Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин - К эпоксид редуктазу (VKORCI) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Байдак, Дмитрий Владиславович

• Байдак, Дмитрий Владиславович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байдак, Дмитрий Владиславович

Введение.4

Глава 1. Обзор литературы.9

Фармакогенетический подход к оптимизации применения лекарственных средств.9

Механизм действия и место непрямых антикоагулянтов в клинической практике. .18

Проблемы при применении непрямых антикоагулянтов.23 Полиморфизм гена, кодирующего субъединицу витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORCI).25

Глава 2. Материалы и методы.29 >

2.1. Характеристика участников и ход исследования.29

2.2. Методы, использованные в исследовании.32

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.36

3.1. Изучение частоты аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в сравнении со здоровыми лицами.36 ' 3.2. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола.45

3.3. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI на выраженность гипокоагуляции при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола. .59

3.4. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI на развитие кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов варфарина аценокумарола. .76 Заключение. Выводы. 8

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин - К эпоксид редуктазу (VKORCI) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола»

Актуальность темы.

В настоящее время непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) зарекомендовали себя как высокоэффективные i « лекарственные средства (JIC) для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, у пациентов, перенесших операцию протезирования клапанов сердца, а также как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [Ilart R.G., 1999]. Наиболее часто непрямые антикоагулянты применяются у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, что регламентировано в международных рекомендациях [ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001]. В связи с этим наметилась тенденция к более широкому применению этой группы JIC в клинической практике.

Однако при применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг. Несмотря на внедрение метода подбора режима дозирования непрямых антикоагулянтов под контролем международного нормализованного отношения (МНО), частота кровотечений при применении препаратов из данной группы остается высоким и составляет, по данным разных авторов, от 10 до 25% [Copland M., 2001]. Выявлено множество предрасполагающих факторов к развитию кровотечений, в том числе и генетическая предрасположенность -полиморфизм гена CYP2C9, кодирующего основной фермент биотрансформации непрямых антикоагулянтов (CYP2C9) [Scordo MG, 2002,

Morin S., 2004, Сироткина О.В., 2004, Herman D, 2005J. Однако, полиморфизм гена CYP2C9 не является единственной основой повышенной чувствительности к непрямым антикоагулянтам. В последнее время активно изучается полиморфизм гена VKORC1, кодирующий 1 субъединицу витамин — К эпоксид редуктазы, которая является «мишенью» для непрямых антикоагулянтов [D'Andréa, 2005]. Есть данные, что носители определенных генотипов по некоторым полиморфным маркерам гена VKORC1 «выходят» на более низкие дозы варфарина [Rieder M.J., 2005, Bodin L, 2005, Kohnke H., 2005, Yuan HY, 2006, Aquilante CL, 2006]. Однако, влияние полиморфизма гена VKORC1 на развитие чрезмерной гипокоагуляции и развитием кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов остается не изученным.

Цель исследования: оценить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на фармакдинамику непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Задачи исследования.

1. Определить частоты аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в сравнении со здоровыми лицами.

2. Оценить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола.

3. Оценить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на выраженность гипокоагуляции при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола.

4. Оценить влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКСЖС1 на развитие кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола.

Научная новизна.

Впервые установлено отсутствие ассоциации между носительством генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОИС! и развитием постоянной формой фибрилляции предсердий.

Впервые показано, что носительство генотипа ТТ носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОИС! ассоциируется с более высоким риском развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений как при применении варфарина, так и аценокумарола. Впервые продемонстрировано, что у носителей генотипа ТТ носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОИС! индекс чувствительности к варфарину (МНО/Сзз) ниже по сравнению с носителями генотипов СТ и 7Т, что свидетельствует о большей чувствительности лиц с ТТ генотипом к варфарину.

Практическая значимость.

Показана необходимость определения носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКСЖС1, наряду с носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов варфарина. и аценокумарола, и, в частности с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Разработан алгоритм выбора начальной дозы варфарина и аценокумарола в зависимости от носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОКС 1 у лиц, не несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3.

