Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Иващенко Дмитрий Владимирович

• Иващенко Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Иващенко Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации

Степень разработанности проблемы

Степень разработанности проблемы в России

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Соответствие паспорту специальности

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Синдром отмены алкоголя

1.3. Бензодиазепиновые транквилизаторы при лечении СОА

1.4. Проблема безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов

1.5. Фармакогенетика бензодиазепиновых транквилизаторов

- современное состояние проблемы

1.6. Направления дальнейших исследований

проблемы безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая схема исследования

2.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования применения бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с СОА, методология проведения оценки

рациональности терапии и частоты развития неблагоприятных побочных

реакций

2.3. Методология проведения компьютерного моделирования биотрансформации ксенобиотиков и

доклинического изучения препарата на клеточных моделях

2.4. Дизайн клинического исследования ассоциации генетических полиморфизмов и активности изоферментов СУР3Л с параметрами безопасности применения

бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с СОА

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты фармакоэпидемиологического исследования

3.2. Результаты проведения компьютерного моделирования биотрансформации ксенобиотико

и доклинического изучения препарата на клеточных моделях

3.3. Проспективное клиническое исследование активности СУР3Л4 и ассоциации полиморфизмов генов с параметрами безопасности

бромдигидрохлорфенилбензодиазепина при терапии СОА

3.3.1. Общая характеристика выборки

3.3.2. Оценка активности изофермента СУР3Л4 под влиянием фармакотерапии

с включением бромдигирдрохлорфенилбензодиазепина

3.3.3. Результаты фармакогенетического исследования

безопасности фармакотерапии у пациентов с СОА

3.3.3.1. Ассоциации СУР3Л5*3 с безопасностью фармакотерапии

3.3.3.2. Ассоциации СУР2С9*2 и *3 с безопасностью фармакотерапии

3.3.3.3. Ассоциации СУР2С19*2, *3 и *17 с безопасностью фармакотерапии

3.3.3.4. Ассоциации СУР2Б6*4 с безопасностью фармакотерапии

3.3.3.5. Ассоциации ЛВСВ1 3435С>Т с безопасностью фармакотерапии

3.3.4. Анализ влияния активности изофермента СУР3Л4

на параметры безопасности фармакотерапии

3.3.5. Чувствительность и специфичность

изученных фармакогенетических биомаркеров для прогнозирования НПР

при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика»

Актуальность темы диссертации

Согласно современной официальной статистике, до 3 млн. человек в РФ страдают синдромом алкогольной зависимости (Роспотребнадзор, 2014). При это только 1,69 млн. больных состоят на диспансерном наблюдении с данным диагнозом (Росстат, 2016). По данным ВОЗ, Россия и страны Восточной Европы употребляют больше всего литров чистого алкоголя в расчете на одного человека старше 15 лет в мире (12,5 литров на человека в год), до 30% случаев употребления алкоголя в РФ относятся к «тяжелому пьянству» - приему более 60 г. чистого спирта (World Health Organization, 2014). По данным Роспотребнадзора за 2016 г., систематическое злоупотребление алкоголем приводит к предотвратимой смерти около полумиллиона человек ежегодно; алкоголь является причиной смерти 30% мужчин и 15% женщин.

Основная причина, по которой зависимый от алкоголя человек попадает в поле зрения врача-нарколога - синдром отмены алкоголя (СОА) [193]. Терапия синдрома отмены алкоголя - первый и безусловно очень важный шаг к последующему лечению синдрома алкогольной зависимости [14, 10].

СОА развивается через несколько часов после полного прекращения или снижения количества употребления алкоголя. СОА опасен риском развития опасных для жизни осложнений - судорожных припадков, алкогольных психозов [3, 192, 188]. До 40% пациентов, госпитализирующихся в стационары общесоматического профиля, страдают от СОА [149]. Наличие СОА значимо ухудшает прогноз лечения основного заболевания, увеличивает срок госпитализации, может потребовать перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии [116]. К сожалению, в открытых источниках отсутствует информация о фактической ежегодной частоте госпитализаций больных СОА в наркологические больницы. Длительность неосложненн СОА составляет до 5 дней [188]. Тяжесть симптомов СОА приводит пациента к возобновлению алкоголизации. Облегчение данного состояния позволяет сохранить трезвость и провести детоксикацию, а затем перейти

к следующим этапам лечения алкогольной зависимости. Для снижения выраженности симптомов СОА и профилактики осложнений используются фармакологические агенты. Психофармакотерапия применяется одновременно с детоксикацией [29]. Бензодиазепиновые транквилизаторы считаются препаратами первого выбора для лечения СОА [188, 29].

Бензодиазепины принято классифицировать по длительности выведения из организма действующего вещества и его метаболитов: различают «длительно действующие» (период полувыведения >24 ч: диазепам, хлордиазепоксид, феназепам), «промежуточные (период полувыведения 5-24 ч: лоразепам, алпразолам, клоназепам, оксазепам) и «коротко действующие» (период полувыведения <5 ч: мидазолам, триазолам) [92, 30, 187, 3]. Бензодиазепиновые транквилизаторы реализуют свои эффекты путем взаимодействия с ГАМК-А рецепторами ЦНС [162]. Основные эффекты бензодиазепинов: транквилизурующий, миорелаксирующий, противосудрожный, гипнотический, вегетостабилизирующий [104, 9, 187]. Данная группа препаратов применяется с осторожностью и короткими курсами (от 1 недели до месяца) ввиду наличия побочных эффектов. Основными нежелательными побочными реакциями (НИР) являются: синдром отмены, развитие лекарственной зависимости, чрезмерной седации, гипотензии и падений, угнетения дыхания в сочетании с опиатами и барбитуратами, а также у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [145, 188]. Поскольку во время СОА в плазме крови содержится этанол, побочные эффекты могут усугубляться: потенцируются ГАМК-стимулирующие эффекты, усиливается седация. Бензодиазепиновые транквилизаторы не являются безопасными для пациента, и их назначение требует осторожности. НИР, развивающиеся при приеме бензодиазепиновых транквилзаторов, достаточно неспецифичны.

Бензодиазепиновые транквилизаторы широко применяются в современной клинической практике, и создается ложное впечатление об их "безопасности", что повышает риск развития дозозависимых неблагоприятных побочных эффектов ЛС. Наиболее распространенные НИР: снижение быстроты реакций, сонливость, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, снижение либидо, нервозность, головная боль, головокружение, раздражительность, мышечная слабость, тревога,

кошмарные сновидения, раздражительность, приступы ярости, спутанность сознания, атаксия, антероградная амнезия, формирование зависимости, синдром отмены. Бензодиазепиновые транквилизаторы - основная терапия пациентов с СОА, и данная группа больных имеет повышенный риск развития НИР: по причине перекрестной толерантности этанола и бензодиазепинов дозы ЛС часто превышают средние терапевтические [95, 131, 50]. Проведенные к настоящему моменту исследования безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов при купировании СОА значительно различаются методологически. Но тем не менее, было неоднократно показано присутствие таких НИР, как чрезмерная седация, сонливость, головокружение, анорексия, снижение массы тела среди больных СОА [159, 152, 184, 130, 55]. Персонализированная оценка риска развития НИР при приеме бензодиазепинов - перспективное направление исследований. Наиболее распространенный метод персонализированной медицины - фармакогенетический. Фармакогенетика - наука, в рамках которой исследуется эффективность и безопасность лекарственных средств в зависимости от генотипа пациента [52]. Фармакогеномика изучает полиморфные варианты генов, продукты экспрессии которых связаны с метаболизмом и механизмом действия препарата [35]. Соответственно выделяют фармакокинетические и фармакодинамические генетические факторы. Фармакокинетические факторы являются общими для многих групп препаратов независимо от механизма действия: в первую очередь, это ферменты печени семейства цитохрома Р450, транспортные белки - Р-гликопротеин, ОАТР1В1 [43, 221, 35]. Изучение фармакокинетических генетических факторов гораздо более универсально, чем фармакодинамических. Изоферменты цитохрома Р450 метаболизируют до 70% всех известных ЛС [232]. Генетически детерминированные типы метаболизма цитохромов разделяются на "медленных", "промежуточных", "нормальных", "быстрых" и "ультрабыстрых" метаболизаторов (количество возможных фенотипов варьирует в зависимости от конкретного изофермента) [179, 232]. Наличие генетических полиморфизмов изменяет фенотип (тип метаболизма) путем изменения уровня экспрессии и/или активности изофермента [232]. В метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты СУР3А4, СУР3А5 и СУР2С19 [85]. Имеются также

указания на роль СУР2Б6 и СУР2С9 [222, 216, 231, 105, 157]. К настоящему моменту опубликовано большое количество фармакогенетических исследований бензодиазепиновых транквилизаторов. Но наблюдается явный недостаток исследований безопасности данных ЛС, особенно среди пациентов с СОА. Опубликованные работы подтверждают роль полиморфимзов генов СУР2С19 и СУР2С9 в риске развития НИР при применении бензодиазепиновых транквилизаторов [117, 100, 85].

Для отечественной наркологии проблема персонализации бензодиазепиновых транквилизаторов заключается также в том, что широко применяемый в России и странах СНГ бромдигидрохлорфенилбензодиазепин не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. Также неизвестен путь его печеночного метаболизма, что исключает возможность экстраполяции результатов зарубежных исследований на российскую клиническую практику - неизвестно, ген какого цитохрома Р450 ассоциирован с фармакокинетикой и безопасностью данного ЛС.

