Фармакогенетическое значение и этнические особенности полиморфизма гена VKORCI, кодирующего субъединицу 1 витамин к эпоксид редуктазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Загорская, Валентина Леонидовна

• Загорская, Валентина Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Загорская, Валентина Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Терапия пероральными непрямыми антикоагулянтами: история вопроса, современные тенденции, проблемы.

1.2. Варфарин.

1.3. Генетические основы ответа организма человека на медикаментозную терапию.

1.4. Метаболизм варфарина и полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1.

1.5. Этнические особенности фармакогенетики пероральных непрямых антикоагулянтов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.

3.1. Проверка релевантности исследованных выборок (соответствие частот аллелей и генотипов соотношению Харди-Вайнберга) в отношении полиморфного маркера G3673A гена VKORC1.

3.2. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 и мерцательная аритмия.

3.3. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 и развитие геморрагий при терапии варфарином у больных с мерцательной аритмией.

3.4. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 и выход показателя MHO за пределы терапевтического диапазона.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетическое значение и этнические особенности полиморфизма гена VKORCI, кодирующего субъединицу 1 витамин к эпоксид редуктазы»

Актуальность проблемы

В настоящее время в развитых странах основной причиной смертности являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ЗССС), значительно опережая в этом все другие причины. Причем, по мере того, как постепенно снижается возраст людей, страдающих данными патологиями, эта проблема все больше и больше затрагивает трудоспособное население. Таким образом, происходит беспрецедентный рост социально-экономической значимости ЗССС во всем мире [17, 64].

Когда говорят о смертности в результате ЗССС, имеют в виду, в первую очередь, различного рода тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Поэтому предотвращение ТЭО является главной задачей в терапии ЗССС. Уменьшение частоты ТЭО способно значительно снизить как общую смертность от ЗССС, так и инвалидизацию трудоспособного населения, а значит, привести к экономии колоссальных финансовых средств и снижению нагрузки на системы здравоохранения государств [69].

Терапия, направленная на предотвращение ТЭО, основывается на комплексном применении тромболитических и антикоагулянтных лекарственных средств (JIC). В случае, когда процесс тромбоэмболии уже запущен, необходимо проведение экстренной терапии тромболитиками и прямыми антикоагулянтами. Если же говорить о непосредственной профилактике ТЭО, то главную роль необходимо отвести непрямым антикоагулянтам.

Непрямые антикоагулянты применяются, в основном, в пероральной форме (ПНА). К настоящему моменту принято считать, что длительный прием ПНА в индивидуально подобранной дозе способен практически полностью исключить риск развития ТЭО. Таким образом, значительно увеличивается продолжительность и повышается качество жизни больных с ЗССС [45].

Эффективность ПНА доказана в ходе многочисленных мультицентровых клинических исследований, и не подлежит сомнению [105]. Однако существует серьезная проблема оптимизации терапии ПНА. Заключается она в высокой частоте развития нежелательных лекарственных реакций (HJIP) при приеме ПНА (в основном, в виде феномена чрезмерной гипокоагуляции и вызываемых им внутренних кровотечений).

Терапевтический эффект любого Л С зависит от его фармакокинетики и фармакодинамики в организме. Фармакокинетика определяется, в основном, особенностями метаболизма (биотрансформации) данного JIC, а фармакодинамика характеризуется состоянием мишени. Все эти процессы зависят от большого числа различных факторов, каждый из которых, в той или иной степени, влияет на их протекание [29].

К настоящему моменту среди клиницистов сложилось понимание того, что важным, а зачастую и главным фактором, определяющим лекарственный ответ организма на воздействие абсолютного большинства JIC, являются генетические особенности конкретного пациента. В первую очередь речь идет о полиморфизме генов, кодирующих белки, осуществляющие биотрансформацию JIC, молекулы-мишени JIC, а также осуществляющих регуляцию этих структур.

