tarkiainen E.K., Straka R.J., Gong L., Tuteja S., Wilke R.A., Wadelius M., Larson E.A., Roden D.M., Klein T.E., Yee S.W., Krauss R.M., Turner R.M., Palaniappan L., Gaedigk A., Giacomini K.M., Caudle K.E., Voora D. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2022. - T. 111. - №. 5. - C. 1007-1021.

24. Botton M.R., Whirl-Carrillo M., Del Tredici A.L., Sangkuhl K., Cavallari L.H., Agundez J., Duconge J., Lee M., Woodahl E.L., Claudio-Campos K., Daly A.K., Klein T.E., Pratt V.M., Scott S.A., Gaedigk A. PharmVar GeneFocus: CYP2C19 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - T. 109. - №. 2. - C. 352-366.

25. Malki M. A., Pearson E. R. Drug-drug-gene interactions and adverse drug reactions // The pharmacogenomics journal. - 2020. - T. 20. - №. 3. - C. 355-366.

26. Gravel S., Chiasson J.L., Turgeon J., Grangeon A., Michaud V. Modulation of CYP450 Activities in Patients With Type 2 Diabetes // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - T. 106. - №. 6. - C. 1280-1289.

27. Goldstein J. A., De Morais S. M. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily // Pharmacogenetics. - 1994. - T. 4. - №. 6. - C. 285-299.

28. Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V. M. Worldwide distribution of cytochrome P450 alleles: a meta-analysis of population-scale sequencing projects // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - T. 102. - №. 4. - C. 688-700.

29. Sim S.C., Risinger C, Dahl M.L., Aklillu E., Christensen M., Bertilsson L., Ingelman-Sundberg M. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2006. - T. 79. - №. 1. -C. 103-113.

30. Mwinyi J., Hofmann Y., Pedersen R.S., Nekvindová J., Cavaco I., Mkrtchian S., Ingelman-Sundberg M. The transcription factor GATA-4 regulates cytochrome P4502C19 gene expression // Life sciences. - 2010. - T. 86. - №. 19-20. - C. 699706.

31. Santos M., Niemi M., Hiratsuka M., Kumondai M., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M., Rodríguez-Antona C. Novel copy-number variations in pharmacogenes contribute to interindividual differences in drug pharmacokinetics // Genetics in Medicine. - 2018. - T. 20. - №. 6. - C. 622-629.

32. Lee C.R., Luzum J.A., Sangkuhl K., Gammal R.S., Sabatine M.S., Stein C.M., Kisor D.F., Limdi N.A., Lee Y.M., Scott S.A., Hulot J.S., Roden D.M., Gaedigk A., Caudle K.E., Klein T.E., Johnson J.A., Shuldiner A.R. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2022. - T. 112. -№. 5. - C. 959-967.

33. Lima J.J., Thomas C.D., Barbarino J., Desta Z., Van Driest S.L., El Rouby N., Johnson J.A., Cavallari L.H., Shakhnovich V., Thacker D.L., Scott S.A., Schwab M., Uppugunduri C., Formea C.M., Franciosi J.P., Sangkuhl K., Gaedigk A., Klein

T.E., Gammal R.S., Furuta T. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - T. 109. - №. 6. - C. 1417-1423.

34. Hicks J.K., Bishop J.R., Sangkuhl K., Müller D.J., Ji Y., Leckband S.G., Leeder J.S., Graham R.L., Chiulli D.L., LLerena A., Skaar T.C., Scott S.A., Stingl J.C., Klein T.E., Caudle K.E., Gaedigk A.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - T. 98. - №. 2. - C. 127-134.

35. Hicks J.K., Sangkuhl K., Swen J.J., Ellingrod V.L., Müller D.J., Shimoda K., Bishop J.R., Kharasch E.D., Skaar T.C., Gaedigk A., Dunnenberger H.M., Klein T.E., Caudle K.E., Stingl J.C. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update // Clinical pharmacology and therapeutics. -2017. - T. 102. - №. 1. - C. 37.

36. Moriyama B., Obeng A.O., Barbarino J., Penzak S.R., Henning S.A., Scott S.A., Agundez J., Wingard J.R., McLeod H.L., Klein T.E., Cross S.J., Caudle K.E., Walsh T.J. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Voriconazole Therapy // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - T. 102. - №. 1. - C. 45-51.

37. Gopisankar M. G. CYP2D6 pharmacogenomics // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2017. - T. 18. - №. 4. - C. 309-313.

38. Williams I.S., Gatchie L., Bharate S.B., Chaudhuri B. Biotransformation, using recombinant CYP450-expressing baker's yeast cells, identifies a novel cyp2d6.10 a122v variant which is a superior Metabolizer of codeine to morphine than the wildtype enzyme // ACS omega. - 2018. - T. 3. - №. 8. - C. 8903-8912.

39. Yang Y., Botton M.R., Scott E.R., Scott S.A. Sequencing the CYP2D6 gene: From variant allele discovery to clinical pharmacogenetic testing // Pharmacogenomics. -2017. - T. 18. - №. 7. - C. 673-685.

40. Taylor C., Crosby I., Yip V., Maguire P., Pirmohamed M., Turner R.M. A Review of the Important Role of CYP2D6 in Pharmacogenomics // Genes (Basel). - 2020. -T. 11. - №. 11. - C. 1295.

41. Pan X., Ning M., Jeong H. Transcriptional regulation of CYP2D6 expression // Drug Metabolism and Disposition. - 2017. - T. 45. - №. 1. - C. 42-48.

42. Shah R.R., Smith R.L. Addressing phenoconversion: The Achilles' heel of personalized medicine // British journal of clinical pharmacology. - 2015. - T. 79. -№. 2. - C. 222-240.

43. Daly A.K., Brockmoller J., Broly F., Eichelbaum M., Evans W.E., Gonzalez F.J., Huang J.D., Idle J.R., Ingelman-Sundberg M., Ishizaki T., Jacqz-Aigrain E., Meyer U.A., Nebert D.W., Steen V.M., Wolf C.R., Zanger U.M. Nomenclature for human CYP2D6 alleles // Pharmacogenetics and Genomics. - 1996. - T. 6. - №. 3. - C. 193-201.

44. Nofziger C., Turner A.J., Sangkuhl K., Whirl-Carrillo M., Agúndez J., Black J.L., Dunnenberger H.M., Ruano G., Kennedy M.A., Phillips M.S., Hachad H., Klein T.E., Gaedigk A. PharmVar GeneFocus: CYP2D6 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - T. 107. - №. 1. - C. 154-170.

45. Petrovic J., Pesie V., Lauschke V.M. Frequencies of clinically important CYP2C19 and CYP2D6 alleles are graded across Europe // European journal of human genetics. - 2020. - T. 28. - №. 1. - C. 88-94.

46. Gaedigk A. Complexities of CYP2D6 gene analysis and interpretation // International review of psychiatry. - 2013. - T. 25. - №. 5. - C. 534-553.

47. Ramírez B., Niño-Orrego M.J., Cárdenas D., Ariza K.E., Quintero K., Contreras Bravo N.C., Tamayo-Agudelo C., González M.A., Laissue P., Fonseca Mendoza D.J. Copy number variation profiling in pharmacogenetics CYP-450 and GST genes in Colombian population // BMC medical genomics. - 2019. - T. 12. - C. 1-9.

48. Beoris M., Wilson J.A., Garces J.A., Lukowiak A.A. CYP2D6 copy number distribution in the US population // Pharmacogenetics and genomics. - 2016. - T. 26. - №. 2. - C. 96.

49. Gaedigk A., Fuhr U., Johnson C., Berard L.A., Bradford D., Leeder J.S. CYP2D7-2D6 hybrid tandems: Identification of novel CYP2D6 duplication arrangements and implications for phenotype prediction // Pharmacogenomics. - 2010. - T. 11. - №. 1. - C. 43-53.

50. Caudle K.E., Sangkuhl K., Whirl-Carrillo M., Swen J.J., Haidar C.E., Klein T.E., Gammal R.S., Relling M.V., Scott S.A., Hertz D.L., Guchelaar H.J., Gaedigk A. Standardizing CYP2D6 Genotype to Phenotype Translation: Consensus Recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group // Clinical and translational science. -

2020. - T. 13. - №. 1. - C. 116-124.