Бензодиазепиновые транквилизаторы - основной класс препаратов, рекомендованных при купировании СОА и предупреждения развития опасных осложнений. Изучение персонализированных подходов к повышению безопасности их применения среди данного контингента пациентов - тема важная, но в настоящий момент недостаточно изученная. Разработка фармакогенетических методов индивидуализированного подбора дозы бензодиазепиновых транквилизаторов позволит снизить число НИР у пациентов с СОА, увеличит вероятность продолжения пациентом лечения алкоголизма в реабилитационной программе. Полученные результаты могут быть полезны для других контингетов пациентов ввиду широкого применения бензодиазепинов в психиатрии, неврологии и общей медицине.

Степень разработанности проблемы

Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов достаточно активно изучаются в настоящее время. Но многие работы посвящены ассоциации генотипа с фармакокинетикой ЛС, или носят

экспериментальный характер.

Гены CYP3A4/5, кодирующие одноименные изоферменты цитохрома P450, неоднократно становились объектом изучения в аспекте фармакогенетики бензодиазепинов.

Наиболее часто встречаются публикации, посвященные изучению фармакокинетики мидазолама - специфичного субстрата изофермента CYP3A4 - с целью установления влияния генотипа на фенотип, т.е. активность изофермента [101, 58, 142, 83, 146, 122, 70]. В упомянутых работах рассмотрены эффекты полиморфных вариантов генотипов на межиндивидуальные различия скорости метаболизма CYP3A4/5. Клинические эффекты мидазолама в зависимости от генотипов CYP3A4/5 не изучались. В мета-анализе Miao J. et al. (2009) было установлено, что фенотип CYP3A4/5 значимо не влияет на фармакокинетику мидазолама [155]. Но учитывая положительные результаты среди опубликованных исследований [58, 142, 146], а также отсутствие исследований ассоциации генотипов CYP3A4/5 с эффективностью и безопасностью бензодиазепиновых транквилизаторов, полиморфные варианты CYP3A4/5 необходимо подвергать дальнейшему изучению.

Роль полиморфизмов гена CYP2C9 в безопасности бензодиазепинов была подтверждена недавно опубликованным мета-анализом Ham A.C. et al. (2017) [100]. Носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в 1,5 раза чаще страдали от падений.

Сочетанное влияние увеличения дозы и наличия дефектной аллели повышало риск падения почти в 2 раза [100]. Ранее участие изофермента CYP2C9 подтверждалось в экспериментальных работах [118, 212, 231, 105, 157].

Фармакогенетические исследования ассоциации полиморфизмов CYP2C19 с безопасностью бензодиазепинов относительно немногочисленны [117, 169]. Ассоциации CYP2C19 с параметрами фармакокинетики и эффективности данной группы ЛС изучена лучше, практически всегда генетически детерминированный метаболический статус CYP2C19 ассоциировался с изменением концентрации препарата в плазме крови и клиническим эффектом [191, 127, 114, 86, 205, 175]. Контингент больных с СОА, принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы, почти не представлен в проведенных исследованиях. Исследование Jose M. et al.

(2016) не установило влияния полиморфизмов СУР2С19*2, *3 и *17 на требуемую дозу диазепама у пациентов с СОА [117]. Влияние полиморфных вариантов гена СУР2С19 на безопасность бензодиазепиновых транквидизаторов у пациентов с СОА - вопрос малоизученный и требует дальнейших исследований. Степень разработанности проблемы в России

Проблема персонализированного подхода к предупреждению НПР при применении бензодиазепинов у пациентов с СОА в России практически не изучена. Стоит отметить, что в принципе безопасность бензодиазепиновых транквилизаторов почти не изучена у российских пациентов с СОА. В работе Крупицкого Е.М. с соавт. (2007) в качестве активной терапии СОА применялся диазепам [128], само исследование было посвящено сравнению эффективности 4 фармакологических агентов: диазепама, топирамата, мамантина, ламотриджина. Аналогичных приведенному качественных исследований частоты встречаемости НПР при приеме бензодиазепинов пациентами с СОА в доступной литературе нами не обнаружено. В настоящее время отмечается недостаток отечественных фармакоэпидемиологических исследований бензодиазепиновых транквилизаторов, применяемых для купирования СОА в условиях наркологического стационара. Исследование Аведисовой А.С. с соавт. (2005) посвящено распространенности назначения бензодиазепинов среди амбулаторных пациентов с психическими расстройствами [1], но за прошедшие 12 лет ситуация явно изменилась. Стоит учесть тот факт, что ужесточение контроля обращения диазепама в 2013 году [13] явно внесло коррективы в рутинную практику. В частности, это создало предпосылки для более широкого применения отечественного бензодиазепинового транквилизатора - феназепама - вместо диазепама.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам) - отечественный бензодиазепиновый транквилизатор, синтезированный в результате совместных разработок НИИ фармакологии им. В.В. Закусова и Одесского физико-химического института им. А.В. Богатского АН СССР в 1974 г. [4, 6, 15]. Согласно инструкции по применению, данный препарат рекомендован для терапии СОА, и применяется для лечения этого состояния в РФ и странах СНГ [12, 9, 144, 53, 153]. Фармакологически, а также по строению молекулы,

бромдигидрохлорфенилбензодиазеп наиболее близок к клоназепаму и лоразепаму. Данные отечественных исследований подтверждают, что

бромдигидрохлорфенилбензодиазепин относится к высокопотентным

бензодиазепинам, его эффективность сопоставима с аналогами [2, 4, 153, 15]. Фармакокинетика бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в настоящее время изучена недостаточно. Период полувыведения, по немногочисленным данным, составляет от 15 до 60 часов [5, 233, 148, 144]. Ситуация, сложившаяся вокруг данного ЛС, уникальна - так как препарат не зарегистрирован за рубежом, он не включен в Список III сильнодействующих препаратов, и контроль за его оборотом иной, менее строгий, чем для остальных бензодиазепиновых транквилизаторов [13]. Отсутствуют исследования анализа его применения среди пациентов наркологического стационара. Работы, изучавшие применение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у больных хроническим алкоголизмом, единичны [7]. С учетом того, что бромдигидрохлорфенилбензодиазепин широко применяется в современной психиатрической и наркологической практике, создается ложное впечатление о хорошей переносимости данного препарата всеми категориями пациентов. Зарубежные исследования бензодиазепиновых транквилизаторов говорят об обратном, и отечественный бензодиазепин - не исключение [153, 117, 53, 15]. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин способен вызывать значимые НИР с опасными последствиями для пациентов. Отсутствие информации о биомаркерах индивидуальной чувствительности к данному препарату - проблема, которую необходимо решить. Больные СОА - контингент, применение бензодиазепинов у которого показано и одновременно - рискованно [184, 130, 55]. Следовательно, данная категория пациентов - наиболее подходящий объект для изучения фармакогенетич биомаркеров - факторов риска развития НИР при приеме бензодиазепиновых транквилизаторов.

Цель исследования

Разработать подход к оптимизации применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя на основе результатов фармакоэпидемио анализа, генотипирования и фенотипирования изоферментов

цитохрома Р-450.

Задачи исследования

1. Провести фармакоэпидемиологический анализ применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов у пациентов с СОА в условиях наркологического стационара, оценив наиболее часто применяемые препараты, дозировки и рациональность их применения при помощи индекса MAI и безопасность методом глобальных триггеров (Global Trigger Tool).

2. Обосновать выбор изоферментов цитохрома Р-450 для генотипирования и фенотипирования у пациентов с СОА, у которых применяются бензодиазепины, используя метод компьютерного моделирования биотрансформации ксенобиотиков и доклинического изучения препарата на клеточных моделях.

3. Изучить динамику активности изофермента CYP3A4, оцененную по показателю метаболического отношения 6-бета-гидроксикортизол/кортизола в моче и ее влияние на параметры безопасности фармакотерапии с включением бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА;

4. Оценить ассоциации полиморфизмов генов CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3,

CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2C9*3, ABCB1 3435C>T, CYP2D6*4 с безопасностью бензодиазепиновых транквилизаторов при терапии неосложненного СОА;

5. Оценить возможности генотипирования по CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3,

CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2C9*3, ABCB1 3435C>T, CYP2D6*4 и фенотипирования изоферментов CYP3A прогнозировать безопасность бензодиазепинов у пациентов с СОА.

Научная новизна

1. Нами впервые проведено фармакоэпидемиологическое исследование применяемой фармакотерапии пациентов, госпитализированных в наркологический стационар с диагнозом СОА в период с 01.01.2014 г. При оценке безопасности применения бензодиазепиновых транквилизаторов у больных хроническим

алкоголизмом впервые применялся Метод глобальных триггеров.

2. Впервые было проведено компьютерное моделирование и культуральное исследование в условиях микробиореактора для выявления целевых изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. Установлены изоферменты, наиболее вероятно метаболизирующие данный препарат.

3. Впервые проведено клиническое фармакогенетическое исследование безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.

4. Впервые проведена оценка влияния активности изофермента СУР3Л4 на параметры безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА.

5. Впервые исследовано влияние бромдигидрохлорфенилбензодиазепина на активность СУР3Л4 в динамике.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в настоящем исследовании данные о пути метаболизма бромдигидрохло в гепатоцитах человека позволяют целенаправленно изучать влияние изоферментов СУР3Л4/5, СУР2С19, СУР2С9, СУР2Л6 и полиморфизмов их генов для разработки персонализированных подходов к повышению эффективности и безопасности применения ЛС при различных заболеваниях. Выявленные фармакогенетические факторы риска указывают на клиническую значимость полиморфизмов СУР3Л5*3 (6986А>0, ^776746), СУР2С19*2 (68Ш>А, гб4244285), СУР2С9*2 (гб1799853, 430С>Т), ЛВСВ1 3435С>Т (гб1045642) при разработке подходов к предупреждению НПР

бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА. Формы внедрения:

1) Применение фармакогенетического тестирования у пациентов с СОА для подбора оптимальной дозы бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в условиях наркологического стационара.

2) Использование полученных данных о генетических факторах риска фармакотерапии СОА с примением бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в

учебном процессе врачей-психиатров-наркологов, врачей-клинических-

фармакологов.