У больных, применяющих варфарин, результаты фармакогенетических исследований, следует дополнять определением индекса чувствительности к варфарину, равный отношению MHO к его минимальной равновесной концентрации.

Внедрение в практику.

Отбор пациентов для проведения определения носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1, алгоритмы выбора начальной дозы варфарина и аценокумарола в зависимости от носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМЫ, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ГКБ№36 г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Отсутствует, ассоциация между носительством генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 и развитием ИБС и постоянной формы фибрилляции предсердий.

2. Подобранная доза варфарина и аценокумарола, развитие эпизодов чрезмерной гипокагуляции и кровотечений при применении данных препаратов зависит от носительства генотипа по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1.

Апробация работы.

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (октябрь 2006 г.), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2006 г.), Научно-практической конференции «Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии» (Москва, март 2006 г.), I Съезде клинических фармакологов Сибирского округа (Барнаул, май 2006 г.), Научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, сентябрь 2006).

Связь задач исследований с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации по работе.

По результатам выполнения исследований опубликовано 4 печатных работы.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Байдак, Дмитрий Владиславович

ВЫВОДЫ

1. Частоты генотипов СС, СТ и ТТ полиморфному маркеру С1173Т гена УКСЖС1 у больных ИБС и постоянной формой фибрилляции предсердий составляют 34,8%, 47,7% и 17,5%, соответственно и статистически достоверно не различаются но сравнению со здоровыми лицами.

2. У носителей генотипа ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЯС1 подобранная доза варфарина был ниже по сравнению с носителями генотипа СС (2,64±1,95 уб 8,52±2,91, р=0,0001) и СТ (2,64±1,95 уз 5,56±1,36, р=0,005). У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЛС! подобранная доза аценокумарола была статистически значимо ниже по сравнению с подобранной дозой аценокумарола у пациентов с генотипом СС (1,32+0,81 ув 2,78+0,71, р=0,01) и генотипом СГ(1,32±0,81 У8 2,21 ±0,45, р=0,05).

3. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЯС! чаще развивались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (90% У8 58% и 90% уб 24%, соответственно, ^2= 12,764, р=0,002). У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЯС1 чаще развивались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (83% У8 54% и 83% У8 32%, соответственно, у2= 7,930, р=0,02).

4. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С/ 173Т гена УКОЯС! чаще развивались кровотечения по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (80% уб 12% и 80% У8 10%, соответственно, у2= 24,821, р=0,0001). У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЯС! чаще развивались кровотечения при применении аценокумарола по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (75% уб 15% и 75% У8 11%, соответственно, %2= 18,713, р=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМОНДАЦИИ

1. Рекомендуется определять носительство генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена УКОЯС1, наряду с носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола.

2. Рекомендуется выбирать начальные дозы варфарина и аценокумарола в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 по следующему алгоритму:

• При выявлении ТТ генотипа начальная доза варфарина должна составлять 2,5 мг/сутки, аценокумарола- 1 мг/сутки;

• При выявлении СТ генотипа начальная доза варфарина должна составлять 5 мг/сутки, аценокумарола- 2 мг/сутки;

• При выявлении СС генотипа начальная доза варфарина должна составлять 7,5 мг/сутки, аценокумарола- 2,5 мг/сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байдак, Дмитрий Владиславович, 2007 год

1. Бочков Н.П. // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002; №2. - с. 4-6.

2. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева Л.А. Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.

3. Лечение оральными антикоагулянтами. Метод. Рекомендации под ред. Л.Б. Лазебиика, Vf.H. Бокарева. М. 2003. -28с.

4. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. Москва: Медицина, 1984.- 160 с.

5. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача.- М.: Медицина, 1990.- с. 176-187

6. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. -М. -Медицина. -1993. Т.1. С. 208-215.

7. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю., Макарова С.И., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина. Вестник РАМЫ 2004; 10: 40-45.