Большинство ПНА метаболизируются через систему цитохрома Р 450, изоформа 2С9 (CYP2C9). Для гена, кодирующего данный белок, известны полиморфные маркеры, ассоциированные с изменением эффективности работы данной структуры (эти полиморфизмы представлены аминокислотными заменами) [45, 69]. Вопрос генетического полиморфизма CYP2C9 достаточно хорошо изучен. Методики индивидуализации фармакотерапии ПНА на основе идентификации аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 хорошо отработаны на различных этнических группах, и в настоящее время во всем мире ведется активная работа по внедрению их в клиническую практику. При этом исследователи, изучающие данные вопросы, отмечают в своих работах наличие большого числа людей, у которых развитие HJIP при приеме ПНА происходит на фоне нормальной работы системы биотрансформации данных J1C. Соответственно, высказываются гипотезы о том, что ген CYP2C9. далеко не единственный наследственный фактор, ассоциированный с изменениями характера лекарственного ответа человеческого организма на терапию ПНА. Ведется активный поиск других генов-кандидатов, прямо или косвенно вовлеченных в этот процесс [28, 29].

Большинство специалистов сходятся во мнении, что вторым по значимости после CYP2C9 геном-кандидатом, является ген, кодирующий первую субъединицу белкового комплекса витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1). В ряде работ показано, что некоторые полиморфизмы в данном гене ассоциированы с изменением сродства кодируемой им молекулы к ПНА [34,41,61,74].

Анализ имеющихся литературных данных навел нас на предположение о том, что большинство полиморфизмов гена VKORC1, о которых пишут исследователи в связи с изучением их роли в терапии ПНА, могут быть сцеплены между собой. Поэтому из всего списка полиморфизмов мы выбрали один - G3673A и исследовали именно его.

Цели и задачи работы

Целью данной работы явилось изучение ассоциации полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 с величиной индивидуальной подобранной дозы варфарина - типичного представителя ПНА.

Для достижения обозначенных целей были поставлены следующие задачи:

1. Провести идентификацию аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 в группе популяционного контроля и в клинической группе;

2. Провести проверку выполнимости закона Харди-Вайнберга для исследованных групп и входящих в них подгрупп;

3. Проверить достоверность различий в частотах аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 между клинической и контрольной группами;

4. Оценить взаимосвязь аллелей и генотипов с развитием геморрагий при приеме варфарина;

5. Оценить взаимосвязь аллелей и генотипов с выходом показателя MHO за пределы терапевтического диапазона.

Научная новизна и практическая значимость работы

В нашей работе впервые изучена частота аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 среди русских и показано отсутствие ассоциации данного полиморфного маркера с мерцательной аритмией у русских. Впервые в России изучена роль полиморфизма гена

VK0RC1, как фактора риска развития геморрагии и выхода показателя MHO за пределы терапевтического диапазона у больных мерцательной аритмией при приеме варфарина. Разработан простой и недорогой тест для идентификации аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 на основе метода ПЦР-ПДРФ, рассчитаны прогностическая ценность и специфичность отрицательного и положительного результатов подобного тестирования. Результаты данной работы, в совокупности с ранее полученными в нашей лаборатории данными по ассоциации генетического полиморфизма CYP2C9 с развитием геморрагий и выходом показателя MHO за пределы терапевтического диапазона у больных с мерцательной аритмией при приеме варфарина, легли в основу проводимого в настоящий момент проспективного клинического исследования по оптимизации терапии варфарином на основе ее индивидуализации с учетом генетических особенностей пациентов. В случае успешного завершения, данное исследование будет иметь огромное значение для практического здравоохранения России, поскольку будет принципиально изменен подход к применению ПНА - в сторону его расширения. Полученные в нашей работе частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 могут представлять интерес для теоретической популяционной генетики.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Загорская, Валентина Леонидовна

выводы

1. Частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера G3673A гена VKORC1 у русских незначительно отличаются от таковых среди прочих европеоидов.

2. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 не ассоциирован с развитием мерцательной аритмии у русских.

3. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 не сцеплен с полиморфными маркерами гена CYP2C9 у русских.

4. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 ассоциирован с развитием геморрагий при терапии варфарином у русских с мерцательной аритмией, имеющих генотип CYP2C9*!/* 1, причем аллель 367ЗА и генотип 3673АА являются факторами риска развития геморрагий.

5. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 ассоциирован с выходом показателя международного нормализованного отношения (MHO) за пределы терапевтического диапазона при терапии варфарином у русских с мерцательной аритмией, имеющих генотип CYP2C9*1/*1, причем генотип 3673АА является фактором риска выхода показателя MHO за пределы терапевтического диапазона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данная работа представляет заключительный этап ретроспективного исследования по изучению связи генетических особенностей пациентов с риском тромбоэмболии с развитием геморрагии при применении у данных пациентов непрямого антикоагулянта варфарина. Эта работа является достаточно важной, так как результаты данного исследования дают толчок к непосредственному развитию персонализированной медицины. В настоящий момент дан старт проспективному исследованию по изучению эффективности применения генетического типирования для снижения числа HJ1P при применении варфарина в составе терапии у пациентов с риском тромбоэмболии.

В отличие от других препаратов, мнения различных авторов по поводу варфарина, в целом, сходятся. То есть все признают ведущую роль полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 в развитии геморрагий при терапии варфарином. Имеются, правда, данные о других генах-кандидатах, но они пока отрывочные и не подтвержденные репликативными исследованиями.

При этом важность одного из этих двух генов носит четкий этноспецифичский характер. Для одних этносов первостепенен полиморфизм гена CYP2C9, для других - VKORC1.

Поскольку мы стремимся сделать варфарин доступным для более широкого применения в нашей стране, вопрос эффективности и безопасности данного JIC стоит в центре нашего внимания. Ранее наш коллектив уже докладывал об ассоциации полиморфизма гена CYP2C9 с развитием геморрагий при терапии варфарином. Вместе с тем, было выявлено значительное количество больных, у которых при наличии генотипа *1/*1 по гену CYP2C9 развивались геморрагии. Поэтому и было принято решение изучить роль другого генетического фактора - полиморфизма гена VKORC1.

С одной стороны, результаты нашей работы совпадают с данными других авторов, показавших роль полиморфизма гена VKORC1 в развитии HJIP при приеме варфарина. С другой, большинство ставят данный ген на первое место, считая эффект гена CYP2C9 второстепенным. Мы же, наоборот, отводим первое место гену CYP2C9, считая полиморфизм гена VKORC1 вторичным. Вероятно, наблюдаемые различия объясняются этническими особенностями. В нашей работе впервые в России изучается клиническое значение гена VKORC1. Требуются репликативные исследования, на большем числе пациентов, для окончательно выяснения роли генетических факторов в развитии геморрагий при применении варфарина у русских.

Так или иначе, оба вышеозначенных гена должны рассматриваться клиницистами как факторы, определяющие начальную дозу варфарина при подборе индивидуальной дозы. Кроме того, наличие функционально дефектных аллелей этих генов в генотипе пациента должно служить сигналом того, что такой пациент требует к себе повышенного внимания со стороны врача.

На основании полученных нами результатов мы рекомендуем проведение генотипирования по генам CYP2C9 и VKORC1 перед назначением варфарина. Это, на наш взгляд, позволит значительно ускорить подбор индивидуальной дозы и снизит риск развития геморрагий. Тогда данное JIC станет доступным для более широкого круга пациентов, в том числе в амбулаторных условиях (до сих пор титрование индивидуальной дозы проводится только в условиях стационара).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Загорская, Валентина Леонидовна, 2008 год

1. Ананько Е. А., Колпаков Ф. А., Подколодная О. A., et al. Генные сети. Материалы отчётной сессии ИЦГ СО РАН. Новосибирск 1999.

2. Козлова Т. В. Контроль за лечением оральными антикоагулянтами. Фарматека. 2007; 3(66).

3. Колчанов Н. А. Регуляция транскрипции генов эукариот: базы данных и компьютерный анализ. Mol Biol. 1997; 31:581-583.

4. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Издательство "Реафарм". — 2004. — 144 с.

5. Кукес В. Г., Сычёв Д. А., Игнатьев И. В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции. Клшшко-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии. М. 2006.

6. Ратнер В. А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: НГУ. — 1993. — 117 с.