51. Hertz D.L., Snavely A.C., McLeod H.L., Walko C.M., Ibrahim J.G., Anderson S., Weck K.E., Magrinat G., Olajide O., Moore S., Raab R., Carrizosa D.R., Corso S., Schwartz G., Peppercorn J.M., Evans J.P., Jones D.R., Desta Z., Flockhart D.A., Carey L.A., Irvin WJ Jr. In vivo assessment of the metabolic activity of CYP2D6 diplotypes and alleles // British journal of clinical pharmacology. - 2015. - T. 80. -№. 5. - C. 1122-1130.

52. Brown J.T., Bishop J.R., Sangkuhl K., Nurmi E.L., Mueller D.J., Dinh J.C., Gaedigk A., Klein T.E., Caudle K.E., McCracken J.T., de Leon J., Leeder J.S. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - T. 106. - №. 1. - C. 94-102.

53. Crews K.R., Monte A.A., Huddart R., Caudle K.E., Kharasch E.D., Gaedigk A., Dunnenberger H.M., Leeder J.S., Callaghan J.T., Samer C.F., Klein T.E., Haidar C.E., Van Driest S.L., Ruano G., Sangkuhl K., Cavallari L.H., Müller D.J., Prows C.A., Nagy M., Somogyi A.A., Skaar T.C. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -

2021. - T. 110. - №. 4. - C. 888-896.

54. Goetz M.P., Sangkuhl K., Guchelaar H.J., Schwab M., Province M., Whirl-Carrillo M., Symmans W.F., McLeod H.L., Ratain M.J., Zembutsu H., Gaedigk A., van

Schaik R.H., Ingle J.N., Caudle K.E., Klein TE. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2018. - T. 103. - №. 5. - C. 770-777.

55. Bell G.C., Caudle K.E., Whirl-Carrillo M., Gordon R.J., Hikino K., Prows C.A., Gaedigk A., Agundez J., Sadhasivam S., Klein T.E., Schwab M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2017. - T. 102. - №. 2. - C. 213.

56. Alvarellos M.L., Sangkuhl K., Daneshjou R., Whirl-Carrillo M., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP4F2 // Pharmacogenetics and genomics. - 2015. - T. 25. - №. 1. - C. 41.

57. Kim M.S., Pinto S.M., Getnet D., Nirujogi R.S., Manda S.S., Chaerkady R., Madugundu A.K., Kelkar D.S., Isserlin R., Jain S., et al. A draft map of the human proteome // Nature. - 2014. - T. 509. - №. 7502. - C. 575-581.

58. Kikuta Y., Miyauchi Y., Kusunose E., Kusunose M. Expression and molecular cloning of human liver leukotriene B4 omega-hydroxylase (CYP4F2) gene // DNA and cell biology. - 1999. - T. 18. - №. 9. - C. 723-730.

59. Hsu M.H., Savas U., Griffin K.J., Johnson E.F. Human cytochrome p450 family 4 enzymes: function, genetic variation and regulation // Drug metabolism reviews. -2007. - T. 39. - №. 2-3. - C. 515-538.

60. McDonald M.G., Rieder M.J., Nakano M., Hsia C.K., Rettie A.E. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant // Molecular pharmacology. - 2009. - T. 75. - №. 6. - C. 13371346.

61. Stec D.E., Roman R.J., Flasch A., Rieder M.J. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production // Physiological genomics. - 2007. - T. 30. - №. 1. - C. 74-81.

62. Zhang, H. F., Wang, H. H., Gao, N., Wei, J. Y., Tian, X., Zhao, Y., et al. (2016). Physiological content and intrinsic activities of 10 cytochrome P450 isoforms in

human normal liver microsomes // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2016. - T. 358. - №. 1. - C. 83-93.

63. Zhou, S. F. (2008). Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4 // Current drug metabolism. - 2008. - T. 9. - №. 4. - C. 310322.

64. Werk A. N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - T. 96. - №. 3. - C. 340-348.

65. Wang D., Guo Y., Wrighton S. A., Cooke G. E., Sadee W. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs // The pharmacogenomics journal. - 2011. - T. 11. - №. 4. - C. 274-286.

66. Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M., Peterson J.F., Stein C.M., Sadee W., Wang D., Vinks A.A., He Y., Swen J.J., Leeder J.S., van Schaik R., Thummel K.E., Klein T.E., Caudle K.E., MacPhee I.A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - T. 98. - №. 1. - C. 19-24.

67. Merali Z., Ross S., Paré G. The pharmacogenetics of carboxylesterases: CES1 and CES2 genetic variants and their clinical effect // Drug metabolism and drug interactions. - 2014. - T. 29. - №. 3. - C. 143-151.

68. Imai T., Taketani M., Shii M., Hosokawa M., Chiba K. Substrate specificity of carboxylesterase isozymes and their contribution to hydrolase activity in human liver and small intestine // Drug metabolism and disposition. - 2006. - T. 34. - №. 10. - C. 1734-1741.

69. Her L., Zhu H. J. Carboxylesterase 1 and precision pharmacotherapy: pharmacogenetics and nongenetic regulators // Drug Metabolism and Disposition. -2020. - T. 48. - №. 3. - C. 230-244.

70. Wang X., Wang G., Shi J., Aa J., Comas R., Liang Y., Zhu H.-J. CES1 genetic variation affects the activation of angiotensin-converting enzyme inhibitors // The pharmacogenomics journal. - 2016. - T. 16. - №. 3. - C. 220-230

71. Tarkiainen E.K., Tornio A., Holmberg M.T., Launiainen T., Neuvonen P.J., Backman J.T., Niemi M. Effect of carboxylesterase 1 c.428G> A single nucleotide

variation on the pharmacokinetics of quinapril and enalapril // British journal of clinical pharmacology. - 2015. - T. 80. - №. 5. - C. 1131-1138.

72. Her L.H., Wang X., Shi J., Choi H.J., Jung S.M., Smith L.S., Wu A.H., Bleske B.E., Zhu H.J. Effect of CES1 genetic variation on enalapril steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy subjects // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2021. - T. 87. - №. 12. - C. 4691-4700.

73. Lewis J.P., Horenstein R.B., Ryan K., O'Connell J.R., Gibson Q., Mitchell B.D., Tanner K., Chai S., Bliden K.P., Tantry U.S., Peer C.J., Figg W.D., Spencer S.D., Pacanowski M.A., Gurbel P.A., Shuldiner A.R. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response // Pharmacogenetics and genomics. - 2013. - T. 23. - №. 1. - C. 1.

74. Tarkiainen E.K., Holmberg M.T., Tornio A., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Backman J.T., Niemi M. Carboxylesterase 1 c.428G>A single nucleotide variation increases the antiplatelet effects of clopidogrel by reducing its hydrolysis in humans // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - T. 97. - №. 6. - C. 650-658.

75. Zhu H.J., Wang X., Gawronski B.E., Brinda B.J., Angiolillo D.J., Markowitz J.S. Carboxylesterase 1 as a determinant of clopidogrel metabolism and activation // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2013. - T. 344. - №. 3. - C. 665-672.

76. Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., Bochkov P.O., Denisenko N.P., Ryzhikova K.A., Mirzaev K.B., Grishina E.A., Gavrilov M.A., Ramenskaya G.V., Kozlov A.V., Bogoslovsky T. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty // Pharmacogenomics and personalized medicine. - 2018. - C. 127-137.

77. Sychev D., Skripka A., Ryzhikova K., Bochkov P., Shevchenko R., Krupenin P., Ivashchenko D., Kogay V., Listratov A., Krainyaya A., Gurinovich O., Sokolova A., Napalkov D., Fomin V. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics and clinical outcomes of dabigatran etexilate in patients with

atrial fibrillation and chronic kidney disease // Drug metabolism and personalized therapy. - 2020. - T. 35. - №. 1.

78. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Cappucci F., Tiscia G.L., Buono M., Grandone E., Testa S., Margaglione M. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability // Thrombosis research. - 2016. - T. 144. - C. 15.

79. Paré G., Eriksson N., Lehr T., Connolly S., Eikelboom J., Ezekowitz M.D., Axelsson T., Haertter S., Oldgren J., Reilly P., Siegbahn A., Syvanen A.C., Wadelius C., Wadelius M., Zimdahl-Gelling H., Yusuf S., Wallentin L. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding // Circulation. - 2013. - T. 127. - №. 13. - C. 1404-1412.

80. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., Bleske B.E., Liang Y., Liu L., Zhu H.J. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender // Biochemical Pharmacology. - 2016. - T. 119. - C. - 7684.

81. Liu Y., Yang C., Qi W., Pei Z., Xue W., Zhu H., Dong M., Guo Y., Cong D., Wang F. The Impact of ABCB1 and CES1 Polymorphisms on Dabigatran Pharmacokinetics in Healthy Chinese Subjects // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. - 2021. - T. 14.- C. 477-485.

82. Stage C., Jürgens G., Guski L.S., Thomsen R., Bjerre D., Ferrero-Miliani L., Lyauk Y.K., Rasmussen H.B., Dalhoff K; INDICES Consortium. The impact of CES1 genotypes on the pharmacokinetics of methylphenidate in healthy Danish subjects // British journal of clinical pharmacology. - 2017. - T. 83. - №. 7. - C. 1506-1514.

83. Stage C., Dalhoff K., Rasmussen H.B., Schow Guski L., Thomsen R., Bjerre D., Ferrero-Miliani L., Busk Madsen M., Jürgens G. The impact of human CES1 genetic variation on enzyme activity assessed by ritalinic acid/methylphenidate ratios // Basic & clinical pharmacology & toxicology. - 2019. - T. 125. - №. 1. - C. 54-61

84. Shi J., Wang X., Eyler R.F., Liang Y., Liu L., Mueller B.A., Zhu H.J. Association of Oseltamivir Activation with Gender and Carboxylesterase 1 Genetic Polymorphisms

// Basic & clinical pharmacology & toxicology. - 2016. - T. 119. - №. 6. - C. 555561.

85. Tarkiainen E.K., Backman J.T., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Schwab M., Niemi M. Carboxylesterase 1 polymorphism impairs oseltamivir bioactivation in humans // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - T. 92. - №. 1. - C. 68-71.

86. Oh J., Lee S., Lee H., Cho J.Y., Yoon S.H., Jang I.J., Yu K.S., Lim K.S. The novel carboxylesterase 1 variant c.662A>G may decrease the bioactivation of oseltamivir in humans // PLoS One. - 2017. - T. 12. - №. 4. - C. e0176320.

87. Liu D., Li X., Li X., Wang H., Dong M. Carboxylesterase 1 polymorphisms are associated with clinical outcomes in gastroenteric cancer patients treated with capecitabine // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2021. - T. 87. - C. 681687.

88. Hamzic S., Kummer D., Milesi S., Mueller D., Joerger M., Aebi S., Amstutz U., Largiader C.R. Novel Genetic Variants in Carboxylesterase 1 Predict Severe Early-Onset Capecitabine-Related Toxicity // Clinical pharmacology & therapeutics. -2017. - T. 102. - №. 5. - C. 796-804.

89. Yamada S., Richardson K., Tang M., Halaschek-Wiener J., Cook V.J., Fitzgerald J.M., Elwood K., Marra F., Brooks-Wilson A. Genetic variation in carboxylesterase genes and susceptibility to isoniazid-induced hepatotoxicity // The pharmacogenomics journal. - 2010. - T. 10. - №. 6. - C. 524-536.

90. Ji Q., Zhang C., Xu Q., Wang Z., Li X., Lv Q. The impact of ABCB1 and CES1 polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with atrial fibrillation // British journal of clinical pharmacology. - 2021. - T. 87. -№. 5. - C. 2247-2255.

91. Rasmussen H.B., Madsen M.B; INDICES Consortium. Carboxylesterase 1 genes: systematic review and evaluation of existing genotyping procedures // Drug Metabolism and Personalized Therapy. - 2018. - T. 33. - №. 1. - C. 3-14.

92. Ferrero-Miliani L., Bjerre D., Stage C., Madsen M.B., Jurgens G., Dalhoff K.P., Rasmussen H.B. Reappraisal of the genetic diversity and pharmacogenetic

assessment of CES1 // Pharmacogenomics. - 2017. - T. 18. - №. 13. - C. 12411257.

93. Bjerre D., Rasmussen H. B. Novel procedure with improved resolution and specificity for amplification and differentiation of variants of the gene encoding carboxylesterase 1 // Pharmacogenetics and Genomics. - 2017. - T. 27. - №. 4. - C. 155-158.

94. Fukami T., Nakajima M., Maruichi T., Takahashi S., Takamiya M., Aoki Y., McLeod H.L., Yokoi T. Structure and characterization of human carboxylesterase 1A1, 1A2, and 1A3 genes // Pharmacogenetics and genomics. - 2008. - T. 18. - №. 10. - C. 911-920.

95. Yoshimura M., Kimura T., Ishii M., Ishii K., Matsuura T., Geshi E., Hosokawa M., Muramatsu M. Functional polymorphisms in carboxylesterase1A2 (CES1A2) gene involves specific protein 1 (Sp1) binding sites // Biochemical and biophysical research communications. - 2008. - T. 369. - №. 3. - C. 939-942.

96. Stage C., Jürgens G., Guski L.S., Thomsen R., Bjerre D., Ferrero-Miliani L., Lyauk Y.K., Rasmussen H.B., Dalhoff K.; INDICES Consortium. The Pharmacokinetics of Enalapril in Relation to CES1 Genotype in Healthy Danish Volunteers // Basic & clinical pharmacology & toxicology. - 2017. - T. 121. - №. 6. - C. 487-492.

97. Suzaki Y., Uemura N., Takada M., Ohyama T., Itohda A., Morimoto T., Imai H., Hamasaki H., Inano A., Hosokawa M., Tateishi M., Ohashi K. The effect of carboxylesterase 1 (CES1) polymorphisms on the pharmacokinetics of oseltamivir in humans // European journal of clinical pharmacology. - 2013. - T. 69. - C. 2130.

98. Bjerre D., Berg Rasmussen H., INDICES Consortium. Novel approach for CES1 genotyping: Integrating single nucleotide variants and structural variation // Pharmacogenomics. - 2018. - T. 19. - №. 4. - C. 349-359.

99. Sai K., Saito Y., Tatewaki N., Hosokawa M., Kaniwa N., Nishimaki-Mogami T., Naito M., Sawada J., Shirao K., Hamaguchi T., Yamamoto N., Kunitoh H., Tamura T., Yamada Y., Ohe Y., Yoshida T., Minami H., Ohtsu A., Matsumura Y., Saijo N., Okuda H. Association of carboxylesterase 1A genotypes with irinotecan

pharmacokinetics in Japanese cancer patients // British journal of clinical pharmacology. - 2010. - Т. 70. - №. 2. - С. 222-233.

100. Tanimoto K., Kaneyasu M., Shimokuni T., Hiyama K., Nishiyama M. Human carboxylesterase 1A2 expressed from carboxylesterase 1A1 and 1A2 genes is a potent predictor of CPT-11 cytotoxicity in vitro // Pharmacogenetics and genomics.

- 2007. - Т. 17. - №. 1. - С. 1-10.

101. Mirzaev K.B., Osipova D.V., Kitaeva E.J., Shprakh V.V., Abdullaev S.P., Andreev D.A., Mumladze R.B., Sychev D.A. Effects of the rs2244613 polymorphism of the CES1 gene on the antiplatelet effect of the receptor P2Y12 blocker clopidogrel // Drug Metabolism and Personalized Therapy. - 2019. - Т. 34.

- №. 3.

102. Dean M., Hamon Y., Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily // Journal of lipid research. - 2001. - Т. 42. - №. 7. - С. 1007-1017.

103. Liu X., Pan G. (ed.). Drug transporters in drug disposition, effects and toxicity. -Singapore: Springer, 2019. - С. 241-291.

104. Schinkel A. H., Jonker J. W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Advanced drug delivery reviews. -2012. - Т. 64. - С. 138-153.

105. Slot A.J., Molinski S.V., Cole SP. Mammalian multidrug-resistance proteins(MRPs) // Essays in Biochemistry. - 2011. - Т. 50. - С. 179-207.