8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых средств. М., 2002.

9. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. // Аптека. -2006. -№5 (526).

10. Панченко Е.П. Венозные тромбозы в терапевтической клинике. Факторы риска и возможности профилактики. // Сердце. 2002. - Т. 1, № 4. -С. 177-179.

11. Панченко Е П., Добровольский А Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии М. «Спорт и культура», 1999 -464с.

12. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Москва: МИА, 2004. -303 с.

13. Сидоренко Б.А„ Преображенский Д.В. Клиническое применение антитрромботических препаратов М.:1997

14. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981. -200 с.

15. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. -Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984. с. 248.

16. Сычев Д. А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Генетическая основа чувствительности к непрямым антикоагулянтам: фокус на полиморфизм генов VKORC1 и АРОЕ. // Российский кардиологический журнал. -2005. -№5. -с.77-79.

17. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Стасяк Е.В. и др. Полиморфизм гена CYP2C9: клинико-фармакологические аспекты. // Медицинская генетика. -2005.-№3.-С. 98-102.

18. Сычев Д.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Добровольский А.Б., Панченко А.П., Кукес В.Г. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. // Кардиология.- 2006.- №7.- с. 72-78.

19. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001

20. Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment. Am J Pharmacogenomics 2001; 1:3-10.

21. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomised controlled trials. Arch Intern Med. 1994; 154:1449 -1457.

22. Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 1997;157:1237-1240.

23. Coccheri S., Palareti G., Cosmi B. Oral anticoagulant therapy: efficacy, safety, and the low-dose controversy / Lectures of 15th Int. Congr. on Thrombosis, Antalya, Turkey. 1998. - P. 40-49.

24. Dalen J.E., Hirsh J. Introduction: antithrombotic therapy the evolving consensus // Chest. - 1998. - Vol. 114, № 5. - P. 439-440.

25. Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics. 2003 May;13(5):247-52.

26. D'Andrea G., D'Ambrosio R.L., Di Perna P. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. // Blood. 2005. - V. 105 (2), Jan 15. - P. 645-649.

27. Demirkan K., Stephens M., Newman K.P., Self T.H. Response to warfarin and other oral anticoagulants. Effects of Disease States // South Med. J. 2000. -Vol. 93, №5.-P. 448-455.

28. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):538-49.fir

29. Freeman BD, Zehnbauer BA, McGrath S, Borecki I, Buchman TG. Cytochrome P450 polymorphisms are associated with reduced warfarin dose. Surgery 2000;128:281-285.

30. Fruech FW. Education in pharmacogenomics: closing the gap between possibility and realility. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.

31. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al "Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop" Ann Intern Med 1993 Aprl; 118(7);511-20

32. Finck K.M., Doietkott C., Miller D.R. Clinical impact of interlaboratory variation in international normalised ratio determinations // Amer. J. Health-Syst. Pharm. 2001. - Vol. 58, № 8. - P. 1-8.

33. Fiore L.D ,ef al. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial Comparing Combined Warfarin and Aspirin With Aspirin Alone in Survivors of Acute Myocardial lnfarction.//Circulation 2002; 105 -557-563

34. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? Phannacogenet Genomics. 2005 May;15(5):365-9.

35. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of Antithrombotic agents Furing Pregnancy // Chest. 1998. - Vol. 145, № 5. - P. 524-530.

36. Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002.

37. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. March2005.

38. Guidelines on oral anticoagulation: second edition // J. Clin. Path. 1990. -Vol. 43.-P. 177-183.

39. Guyatt G.H., Cook D.J., Sackett D.L. et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents // Chest. 1998. - Vol. 114, № 5. - P. 441-444.

40. Harrington D.J., Underwood S., Morse C. et al. Pharmacodynamic resistance to warfarin associated with a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. // Thromb. Haemost. 2005. - V. 93, N. 1. - P. 2326.

41. Hallak HO, et al. High clearance of (S)-warfarin in a warfarin-resistant subject. Br J Clin Pharmacol. 1993;35:327-30.