7. Ратнер В. А., Жарких А. А., Колчанов Н. А. Проблемы теории молекулярной эволюции. М.: Наука. — 1985. — 263 с.

8. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агенство. — 2004. — 303 с.

9. Сычев Д. А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология.

10. М.: ГЕОТАР-МЕД. — 2004. — с.

11. Сычев Д. А., Игнатьев И. В., Г.В. Р., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЕОТАР-МЕД. — 2007. — с.

12. Aithal G. P., Day С. P., Kesteven P. J., Daly А. К. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet. 1999 Feb 27; 353(9154):717-719.

13. Allabi A. C., Gala J. L„ Horsmans Y. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDRl) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black Beninese population. Pharmacogenetics and genomics. 2005 Nov; 15(11):779-786.

14. Anonymous. Варфарин Никомед — лечение и профилактика тромбозов и эмболии. Nicomed 2008.

15. Aquilante С. L., Langaee Т. Y., Lopez L. М., et al. Influence of coagulation factor, vitamin К epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on warfarin dose requirements. Clin Pharmacol Ther. 2006 Apr; 79(4):291-302.

16. Benusiglio P. R., Desmeules J., de Moerloose P., Dayer P. Oral anticoagulation and pharmacogenetics: importance in the clinical setting. Rev Med Suisse. 2007 Sep 12; 3(124):2030, 2033-2034, 2036.

17. Bialy D., Lehmann M. N., Schumacher D. N. Hospitalization for arrhythmias in the United States: importance of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1992; 19:41.

18. Blaisdell J., Jorge-Nebert L. F., Coulter S., et al. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. Pharmacogenetics. 2004 Aug; 14(8):527-537.

19. Bodin L., Horellou M. H., Flaujac C., Loriot M. A., Samama M. M. A vitamin К epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin К antagonist resistance. J Thromb Haemost. 2005 Jul; 3(7): 1533-1535.

20. Borgiani P., Ciccacci C., Forte V., Romano S., Federici G., Novelli G. Allelic variants in the CYP2C9 and VKORC1 loci and interindividual variability in the anticoagulant dose effect of warfarin in Italians. Pharmacogenomics. 2007 Nov; 8(11):1545-1550.

21. Brockinoller J., Tzvetkov M. V. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. European journal of clinical pharmacology. 2008 Feb; 64(2):133-157.

22. Cain D., Hutson S. M., Wallin R. Assembly of the warfarin-sensitive vitamin К 2,3-epoxide reductase enzyme complex in the endoplasmic reticulum membrane. J Biol Chem. 1997 Nov 14; 272(46):29068-29075.

23. Caldwell M. D., Berg R. L., Zhang K. Q., et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clinical medicine & research. 2007 Mar; 5(1):8-16.

24. Carlquist J. F., McKinney J. Т., Nicholas Z. P., et al. Rapid melting curve analysis for genetic variants that underlie inter-individual variability in stable warfarin dosing. J Thromb Thrombolysis. 2008 Aug; 26(1): 1-7.

25. Chen K., Wang R., Wen S. Y., Li J., Wang S. Q. Relationship of P450 2C9 genetic polymorphisms in Chinese and the pharmacokinetics of tolbutamide. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2005 Jun; 30(3):241-249.

26. Cho H. J., Sohn К. H., Park H. M., et al. Factors affecting the interindividual variability of warfarin dose requirement in adult Korean patients. Pharmacogenomics. 2007 Apr; 8(4):329-337.

27. Crawford D. С., Ritchie M. D., Rieder M. J. Identifying the genotype behind the phenotype: a role model found in VKORC1 and its association with warfarin dosing. Pharmacogenomics. 2007 May; 8(5):487-496.

28. D'Andrea G., D'Ambrosio R. L., Di Perna P., et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood. 2005 Jan 15; 105(2):645-649.

29. Daly A. K., Aithal G. P. Genetic regulation of warfarin metabolism and response. Semin Vase Med. 2003 Aug; 3(3):231-238.