Соответствие паспорту специальности

Диссертационное исследование Иващенко Д.В. включающее вопросы изучения фармакогенетических и фенотипических факторов безопасности бромдигидрохлорфенил у пациентов с СОА с целью разработки персонализированных походов к подбору оптимальной дозировки данного препарата соответствует формуле специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология и областям исследований: п. №3 - "Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях а также на культурах клеток"; п.№4 -"Исследование взаимодействий между организмом и лекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция фармакологических параметров с биологических моделей на человека"; п. №14 - "Исследование нежелательного действия лекарственных средств, разработка методов их профилактики и коррекции"; п. №16 - "Изучение структуры назначения лекарственных средств при профилактике и лечении различных заболеваний путем проведения ретроспективных и проспективных фармакоэпидемиолог исследований"; № 18 - "Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности). Область - "Медицинские науки".

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретической базой исследования является исследования предыдущих авторов, в которых получены данные о влиянии полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты биотрансформации (CYP3A4, CYP3A5, СУР2С19, СУР2С9, СУР2Э6) и белки-транспортеры лекарственных средств (гликопротеин Р), а так же индукции/ингибировани изофермента СУР3А4 на фармакокинетику

бензодиазепиновых транквилизаторов, применяемых при терапии СОА. Однако, исследования ассоциации данных генетических факторов с параметрами безопасности бензодиазепинов у пациентов с СОА относительно немногочисленны. Кроме того, отсутствовали данные о путях биотрансформации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в гепатоцитах человека, как следствие - ранее не проводились клинические фармакогенетические исследования данного препарата. Перечисленные обстоятельства послужили предпосылкой изучения генетических и фенотипических предикторов безопасности

бромдигидрохлорфенилбенз Методологической базой исследования является использование генетических (полимеразно-цепная реакция в реальном времени для определения аллельных вариантов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1), фармакокинетических (высокоэффективная жидкостная хроматография для определения концентраций субстрата/метаболита изофермента CYP3A4) методик для изучения роли генотипировани и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 в прогнозировании риска развития НИР при применении бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА.

Предметом исследования является проблема безопасности применения блокатора отечественного бензодиазепинового транквлизатора

бромдигидрохлорфенилбензодиазеп у пациентов с неосложненным СОА, госпитализированных в наркологический стационар. Объект исследования: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (0,1% раствор), помещенный в культуру гепатоцитов линии HepaRG в присутствии панели субстратов и ингибиторов изоферментов цитохрома P450 в условиях микробиореактора "Homunculus"; 231 архивная история болезни пациентов с диагнозом "Синдром зависимости от алкоголя" госпитализированных в ГБУЗ "МНИЦ Наркологии" ДЗМ в период с 01.01.2014 по 30.12.2016 г.; 102 пациента с неосложненным синдромом отмены алкоголя госпитализированных в ГБУЗ "МНИЦ Наркологии" ДЗМ в период с 13.10.2016 по 01.02.2017 г.

Методы исследования. Для определения путей биотрансформации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в печени человека были использованы методы компьютерного моделирования в программе PASS и культивирования

гепатоцитов HepaRG в микробиореакторе "Homunculus" с

бромдигидрохлорфенилбензодиазепином и специфичными субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450. Для оценки и описания состояния больного, проверки соблюдения критериев включения в исследование использовались клинические, биохимические и инструментальные методы. Носительство полиморфных маркеров генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 определялось с помощью приборов CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) и Applied Biosystems StepOne™ (Life Technologies, USA) методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (Real-Time PCR). Содержание 6-бета-гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определялось методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостно хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA)

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что бромдигидрохлорфенилбензодиазепин - наиболее часто применяемый при купировании синдрома отмены алкоголя бензодиазепиновый транквилизатор. Нами выявлено, что развитие НПР при приеме данного препарата не связаны с рациональностью фармакотерапии, наличием соматической патологии; это свидетельствует о роли индивидуальных биологических особенностей пациентов в риске развития НПР при приеме бензодиазепиновых транквилизаторов, что следует учитывать при их назначении любым категориям пациентов.

2. В результате компьютерного моделирования, исследования на клеточных культурах in vitro и оценки активности изофермента CYP3A4 в клиническом исследовании установлено, что цитохромы CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9 и CYP2C19 - наиболее значимые для метаболизма бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в печени человека, что говорит о необходимости его изучения в исследованиях эффективности и безопасности данного препарата у разных контингентов пациентов. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин оказывал ингибирующее действие на

активность CYP3A4 in vivo, это следует учитывать при назначении данного препарата для предотвращения межлекарственных взаимодействий.

3. Установлена ассоциация и рассчитана прогностическая значимость генетических полиморфизмов CYP3A5*3, CYP2C9*3, CYP2C19*2, ABCB1 3435C>T с повышением риска развития НПР при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в составе фармакотерапии, что позволяет использовать данные полиморфизмы для прогнозирования НПР у пациентов, которым показан прием бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.

4. Доказано отсутствие ассоциации между носительством полиморфизмов CYP2D6*4, CYP2C9*2, CYP2C19*17, активностью изофермента CYP3A4 и параметрами безопасности терапии бромдигидрохлорфенилбензодиазепина, что подтверждает нецелесообразность использования данных биомаркеров для прогнозирования риска развития НПР при приеме данного препарата.

Степень достоверности и апробация результатов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иващенко Дмитрий Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова А.С., Ястребов Д.В., Костачева Е.А. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях // Российский Психиатрический Журнал. - 2005. - № 4. С. 10-12.

2. Авруцкий Г.Я., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. Применение нового транквилизатора феназепама в психиатрической практике // Журн. Невропатологии И Психиатрии Им. С.С.Корсакова. - 1979. - №3. - С. 344-50.

3. Алкогольный абстинентный синдром. Под ред. Афанасьева В.В. - СПб, «Интермедика», 2002. - 336 с.

4. Воронина Т.А., Середенин С.Б. 2002. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспериментальная и Клиническая Фармакология. - 2002. Том 65. - №5. - С. 4-17.

5. Головенко Н.Я., Зинковский В.Г., Богатский А.В., Андронати С.А., Середенин С.Б., Якубовская Л.Н. Сравнительное изучение экскреции метаболитов феназепама при однократном и множественном введении белым крысам // Химико-Фармацевтический Журнал. - 1979. - Том 13. - №1. - С. 21-26.

6. Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Место феназепама в современном применении бензодиазепиновых транквилизаторов // Современная Терапия Психических Расстройств. - 2011. - № 2. - С. 26-29.

7. Иванец Н.Н., Игонин А.Л. Клинический опыт комбинированного применения грандаксина, феназепама и транксена при хроническом алкоголизме // В книге Малые Транквилизаторы. 1979. - Ленинград. - С. 134-9.

8. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И., Сысоева В.П. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных пожилого возраста: эффективность, переносимостьи современная роль лечения анксиолитиками // Социальная и Клиническая Психиатрия. - 2014. - №2. - С. 60-71.

9. Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - №2. - С. 20-5

10.Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Мониторинг и оценка эффективности

наркологической службы в условиях ее модернизации: проблемы и пути их решения // Социальные Аспекты Здоровья Населения. - 2014. -Том 40. - №6. -С. 20.

11.Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Отделенов В.А., Пающик С.А., Яшина Л.П., Сычев Д.А. Использование триггеров нежелательных событий для выявления побочных реакций при применении лекарственных средств в стационаре // Клиническая фармакология и терапия. - 2015. - №4(24). - С. 55-62

12.Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований). Современная терапия психических расстройств. - 2016. - №1. - С. 2-10

13.Почитаева И.П. Факторы риска возникновения рецидивов у больных хроническим алкоголизмом // Наркология. - 2013. - Том 12. - №8. - С. 37-41.

14.Порсева Н.Ю., Дворская О.Н., Солонинина А.В. Регламентация обращения лекарственных препаратов, производных бензодиазепина // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №3. - С. 357

15.Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. - 2007. - Москва: Наука. - 222 с.

16.Смирнов В. В., Савченко А. Ю., Раменская Г. В. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-0-Гидроксикортизола В Моче С целью определения активности изофермента СТР 3А4 // Биомедицина. - 2010 - №4. - С. 56-60.

17.Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине // Москва: Медиа Сфера. - 2005. - 278 с.

18. Сычев Д.А., Сосновский Е.Е., Отделенов В.А. Индекс рациональности применения лекарственного средства как метод борьбы с полипрагмазией // Клиническая Фармакология И Терапия. - 2016. - Том 25. - №3. - С. 79-82.

19.Сюняков С.А., Телешова Е.С. Феназепам - Эффективный Бензодиазепиновый Анксиолитик При Терапии Психических Нарушений Пограничного Уровня // Психиатрия И Психофармакотерапия Им. П.Б. Ганнушкина. - 2013. - №6. - С.

42-47.

20.Agabio R., Pani P.P., Preti A., Gessa G.L., Franconi F. Efficacy of medications approved for the treatment of alcohol dependence and alcohol withdrawal syndrome in female patients: A descriptive review // European Addiction Research. - 2016. -№1 (22). - P. 1-16

21.Airagnes G., Pelissolo A., Lavallée M., Flament M., Limosin F. Benzodiazepine Misuse in the Elderly: Risk Factors, Consequences, and Management // Current Psychiatry Reports. - 2016. - 10 (18). - P. 89.

22.Amato L., Minozzi S., Davoli M. Efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of the Alcohol Withdrawal Syndrome // The Cochrane database of systematic reviews. - 2011. - (6). - P. CD008537.

23.Arbanas G., Arbanas D., Dujam K. Adverse effects of benzodiazepines in psychiatric outpatients // Psychiatria Danubina. - 2009. - №1(21). - P. 103-107.

