Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования, антикоагулянтное действие и развитие кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Емельянов, Николай Владимирович

• Емельянов, Николай Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Емельянов, Николай Владимирович

Список сокращений.

Введение.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи работы.

Научная новизна.

1. Обзор литературы.

1.1. Тромбоэмболические осложнения.

1.2. Профилактика, диагностика и лечение тромбоэмболических осложнений.

1.2.1. Профилактика тромбоэмболических осложнений.

1.2.2. Лечение тромбоэмболии.

1.3. Современные основы терапии пероральными непрямыми антикоагулянтами.

1.3.1. История открытия кумаринов.

1.3.2. Механизм действия кумаринов.

1.3.3. Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами.

1.3.4. Дозирование пероральных непрямых антикоагулянтов.

1.3.5. Осложнения при лечении непрямыми антикоагулянтами.

1.3.6. Тактика врача при передозировке пероральных непрямых антикоагулянтов.

1.4. Генетические аспекты лекарственного ответа: общие вопросы.

1.4.1. Исторические предпосылки применения генетики в медицине

1.4.2. Генетические аспекты лекарственного ответа.

1.5. Современные фармакогенетические подходы к лечению непрямыми антикоагулянтами.

1.5.1. Метаболизм кумаринов.

1.5.2. Цитохром Р450 2С9.

1.5.3. Витамин К-эпоксид редуктаза.

2. Материалы и методы.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Расходные материалы.

2.3. Буферные растворы.

2.4. Формирование группы пациентов.

2.5. Определение показателя MHO.

2.6. Выделение геномной ДНК.

2.7. Подбор праймеров для ПЦР.

2.8. Амплификация ДНК.

2.9. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.10. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.11. Статистическая обработка результатов. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Критерий % . Поправка Иейтса.

3. Результаты и обсуждения.

3.1. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с уровнем подобранной дозы аценокумарола.

3.2. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально -дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола.

3.3. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием кровотечений при применении аценокумарола.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования, антикоагулянтное действие и развитие кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола»

Актуальность проблемы

Артериальная, венозная или системная тромбоэмболии являются основными причинами нетрудоспособности и повышенной смертности населения в индустриально развитых странах [108]. Достижения медицинской науки в разработке и совершенствовании антиагрегантной, тромболитической, антикоагулянтной терапии, а также хирургического лечения тромбозов, позволяют спасти от летальных осложнений и вернуть к активной жизни большое количество пациентов.

Одну из главных ролей в первичной и вторичной профилактике тромбозов играют пероральные (непрямые) антикоагулянты (ПА) из класса кумаринов, также называемые антагонистами витамина К [15]. Это делает актуальными проблемы оптимизации лечения пероральными антикоагулянтами путём контроля антикоагулянтной терапии, стандартизации лабораторной диагностики, предотвращения и лечения неблагоприятных побочных реакций, наиболее частыми и опасными из которых являются кровотечения [7].

Главный терапевтический эффект ПА, приводящий к предотвращению образования тромбов, — ингибирование активности факторов свёртывания крови [31]. А основной побочный эффект всех кумаринов— генерализованные кровотечения, возникающие с частотой 1,5-5 на каждые 100 пациентов в год [111, 113]. Вероятность как кровотечений, так и тромбоэмболий увеличивается, в частности, с возрастом пациентов.

Наряду с варфарином, в настоящее время в Европе, в том числе и в

России, для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений применяется аценокумарол. Однако, вследствие его достаточно низкого терапевтического индекса, при применении этого препарата, как и при применении других ПА, нередко бывает трудно добиться стабильного и безопасного терапевтического эффекта [29, 121]. Необходимая конкретному больному доза аценокумарола зависит от многих параметров: возраста, индекса массы тела, диеты, наличия сопутствующих заболеваний и их медикаментозного лечения, этнической принадлежности, индивидуальных генетических особенностей и др. [76, 88, 120].