30. Dijk K. N., Plat A. W., van Dijk A. A., et al. Potential interaction between acenocoumarol and diclofenac, naproxen and ibuprofen and role of CYP2C9 genotype. Thromb Haemost. 2004; 91(1):95-101.

31. Gaedigk A., Casley W. L., Tyndale R. F., Sellers E. M., Jurima-Romet M., Leeder J. S. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. Can J Physiol Pharmacol. 2001 Oct; 79(10):841-847.

32. Gage B. F. Pharmacogenetics-based coumarin therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:467-473.

33. Gage B. F., Lesko L. J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. J Thromb Thrombolysis. 2008 Feb; 25(1):45-51.

34. Geisen C., Watzka M., Sittinger K., et al. VKORC1 haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnical variability of oral anticoagulation. Thromb Haemost. 2005 Oct; 94(4):773-779.

35. Goodstadt L., Ponting C. P. Vitamin К epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism. Trends Biochem Sci. 2004 Jun; 29(6):289-292.

36. Harrington D. J., Underwood S., Morse C., Shearer M. J., Tuddenham E. G.,

37. Mumford A. D. Pharmacodynamic resistance to warfarin associated with a Val66Met substitution in vitamin К epoxide reductase complex subunit 1. Thromb Haemost. 2005 Jan; 93(l):23-26.

38. Herman D„ Locatelli I., Grabnar I., et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. The pharmacogenomics journal. 2005; 5(3): 193-202.

39. Imai J., Ieiri L, Mamiya K., et al. Polymorphism of the cytochrome P450 (CYP) 2C9 gene in Japanese epileptic patients: genetic analysis of the CYP2C9 locus. Pharmacogenetics. 2000 Feb; 10(l):85-89.

40. Itoh S., Onishi S. Developmental changes of vitamin К epoxidase and reductase activities involved in the vitamin К cycle in human liver. Early Hum Dev. 2000 Jan; 57(l):15-23.

41. Jiang N. X., Song J., Xu B. Vitamin К epoxide reductase complex 1 gene polymorphism and warfarin dose requirement in Chinese patients. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2007 Jul; 35(7):652-654.

42. Kamali F. Genetic influences on the response to warfarin. Curr Opin Hematol. 2006 Sep; 13(5):357-361.

43. Kastor J. A. Arrhythmias. Philadelphia: W. B. Saunders company 1994:25124.

44. Kerr J. S., Li H. Y., Wexler R. S., et al. The characterization of potent novelwarfarin analogs. Thromb Res. 1997 Oct 15; 88(2):127-136.

45. Kessler P. Pharmacogenetics of warfarin., Vnitrni lekarstvi. 2006 Mar; 52 Suppl 1:31-34.

46. Kidd R. S., Curry Т. В., Gallagher S., Edeki Т., Blaisdell J., Goldstein J. A. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. Pharmacogenetics. 2001 Dec; ll(9):803-808.

47. Kimura R., Miyashita K., Kokubo Y., et al. Genotypes of vitamin К epoxide reductase, gamma-glutamyl carboxylase, and cytochrome P450 2C9 as determinants of daily warfarin dose in Japanese patients. Thromb Res. 2007; 120(2): 181-186.

48. Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I., et al. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002 Mar; 12(2): 101-109.

49. Kirchheiner J., Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jan; 77(1):1-16.

50. Kirchheiner J., Brockmoller J., Meineke I., et al. Impact of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose response in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2002 Apr; 71(4):286-296.

51. Kirchheiner J., Meineke I., Muller G., et al. Influence of CYP2C9 and CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of nateglinide in genotypedhealthy volunteers. Clinical pharmacokinetics. 2004; 43(4):267-278.

52. Kirchheiner J., Stormer E., Meisel C., Steinbach N., Roots I., Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics. 2003 Aug; 13(8):473-480.

53. Krynetskiy E., McDonnell P. Building individualized medicine: prevention of adverse reactions to warfarin therapy. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322(2):427-434.

54. Lai S., Jada S. R., Xiang X., Lim W. Т., Lee E. J., Chowbay B. Pharmacogenetics of target genes across the warfarin pharmacological pathway. Clinical pharmacokinetics. 2006; 45(12): 1189-1200.