106. Juliano R. L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1976. - Т. 455. - №. 1. - С. 152-162.

107. Woodahl E.L., Yang Z., Bui T., Shen D.D., Ho R.J. Multidrug resistance gene G1199A polymorphism alters efflux transport activity of P-glycoprotein // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2004. - Т. 310. - №. 3. - С. 1199-1207.

108. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O., Arnold H.P., Brockmöller J., Johne A., Cascorbi I., Gerloff T., Roots I., Eichelbaum M., Brinkmann U.. Functional

polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - T. 97. - №. 7. - C. 3473-3478.

109. Verstuyft C., Schwab M., Schaeffeler E., Kerb R., Brinkmann U., Jaillon P., Funck-Brentano C., Becquemont L. Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms // European journal of clinical pharmacology. - 2003. - T. 58. - C. 809-812.

110. Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Deckers J.W., Aarnoudse A.L., Hofman A., Franco O.H., Uitterlinden A.G., Rijnbeek P.R., Eijgelsheim M., Stricker B.H. ABCB1 gene variants, digoxin and risk of sudden cardiac death in a general population // Heart. - 2015. - T. 101. - №. 24. - C. 1973-1979.

111. Gerloff T., Schaefer M., Johne A., Oselin K., Meisel C., Cascorbi I., Roots I. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males // British journal of clinical pharmacology. - 2002. -T. 54. - №. 6. - C. 610-616.

112. Kurzawski M., Bartnicka L., Florczak M., Gornik W., Drozdzik M. Impact of ABCB1 (MDR1) gene polymorphism and P-glycoprotein inhibitors on digoxin serum concentration in congestive heart failure patients // Pharmacological reports. - 2007. - T. 59. - №. 1. - C. 107.

113. Drescher S., Schaeffeler E., Hitzl M., Hofmann U., Schwab M., Brinkmann U., Eichelbaum M., Fromm M.F. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine // British journal of clinical pharmacology. -2002. - T. 53. - №. 5. - C. 526-534.

114. Anglicheau D., Thervet E., Etienne I., Hurault De Ligny B., Le Meur Y., Touchard G., Büchler M., Laurent-Puig P., Tregouet D., Beaune P., Daly A., Legendre C., Marquet P. CYP3A5 and MDR1 genetic polymorphisms and cyclosporine pharmacokinetics after renal transplantation // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2004. - T. 75. - №. 5. - C. 422-433

115. Sakaeda T., Nakamura T., Horinouchi M., Kakumoto M., Ohmoto N., Sakai T., Morita Y., Tamura T., Aoyama N., Hirai M., Kasuga M., Okumura K. MDR1 genotype-related pharmacokinetics of digoxin after single oral administration in healthy Japanese subjects // Pharmaceutical research. - 2001. - T. 18. - C. 14001404.

116. Asano T., Takahashi K.A., Fujioka M., Inoue S., Okamoto M., Sugioka N., Nishino H., Tanaka T., Hirota Y., Kubo T. ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after kidney transplantation // Pharmacogenetics and Genomics. - 2003. - T. 13. - №. 11. - C. 675-682.

117. Wielandt A. M., Vollrath V., Chianale J. Polymorphisms of the multiple drug resistance gene (MDR1) in Mapuche, Mestizo and Maori populations in Chile // Revista Medica de Chile. - 2004. - T. 132. - №. 9. - C. 1061-1068..

118. Li Y.H., Wang Y.H., Li Y., Yang L. MDR1 gene polymorphisms and clinical relevance // Acta Genetica Sinica. - 2006. - T. 33. - №. 2. - C. 93-104.

119. Mercep I., Radman I., Trkulja V., Bozina T., Simicevic L., Budimir E., Ganoci L., Bozina N. Loss of function polymorphisms in SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056) and ABCG2 (c.421C>A, rs2231142) genes are associated with adverse events of rosuvastatin: a case-control study // European Journal of Clinical Pharmacology. -2022. - C. 1-10.

120. Zhang B., Lauschke V. M. Genetic variability and population diversity of the human SLCO (OATP) transporter family // Pharmacological Research. - 2019. - T. 139. - C. 550-559.

121. Ramsey L.B., Gong L., Lee S.B., Wagner J.B., Zhou X., Sangkuhl K., Adams S.M., Straka R.J., Empey P.E., Boone E.C., Klein T.E., Niemi M., Gaedigk A. PharmVar GeneFocus: SLCO1B1 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2022.

122. Nigam S.K., Bush K.T., Martovetsky G., Ahn S.Y., Liu H.C., Richard E., Bhatnagar V., Wu W. The organic anion transporter (OAT) family: a systems biology perspective // Physiological reviews. - 2015. - T. 95. - №. 1. - C. 83-123.

123. Hagenbuch B., Stieger B. The SLCO (former SLC21) superfamily of transporters // Molecular aspects of medicine. - 2013. - T. 34. - №. 2-3. - C. 396-412.

124. Niemi M., Pasanen M. K., Neuvonen P. J. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake // Pharmacological reviews. - 2011. - T. 63. - №. 1. - C. 157-181.

125. Neuvonen M., Hirvensalo P., Tornio A., Rago B., West M., Lazzaro S., Mathialagan S., Varma M,. Cerny M.A., Costales C., Ramanathan R., Rodrigues A.D., Niemi M. Identification of Glycochenodeoxycholate 3-O-Glucuronide and Glycodeoxycholate 3-O-Glucuronide as Highly Sensitive and Specific OATP1B1 Biomarkers // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - T. 109. - №. 3. - C. 646-657.

126. Wilke R.A., Ramsey L.B., Johnson S.G., Maxwell W.D., McLeod H.L., Voora D., Krauss R.M., Roden D.M., Feng Q., Cooper-Dehoff R.M., Gong L., Klein T.E., Wadelius M., Niemi M. The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - T. 92. - №. 1. - C. 112-117.

127. Liu M., Zhu D., Wen J., Ding W., Huang S., Xia C., Zhang H., Xiong Y. Berberine Promotes OATP1B1 Expression and Rosuvastatin Uptake by Inducing Nuclear Translocation of FXR and LXRa // Frontiers in pharmacology. - 2020. - T. 11. - C. 375.

128. Hayden E.R., Chen M., Pasquariello K.Z., Gibson A.A., Petti J.J., Shen S., Qu J., Ong S.S., Chen T., Jin Y., Uddin M.E., Huang K.M., Paz A., Sparreboom A., Hu S., Sprowl J.A. Regulation of OATP1B1 Function by Tyrosine Kinase-mediated Phosphorylation // Clinical Cancer Research. - 2021. - T. 27. - №. 15. - C. 43014310.

129. Alam K., Pahwa S., Wang X., Zhang P., Ding K., Abuznait A.H., Li L., Yue W. Downregulation of Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) 1B1 Transport Function by Lysosomotropic Drug Chloroquine: Implication in OATP-Mediated Drug-Drug Interactions// Molecular pharmaceutics. - 2016. - T. 13. - №. 3. - C. 839-851.

130. Pasanen M.K., Fredrikson H., Neuvonen P.J., Niemi M. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2007. - T. 82. - №. 6. - C. 726-733.

131. van de Steeg E., Stranecky V., Hartmannova H., Noskova L., Hrebicek M., Wagenaar E., van Esch A., de Waart D.R., Oude Elferink R.P., Kenworthy K.E., Sticova E., al-Edreesi M., Knisely A.S., Kmoch S., Jirsa M., Schinkel A.H. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver // Journal of Clinical Investigation. - 2012. - T. 122. - №. 2. - C. 519-528.

132. Türkmen D., Masoli J., Kuo C.L., Bowden J., Melzer D., Pilling L.C. Statin treatment effectiveness and the SLCO1B1*5 reduced function genotype: Long-term outcomes in women and men // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2022. -T. 88. - №. 7. - C. 3230-3240.

133. Werner U., Werner D., Heinbüchner S., Graf B., Ince H., Kische S., Thürmann P., König J., Fromm M.F., Zolk O. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2010. - T. 50. - №. 2. - C. 160-168.

134. Wagner J.B., Abdel-Rahman S., Van Haandel L., Gaedigk A., Gaedigk R., Raghuveer G., Kauffman R., Leeder J.S. Impact of SLCO1B1 Genotype on Pediatric Simvastatin Acid Pharmacokinetics // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2018. - T. 58. - №. 6. - C. 823-833.