24.Aronica E., Sisodiya S. M., Gorter J. A. Cerebral expression of drug transporters in epilepsy // Advanced drug delivery reviews. - 2012. - №10(64). -P. 919-29.

25.Awtry E. H., Philippides G. J. Alcoholic and Cocaine-Associated Cardiomyopathies // Progress in Cardiovascular Diseases. - 2010. - №4(52). - P. 289-299.

26.Beer B., Erb R., Pavlic M., Ulmer H., Giacomuzzi S., Riemer Y., Oberacher H. Association of Polymorphisms in Pharmacogenetic Candidate Genes (OPRD1, GAL, ABCB1, OPRM1) with Opioid Dependence in European Population: A Case-Control Study // PLoS ONE. - 2013. - №9(8). - P. e75359.

27.Bell G., Caudle K., Whirl-Carrillo M., Gordon R., Hikino H., Prows C., Gaedigk, A., Agundez J., Sadhasivam S., Klein T., Schwab M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2017. -DOI: 10.1002/cpt.598.

28.Benyamina A., Bonhomme-Faivre L., Picard V., Sabbagh A., Richard D., Blecha L., Rahioui H., Karila L., Lukasiewicz M., Farinotti R., Picard V., Marill C., Reynaud M. Association between ABCB1 C3435T polymorphism and increased risk of cannabis dependence // Progress in Neuro- Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2009. - №7(33) - P. 1270-74.

29.Bharadwaj B., Kattimani S. Clinical management of alcohol withdrawal: A systematic review // Industrial Psychiatry Journal. - 2013. - №2(22) - P. 100-8.

30.Bird R.D., Makela E.H. Alcohol withdrawal: What is the benzodiazepine of choice? // Annals of Pharmacotherapy. - 1994. - №1(28) - P. 67-71.

31.Bonnet U., Lensing M., Specka M., Scherbaum N. Comparison of two oral symptom-triggered pharmacological inpatient treatments of acute alcohol withdrawal: Clomethiazole vs. Clonazepam // Alcohol and Alcoholism. - 2011. -№1(46) 46, 1. - P. 68-73.

32.Boulenc X., Nicolas O., Hermabessiere S., Zobouyan I., Martin V., Donazzolo Y., Ollier C. CYP3A4-based drug-drug interaction: CYP3A4 substrates' pharmacokinetic properties and ketoconazole dose regimen effect // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2016. - №1(41) - P. 45-54.

33.Bourin, M. The problems with the use of benzodiazepines in elderly patients // L'Encephale. - 2010. - №4(36). - P. 340-347.

34.Bournissen F.G., Moretti M.E., Juurlink D.N., Koren G., Walker M., Finkelstein Y. Polymorphism of the MDR1/ABCB1 C3435T drug-transporter and resistance to anticonvulsant drugs: a meta-analysis // Epilepsia. - 2009. - №4(50). - P. 898-903.

35.Bruhn O., Cascorbi I. Polymorphisms of the drug transporters ABCB1, ABCG2, ABCC2 and ABCC3 and their impact on drug bioavailability and clinical relevance // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2014. - №10(10). - P. 1337-54.

36.Brust J. C. M. Acute withdrawal: Diagnosis and treatment. Handbook of Clinical Neurology. - 2014. - P. 123-31.

37.Burapakajornpong N., Maneeton B., Srisurapanont M. Pattern and risk factors of alcohol withdrawal delirium // Journal of the Medical Association of Thailand. - 20

38.Busto U., Naranjo C.A., Sellers E.M. Comparison of two recently published algorithms for assessing the probability of adverse drug reactions // British journal of clinical pharmacology. - 1982. - №2(13). - P. 223-7.

39.By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults // Journal of the American Geriatrics

Society. - 2015. - №11(63). - P. 2227-46.

40.Cagetti E., Liang J., Spigelman I., Olsen R.W. Withdrawal from chronic intermittent ethanol treatment changes subunit composition, reduces synaptic function, and decreases behavioral responses to positive allosteric modulators of GABAA receptors // Molecular pharmacology. - 2003. - №1(63). - P. 53-64.

41.Caine S.B., Negus S.S., Mello N.K., Patel S., Bristow L., Kulagowski J., Vallone D., Saiardi A., Borrelli E. Role of dopamine D2-like receptors in cocaine self-administration: studies with D2 receptor mutant mice and novel D2 receptor antagonists // The Journal of neuroscience. - 2002. - №7(22). - P. 2977-88.

42.Candiotti K., Yang Z., Xue L., Zhang Y., Rodriguez Y., Wang L., Hao S., Gitlin M. Single-Nucleotide Polymorphism C3435T in the ABCB1 Gene is Associated with Opioid Consumption in Postoperative Pain // Pain Medicine. - 2013. - №12(14). - P. 1977-84.

43.Cascorbi I., Haenisch S. Pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters and clinical implications // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2010. 596 pp. - P. 95-121.

44.Cassidy E.M., O'Sullivan I., Bradshaw P., Islam T., Onovo C. Symptom-triggered benzodiazepine therapy for alcohol withdrawal syndrome in the emergency department: a comparison with the standard fixed dose benzodiazepine regimen // Emergency medicine journal. - 2012. - №10(29). - P. 802-4.

45.Cavalcanti Cardoso J.L., Lanchote V.L., Marques Pereira M.P., Capela J.M.V., de Moraes N.V., and Lepera J.S. Impact of inhalational exposure to ethanol fuel on the pharmacokinetics of verapamil, ibuprofen and fluoxetine as in vivo probe drugs for CYP3A, CYP2C and CYP2D in rats // Food and Chemical Toxicology. - 2015. -№84. - P. 99-105.

46.Cederbaum A.I. Alcohol Metabolism // Clinics in Liver Disease. - 2012. - №4(16). -P. 667-85.

47.Chang C.-M., Chen M.-J., Tsai C.-Y., Ho L.-H., Hsieh H.-L., Chau Y.-L., Liu C.-Y. Medical conditions and medications as risk factors of falls in the inpatient older people: a case-control study // International journal of geriatric psychiatry. - 2011. -№6(26). - P. 602-7.

48.Chayanupatkul M., Liangpunsakul S. Alcoholic hepatitis: A comprehensive review of pathogenesis and treatment // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -№20(20). P. 62-79.

49.Chetty M., Mattison D., Rostami-Hodjegan A. Sex Differences in the Clearance of CYP3A4 Substrates: Exploring Possible Reasons for the Substrate Dependency and Lack of Consensus // Current Drug Metabolism. - 2012. - №6(13). - P. 778-86.

50.Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound // The Journal of clinical psychiatry. - №65 (Suppl 5). - P. 7-12.

51.Clay A.T., Sharom F.J. Multidrug resistance protein: P-glycoprotein // In Drug transporters molecular characterization and role in drug disposition. - 2014. - Wiley, Hoboken, New Jersey. - 367 pp.

52.Collins F.S., Varmus H.A. New Initiative on Precision Medicine // New England Journal of Medicine. - 2015. - №9(372). - P. 793- 5.

53.Corkery J.M., Schifano F., Ghodse A.H. Phenazepam abuse in the UK: An emerging problem causing serious adverse health problems, including death // Human Psychopharmacology. - 2012. - №27(3). - P. 254-61

54.Crews K.R., Gaedigk A., Dunnenberger H.M., Klein T.E., Shen D.D., Callaghan J. T., Kharasch E.D., Skaar T.C., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for Codeine Therapy in the Context of Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Genotype // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - №2(91). -P. 321-26.

55.Crispo A.L., Daley M.J., Pepin J.L., Harford P.H., Brown C.V. R. Comparison of clinical outcomes in nonintubated patients with severe alcohol withdrawal syndrome treated with continuous-infusion sedatives: Dexmedetomidine versus benzodiazepines // Pharmacotherapy. - 2014. - №9(34). - P. 910-7.

56.Daeppen J.-B., Gache P., Landry U., Sekera E., Schweizer V., Gloor S., Yersin B. Symptom-triggered vs fixed-schedule doses of benzodiazepine for alcohol withdrawal: a randomized treatment trial // Archives of internal medicine. - 2002. -№10(162). - P. 1117-21.

57.Davis T.P., Sanchez-Covarubias L., Tome M.E. P-glycoprotein Trafficking as a

Therapeutic Target to Optimize CNS Drug Delivery // In Advances in pharmacology (San Diego, Calif.). - 2014. - №71. - P. 25-44.

58.de Jonge H., Elens L., de Loor H., van Schaik R. H., Kuypers D.J. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients // The pharmacogenomics journal. - 2015. - №2(15). - P. 144-52.

59.De Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, Meyer UA, Nakamura K, G. J. Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-mephenytoin metabolism in Japanese // Molecular Pharmacology. - 1994. - №4(46). - P. 594-8.

60.De Witte P., Pinto E., Ansseau M., Verbanck P. Alcohol and withdrawal: From animal research to clinical issues // Neurosci Biobehav Rev. - 2003. - №3(27). - P. 189-97

61.De Carolis D.D., Rice K.L., Ho L., Willenbring M.L., Cassaro R. Symptom-driven lorazepam protocol for treatment of severe alcohol withdrawal delirium in the intensive care unit // Pharmacotherapy. - 2007. - №4(27). - P. 510-8.

62.Delfs J. M., Zhu Y., Druhan J.P., Aston-Jones G. Noradrenaline in the ventral forebrain is critical for opiate withdrawal-induced aversion // Nature. - 2000. -№403 (6768). - P. 430-4.

63.Depaz I.M.B., Toselli F., Wilce P. A., Gillam E.M.J. Differential expression of human cytochrome P450 enzymes from the CYP3A subfamily in the brains of alcoholic subjects and drug-free controls // Drug Metabolism and Disposition. -2013. - №6(41). - P. 1187-94.