Современная медицинская наука относит индивидуальные генетические особенности к числу важнейших факторов, определяющих лекарственный ответ организма на воздействие большинства JIC [20]. В настоящий момент пристальное внимание исследователей привлекает генетический полиморфизм белков системы биотрансформации JIC и молекул-мишеней JTC, а также регуляторно связанных с ними структур [13].

Большинство тсумариновых ПА, в том числе и аценокумарол, метаболизируются преимущественно изоформой 2С9 (CYP2C9) системы цитохрома Р450. У данного белка существуют альтернативные изоформы, образованные аминокислотными заменами и ассоциированные с изменением эффективности его работы. Эти изоформы кодируются соответствующими аллелями (так называемый «множественный аллелизм»), существование которых обусловлено генетическим полиморфизмом [57, 75, 138]. Поэтому можно предположить, что, с точки зрения персонализированной медицины, наиболее важным для клинического применения будет учёт однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2C9. У европеоидов наиболее клинически значимы аллельные варианты CYP2C9*2 (144Cys359Ile) и CYP2C9*3 (144Arg359Leu), наличие которых в генотипе ведёт к снижению метаболической активности цитохрома CYP2C9 на 30 и 80% соответственно [146].

Полиморфизмы гена CYP2C9 хорошо изучены. Методики индивидуализации фармакотерапии некоторыми ПЛ на основе идентификации аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 разработаны для различных этнических групп, и в настоящее время во всем мире ведётся активная работа по внедрению их в клиническую практику.

Согласно результатам многих исследований, вторым по значимости геном, связанным с механизмом действия кумаринов, является локус, кодирующий первую субъединицу белкового комплекса витамин К-эпоксид редуктазы (VKORC1). В ряде работ показано, что у европейцев с необходимостью применения низких доз аценокумарола ассоциирован ряд однонуклеотидных полиморфизмов гена VKORC1, сцепленных между собой, в том числе - G-1639(3673)A [49, 82, 135].

На настоящий момент в исследованиях на российских выборках пациентов обнаружена зависимость уровня необходимой дозы ПА от генотипа пациента только для варфарина [6, 14]. Однако подобных работ с аценокумаролом на российской популяции пациентов ранее не выполнялось.

Цели и задачи работы

Целью данной работы явилось изучение ассоциации аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, а также полиморфного маркёра G-1639(3673)A гена VKORC1 с особенностями дозирования, антикоагулянтным действием и развитием кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Сопоставить наличие в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с уровнем подобранной дозы аценокумарола;

2. Сопоставить наличие в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола;

3. Сопоставить наличие в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием кровотечений при применении аценокумарола.

Научная новизна

Впервые проведена идентификация генотипов полиморфных маркёров Argl44Cys и Ile359Leu гена CYP2C9 и G-1639(3673)A гена VKORC1 в популяции российских пациентов с мерцательной аритмией, длительно принимавших аценокумарол. Впервые в российской популяции больных были изучены ассоциации генетического полиморфизма CYP2C9 и VKORC1 с особенностями дозирования, антикоагулянтным действием (частота развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции) и развитием кровотечений при применении аценокумарола.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Емельянов, Николай Владимирович

выводы

1. Уровень подобранной дозы аценокумарола не зависит от генотипа пациентов по аллелям CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9 (р=0,164) и зависит от полиморфного маркёра G-1639(3673)A гена VKORC1 07=0,006);

2. Наличие в генотипе пациентов аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9 и полиморфного маркёра G-1639(3673)A гена VKORC1 с не связано с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола (/?=0,261 и 0,616, соответственно);

3. Наличие в генотипе пациентов аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9 и полиморфного маркёра G-1639(3673)А гена VKORC1 не связано с развитием кровотечений при применении аценокумарола (р=0,144 и 0,809, соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования выхода пациента на низкие дозы аценокумарола рекомендуется проведение генотипирования по полиморфному маркёру G-1639(3673)А гена VKORC1.