42. Heil W., Koberstein R., Zawta B. Reference ranges for adults and children. Pre-analytical considerations // Brit. Med. Diagnostic Systems. 1997. - 182 p.

43. Heck A.M., Dewitt B.A., Lukes A.L. Potential Interactions between alternative therapies and warfarin // Amer. J. Health-Syst. 2000. - Vol. 57, № 13. -P. 1221-1227.

44. Hirsh J. Guidelines for Antithrombotic Therapy. 4 ed. // Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000. - BC Decker Inc., Hamilton-London, 2001.

45. Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 2001 ;119:8S-21S.

46. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants, mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range // Chest. 1998. - Vol. 114, № 5. - P. 445-469.

47. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 1469-1480.

48. Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done. http://www.fda.gov/cder/ genomics/presentations.htm.

49. Horton J.D., Bushwick B.M. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation // Amer. Farm. Physician. 1999. - Vol. 59, № 3. - P. 635-646.

50. Holt R.J., Freytes C.O. Familial warfarin resistance. // Drug Intell. Clin. Pharm. 1983. - V. 17, N. 4. - P. 281-283.

51. Hyiek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensify of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996:335:540-6

52. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods Mol Biol. 2005;311:3-16.

53. Kewal J.Personalized Medicine // Current Opinion in Molecular Therapeutics. Basel: Current Drugs. 2002. Vol. 4 (6). P. 548-558 http://www.genomica.net/FARMACl/Genaissance.htm.

54. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations-ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug;4(8):639-47.

55. Koefoed BG, Feddersen C, Gullov AL, Petersen P. Effect of fixed minidose warfarin, conventional dose warfarin and aspirin on INR and prothrombin fragment 112 in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemostat. 1997;77:845-848.

56. Kohnke H., Sorlin K., Granath G., Wadelius M. Warfarin dose related to apolipoprotein E (APOE) genotype. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005. - Jun 11.

57. Kumagai K, Fukunami M, Kitabatake A, Kamada T, Hoki N. Increased cardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1990;16:377-380.

58. Levine M., Hirsh J. and Gent M. et al. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994, 343:886-889.

59. Link K.P. The Anticoagulant from spoiled sweet clover hay // Harvey Lect. 1943-1944. - Vol. 39. - P. 162-216.

60. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Methods Mol Med. 2004;108:235-60.

61. Lip GYH. Does atrial fibrillation confer a hypercoagulable state? Lancet. 1995; 346: 1313-1314.

62. Lip GYH, Lowe GD, Rumley A, Dunn FG. Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment. Br Heart J. 1995;73:527-533.

63. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Almog S, Rotenberg M, Lubetsky A, et al. Interindividual variability in sensitivity to warfarin: nature or nurture? Clin Pharmacol Ther 2001 ;70:159-64.gjr

64. Loeliger E.A., Poller L., Samama M. et al. Questions and answers on prothrombin time standardisation in oral anticoagulant control // Thromb. , Hemostas. 1985. - Vol. 54, № 2. - P. 515-517.

65. Laurence D.R., Bennet P.N. Clinical pharmacology. Edinburg: Churchill, 1987. - P. 506-532.

66. Malik A.K., Taylr A.J. Can warfarin randomized trials be reproduced in "Real Life" // South Med. J. 2000. - Vol. 93, № 1. - P. 58-61.

67. McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:101-121.

68. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:1667-1671.

69. Motykie G.D., Zebala L.P., Caprini J.A. et at. A guide to venous thromboembolism risk factor assessment // J. Thrombolysis and Thrombosis. -2000. Vol. 9. - P. 253-262.

70. Muller-Berghaus G., Potzsch B. Hernostaseologie. Molekulare und zellulare mechanismen, pathophysiologie und klinik // Springer. 1999. - 791 p.