64.De Santis S.M., Bandyopadhyay D., Baker N.L., Randall P.K., Anton R.F., Prisciandaro J.J. Modeling longitudinal drinking data in clinical trials: An application to the COMBINE study // Drug and Alcohol Dependence. - 2013. - №1-2(132). - P. 244-50.

65.Devaud L.L., Fritschy J.M., Morrow A.L. Influence of gender on chronic ethanol-induced alterations in GABAA receptors in rats // Brain research. - 1998. - №1-2(796). - P. 222-30.

66.Diehl A., Croissant B., Batra A., Mundle G., Nakovics H., Mann K. Alcoholism in

women: is it different in onset and outcome compared to men? // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. - 2007. - №6(257). - P. 344-51.

67.Driessen M., Lange W., Junghanns K., Wetterling T. Proposal of a comprehensive clinical typology of alcohol withdrawal - a clusteranalysis approach // Alcohol and Alcoholism. - 2005. - №4(40). - P. 308-13.

68.Drugs-Forum. Legal status of phenazepam around the world. 2011.

69.Drummer O. The forensic pharmacology of drugs of abuse. - 2001. - Arnold Press, UK, London

70.Eap C.B., Buclin T., Hustert E., Bleiber G., Golay K.P., Aubert A.-C., Baumann P., Telenti A., Kerb R. Pharmacokinetics of midazolam in CYP3A4- and CYP3A5-genotyped subjects // European journal of clinical pharmacology. - 2004. - №4(60).

- P. 231-6.

71.Ebert B., Thompson S.A., Saounatsou K., McKernan R., Krogsgaard-Larsen P., and Wafford K.A. Differences in agonist/antagonist binding affinity and receptor transduction using recombinant human gamma- aminobutyric acid type A receptors // Molecular pharmacology. - 1997. - №6(52). - P. 1150-6.

72.Economidou D., Cippitelli A., Stopponi S., Braconi S., Clementi S., Ubaldi M., Martin-Fardon R., Weiss F., Massi M., Ciccocioppo R. Activation of brain NOP receptors attenuates acute and protracted alcohol withdrawal symptoms in the rat // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2011. - №4(35). - P. 747-55.

73.Ekonomov A.L., Rodionov A.P., Zherdev V.P., Vikhlyaev Y.I. 7-Bromo-5-(2'-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (I), a new tranquillizing agent: metabolism in rats // Xenobiotica. - 1979. - №8(9). - P. 503-10.

74.Elholm B., Larsen K., Hornnes N., Zierau F., Becker U. Alcohol Withdrawal Syndrome: Symptom-Triggered versus Fixed-Schedule Treatment in an Outpatient Setting // Alcohol and Alcoholism. - 2011. - №3(46). - P. 318-23.

75.Ernst M., Brauchart D., Boresch S., Sieghart W. Comparative modeling of GABAA receptors: Limits, insights, future developments // Neuroscience. - 2003. - №4(119).

- P. 933-43.

76.Erwin W.E., Williams D.B., Speir W.A. Delirium tremens // Southern medical journal. - 1998. - №5(91). - P. 425-32.

77.Feierman D.E., Melinkov Z., Nanji A. Induction of CYP3A by ethanol in multiple in vitro and in vivo models // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. -2003. - № (27). - P. 981-8.

78.Ferguson J.A., Suelzer C.J., Eckert G.J., Zhou X.H., Dittus R.S. Risk factors for delirium tremens development // Journal of general internal medicine. - 1996. -№7(11). - P. 410-4.

79.Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Poroikov V.V. QNA-based 'Star Track' QSAR approach // SAR QSAR Environ. Res. - 2009. - №7-8(20). - P. 679-709.

80.Fleeman N., Dundar Y., Dickson R., Jorgensen A., Pushpakom S., McLeod C., Pirmohamed M., Walley T. Cytochrome P450 testing for prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: systematic review and meta-analyses // The pharmacogenomics journal. - 2011. - №1(11). - P. 1-14.

81.Fleming R.L., Manis P.B., Morrow A.L. The effects of acute and chronic ethanol exposure on presynaptic and postsynaptic GABAA receptor function in cultured cortical and hippocampal neurons // Alcohol. - 2009. - №8(43). - P. 603-18.

82.Floriano-Sanchez E., Rodriguez N.C., Bandala C., Coballase-Urrutia E., LopezCruz J. CYP3A4 expression in breast cancer and its association with risk factors in Mexican women // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2014. - №8(15). - P. 3805-9.

83.Floyd M.D., Gervasini G., Masica A.L., Mayo G., George A.L., Bhat K., Kim R. B., Wilkinson G.R. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of midazolam in European-and African-American men and women // Pharmacogenetics. - 2003. - №10(13). - P. 595-606.

84.Fricke-Galindo I., Céspedes-Garro C., Rodrigues-Soares F., Naranjo M.E. G., Delgado Á., de Andrés F., López-López M., Peñas-Lledó E., LLerena A. Interethnic variation of CYP2C19 alleles, 'predicted' phenotypes and 'measured' metabolic phenotypes across world populations // The Pharmacogenomics Journal. -2016. - №2(16). - P. 113-23.

85.Fukasawa T., Suzuki A., Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome

P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines // J. Clin. Pharm. Ther. - 2007. - №4(32). - P. 333-41

86.Fukasawa T., Yasui-Furukori N., Suzuki A., Inoue Y., Tateishi T., Otani K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of etizolam are influenced by polymorphic CYP2C19 activity // European Journal of Clinical Pharmacology. -2005. - №11(61). - P. 791-5.

87.Gaedigk A. Complexities of CYP2D6 gene analysis and interpretation // International review of psychiatry. - 2013. - №5(25). - P. 534-53.

88.Gallagher R.M., Kirkham J.J., Mason J.R., Bird K.A., Williamson P.R., Nunn A.J., Turner M.A., Smyth R.L., Pirmohamed M. Development and inter-rater reliability of the Liverpool adverse drug reaction causality assessment tool // PLoS ONE. -2011. - №12 (6). - P. e28096.

89.George M.S., Teneback C.C., Malcolm R.J., Moore J., Stallings L.E., Spicer K.M., Anton R.F., Ballenger J.C. Multiple previous alcohol detoxifications are associated with decreased medial temporal and paralimbic function in the postwithdrawal period // Alcoholism: Clinical & Experimental Research. - 1999. - №6(23). - P. 1077-84.

90.Gilpin N.W., Karanikas C.A., Richardson H.N. Adolescent binge drinking leads to changes in alcohol drinking, anxiety, and amygdalar corticotropin releasing factor cells in adulthood in male rats // PLoS ONE. - 2012. - №2(7). - P. e31466.

91.Goodson C.M., Clark B.J., Douglas I.S. Predictors of Severe Alcohol Withdrawal Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2014 - №10(38). - P. 2664-77.

92.Greenblatt D., Shader R., Divoll M., Harmatz J. Benzodiazepines: a summary of pharmacokinetic properties // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1981. -№1(11). - P. 11S-16S.

93.Greenblatt D.J., Harmatz J.S., von Moltke L.L., Wright C.E., Shader R.I. Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrate // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2004. -№5(74). - P. 467-79.

94.Greenblatt D.J., Shader R.I. Benzodiazepines // New England Journal of Medicine.

- 1974. - №19(291). - P. 1011-15.

95.Hack J.B., Hoffmann R.S., Nelson L.S. Resistant alcohol withdrawal: does an unexpectedly large sedative requirement identify these patients early? // Journal of medical toxicology. - 2006. - №2(2). - P. 55-60.

96.Haerian B., Roslan H., Raymond A., Tan C., Lim K., Zulkifli S., Mohamed E., Tan H., Mohamed Z. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of resistance to antiepileptic drugs in epilepsy: A systematic review and meta- analysis // Seizure. -

2010. - №6(19). - P. 339-46.

97.Haerian B.S., Lim K.S., Tan C.T., Raymond A.A., Mohamed Z. Association of <i>ABCB1</i> gene polymorphisms and their haplotypes with response to antiepileptic drugs: a systematic review and meta-analysis // Pharmacogenomics. -

2011. - №5(12). - P. 713-25.

98.Hallas J., Harvald B., Gram L.F., Grodum E., Brasen K., Haghfelt T., Damsbo N. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention // Journal of internal medicine. - 1990. -№2(228). - P. 83-90.

99.Halvorsen T., Martinussen P.E. Benzodiazepine use in COPD: Empirical evidence from Norway // International Journal of COPD. - 2015. - №1(10). - P. 1695-702.

100. Ham A.C., Ziere G., Broer L. et al. CYP2C9 Genotypes Modify Benzodiazepine-Related Fall Risk: Original Results From Three Studies With Meta-Analysis // Journal of the American Medical Directors Association. - 2016. -№1(18). - P. 88.e1-88.e15.

101. He P., Court M.H., Greenblatt D.J., Von Moltke L.L. Genotype-phenotype associations of cytochrome P450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - №5(77). - P. 373-87.

102. Heilig M., Koob G.F. A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence // Trends in neurosciences. - 2007. - №8(30). - P. 399-406.

103. Heinz A., Schmidt K., Baum S.S., Kuhn S., Dufeu P., Schmidt L.G., Rommelspacher H. Influence of dopaminergic transmission on severity of withdrawal syndrome in alcoholism // Journal of Studies on Alcohol. - 1996. -

№5(57). - P. 471-4.

104. Herbert D. Kleber R.D.W., Jr., R.F.A., George T.P., Greenfield S.F., Kosten T. R., O'Brien C.P., Rounsaville B.J., Strain E.C., Ziedonis D.M., Hennessy G., Connery H. S. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders // American Psychiatric Association, USA. - 2010.

105. Hesse L. M., Venkatakrishnan K., von Moltke L.L., Shader R.I., Greenblatt D.J. CYP3A4 is the major CYP isoform mediating the in vitro hydroxylation and demethylation of flunitrazepam // Drug metabolism and disposition. - 2001. -№2(29). - P. 133-40.