2. Больным, которым предполагается назначение аценокумарола не целесообразно применение генотипирования по полиморфным маркёрам *2 и *3 гена CYP2C9.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Емельянов, Николай Владимирович, 2009 год

1. Бочков Н.П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств. Клинические исследования лекарственных средств в России. М. 2002:4—6.

2. Вальдман Е.А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики. // Ремедиум. 2008; 3:22-28.

3. Грибаускас П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь). // Ukrainian Journal of Cardiology. 2002;2:15-31.

4. Козлова Т.В., Таратута Т.В. Возможности оптимизации антикоагулянтной терапии Варфарином. // РМЖ. 2008 29 мая; 16(11): 1532—1535.

5. Колчанов Н.А. Регуляция транскрипции генов эукариот: базы данных и компьютерный анализ. // Mol Biol. 1997; 31:581—583.

6. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД. — 2004. —936 с.

7. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Издательство "Реафарм". — 2004. — 144 с.

8. Кукес В.Г., Сычёв Д. А. Клиническая фармакогенетика: перспективный инструмент персонализированной медицины. // Ремедиум. 2008; 3:28-32.

9. Кукес В.Г., Сычёв Д. А., Сулейманов С.Ш. Клиническая фармакогенетика для врачей-клинических фармакологов Текст.: (учеб. метод, пособие для системы послевуз. образования врачей). Хабаровск: Изд. центр ИПКСЗ. — 2007. — 106 с.

10. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Раменская Г.В., Сычев ДА., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена CYP2C9 и безопасность терапии варфарином. // Кардиология. 2008; 43(3):52-57.

11. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М.: МИА. — 2007. — 144 с.

12. Приказ №494 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов». Минздрав РФ 22 октября 2003 г.

13. Ратнер В. А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: НГУ. — 1993. — 117 с.

14. Ратнер B.A., Жарких А.А., Колчанов Н.А. Проблемы теории молекулярной эволюции. М.: Наука. — 1985. — 263 с.

15. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семёнов П.А.,

16. Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР "в реальном85времени". М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. — 2009. — 215 с.

17. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство. — 2004. — 303 с.

18. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-МЕД. — 2007. — 248 с.

19. Сычев Д.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. // Кардиология. 2006; 46(7):72-77.

20. Benusiglio P.R., Desmeules J., de Moerloose P., Dayer P. Oral anticoagulation and pharmacogenetics: importance in the clinical setting. // Rev Med Suisse. 2007 Sep 12; 3(124):2030, 2033-2034, 2036.

21. Loriot M.A., Beaune P. Vitamin К epoxide reductase: Fresh blood for oral anticoagulant therapies. // Rev Med Interne. 2006 Dec; 27(12):979-982.

22. Loriot M.A., Beaune P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: individualized drug treatment for more efficacy and safety. // Rev Prat. 2007 Jun 30; 57(12):1281-1286.

23. Levy-Solal E., Badin J., Choukroun J. Treatment of thromboembolic disease by phenyl indandione and esculoside.. // Gynecol Obstet (Paris). 1951; 50(1): 1—10.

24. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. // Lancet. 1999 Feb 27; 353(9154):717-719.

25. Allabi A.C., Gala J.L., Horsmans Y. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDR1) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black

26. Beninese population. // Pharmacogenetics and genomics. 2005 Nov; 15(11):779—786.

27. Ansell J., Hirsh J., Poller L., Bussey H., Jacobson A., Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin К antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. // Chest. 2004 Sep; 126(3 Suppl):204S-233S.

28. Beinema M., Brouwers J.R., Schalekamp Т., Wilffert B. Pharmacogenetic differences between warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. // Thromb Haemost. 2008 Dec; 100(6): 1052-1057.