135. Wagner J.B., Abdel-Rahman S., Gaedigk R., Gaedigk A., Raghuveer G., Staggs V.S., Kauffman R., Van Haandel L., Leeder J.S. Impact of Genetic Variation on Pravastatin Systemic Exposure in Pediatric Hypercholesterolemia // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - T. 105. - №. 6. - C. 1501-1512.

136. Owen R.P., Gong L., Sagreiya H., Klein T.E., Altman R.B. VKORC1 pharmacogenomics summary // Pharmacogenetics and genomics. - 2010. - T. 20. -№. 10. - C. 642.

137. Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., Conzelmann E., Hörtnagel K., Pelz H.J., Lappegard K., Seifried E., Scharrer I., Tuddenham E.G., Müller C.R., Strom T.M.,

Oldenburg J. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 // Nature. - 2004. - T. 427. - №. 6974. - C. 537-541.

138. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A., Deych E., Rieder M.J., Ridker P.M., Milligan P.E., Grice G., Lenzini P., Rettie A.E., Aquilante C.L., Grosso L., Marsh S., Langaee T., Farnett L.E., Voora D., Veenstra D.L., Glynn R.J., Barrett A., McLeod H.L. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2008. - T. 84. - №. 3. - C. 326-331.

139. Ferreira M., Freitas-Silva M., Assis J., Pinto R., Nunes J.P., Medeiros R. The emergent phenomenon of aspirin resistance: insights from genetic association studies // Pharmacogenomics. - 2020. - T. 21. - №. 2. - C. 125-140.

140. Johnson J. A., Cavallari L. H. Pharmacogenetics and cardiovascular disease— implications for personalized medicine // Pharmacological reviews. - 2013. - T. 65. - №. 3. - C. 987-1009.

141. Turner R. M., Pirmohamed M. Cardiovascular pharmacogenomics: expectations and practical benefits // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - T. 95. -№. 3. - C. 281-293.

142. van der Lee M., Kriek M., Guchelaar H.J., Swen J.J. Technologies for Pharmacogenomics: A Review // Genes (Basel). - 2020. - T. 11. - №. 12. - C. 1456.

143. Jorgensen A.L., Prince C., Fitzgerald G., Hanson A., Downing J., Reynolds J., Zhang J.E., Alfirevic A., Pirmohamed M. Implementation of genotype-guided dosing of warfarin with point-of-care genetic testing in three UK clinics: a matched cohort study // BMC medicine. - 2019. - T. 17. - C. 1-11.

144. Bank P., Swen J.J., Schaap R.D., Klootwijk D.B., Baak-Pablo R., Guchelaar H.J. A pilot study of the implementation of pharmacogenomic pharmacist initiated preemptive testing in primary care // European Journal of Human Genetics. - 2019. -T. 27. - №. 10. - C. 1532-1541.

145. Sebastian T., Cooney C.G., Parker J., Qu P., Perov A., Golova J.B., Pozza L., Iwasiow R.M., Holmberg R. Integrated amplification microarray system in a lateral flow cell for warfarin genotyping from saliva // Clinica Chimica Acta. - 2014. - T. 429. - C. 198-205.

146. Sloane H., Carter M., Cecil A., Le Roux D., Mills D., Landers J. Warfarin genotyping with hybridization-induced aggregation on a poly (ethylene terephthalate) microdevice // Analyst. - 2017. - T. 142. - №. 2. - C. 366-374.

147. Zhuang B., Han J., Xiang G., Gan W., Wang S., Wang D., Wang L., Sun J., Li C.X., Liu P. A fully integrated and automated microsystem for rapid pharmacogenetic typing of multiple warfarin-related single-nucleotide polymorphisms // Lab on a Chip. - 2016. - T. 16. - №. 1. - C. 86-95.

148. Davis B., DeFrank G., Limdi N., Harada S. Validation of the Spartan RX CYP2C19 genotyping assay utilizing blood samples // Clinical and Translational Science. - 2020. - T. 13. - №. 2. - C. 260-264.

149. van der Wouden C., Cambon-Thomsen A., Cecchin E., Cheung K., Davila-Fajardo C., Deneer V., et al. Implementing pharmacogenomics in Europe: design and implementation strategy of the ubiquitous pharmacogenomics consortium // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - T. 102. - №. 1. - C. 152-152.

150. Dong O.M., Li A., Suzuki O., Oni-Orisan A., Gonzalez R., Stouffer G.A., Lee C.R., Wiltshire T. Projected impact of a multigene pharmacogenetic test to optimize medication prescribing in cardiovascular patients // Pharmacogenomics. - 2018. - T. 19. - №. 9. - C. 771-782.

151. Burmester J., Sedova M., Shapero M., Mansfield E. DMET™ microarray technology for pharmacogenomics-based personalized medicine // Microarray Methods for Drug Discovery. - 2010. - C. 99-124.

152. Gulilat M., Lamb T., Teft W.A., Wang J., Dron J.S., Robinson J.F., Tirona R.G., Hegele R.A., Kim R.B., Schwarz U.I. Targeted next generation sequencing as a tool for precision medicine // BMC medical genomics. - 2019. - T. 12. - C. 1-17.

153. Weeke P. E. Pharmacogenetics in cardiovascular medicine // Advances in Pharmacology. - 2018. - T. 83. - C. 333-360..

154. Baker W. L., Chamberlin K. W. New oral anticoagulants vs. warfarin treatment: no need for pharmacogenomics? // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - T. 96. - №. 1. - C. 17-19.

155. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium; Klein T.E., Altman R.B., Eriksson N., Gage B.F., Kimmel S.E., Lee M.T., Limdi N.A., Page D., Roden D.M., Wagner M.J., Caldwell M.D., Johnson JA. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data // New England Journal of Medicine. - 2009. - T. 360. - №. 8. - C. 753-764.

156. Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N., Jorgensen A.L., Toh C.H., Nicholson T., Kesteven P., Christersson C., Wahlstrom B., Stafberg C., Zhang J.E., Leathart J.B., Kohnke H., Maitland-van der Zee A.H., Williamson P.R., Daly A.K., Avery P., Kamali F., Wadelius M.; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin // N Engl J Med. - 2013. - T. 369. - C. 2294-2303.

157. Mega J.L., Walker J.R., Ruff C.T., Vandell A.G., Nordio F., Deenadayalu N., Murphy S.A., Lee J., Mercuri M.F., Giugliano R.P., Antman E.M., Braunwald E., Sabatine M.S. Genetics and the clinical response to warfarin and edoxaban: findings from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial // The Lancet. -2015. - T. 385. - №. 9984. - C. 2280-2287.

158. Franchini M., Mengoli C., Cruciani M., Bonfanti C., Mannucci P.M. Effects on bleeding complications of pharmacogenetic testing for initial dosing of vitamin K antagonists: a systematic review and meta-analysis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - T. 12. - №. 9. - C. 1480-1487.

159. Stergiopoulos K., Brown D.L. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials // JAMA internal medicine. - 2014. - T. 174. - №. 8. - C. 1330-1338.

160. Mekaj Y.H., Mekaj A.Y., Duci S.B., Miftari E.I. New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events// Therapeutics and clinical risk management. - 2015. - C. 967-977.

161. Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review // Journal of Personalized Medicine. - 2021. - Т. 11. - №. 1. - С. 37.

162. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., Connolly S.J., Yusuf S., Eikelboom J.W., Ezekowitz M.D., Nehmiz G., Wang S., Wallentin L.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Т. 63. - №. 4. - С. 321328

163. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Аметов А.С., Боярко А.В., Денисенко Н.П. и др. Прикладная фармакогенетика: монография / под редакцией Сычева Д. А. -Москва: Триада, 2021. - 496 с.

164. Kaufman A.L., Spitz J., Jacobs M., Sorrentino M., Yuen S., Danahey K., Saner D., Klein T.E., Altman R.B., Ratain M.J., O'Donnell P.H. Evidence for Clinical Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac Drugs // Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2015. - Т. 90. - №. 6. - С. 716-729.

165. Zhai Y., He H., Ma X., Xie J., Meng T., Dong Y., Lu J. Meta-analysis of effects of ABCB1 polymorphisms on clopidogrel response among patients with coronary artery disease // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2017. - Т. 73. - С. 843-854.