106. Hevers W., Lüddens H. The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes // Molecular neurobiology. - 1998. - №1(18). - P. 35-86.

107. Hicks J., Bishop, J., Sangkuhl, K. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - №2(98). - P. 127-34.

108. Hiratsuka, M. Genetic Polymorphisms and in Vitro Functional Characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 Allelic Variants // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2016. - №11(39). - P. 1748-59.

109. Hitzl M., Schaeffeler E., Hocher B., Slowinski T., Halle H., Eichelbaum M., Kaufmann P., Fritz P., Fromm M.F., Schwab M. Variable expression of P-glycoprotein in the human placenta and its association with mutations of the multidrug resistance 1 gene (MDR1, ABCB1) // Pharmacogenetics. - 2004. -№5(14). - P. 309-18.

110. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - №7(97). -P. 3473-8.

111. Holbrook A.M., Crowther R., Lotter A., Cheng C., King D. Diagnosis and management of acute alcohol withdrawal // Canadian Medical Association Journal. -

1999. - №5(160). - P. 675-80.

112. Huerta C., Abbing-Karahagopian V., Requena G. et al. Exposure to benzodiazepines (anxiolytics, hypnotics and related drugs) in seven European electronic healthcare databases: A cross-national descriptive study from the PROTECT- EU Project // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 2016. - №25. -P. 56-65.

113. Hughes J. R. Alcohol withdrawal seizures // Epilepsy & Behavior. - 2009. -№2(15). - P. 92-7.

114. Inomata S., Nagashima A., Itagaki F., Homma M., Nishimura M., Osaka Y., Okuyama K., Tanaka E., Nakamura T., Kohda Y., Naito S., Miyabe M., Toyooka H. CYP2C19 genotype affects diazepam pharmacokinetics and emergence from general anesthesia // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - №6(78). - P. 647-55.

115. Jaeger T.M., Lohr R.H., Pankratz V.S. Symptom-triggered therapy for alcohol withdrawal syndrome in medical inpatients // Mayo Clin Proc. - 2001. - №7(76). - P. 695-701.

116. Jawa R.S., Stothert J.C., Shostrom V.K., Yetter D.L., Templin H.R., Cemaj S.K., Lander L., Forse A.R., Young D.H. Alcohol withdrawal syndrome in admitted trauma patients // The American Journal of Surgery. - 2014. - №5(208). - P. 781-7.

117. Jose M., Mathaiyan J., Kattimani S., Adithan S., Chandrasekaran A. Role of CYP2C19 gene polymorphism in acute alcohol withdrawal treatment with loading dose of diazepam in a South Indian population // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2016. - №7(72). - P. 807-12.

118. Jung F., Richardson T.H., Raucy J.L., Johnson E.F. Diazepam metabolism by cDNA-expressed human 2C P450s: identification of P4502C18 and P4502C19 as low K(M) diazepam N-demethylases // Drug metabolism and disposition. - 1997. -№2(25). - P. 133-9.

119. Kaim S.C., Klett C.J., Rothfeld B. Treatment of the acute alcohol withdrawal state: a comparison of four drugs // The American journal of psychiatry. - 1969. -№12(125). - P. 1640-6.

120. Kawakami H., Ohtsuki S., Kamiie J., Suzuki T., Abe T. Terasaki T.

Simultaneous absolute quantification of 11 cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes by liquid chromatography tandem mass spectrometry with in silico target peptide selection // Journal of pharmaceutical sciences. - 2011. -№1(100). - P. 341-52.

121. Kerridge B.T. A comparison of U.S. jail inmates and the U.S. general population with Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV alcohol use disorders: sociodemographic and symptom profiles // Alcohol. - 2008. - №1(42). - P. 55-60.

122. Kharasch E.D., Walker A., Isoherranen N., Hoffer C., Sheffels P., Thummel K., Whittington D., Ensign D. Influence of CYP3A5 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the cytochrome P4503A probes alfentanil and midazolam // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2007. -№4(82). - P. 410-26.

123. Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers // Drug Metabolism Reviews. - 2002. - №1-2(34). - P. 47-54.

124. Koob G.F. Neurocircuitry of alcohol addiction: Synthesis from animal models // Handbook of Clinical Neurology. - 2014. - №125. - P. 33-54.

125. Koob G.F., Le Moal M. Addiction and the brain antireward system // Annual review of psychology. - 2008. - №1(59). - P. 29-53.

126. Koob G.F., Volkow N.D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis // The Lancet Psychiatry. - 2016. - №8(3). - P. 760-73.

127. Kosaki K., Tamura K., Sato R., Samejima H., Tanigawara Y., Takahashi T.A Major influence of CYP2C19 genotype on the steady-state concentration of N-desmethylclobazam // Brain and Development. - 2004. - №8(26). - P. 530-534.

128. Krupitsky E.M., Rudenko A.A., Burakov A.M.et al. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: Comparison with placebo and diazepam // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2007. - №4(31). - P. 604-611.

129. Kuehl P., Zhang J., Lin Y. et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression // Nature Genetics. - 2001. - №4(27). - P. 383-91.

130. Kumar C.N., Andrade C., Murthy P.A randomized, double-blind comparison

of lorazepam and chlordiazepoxide in patients with uncomplicated alcohol withdrawal // Journal of studies on alcohol and drugs. - 2009. - №3(70). - P. 467-74.

131. Kurko T.A.T., Saastamoinen L.K., Tahkapaa S. et al. Long-term use of benzodiazepines: Definitions, prevalence and usage patterns - a systematic review of register-based studies // European psychiatry. - 2015. - №8(30). - P. 1037-47.

132. Kwan P., Brodie M. J. Early identification of refractory epilepsy // The New England journal of medicine. - 2000. - №5(342). - P. 314-9.

133. Lahmek P., Berlin I., Michel L., Berghout C., Meunier N., Aubin H.-J. Determinants of improvement in quality of life of alcohol-dependent patients during an inpatient withdrawal programme // International journal of medical sciences. -2009. - №4(6). - P. 160-7.

134. Lamba J., Hebert J. M., Schuetz E.G., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5 // Pharmacogenetics and genomics. - 2012. - №7(22). - P. 555-8.

135. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics. -№3(12). - P. 251-63.

136. Lee, J. H., Jang, M. K., Lee, J. Y. et al. Clinical predictors for delirium tremens in alcohol dependence // Journal of gastroenterology and hepatology. -2005. - №12(20). - P. 1833-7.

137. Lee S.-J., Usmani K.A., Chanas B., Ghanayem B., Xi T., Hodgson E., Mohrenweiser H.W., and Goldstein J.A. Genetic findings and functional studies of human CYP3A5 single nucleotide polymorphisms in different ethnic groups // Pharmacogenetics. - 2003. - №8(13). - P. 461-72.

138. Levola J., Aalto M., Holopainen A., Cieza A., Pitkanen T. Health- related quality of life in alcohol dependence: A systematic literature review with a specific focus on the role of depression and other psychopathology // Nordic Journal of Psychiatry. - 2014. - №6(68). - P. 369-84.

139. Liang J., Cagetti E., Olsen R.W., Spigelman I. Altered pharmacology of synaptic and extrasynaptic GABAA receptors on CA1 hippocampal neurons is consistent with subunit changes in a model of alcohol withdrawal and dependence //

The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2004. - №3(310). - P. 1234-45.

140. Liang J., Olsen R.W. Alcohol use disorders and current pharmacological therapies: the role of GABA(A) receptors. Acta Pharmacol Sin. - 2014. - №8(35). -P. 981-93.

141. Liangpunsakul S., Kolwankar D., Pinto A., Gorski J.C., Hall S.D., Chalasani N. Activity of CYP2E1 and CYP3A enzymes in adults with moderate alcohol consumption: A comparison with nonalcoholics // Hepatology. - 2005. - №5(41). -P. 1144-50.

142. Lin Y. S. Co-Regulation of CYP3A4 and CYP3A5 and Contribution to Hepatic and Intestinal Midazolam Metabolism // Molecular Pharmacology. - 2002. -№1(62). - P. 162-72.

143. LLerena A., Naranjo M.E.G., Rodrigues-Soares F., Penas-LLedó E.M., Fariñas H., Tarazona-Santos E. Interethnic variability of <i>CYP2D6</i> alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2014. - №11(10). - P. 1569-83.

144. Lomas E. C., Maskell P. D. Phenazepam: More information coming in from the cold. Journal of forensic and legal medicine. - 2015. - №36. - P. 61-2.

145. Lu X.-M., Zhu J.-P., Zhou, X.-M. The effect of benzodiazepines on insomnia in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta- analysis of treatment efficacy and safety // International journal of COPD. - 2016. - №11. - P. 675-85.

146. Maekawa K., Harakawa N., Yoshimura T. et al. CYP3A4*16 and CYP3A4*18 Alleles Found in East Asians Exhibit Differential Catalytic Activities for Seven CYP3A4 Substrate Drugs // Drug Metabolism and Disposition. - 2010. -№12(38). - P. 2100-4.

147. Mainerova B., Prasko J., Latalova K., Axmann K., Cerna M., Horacek R., Bradacova R. Alcohol withdrawal delirium - diagnosis, course and treatment // Biomedical Papers. - 2013. - №1(159). - P. 44-52.

148. Maksutova E. L., Sariev A. K., Zherdev,V. P., Voronina T. A., Zheleznova E. V. [The pharmacokinetic characteristics of fenazepam in epileptics] //

Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. - 1994. - №2(57). - P. 16-8.

149. Maldonado J.R., Sher Y., Das S., Hills-Evans K., Frenklach A., Lolak S., Talley R., Neri E. Prospective validation study of the prediction of alcohol withdrawal severity scale (PAWSS) in medically ill inpatients: A new scale for the prediction of complicated alcohol withdrawal syndrome // Alcohol and Alcoholism. - 2015. - №5(50). - P. 509-18.