29. Bell R.G., Sadowski J.A., Matschiner J.T. Mechanism of action of warfarin. Warfarin and metabolism of vitamin К 1. // Biochemistry. 1972 May 9; 11(10): 1959-1961.

30. Berkner K.L. The vitamin K-dependent carboxylase. // J Nutr. 2000 Aug; 130(8): 1877—1880.

31. Berkner K.L., Runge K.W. The physiology of vitamin К nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. // J Thromb Haemost. 2004 Dec; 2(12):2118-2132.

32. Bodin L., Horellou M.H., Flaujac C., Loriot M.A., Samama M.M. A vitamin К epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin К antagonist resistance. // J Thromb Haemost. 2005 Jul; 3(7): 1533-1535.

33. Brockmoller J., Tzvetkov M.V. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. // European journal ofclinical pharmacology. 2008 Feb; 64(2): 133-157.

34. Cade J.F. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. // Crit Care Med. 1982 Jul; 10(7):448-450.

35. Cain D., Hutson S.M., Wallin R. Assembly of the warfarin-sensitive vitamin К 2,3-epoxide reductase enzyme complex in the endoplasmic reticulum membrane. // J Biol Chem. 1997 Nov 14; 272(46):29068-29075.

36. Caldwell M.D., Berg R.L., Zhang K.Q., Glurich I., Schmelzer J.R., Yale S.H., Vidaillet H.J., Burmester J.K. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. // Clinical medicine & research. 2007 Mar; 5(1):8-16.

37. Chauhan N., Rani S., Padh H. Pharmacogenetics: Genetic basis for rational drug therapy. Indian J Pharm Sci 2007:180-189.

38. Chen Y., Ferguson S.S., Negishi M., Goldstein J.A. Induction of human CYP2C9 by rifampicin, hyperforin, and phenobarbital is mediated by the pregnane X receptor. // J Pharmacol Exp Ther. 2004 Feb; 308(2):495-501.

39. Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. // J Intern Med. 2005 Mar; 257(3):209-223.

40. Gage B.F. Pharmacogenetics-based coumarin therapy. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:467 473.

41. Gage B.F., Lesko L.J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. // J Thromb Thrombolysis. 2008 Feb;25(1):45-51.

42. Garcia А.А., Reitsma P.H. VK0RC1 and the vitamin К cycle. // Vitam Horm. 2008; 78:23-33.

43. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A., Bergqvist D., Lassen M.R., Colwell C.W., Ray J.G. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. // Chest. 2004 Sep; 126(3 Suppl):338S-400S.

44. Geick A., Eichelbaum M., Burk O. Nuclear reccptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. // J Biol Chem. 2001 May 4; 276(18): 14581-14587.

45. Hirsh J., Dalen J., Guyatt G. The sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis. American College of Chest Physicians. // Chest. 2001 Jan; 119(1 Suppl):lS-2S.

46. Hirsh J., Hull R.D. Treatment of venous thromboembolism. // Chest. 1986 May; 89(5 Suppl):426S-433S.

47. Hull R., Delmore Т., Carter C., Hirsh J., Genton E., Gent M., Turpie G., McLaughlin D. Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-term treatment of venous thrombosis. // N Engl J Med. 1982 Jan28; 306(4): 189-194.

48. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism. An overview. // Chest. 1986 May; 89(5 Suppl):374S-383S.

49. Human Vitamin and Mineral Requirements. Bangkok, Thailand: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2001. — 303 p.

50. Kamali F. Genetic influences on the response to warfarin. // Curr Opin Hematol. 2006 Sep; 13(5):357-361.

51. Kaminsky L.S., Zhang Z.Y. Human P450 metabolism of warfarin. // Pharmacol Ther. 1997; 73(l):67-74.

52. Kohlmeier M., Salomon A., Saupe J., Shearer M.J. Transport of vitamin К to bone in humans. // J Nutr. 1996 Apr; 126(4 Suppl):l 192S-1196S.

53. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. // Am J Med. 1993 Sep; 95(3):315-328.

54. Larsen T.B., Lassen J.F., Dahler-Eriksen B.S., Petersen P.H., Brandslund I. Effect of anticoagulant therapy on the hypercoagulable state in patients carrying the factor V Arg506Gln mutation. // Thromb Res. 1998 Nov 15; 92(4): 157-162.

55. Marsh S., McLeod H.L. Pharmacogenomics: from bedside to clinicalpractice. // Hum Mol Genet. 2006 Apr 15; 15 Spec No l:R89-93.

56. McLeod H.L., Evans W.E. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41:101-121.

57. Meyer O.O. The anticoagulants in cardiac and vascular diseases. // Bull Chic Med Soc. 1947 Dec 13; 50(24):439.

58. Morisseau C., Hammock B.D. Epoxide hydrolases: mechanisms, inhibitor designs, and biological roles. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45:311-333.

59. Motulsky A.G. Drug reactions enzymes, and biochemical genetics. // J92

60. Am Med Assoc. 1957 Oct 19; 165(7):835-837.

61. Motulsky A.G. From pharmacogenetics and ecogenetics to pharmacogenomics. // Med Secoli. 2002; l4(3):683-705.

62. Negus D., Friedgood A., Cox S.J., Peel A.L., Wells B.W. Ultra-low dose intravenous heparin in the prevention of postoperative deep-vein thrombosis.//Lancet. 1980 Apr 26; 1(8174):891-894.

63. Oldenburg J., Bevans C.G., Muller C.R., Watzka M. Vitamin К epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin К cycle. // Antioxid Redox Signal. 2006 Mar-Apr; 8(3-4):347--353.

64. Oldenburg J., Watzka M., Rost S., Muller C.R. VKORC1: molecular target of coumarins. // J Thromb Haemost. 2007 Jul; 5 Suppl 1:1-6.

65. Osman A., Enstrom C., Lindahl T.L. Plasma S/R ratio of warfarin co-varies with VKORC1 haplotype. // Blood Coagul Fibrinolysis. 2007 Apr; 18(3):293-296.

66. Otagiri M., Maruyama Т., Imai Т., Suenaga A., Imamura Y. A comparative study of the interaction of warfarin with human alpha 1 -acid glycoprotein and human albumin. // J Pharm Pharmacol. 1987 Jun; 39(6):416-420.

67. Palareti G., Legnani C. Warfarin withdrawal. Pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations. // Clinical pharmacokinetics. 1996 Apr; 30(4):300-313.

68. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism. NIH Consensus Development. // JAMA. 1986 Aug 8; 256(6):744-749.

69. Quick A.J. The coagulation defect in sweet clover disease and in the haemorrhagic chick disease of dietary origin. ;:. // Am J Physiol. 1937 1936, August 24; 112:260-271.

70. Rettie A.E., Tai G. The pharmocogenomics of warfarin: closing in on personalized medicine. // Mol Interv. 2006 Aug; 6(4):223-227.

71. Sandberg M., Johansson I., Christensen M., Rane A., Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype. // Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 2004 May; 32(5):484^189.

72. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. //Genet Med. 2005 Feb; 7(2):97-104.

73. Saupe J., Shearer M.J., Kohlmeier M. Phylloquinone transport and its influence on gamma-carboxyglutainate residues of osteocalcin in patientson maintenance hemodialysis. // Am J Clin Nutr. 1993 Aug; 58(2):204-208.

74. Schalekamp Т., Brasse B.P., Roijers J.F., Chahid Y., van Geest-Daalderop J.H., de Vries-Goldschmeding H., van Wijk E.M., Egberts A.C., de Boer

75. A. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation. // Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1): 13-22.

76. Schofield F.W. Damaged sweet clover. The cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicemia and blackleg. // J Am Veterin Med Assoc. 1924; 64:553-557.