166. Sangkuhl K., Klein T. E., Altman R. B. Clopidogrel pathway // Pharmacogenetics and genomics. - 2010. - Т. 20. - №. 7. - С. 463-465.

167. Bouman H.J., Schömig E., van Werkum J.W., Velder J., Hackeng C.M., Hirschhäuser C., Waldmann C., Schmalz H.G., ten Berg J.M., Taubert D. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy // Nature medicine. -2011. - Т. 17. - №. 1. - С. 110-116.

168. Geisler T., Schaeffeler E., Dippon J., Winter S., Buse V., Bischofs C., Zuern C., Moerike K., Gawaz M., Schwab M.. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor

responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation// Pharmacogenomics. . - 2008. - T. 9. - №. 9. - C. 1251-1259.

169. Mega J.L., Hochholzer W., Frelinger A.L. 3rd, Kluk M.J., Angiolillo D.J., Kereiakes D.J., Isserman S., Rogers W.J., Ruff C.T., Contant C., Pencina M.J., Scirica B.M., Longtine J.A., Michelson A.D., Sabatine M.S. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease // JAMA. - 2011. - T. 306. - №. 20. - C. 2221-2228.

170. Sibbing D., Koch W., Gebhard D., Schuster T., Braun S., Stegherr J., Morath T., Schomig A., von Beckerath N., Kastrati A. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement // Circulation. - 2010. - T. 121. - №. 4. - C. 512-518.

171. Castrichini M., Luzum J. A., Pereira N. Pharmacogenetics of Antiplatelet Therapy // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2022. - T. 63.

172. Parcha V., Heindl B.F., Li P., Kalra R., Limdi N.A., Pereira N.L., Arora G., Arora P. Genotype-Guided P2Y12 Inhibitor Therapy After Percutaneous Coronary Intervention: A Bayesian Analysis // Circulation: Genomic and Precision Medicine. - 2021. - T. 14. - №. 6. - C. e003353.

173. Pereira N.L., Rihal C., Lennon R., Marcus G., Shrivastava S., Bell M.R., So D., Geller N., Goodman S.G., Hasan A., Lerman A., Rosenberg Y., Bailey K., Murad M.H., Farkouh M.E. Effect of CYP2C19 Genotype on Ischemic Outcomes During Oral P2Y12 Inhibitor Therapy: A Meta-Analysis // Cardiovascular Interventions. -2021. - T. 14. - №. 7. - C. 739-750.

174. Galli M., Benenati S., Capodanno D., Franchi F., Rollini F., D'Amario D., Porto I., Angiolillo D.J. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis // The Lancet. - 2021. - T. 397. - №. 10283. - C. 1470-1483.

175. Wang X., Wang S., Yang J., Yu X., Liu L. Genotype-guided antiplatelet therapy compared with standard therapy for patients with acute coronary syndromes or

undergoing percutaneous coronary intervention: A systematic review and metaanalysis // Thrombosis Research. - 2020. - T. 193. - C. 130-138.

176. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Rongen G.A., van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J., Wilffert B., Deneer V.H., Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - T. 89. - №. 5. - C. 662-673.

177. Sibbing D., Aradi D., Alexopoulos D., Ten Berg J., Bhatt D.L., Bonello L., Collet J.P., Cuisset T., Franchi F., Gross L., Gurbel P., Jeong Y.H., Mehran R., Moliterno

D.J., Neumann F.J., Pereira N.L., Price M.J., Sabatine M.S., So D., Stone G.W., Storey R.F., Tantry U., Trenk D., Valgimigli M., Waksman R., Angiolillo D.J.. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y12 Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention // JACC: Cardiovascular Interventions. - 2019. - T. 12. - №. 16. - C. 1521-1537.

178. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., Shen L., Walker J.R., Simon T., Antman

E.M., Braunwald E., Sabatine M.S. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis // The Lancet. - 2010. - T. 376. - №. 9749. - C. 1312-1319.

179. Staritz P., Kurz K., Stoll M., Giannitsis E., Katus H.A., Ivandic B.T. Platelet reactivity and clopidogrel resistance are associated with the H2 haplotype of the P2Y12-ADP receptor gene // International journal of cardiology. - 2009. - T. 133. -№. 3. - C. 341-345.

180. Varenhorst C., Eriksson N., Johansson Ä., Barratt B.J., Hagström E., Äkerblom A., Syvänen A.C., Becker R.C., James S.K., Katus H.A., Husted S., Steg P.G., Siegbahn A., Voora D., Teng R., Storey R.F., Wallentin L.; PLATO Investigators. Effect of genetic variations on ticagrelor plasma levels and clinical outcomes // European heart journal. - 2015. - T. 36. - №. 29. - C. 1901-1912.

181. Capodanno D., Angiolillo D. J. Aspirin for primary cardiovascular risk prevention and beyond in diabetes mellitus // Circulation. - 2016. - T. 134. - №. 20. - C. 1579-1594.

182. Zhao J., Zheng L., Fei Q., Fu Y., Weng Y., Wu H., Li H., Jun Q., Shao J., Xu Y. Association of thromboxane A2 receptor gene polymorphisms with cerebral infarction in a Chinese population // Neurological Sciences. - 2013. - T. 34. - C. 1791-1796.

183. Goodman T., Ferro A., Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance: a comprehensive systematic review // British journal of clinical pharmacology. -2008. - T. 66. - №. 2. - C. 222-232.

184. Santos-Gallego C. G., Badimon J. Overview of aspirin and platelet biology // The American journal of cardiology. - 2021. - T. 144. - C. S2-S9.

185. Kugai M., Uchiyama K., Tsuji T., Yoriki H., Fukui A., Qin Y., Higashimura Y., Mizushima K., Yoshida N., Katada K., Kamada K., Handa O., Takagi T., Konishi H., Yagi N., Yoshikawa T., Shirasaka Y., Tamai I., Naito Y., Itoh Y. MDR1 is related to intestinal epithelial injury induced by acetylsalicylic acid // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2013. - T. 32. - №. 4. - C. 942-950.

186. Kuliczkowski W., Witkowski A., Watala C., Filipiak K.J., Budaj A., Golanski J., Sitkiewicz D., Pregowski J., Gorski J., Zembala M., Opolski G., Polonski L.; Working Group on antiplatelet drug resistance of the Polish Cardiac Society. Resistance to oral antiplatelet drugs-- a Position Paper of the Working Group on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society// Kardiologia Polska (Polish Heart Journal). - 2008. -T. 66. - №. 4. - C. 470-476.

187. Grinstein J., Cannon C. P. Aspirin resistance: current status and role of tailored therapy // Clinical cardiology. - 2012. - T. 35. - №. 11. - C. 673-680.

188. Wisniewski A. Multifactorial background for a low biological response to antiplatelet agents used in stroke prevention // Medicina. - 2021. - T. 57. - №. 1. -C. 59.

189. Faraday N., Yanek L.R., Mathias R., Herrera-Galeano J.E., Vaidya D., Moy T.F., Fallin M.D., Wilson A.F., Bray P.F., Becker L.C., Becker D.M. Heritability of platelet responsiveness to aspirin in activation pathways directly and indirectly related to cyclooxygenase-1 // Circulation. - 2007. - T. 115. - №. 19. - C. 24902496.

190. Strisciuglio T., Franco D., Di Gioia G., De Biase C., Morisco C., Trimarco B., Barbato E. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs // Cardiovascular diagnosis and therapy. - 2018. - T. 8. - №. 5. -C. 610.

191. Yi X., Cheng W., Lin J., Zhou Q., Wang C. Interaction between COX-1 and COX-2 Variants Associated with Aspirin Resistance in Chinese Stroke Patients // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2016. - T. 25. - №. 9. - C. 21362144.

192. Yi X., Wang C., Zhou Q., Lin J. Interaction among COX-2, P2Y1 and GPIIIa gene variants is associated with aspirin resistance and early neurological deterioration in Chinese stroke patients // BMC neurology. - 2017. - T. 17. - №. 1. - C. 1-9.

193. Li X.L., Cao J., Fan L., Wang Q., Ye L., Cui C.P., Wang Y.Z., Liu L., Li B., Wu R.J., Zhou F.C., Zhang J.H. Genetic polymorphisms of HO-1 and COX-1 are associated with aspirin resistance defined by light transmittance aggregation in Chinese Han patients // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2013. - T. 19. - №. 5. - C. 513-521.