55. Lee S. C., Ng S. S., Oldenburg J., et al. Interethnic variability of warfarin maintenance requirement is explained by VKORCl genotype in an Asian population. Clin Pharmacol Ther. 2006 Mar; 79(3): 197-205.

56. Li Т., Lange L. A., Li X., et al. Polymorphisms in the VKORCl gene are strongly associated with warfarin dosage requirements in patients receiving anticoagulation. J Med Genet. 2006 Sep; 43(9):740-744.

57. Loebstein R., Dvoskin I., Halkin H., et al. A coding VKORCl Asp36Tyr polymorphism predisposes to warfarin resistance. Blood. 2007 Mar 15; 109(6):2477-2480.

58. Loebstein R., Vecsler M., Kurnik D., et al. Common genetic variants of microsomal epoxide hydrolase affect warfarin dose requirements beyond theeffect of cytochrome P450 2C9. Clin Pharmacol Ther. 2005 May; 77(5):365-372.

59. Loriot M. A., Beaune P. Vitamin К epoxide reductase: Fresh blood for oral anticoagulant therapies. Rev Med Interne. 2006 Dec; 27(12):979-982.

60. Loriot M. A., Beaune P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: individualized drug treatment for more efficacy and safety. Rev Prat. 2007 Jun 30; 57(12): 1281-1286.

61. Mann M. W., Pons G. Various pharmacogenetic aspects of antiepileptic drug therapy: a review. CNS drugs. 2007; 21(2): 143-164.

62. Marsh S., McLeod H. L. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. Hum Mol Genet. 2006 Apr 15; 15 Spec No l:R89-93.

63. Martin J. H., Begg E. J., Kennedy M. A., Roberts R., Barclay M. L. Is cytochrome P450 2C9 genotype associated with NSAID gastric ulceration? British journal of clinical pharmacology. 2001 Jun; 51(6):627-630.

64. Michaud V., Vanier M. C., Brouillette D., et al. Combination of phenotype assessments and CYP2C9-VKORC1 polymorphisms in the determination of warfarin dose requirements in heavily medicated patients. Clin Pharmacol Ther. 2008 May; 83(5):740-748.

65. Millican E. A., Lenzini P. A., Milligan P. E., et al. Genetic-based dosing in orthopedic patients beginning warfarin therapy. Blood. 2007 Sep 1; 110(5):1511-1515.

66. Momary К. M., Shapiro N. L., Viana M. A., Nutescu E. A., Helgason С. M., Cavallari L. H. Factors influencing warfarin dose requirements in African-Americans. Pharmacogenomics. 2007 Nov; 8(11): 1535-1544.

67. Ndegwa S. Pharmacogenomics and warfarin therapy. Issues Emerg Health

68. Technol. 2007 Oct; (104):l-8.

69. Nussbaum R. L., Mclnnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 7th ed. Nussbaum, Mclnnes, Willard: Saunders/Elsevier. — 2007. — c.

70. Oldenburg J., Bevans C. G., Fregin A., Geisen C., Muller-Reible C., Watzka M. Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 alleles. Thromb Haemost. 2007 Sep; 98(3):570-578.

71. Oldenburg J., Bevans C. G., Muller C. R., Watzka M. Vitamin К epoxide ' reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin К cycle. Antioxid Redox Signal. 2006 Mar-Apr; 8(3-4):347-353.

72. Oldenburg J., von Brederlow В., Fregin A., et al. Congenital deficiency of vitamin К dependent coagulation factors in two families presents as a genetic defect of the vitamin K-epoxide-reductase-complex. Thromb Haemost. 2000 Dec; 84(6):937-941.

73. Oldenburg J., Watzka M., Rost S., Muller C, R. VKORC1: molecular target of coumarins. J Thromb Haemost. 2007 Jul; 5 Suppl 1:1-6.

74. Osman A., Enstrom C., Lindahl T. L. Plasma S/R ratio of warfarin co-varies with VKORC1 haplotype. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007 Apr; 18(3):293-296.