150. Manikant S., Tripathi B.M., Chavan B.S. Utility of ciwa - a in alcohol withdrawal assessment // Indian journal of psychiatry. - 1992. - №4(34). - P. 347-50.

151. Martin G. W., Rehm, J. The effectiveness of psychosocial modalities in the treatment of alcohol problems in adults: a review of the evidence // Canadian journal of psychiatry. - 2012. - №6(57). - P. 350-8.

152. Martinotti G., di Nicola M., Frustaci A. et al. Pregabalin, tiapride and lorazepam in alcohol withdrawal syndrome: A multi-centre, randomized, singleblind comparison trial // Addiction. - 2010. - №2(105). - P. 288-99.

153. Maskell P.D., De Paoli G., Nitin Seetohul L., Pounder D.J. Phenazepam: The drug that came in from the cold // J Forensic Leg Med. - 2012. - №3(19). - P. 122-5.

154. Mayo-Smith M.F. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA. - 1997. - №2(278). - P. 144-51.

155. Miao J., Jin Y., Marunde R. L., Kim S., Quinney S., Radovich M., Li L., Hall S.D. Association of genotypes of the CYP3A cluster with midazolam disposition in vivo // The pharmacogenomics journal. - 2009. - 5(9). - P. 319-26.

156. Miller P.M., Book S.W., Stewart S.H. Medical Treatment of Alcohol Dependence: A Systematic Review // The International Journal of Psychiatry in Medicine. - 2011. - №3(42). - P. 227-66.

157. Miura M., Ohkubo T. In vitro metabolism of quazepam in human liver and intestine and assessment of drug interactions // Xenobiotica. - 2004. - №11-12(34). -P. 1001-11.

158. Mosyagin I., Runge U., Schroeder H.W., Dazert E., Vogelgesang S., Siegmund W., Warzok R.W., Cascorbi I. Association of ABCB1 genetic variants

3435C>T and 2677G>T to ABCB1 mRNA and protein expression in brain tissue from refractory epilepsy patients // Epilepsia. - 2008. - №9(49). - P. 1555-61.

159. Myrick H., Malcolm R., Randall P.K., Boyle E., Anton R.F., Becker H.C., Randall C. L. A double-blind trial of gabapentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2009. -№9(33). - P. 1582-1588.

160. Nelson D.R., Zeldin D.C., Hoffman S.M.G., Maltais L.J., Wain H.M., Nebert D.W. Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants // Pharmacogenetics. - 2004. - №1(14). - P. 1-18.

161. Ohtsuki S., Schaefer O., Kawakami H., Inoue T., Liehner S., Saito A., Ishiguro N., Kishimoto W., Ludwig-Schwellinger E., Ebner T., Terasaki T. Simultaneous absolute protein quantification of transporters, cytochromes P450, and UDP-glucuronosyltransferases as a novel approach for the characterization of individual human liver: comparison with mRNA levels and activities // Drug metabolism and disposition. - 2012. - №1(40). - P. 83-92.

162. Olsen R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol Rev. - 2008. -№3(60). - P. 243-60.

163. Onen S.-H., Onen F., Mangeon J.-P., Abidi H., Courpron P., Schmidt J. Alcohol abuse and dependence in elderly emergency department patients // Archives of gerontology and geriatrics. - 2005. - №2(41). - P. 191-200.

164. Owen A., Goldring C., Morgan P., Chadwick D., Park B.K., Pirmohamed M. Relationship between the C3435T and G2677T(A) polymorphisms in the ABCB1 gene and P-glycoprotein expression in human liver // British journal of clinical pharmacology. - 2005. - №3(59). - P. 365-70.

165. Pacifici G., Viani A., Franchi M., Santerini S., Temellini A., Giuliani L., Carrai M. Conjugation pathways in liver disease // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1990. - №3(30). - P. 427-35.

166. Papadeas S., Grobin A.C., Morrow A.L. Chronic ethanol consumption

differentially alters GABA(A) receptor alpha1 and alpha4 subunit peptide expression and GABA(A) receptor-mediated 36 Cl(-) uptake in mesocorticolimbic regions of rat brain // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2001. -№9(25). - P. 1270-5.

167. Pariente A., Dartigues J.-F., Benichou J., Letenneur L., Moore N., Fourrier-Reglat A. Benzodiazepines and injurious falls in community dwelling elders // Drugs & aging. - 2008. - №1(25). - P. 61-70.

168. Park H., Satoh H., Miki A., Urushihara H., Sawada Y. Medications associated with falls in older people: Systematic review of publications from a recent 5-year period, Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2015. - №12(71). - P. 1429-40

169. Parmeggiani A., Posar A., Sangiorgi S., Giovanardi-Rossi P. Unusual side-effects due to clobazam: a case report with genetic study of CYP2C19 // Brain & development. - 2004. - №1(26). - P. 63-6.

170. Penas-LLedo E.M., Trejo H.D., Dorado P., Ortega A., Jung H., Alonso E., Naranjo M.E.G., Lopez-Lopez M., LLerena A. CYP2D6 ultrarapid metabolism and early dropout from fluoxetine or amitriptyline monotherapy treatment in major depressive patients // Molecular Psychiatry. - 2013. - №1(18). - P. 8-9.

171. Pettinati H.M., Gastfriend D.R., Dong Q., Kranzler H.R., O'Malley S.S. Effect of extended-release naltrexone (XR-NTX) on quality of life in alcohol-dependent patients // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2009. -№2(33). - P. 350-6.

172. Ponnala S., Chaudhari J.R., Jaleel M.A., Bhiladvala D., Kaipa P. R., Das U.N., Hasan Q. Role of MDR1 C3435T and GABRG2 C588T gene polymorphisms in seizure occurrence and MDR1 effect on anti-epileptic drug (phenytoin) absorption // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2012. - №6(16). - P. 550-7.

173. Poroikov U.V., Filimonov D. A. In Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. A. Varnek A., Ed. RSC Publishing, UK, Cambridge. - 2008. - P. 182-216.

174. Pritchett D.B., Sontheimer H., Shivers B.D., Ymer S., Kettenmann H., Schofield P.R., Seeburg P.H. Importance of a novel GABAA receptor subunit for

benzodiazepine pharmacology // Nature. - 1989. - №338(6216). - P. 582-5.

175. Qin X.P., Xie H.G., Wang W. et al. Effect of the gene dosage of CYP2C19 on diazepam metabolism in Chinese subjects // Clinical pharmacology and therapeutics. - 1999. - 6(66). - P. 642-6.

176. Ramachandra M., Ambudkar S.V., Chen D., Hrycyna C.A., Dey S., Gottesman M. M., Pastan I. Human P-glycoprotein exhibits reduced affinity for substrates during a catalytic transition state // Biochemistry. - 1998. - №14(37). - P. 5010-9.

177. Ramanujam R. et al. A comparative study of the clinical efficacy and safety of Lorazepam and chlordiazepoxide in alcohol dependence syndrome // Journal of clinical and diagnostic research. - 2015. - №3(9). - P. FC10-3.

178. Rathlev N.K., Ulrich A.S., Delanty N., D'Onofrio G. Alcohol-related seizures // The Journal of emergency medicine. - 2006. - №2(31). - P. 157-63.

179. Ravyn D., Ravyn V., Lowney R., Nasrallah H.A. CYP450 pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: a review of the evidence // Schizophrenia research. - 2013. - №1-3(149). - P. 1-14.

180. Reisiger A.-R., Kaufling J., Manzoni O., Cador M., Georges F., Caillé S. Nicotine self-administration induces CB1-dependent LTP in the bed nucleus of the stria terminalis // The Journal of neuroscience. - 2014. - №12(34). - P. 4285-92.

181. Riegle M.A., Masicampo M.L., Shan H.Q., Xu V., Godwin, D. W. Ethosuximide Reduces Mortality and Seizure Severity in Response to Pentylenetetrazole Treatment During Ethanol Withdrawal // Alcohol and Alcoholism. - 2015. - №5(50). - P. 501-8.

182. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N.M. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies // American journal of epidemiolog. - 2009. - №4(169). - P. 505-14.

183. Rogawski M.A. Update on the Neurobiology of Alcohol Withdrawal Seizures // Epilepsy Currents. - №6(5). - P. 225-30.

184. Rubio G., Lopez-Munoz F., Ponce G. et al. Zonisamide versus diazepam in the treatment of alcohol withdrawal syndrome // Pharmacopsychiatry. - 2010. -№7(43). - P. 257-62.

185. Rudberg I., Mohebi B., Hermann M., Refsum H., Molden E. Impact of the Ultrarapid CYP2C19*17 Allele on Serum Concentration of Escitalopram in Psychiatric Patients // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2008. - №2(83). - P. 322-7.

186. Rudik A.V., Dmitriev A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov U.V. Metabolism Site Prediction Based on Xenobiotic Structural Formulas and PASS Prediction Algorithm // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2014. -№2(54). - P. 498-507.

187. Saari T.I., Uusi-Oukari M., Ahonen J., Olkkola K.T. Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology // Pharmacological reviews. - 2011. - №1(63). - P. 243-67.

188. Sachdeva A., Choudhary M., Chandra M. Alcohol Withdrawal Syndrome: Benzodiazepines and Beyond // Journal of clinical and diagnostic research. - 2015. -№9(9). - P. VE01-VE07.

189. Salvatore J. E., Edwards A. C., McClintick J. N. et al. Genome-wide association data suggest ABCB1 and immune-related gene sets may be involved in adult antisocial behavior // Translational Psychiatry. - 2015. - №4(5). - P. e558.