194. Xu Z.H., Jiao J.R., Yang R., Luo B.Y., Wang X.F., Wu F. Aspirin resistance: clinical significance and genetic polymorphism // Journal of International Medical Research. - 2012. - T. 40. - №. 1. - C. 282-292.

195. Halushka M. K., Walker L. P., Halushka P. V. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2003. - T. 73. - №. 1. - C. 122-130.

196. Kunicki T.J., Williams S.A., Nugent D.J., Harrison P., Segal H.C., Syed A., Rothwell P.M. Lack of association between aspirin responsiveness and seven

candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease // Thrombosis and haemostasis. - 2009. - T. 101. - №. 01. - C. 123-133.

197. Ulehlova J., Slavik L., Kucerova J., Krcova V., Vaclavik J., Indrak K. Genetic polymorphisms of platelet receptors in patients with acute myocardial infarction and resistance to antiplatelet therapy // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. -2014. - T. 18. - №. 9. - C. 599-604.

198. Maree A.O., Curtin R.J., Chubb A., Dolan C., Cox D., O'Brien J., Crean P., Shields D.C., Fitzgerald D.J. Cyclooxygenase-1 haplotype modulates platelet response to aspirin // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - T. 3. - №. 10. - C. 2340-2345.

199. Peng L.L., Zhao Y.Q., Zhou Z.Y., Jin J., Zhao M., Chen X.M., Chen L.Y., Cai Y.F., Li J.L., Huang M. Associations of MDR1, TBXA2R, PLA2G7, and PEAR1 genetic polymorphisms with the platelet activity in Chinese ischemic stroke patients receiving aspirin therapy // Acta Pharmacologica Sinica. - 2016. - T. 37. - №. 11. -C. 1442-1448

200. Postula M., Kaplon-Cieslicka A., Rosiak M., Kondracka A., Serafin A., Filipiak K.J., Czlonkowski A., Opolski G., Janicki P.K. Genetic determinants of platelet reactivity during acetylsalicylic acid therapy in diabetic patients: evaluation of 27 polymorphisms within candidate genes // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2011. - T. 9. - №. 11. - C. 2291-2301.

201. Milanowski L., Pordzik J., Janicki P.K., Kaplon-Cieslicka A., Rosiak M., Peller M., Tyminska A., Ozieranski K., Filipiak K.J., Opolski G., Mirowska-Guzel D., Postula M. New single-nucleotide polymorphisms associated with differences in platelet reactivity and their influence on survival in patients with type 2 diabetes treated with acetylsalicylic acid: an observational study // Acta Diabetologica. -2017. - T. 54. - C. 343-351.

202. Szczeklik A., Undas A., Sanak M., Frolow M., Wegrzyn W. Relationship between bleeding time, aspirin and the PlA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa // British Journal of Haematology. - 2000. - T. 110. - №. 4. - C. 965-967.

203. Al-Azzam S.I., Alzoubi K.H., Khabour O.F., Tawalbeh D., Al-Azzeh O. The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G-765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin // Gene. - 2013. - T. 526. - №. 2. - C. 118-121.

204. Wang H., Sun X., Dong W., Cai X., Zhou Y., Zhang Y., Jiang W., Fang Q. Association of GPIa and COX-2 gene polymorphism with aspirin resistance // Journal of clinical laboratory analysis. - 2018. - T. 32. - №. 4. - C. e22331.

205. Xiang Q., Zhou S., Lewis J.P., Shuldiner A.R., Ren G., Cui Y. Genetic Variants of PEAR1 are Associated with Platelet Function and Antiplatelet Drug Efficacy: A Systematic Review and Meta-Analysis // Current Pharmaceutical Design. - 2017. -T. 23. - №. 29. - C. 4369-4389.

206. Li Z., Jiang H., Ding Y., Zhang D., Zhang X., Xue J., Ma R., Hu L., Yue Y. Platelet Endothelial Aggregation Receptor 1 Polymorphism Is Associated With Functional Outcome in Small-Artery Occlusion Stroke Patients Treated With Aspirin // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2021. - T. 8. - C. 664012.

207. Lewis J.P., Ryan K., O'Connell J.R., Horenstein R.B., Damcott C.M., Gibson Q., Pollin T.I., Mitchell B.D., Beitelshees A.L., Pakzy R., Tanner K., Parsa A., Tantry U.S., Bliden K.P., Post W.S., Faraday N., Herzog W., Gong Y., Pepine C.J., Johnson J.A., Gurbel P.A., Shuldiner A.R. Genetic variation in PEAR1 is associated with platelet aggregation and cardiovascular outcomes // Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2013. - T. 6. - №. 2. - C. 184-192.

208. Musunuru K., Post W.S., Herzog W., Shen H., O'Connell J.R., McArdle P.F., Ryan K.A., Gibson Q., Cheng Y.C., Clearfield E., Johnson A.D., Toiler G., Yang Q., O'Donnell C.J., Becker D.M., Yanek L.R., Becker L.C., Faraday N., Bielak L.F., Peyser P.A., Shuldiner A.R., Mitchell B.D. Association of single nucleotide polymorphisms on chromosome 9p21.3 with platelet reactivity: a potential mechanism for increased vascular disease// Circulation: Cardiovascular Genetics. -2010. - T. 3. - №. 5. - C. 445-453.

209. Cai H., Cai B., Sun L., Zhang H., Zhou S., Cao L., Guo H., Sun W., Yan B., Davis S.M., Zhang Z., Liu X. Association between PTGS1 polymorphisms and

functional outcomes in Chinese patients with stroke during aspirin therapy: Interaction with smoking // Journal of the neurological sciences. - 2017. - Т. 376. -С. 211-215.

210. Mirosevic Skvrce N., Bozina N., Zibar L., Barisic I., Pejnovic L., Macolic Sarinic V. CYP2C9 and ABCG2 polymorphisms as risk factors for developing adverse drug reactions in renal transplant patients taking fluvastatin: a case-control study // Pharmacogenomics. - 2013. - Т. 14. - №. 12. - С. 1419-1431.

211. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е., Константинов В.В., Баланова Ю.А., Капустина А.В., Лельчук И.Н., Шальнова С.А., Деев А.Д. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011. - Т. 10. - №. 1. - С. 9-13.

212. Wu D., Li G., Deng M., Song W., Huang X., Guo X., Wu Z., Wu S., Xu J. Associations between ADRB1 and CYP2D6 gene polymorphisms and the response to в-blocker therapy in hypertension // Journal of International Medical Research. -2015. - Т. 43. - №. 3. - С. 424-434..

213. Si D., Wang J., Xu Y., Chen X., Zhang M., Zhou H. Association of common polymorphisms in в 1-adrenergic receptor with antihypertensive response to carvedilol // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2014. - Т. 64. - №. 4. - С. 306-309.

214. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Llerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M.L. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2002. - Т. 71. - №. 1. - С. 89-98.

215. Taylor D. Antidepressant drugs and cardiovascular pathology: a clinical overview of effectiveness and safety // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2008. - Т. 118. - №. 6. - С. 434-442.

216. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable

patients with cardiovascular disease // Journal of the American College of Cardiology. - 1999. - Т. 34. - №. 1. - С. 233-240.

217. Грядунов Д. А. и др. Технология гидрогелевых биочипов ИМБ РАН: 30 лет спустя // Acta Naturae. - 2018. - Т. 10. - №. 4 (39). - С. 4-18.

218. Pan'kov S.V., Chechetkin V.R., Somova O.G., Antonova O.V., Moiseeva O.V., Prokopenko D.V., Yurasov R.A., Gryadunov D.A., Chudinov A.V. Kinetic effects on signal normalization in oligonucleotide microchips with labeled immobilized probes // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2009. - Т. 27. - №. 2. - С. 235-244.