77. Schwarz U.I., Ritchie M.D., Bradford Y., Li C., Dudek S.M., Frye-Anderson A., Kim R.B., Roden D.M., Stein C.M. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. // N Engl J Med. 2008 Mar 6; 358(10):999-1008.

78. Sconce E.A., Kamali F. Appraisal of current vitamin К dosing algorithms for the reversal of over-anticoagulation with warfarin: the need for a more tailored dosing regimen. // Eur J Haematol. 2006 Dec; 77(6):457-462.

79. Sconce E.A., Khan T.I., Wynne H.A., Avery P., Monkhouse L., King

80. B.P., Wood P., Kesteven P., Daly A.K., Kamali F. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. // Blood. 2005 Oct 1; 106(7):2329-2333.

81. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U., Dahl M.L., Spina E., Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. // British journal of clinical pharmacology. 2001 Oct; 52(4):447^150.

82. Silber B.M. Pharmacogenomics, Biomarkers, and the Promise of Personalized Medicine. In: Kalow W., Meyer U.A., Tyndale R.F., cds.

83. Pharmacogenomics. New York: Marcel Dekker 2001:11-3 1.

84. Sumner D.S., Lambeth A. Reliability of Doppler ultrasound in the diagnosis of acute venous thrombosis both above and below the knee. // Am J Surg. 1979 Aug; 138(2):205-210.

85. Sussman N., Waltershied M., Butler Т., Cali J., Riss Т., Kelly J. The predictive nature of high throughput toxicity screening using a human hepatocyte cell line. // Cell Notes. 2002; (3):7-10.

86. Takahashi H., Echizen H. Pharmacogenetics of CYP2C9 and interindividual variability in anticoagulant response to warfarin. // The pharmacogenomics journal. 2003; 3(4):202-214.

87. Talmage J.B. Arterial Embolism and Thrombosis. In: Talmage J.B., ed.: MDGuidelines 2009.

88. Tanaka E. In vivo age-related changes in hepatic drug-oxidizing capacity in humans. // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 1998 Aug; 23(4):247-255.

89. Tassies D., Freire C., Pijoan J., Maragall S., Monteagudo J., Ordinas A., Reverter J.C. Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450

90. CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation. // Haematologica. 2002 Nov; 87(11): 1185-1191.

91. Torn M., Bollen W.L., van der Meer F.J., van der Wall E.E., Rosendaal F.R. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. // Arch Intern Med. 2005 Jul 11; 165(13): 1527-1532.

92. Voora D., McLeod H.L., Eby C., Gage B.F. The pharmacogenetics of coumarin therapy. // Pharmacogenomics. 2005 Jul; 6(5):503-513.

93. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K., Ghori J., Hunt S., Eriksson N., Wallerman O., Melhus H., Wadelius C., Bentley D., Deloukas P. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. // The pharmacogenomics journal. 2005; 5(4):262-270.

94. Wadelius M., Chen L.Y., Eriksson N., Bumpstead S., Ghori J., Wadelius C., Bentley D., McGinnis R., Deloukas P. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. // Hum Genet. 2007 Mar; 121(l):23-34.

95. Wadelius M., Chen L.Y., Lindh J.D., Eriksson N., Ghori M.J., Bumpstead S., Holm L., McGinnis R., Rane A., Deloukas P. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. // Blood. 2008 Jun

96. Wadelius M., Sorlin К., Wallerman О., Karlsson J., Yue Q.Y., Magnusson P.K., Wadelius C., Melhus H. Warfarin sensitivity related to CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) and other factors. // The pharmacogenomics journal. 2004; 4(l):40-48.

97. Wallin R., Hutson S. Vitamin K-dependent carboxylation. Evidence that at least two microsomal dehydrogenases reduce vitamin K1 to support carboxylation. // J Biol Chem. 1982 Feb 25; 257(4): 1583-1586.