71. Oral anticoagulants / Ed. L. Poller, J. Hirsh. London-Sydney-Auscland: Arnold publ.- 1996.-379 p.

72. O'Reilly R.A., Pool J.G., Aggeler P.M. Hereditary resistance to coumarin anticoagulant drugs in man and rat. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1968. - V. 151 (2), Jul 31. - P. 913-931.

73. Pelz H.J., Rost S., Huenerberg M. et al. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents. // Genetics. 2005. - May 6.

74. Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. Jama. 2001;286:2270-9.

75. Pineo G.F., Hull R.D. Anticoagulant management of venous thromboembolism// Medscape. Ortho. 1999. - P. 1-21.

76. Poller L., Shiach C.R., MacCallum P.K. et at. Multicentre randomised study of computerised anticoagulant dosage // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 15051509.

77. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism // National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, March 24-26. 1986. - NIH Consensus Statement. - 1986. - Vol. 6, № 2. - P. 1-8.

78. Reitsma HP, Heijden JF, Groot AP, Rosendaal FR, Buller HR. A CI 173T Dimorphism in the VKORCI Gene Determines Coumarin Sensitivity and Bleeding Risk. // PLoS Medicine.- 2006. V. 2 (10). - P. 996-998.

79. Pharmacogenomics/ edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003. 368 p.

80. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. Effect of VKORCI haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. // N. Engl. J. Med. 2005. - V. 352 (22), Jun 2. - P. 2285-2293.

81. Roderick L.M. The Pathology of Sweet Clover Disease in Cattle // J. Amer. Vet. Med. Assoc. 1929. - Vol. 74. - P. 314-315.

82. Roldan V, Marin F, Marco P, Martinez JG, Calatayud R, Sogorb F. Hypofibrinolysis in atrial fibrillation. Am Heart J. 1998; 136: 956 -960.

83. Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V. et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. // Nature. -2004. V. 427, N. 6974 (Feb 5). - P. 537-541.

84. Schofield F.W. Damaged Sweet Clover. The cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicaemia and blackleg // J. Amer. Vet. Med. Assoc. -1924.-Vol. 64.-P. 553-557.

85. Silber BM in «Pharmacogenomics», Ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY, USA: Marcel Dekker, 2001.

86. Smith p., Arnesen h, Ho/me /. The effect of warfarin on mortality and reinfarctlon after myocardial infarction.//N.Engl.J.Med.: 1990; 323-147-152

87. Suttie JW. The biochemical basis of warfarin therapy. Adv Exp Med Biol. 1987;214:3-16.

88. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. Clin Pharmacokinet 2001;40:587-603.

89. Thorn CF, Klein TE, Altman RB. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. Methods Mol Biol. 2005;311:179-92.

90. Valentine K.A., Hull R.D. Clinical Use of Warfarin. 2000. - P. 1-6.

91. Vermeer F, Langenberg M, Hellemons BS, Lodder J, Schouten H, van Ree JW, Knottnerus JA. Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation: results of the PATAF study. Eur Heart J. 1998; 19(suppl): 154.

92. Wang J, Liao G, Usuka J, Peltz G. Computational genetics: from mouse to human? Trends Genet. 2005;21:526-32.

93. Wang, J., Peltz, G. Haplotype-Based Computational Genetic Analysis in Mice. In Computational Genetics and Genomics: New Tools for Understanding Disease (ed. Peltz, G.) 51-70 (Humana Press Inc, Totowa, NJ, 2005). :

94. Warfarin/Grapefruit Juice Interaction // Nurses Drug Alert. 1999. - Vol. 23,№ 12.-P. 89.

95. Weatheral D.J., Ledingham J.G.G., Warrell D.A. Oxford textbook of medicine. 1984. - Vol. l.-P. 7-14.

96. Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.

97. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003;348:529-537.

98. Wood AJJ, Zhou HH. Ethnic differences in drug disposition and responsiveness. Clin Pharmacokinet 1991;20:350-73.

99. Ziegler E.E., Filer L.J. Present Knowledge in Nutrition. 7th ed. -Washington DC: ILSI Press, 1998. - P. 137-145.