219. Fesenko D., Chudinov A., Surzhikov S., Zasedatelev A. Biochip-based genotyping assay for detection of polymorphisms in pigmentation genes associated with cutaneous melanoma. // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. - 2016. -Т. 20. - №. 4. - С. 208-212

220. Lysov Y., Barsky V., Urasov D., Urasov R., Cherepanov A., Mamaev D., Yegorov Y., Chudinov A., Surzhikov S., Rubina A., Smoldovskaya O., Zasedatelev A. Microarray analyzer based on wide field fluorescent microscopy with laser illumination and a device for speckle suppression // Biomedical optics express. -2017. - Т. 8. - №. 11. - С. 4798-4810.

221. Okubo M., Murayama N., Miura J., Shimizu M., Yamazaki H. A rapid multiplex PCR assay that can reliably discriminate the cytochrome P450 2D6 wholegene deletion allele from 2D6*10 alleles // Clinica Chimica Acta. - 2012. - Т. 413. - №. 19-20. - С. 1675-1677.

222. Lovlie R., Daly A.K., Molven A., Idle J.R., Steen V.M. Ultrarapid metabolizers of debrisoquine: characterization and PCR-based detection of alleles with duplication of the CYP2D6 gene // Febs Letters. - 1996. - Т. 392. - №. 1. - С. 3034.

223. Wilke K., Duman B., Horst J. Diagnosis of haploidy and triploidy based on measurement of gene copy number by real-time PCR // Human Mutation. - 2000. -Т. 16. - №. 5. - С. 431-436.

224. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. - 2006. - T. 22. - №. 15. - C. 1928-1929.

225. Mirzaev K., Abdullaev S., Akmalova K., Sozaeva J., Grishina E., Shuev G., Sidukova E. Interethnic differences in the prevalence of main cardiovascular pharmacogenetic biomarkers // Pharmacogenomics. - 2020. - T. 21. - №. 10. - C. 677-694.

226. Schulz M., Iwersen-Bergmann S., Andresen H., Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1,000 drugs and other xenobiotics // Critical care. - 2012. - T. 16. - №. 4. - C. 1-4.

227. Cao L., Zhang Z., Sun W., Bai W., Sun W., Zhang Y., Wang X., Cai B., Xie X., Duan Z., Cai Q., Liu D., Xiong Y., Ma M., Liu X., Xu G. Impacts of COX-1 gene polymorphisms on vascular outcomes in patients with ischemic stroke and treated with aspirin // Gene. - 2014. - T. 546. - №. 2. - C. 172-176.

228. Pettinella C., Romano M., Stuppia L., Santilli F., Liani R., Davi G. Cyclooxygenase-1 haplotype C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin // Thrombosis and haemostasis. - 2009. - T. 101. - №. 04. - C. 687-690.

229. Li Q., Chen B.L., Ozdemir V., Ji W., Mao Y.M., Wang L.C., Lei H.P., Fan L., Zhang W., Liu J., Zhou H.H. Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin // Pharmacogenomics. - 2007. - T. 8. - №. 6. - C. 577-586.

230. Forgerini M., Urbano G., de Nadai T.R., Batah S.S., Fabro A.T., Mastroianni P.C. Genetic Variants in PTGS1 and NOS3 Genes Increase the Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding: A Case-Control Study // Frontiers in Pharmacology. -2021. - T. 12. - C. 671835.

231. Mallah N., Zapata-Cachafeiro M., Aguirre C., Ibarra-García E., Palacios-Zabalza I., Macías-García F., Domínguez-Muñoz J.E., Piñeiro-Lamas M., Ibáñez L., Vidal X., Vendrell L., Martin-Arias L., Sáinz-Gil M., Velasco-González V., Figueiras A. Influence of Polymorphisms Involved in Platelet Activation and Inflammatory

Response on Aspirin-Related Upper Gastrointestinal Bleeding: A Case-Control Study // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - T. 11. - C. 860.

232. Wu Y., Hu Y., You P., Chi Y.J., Zhou J.H., Zhang Y.Y., Liu Y.L. Study of Clinical and Genetic Risk Factors for Aspirin-induced Gastric Mucosal Injury // Chinese Medical Journal. - 2016. - T. 129. - №. 02. - C. 174-180.

233. Fujiwara T., Ikeda M., Esumi K., Fujita T.D., Kono M., Tokushige H., Hatoyama T., Maeda T., Asai T., Ogawa T., Katsumata T., Sasaki S., Suzuki E., Suzuki M., Hino F., Fujita T.K., Zaima H., Shimada M., Sugawara T., Tsuzuki Y., Hashimoto Y., Hishigaki H., Horimoto S., Miyajima N., Yamamoto T., Imagawa K., Sesoko S., Fujisawa Y. Exploratory aspirin resistance trial in healthy Japanese volunteers (J-ART) using platelet aggregation as a measure of thrombogenicity // The Pharmacogenomics Journal. - 2007. - T. 7. - №. 6. - C. 395-403.

234. Wang Z., Gao F., Men J., Yang J., Modi P., Wei M. Polymorphisms and high on-aspirin platelet reactivity after off-pump coronary artery bypass grafting // Scandinavian Cardiovascular Journal. - 2013. - T. 47. - №. 4. - C. 194-199.

235. Nanda N., Bao M., Lin H., Clauser K., Komuves L., Quertermous T., Conley P.B., Phillips D.R., Hart M.J. Platelet endothelial aggregation receptor 1 (PEAR1), a novel epidermal growth factor repeat-containing transmembrane receptor, participates in platelet contact-induced activation // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - T. 280. - №. 26. - C. 24680-24689.

236. Kauskot A., Di Michele M., Loyen S., Freson K., Verhamme P., Hoylaerts M.F. A novel mechanism of sustained platelet aIIbß3 activation via PEAR1 // Blood. -2012. - T. 119. - №. 17. - C. 4056-4065.

237. Faraday N., Yanek L.R., Yang X.P., Mathias R., Herrera-Galeano J.E., Suktitipat B., Qayyum R., Johnson A.D., Chen M.H., Toiler G.H., Ruczinski I., Friedman A.D., Gylfason A., Thorsteinsdottir U., Bray P.F., O'Donnell C.J., Becker D.M., Becker L.C. Identification of a specific intronic PEAR1 gene variant associated with greater platelet aggregability and protein expression // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2011. - T. 118. - №. 12. - C. 3367-3375.

238. Würtz M., Nissen P.H., Grove E.L., Kristensen S.D., Hvas A.M. Genetic determinants of on-aspirin platelet reactivity: focus on the influence of PEAR1 // PLoS One. - 2014. - T. 9. - №. 10. - C. e111816.

239. Hu X., Liu C., Zhang M., Zhang W. Impact of the PEAR1 polymorphism on clinical outcomes in Chinese patients receiving dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention // Pharmacogenomics. - 2022. - T. 23. - №. 11. - C. 639-648.

240. Li M., Hu Y., Wen Z., Li H., Hu X., Zhang Y., Zhang Z., Xiao J., Tang J., Chen X. Association of PEAR1 rs12041331 polymorphism and pharmacodynamics of ticagrelor in healthy Chinese volunteers // Xenobiotica. - 2017. - T. 47. - №. 12. -C. 1130-1138.

241. Lewis J.P., Riaz M., Xie S., Polekhina G., Wolfe R., Nelson M., Tonkin A.M., Reid C.M., Murray A.M., McNeil J.J., Shuldiner A.R., Lacaze P. Genetic Variation in PEAR1, Cardiovascular Outcomes and Effects of Aspirin in a Healthy Elderly Population // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - T. 108. - №. 6. - C. 1289-1298.

242. Maciukiewicz M., Marshe V.S., Hauschild A.C., Foster J.A., Rotzinger S., Kennedy J.L., Kennedy S.H., Müller D.J., Geraci J. GWAS-based machine learning approach to predict duloxetine response in major depressive disorder// Journal of psychiatric research. - 2018. - T. 99. - C. 62-68.

243. Fabbri C., Corponi F., Albani D., Raimondi I., Forloni G., Schruers K., Kasper S., Kautzky A., Zohar J., Souery D., Montgomery S., Cristalli C.P., Mantovani V., Mendlewicz J., Serretti A. Pleiotropic genes in psychiatry: Calcium channels and the stress-related FKBP5 gene in antidepressant resistance // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2018. - T. 81. - C. 203-210.

244. Shah J., Liu S., Yu W. Contemporary antiplatelet therapy for secondary stroke prevention: a narrative review of current literature and guidelines // Stroke and vascular neurology. - 2022. - T. 7. - №. 5.