98. Wallin R., Hutson S.M., Cain D., Sweatt A., Sane D.C. A molecular mechanism for genetic warfarin resistance in the rat. // FASEB J. 2001 Nov; 15(13):2542-2544.

99. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. // N Engl J Med. 2003 Feb 6; 348(6):529-537.

100. WHO Guidelines for Thromboplastins and Plasma Used to Control Anticoagulant Therapy. WHO Technical Report Series №899, Annex 3 (Adopted by ECBS1997) 1999:64-93.

101. Wu A.H., Wang P., Smith A., Haller C., Drake K., Linder M., Valdes R., Jr. Dosing algorithm for warfarin using CYP2C9 and VKORC1 genotyping from a multi-ethnic population: comparison with otherequations. // Pharmacogenomics. 2008 Feb; 9(2): 169-178.

102. Wu S.M., Stafford D.W., Frazier L.D., Fu Y.Y., High K.A., Chu K., Sanchez-Vega В., Solera J. Genomic sequence and transcription start site for the human gamma-glutamyl carboxylase. // Blood. 1997 Jun 1; 89(ll):4058-4062.

103. Yin Т., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 rationale and perspectives. // Thromb Res. 2007; 120(1): 1—10.

104. Zhang Z., Fasco M.J., Huang Z., Guengerich F.P., Kaminsky L.S. Human cytochromes P4501A1 and P4501A2: R-warfarin metabolism as a probe. // Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 1995 Dec; 23(12): 1339-1346.

105. Vogel F. Moderne probleme der humangenetik. Ergebnisse der inneren Medizin und Kinderheilkimde. // Adv Int Med Pediatr. 1959; 12:65-126.

106. Kessler P. Pharmacogenetics of warfarin. // Vnitrni lekarstvi. 2006 Mar; 52 Suppl 1:31-34.

107. Dam H., Glavind J. Vitamin К in human pathology. // Lancet. 1938; 1:720.

108. Ingelman-Sundberg M., Daly A.K., Nebert D.W. Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee. Updated: 2008, September 9. — http://www.imm.ki.se/CYPalleles/.

109. Krynetskiy E., McDonnell P. Building individualized medicine: prevention of adverse reactions to warfarin therapy. // J Pharmacol Exp

110. Ther. 2007; 322(2):427-434.

111. Kucharski A. Medical management of political patients: the case of Dwight D. Eisenhower. // Perspect Biol Med. 1978; 22:115-126.

112. Marino P.L., Sutin K.M. The ICU Book, 3rd Edition: Lippincott Williams & Wilkins. — 2006. — 1065 p.

113. Mueller R.L., Scheidt S. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. // Circulation. 1994; 89:432-449.

114. Nussbaum R.L., Mclnnes R.R., Willard H.F. Thompson & Thompson Genetics in Mcdicine. 7th ed. Nussbaum, Mclnnes, Willard: Saunders/Elsevier. —2007. — 600 p.

115. Peyvandi F., Spreafico M., Siboni S.M., Moia M., Mannucci P.M. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. // Clin Pharmacol Ther. 2004; 75(3): 198-203.

116. Roderick L.M. The pathology of sweet clover disease in cattle. // J Am Veterin Med Assoc. 1929; 74:314-315.

117. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. — 1999. — 612 p.1. БЛАГОДАРНОСТИ

118. Кукесу Владимиру Григорьевичу, академику РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, директору Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора — за предоставленную мне возможность выполнить эту работу и подготовить сё к защите.

119. Казакову Руслану Евгеньевичу, Антонову Ивану Михайловичу, Загорской Валентине Леонидовне и Миловановой Валентине Валерьевне — моим коллегам, за создание приятной дружеской атмосферы в лаборатории.

120. Моей семье — за постоянную поддержку и участие, которые помогали мне на всём протяжении данной работы.

121. Моим друзьям, которые помогали мне не забыть, что кроме науки в жизни есть не мало других интересных вещей.