190. Sander T., Harms H., Podschus J., Finckh U., Nickel B., Rolfs A., Rommelspacher H., Schmidt L. G. Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism in alcohol dependence with withdrawal seizures or delirium // Biological psychiatry. - 1997. - №3(41). - P. 299-304.

191. Saruwatari J., Ogusu N., Shimomasuda M. et al. Effects of CYP2C19 and P450 Oxidoreductase Polymorphisms on the Population Pharmacokinetics of Clobazam and N-Desmethylclobazam in Japanese Patients With Epilepsy // Therapeutic Drug Monitoring. - 2014. - №3(36)ro - P. 302-9.

192. Schaefer T.J., Hafner J.W. Are benzodiazepines effective for alcohol withdrawal? // Ann. Emerg. Med. - 2013. - №1(62). - P. 34-5

193. Schmidt K.J., Doshi M.R., Holzhausen J.M., Natavio A., Cadiz M., Winegardner J. E. Treatment of Severe Alcohol Withdrawal // Ann. Pharmacother. - 2016. - №5(50) - P. 389-401.

194. Seedhouse C. H., Grundy M., White P. et al. Sequential influences of leukemia-specific and genetic factors on p-glycoprotein expression in blasts from 817 patients entered into the National Cancer Research Network acute myeloid leukemia 14 and 15 trials // Clinical cancer research. - 2007. - №23(13). - P. 7059-66.

195. Sellers E.M., Naranjo C.A., Harrison M., Devenyi P., Roach C., Sykora K. Diazepam loading: simplified treatment of alcohol withdrawal // Clinical pharmacology and therapeutics. - 1983. - №6(34). - P. 822-6.

196. Sen S., Grgurich P., Tulolo A., Smith-Freedman A., Lei Y., Gray A., Dargin J. Evaluation of a Symptom-Triggered Benzodiazepine Protocol Utilizing SAS and CIWA-Ar Scoring for the Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome in the Critically Ill // The Annals of pharmacotherapy. - 2016. - №2(51)

197. Seree E., Pisano P., Placidi M., Rahmani R., Barra Y. Identification of the human and animal hepatic cytochromes P450 involved in clonazepam metabolism // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 1993. - №2(7). - P. 69-75.

198. Sgadari A., Lapane K.L., Mor V. et al. Oxidative and nonoxidative benzodiazepines and the risk of femur fracture. The Systematic Assessment of Geriatric Drug Use Via Epidemiology Study Group // Journal of clinical psychopharmacology. - 2000. - №2(20). - P. 234-9.

199. Shu J.E., Lin A., Chang G. Alcohol Withdrawal Treatment in the Medically Hospitalized Patient: A Pilot Study Assessing Predictors for Medical or Psychiatric Complications // Psychosomatics. - 2015. - №5(56). - P. 547-55.

200. Siegmund W., Ludwig K., Giessmann T. et al. The effects of the human MDR1 genotype on the expression of duodenal P-glycoprotein and disposition of the probe drug talinolol // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2002. - №5(72). - P. 572-83.

201. Silva A.F., Sousa D.S., Medeiros A.M. et al. Sex and estrous cycle influence diazepam effects on anxiety and memory: Possible role of progesterone // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2016. - №70. - P. 68-76.

202. Singal A.K., Kamath P.S., Gores G.J., Shah V.H. Alcoholic Hepatitis: Current Challenges and Future Directions // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -

2014. - №4(12). - P. 555-64.

203. Stovner J., Endresen R. Diazepam in intravenous anesthesia // Lancet. - 1965. - №2(7425). - P. 1298-9.

204. Sullivan J.T., Sykora K., Schneiderman J. et al. Assessment of Alcohol Withdrawal: the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar) // British Journal of Addiction. - 1989. - №11(84). - P. 1353-7.

205. Suzuki Y., Shioiri T., Muratake T. et al. Effects of concomitant fluvoxamine on the metabolism of alprazolam in Japanese psychiatric patients: interaction with CYP2C19 mutated alleles // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2003. -№12(58). - P. 829-33.

206. Tae C.H., Kang K.J., Min B.-H. et al. Paradoxical reaction to midazolam in patients undergoing endoscopy under sedation: Incidence, risk factors and the effect of flumazenil // Digestive and Liver Disease. - 2014. - №8(46). - P. 710-715.

207. Tamblyn R., Abrahamowicz M., du Berger R., McLeod P., Bartlett G.A. 5-Year Prospective Assessment of the Risk Associated with Individual Benzodiazepines and Doses in New Elderly Users // Journal of the American Geriatrics Society. 2005. - №2(53). - P. 233-41.

208. Tanabe M., Ieiri I., Nagata N. et al. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2001. -№3(297). - P. 1137-43.

209. Tapper E.B., Risech-Neyman Y., Sengupta N. Psychoactive Medications Increase the Risk of Falls and Fall-related Injuries in Hospitalized Patients With Cirrhosis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - №9(13). - P. 1670-5.

210. Thompson E.E., Kuttab-Boulos H., Witonsky D. et al. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants // American Journal of Human Genetics. -2004. - №6(75). - P. 1059-69.

211. Tolbert D., Bekersky I., Chu H.-M., Ette, E.I. Drug-metabolism mechanism: Knowledge-based population pharmacokinetic approach for characterizing clobazam drug-drug interactions // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2016. -

№3(56). - P. 365-74.

212. Treluyer J.M., Gueret G., Cheron G., Sonnier M., Cresteil T. Developmental expression of CYP2C and CYP2C-dependent activities in the human liver: in-vivo/in-vitro correlation and inducibility // Pharmacogenetics. - 1997. - №6(7). - P. 441-52.

213. Tsai G., Gastfriend D.R., Coyle J.T. The glutamatergic basis of human alcoholism // The American journal of psychiatry. - 1995. - №3(152). - P. 332-40.

214. Uzun S., Kozumplik O., Jakovljevic M., Sedic B. Side effects of treatment with benzodiazepines. Psychiatria Danubina. - 2010. - №1(22). - P. 90-3.

215. Van Booven D., Marsh S., McLeod H. et al. Cytochrome P450 2C9 -CYP2C9 // Pharmacogenetics and Genomics. - 2010. - №4(20). - P. 277-81.

216. van Harten J. Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine // Clinical pharmacokinetics. - 1995. - №29(Suppl 1). - P. 1-9.

217. Volkow N.D., Wang G.-J., Telang F. et al. Profound decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: possible orbitofrontal involvement // The Journal of neuroscience. - 2007. - 46(27). - P. 12700-6.

218. Wallner M., Olsen R.W. Physiology and pharmacology of alcohol: the imidazobenzodiazepine alcohol antagonist site on subtypes of GABAA receptors as an opportunity for drug development? // British journal of pharmacology. - 2008. -№2(154). - P. 288-98.

219. Wedemeyer R.-S., Blume H. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors: An Update // Drug Safety. - 2014. - №4(37). - P. 201-11.

220. Weiss R.D., O'Malley S. S., Hosking J. D. et al. Do patients with alcohol dependence respond to placebo? Results from the COMBINE Study // Journal of studies on alcohol and drugs. - 2008. - 6(69). - P. 878-84.

221. Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clinical pharmacology and therapeutics. - 2014. - №4. - P. 1-9.

222. Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M. et al. Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2012. - №4(92). - P. 414-7.

223. Whiting P.J. GABA-A receptor subtypes in the brain: a paradigm for CNS

drug discovery? // Drug discovery today. - 2003. - №10(8). - P. 445-50.

224. Wick J.Y. The History of Benzodiazepines // The Consultant Pharmacist. -2013. - 9(28). - P. 538-548.

225. Wojnar M., Bizon Z., Wasilewski D. Assessment of the role of kindling in the pathogenesis of alcohol withdrawal seizures and delirium tremens // Alcoholism, clinical and experimental research. - 1999. - №2(23). - P. 204-8.

226. Wolking S., Schaeffeler E., Lerche H., Schwab M., Nies A.T. Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature // Clinical Pharmacokinetics. - 2015. - №7(54). - P. 709-35.

227. Wong A., Benedict N.J., Lohr B.R., Pizon A.F., Kane-Gill S.L. Management of benzodiazepine-resistant alcohol withdrawal across a healthcare system: Benzodiazepine dose-escalation with or without propofol // Drug and Alcohol Dependence. - 2015. - №154. - P. 296-9.

228. Wrighton S.A., Stevens J.C. The human hepatic cytochromes P450 involved in drug metabolism // Critical reviews in toxicology. - 1992. - №1(22). - P. 1-21.

229. Xu C., Li C. Y.-T., Kong A.-N.T. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics // Archives of pharmacal research. - 2005. -№3(28). - P. 249-68.

230. Xu Y., Zhou Y., Hayashi M., Shou M., Skiles G.L. Simulation of clinical drug-drug interactions from hepatocyte CYP3A4 induction data and its potential utility in trial designs // Drug Metabolism and Disposition. - 2011. - №7(39). - P. 1139-48.

231. Yasumori T., Nagata K., Yang S.K. et al. Cytochrome P450 mediated metabolism of diazepam in human and rat: involvement of human CYP2C in N-demethylation in the substrate concentration-dependent manner // Pharmacogenetics. - 1993. - №6(3). - P. 291-301.

232. Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacology & therapeutics. - 2013. №1(138). - P. 103-41.

233. Zherdev V.P., Caccia S., Garattini S., Ekonomov A.L. Species differences in

phenazepam kinetics and metabolism. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 1982. - №3(7). - P. 191-6.

234. Zhou S.-F. Polymorphism of Human Cytochrome P450 2D6 and Its Clinical Significance. Clinical Pharmacokinetics. - 2009. - №11(48). - P.689-723.

235. Zorrilla E.P., Logrip M.L., Koob G.F. Corticotropin releasing factor: A key role in the neurobiology of addiction // Front Neuroendocrinol. - 2014. - №2(35). -P. 234-44.