75. Pelz H. J., Rost S., Huenerberg M. The genetic basis of resistance toanticoagulants in rodents. Genetics. 2005.

76. Peyvandi F., Spreafico M., Siboni S. M., Moia M., Mannucci P. M. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75(3): 198-203.

77. Reitsma P. H., van der Heijden J. F., Groot A. P., Rosendaal F. R., Buller H. R. A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk. PLoS Med. 2005 Oct; 2(10):e312.

78. Rettie A. E., Tai G. The pharmocogenomics of warfarin: closing in on personalized medicine. Mol Interv. 2006 Aug; 6(4):223-227.

79. Rieder M. J., Reiner A. P.; Gage B. F., et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med. 2005 Jun 2; 352(22):2285-2293.

80. Rieder M. J., Reiner A. P., Rettie A. E. Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) tagSNPs have limited utility for predicting warfarin maintenance dose. J Thromb Haemost. 2007 Nov; 5(ll):2227-2234.

81. Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature. 2004 Feb 5; 427(6974):537-541.

82. Sandberg M., Johansson I., Christensen M., Rane A., Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 2004 May; 32(5):484-489.

83. Schalekamp Т., Brasse B. P., Roijers J. F., et al. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1): 13-22.

84. Sconce E. A., Avery P. J., Wynne H. A., Kamali F. Vitamin К epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1 ) polymorphism influences the anticoagulation response subsequent to vitamin К intake: a pilot study. J Thromb Haemost. 2008 Jul; 6(7): 1226-1228.

85. Sconce E. A., Daly A. K., Khan Т. I., Wynne H. A., Kamali F. APOE genotype makes a small contribution to warfarin dose requirements. Pharmacogenetics and genomics. 2006 Aug; 16(8):609-611.

86. Sconce E. A., Kamali F. Appraisal of current vitamin К dosing algorithms for the reversal of over-anticoagulation with warfarin: the need for a more tailored dosing regimen. Eur J Haematol. 2006 Dec; 77(6):457-462.

87. Sconce E. A., Khan Т. I., Wynne H. A., et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005 Oct 1; 106(7):2329-2333.

88. Scordo M. G., Aklillu E., Yasar U., Dahl M. L., Spina E., Ingelman-Sundberg

89. M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. British journal of clinical pharmacology. 2001 Oct; 52(4):447-450.

90. Scordo M. G., Caputi A. P., D'Arrigo C., Fava G., Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population. Pharmacol Res. 2004 Aug; 50(2):195-200.

91. Shon J. H., Yoon Y. R., Kim K. A., Lim Y. C., Lee K. J., Park J. Y. Effects of CYP2C19 and CYP2C9 genetic polymorphisms on the disposition of and blood glucose lowering response to tolbutamide in humans. Pharmacogenetics. 2002; 12:111-119.

92. Siguret V. Impact of pharmacogenetics on interindividual variability in the response to vitamin К antagonist therapy., Pathol Biol (Paris). 2007 Jul; 55(6):295-298.

93. Stafford D. W. The vitamin К cycle. J Thromb Haemost. 2005 Aug; 3(8):1873-1878.

94. Sullivan-Klose Т. H., Ghanayem В. I., Bell D. A., et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics. 1996 Aug; 6(4):341-349.

95. Sychov D. A., Kropacheva E. S., Ignat'ev I. V., et al. Pharmacogenetics of indirect anticoagulants: value of genotype for improvement of efficacy and safety of therapy., Kardiologiia. 2006; 46(7):72-77.

96. Thijssen H. H., Drittij-Reijnders M. J. Vitamin К metabolism and vitamin K1 status in human liver samples: a search for inter-individual differences in warfarin sensitivity. Br J Haematol. 1993 Aug; 84(4):681-685.

97. Tie J. K., Nicchitta C., von Heijne G., Stafford D. W. Membrane topologymapping of vitamin К epoxide reductase by in vitro translation/cotranslocation. J Biol Chem. 2005 Apr 22; 280(16):16410-16416.

98. Veenstra D. L., You J. H., Rieder M. J., et al. Association of Vitamin К epoxide reductase complex 1 (VKORCl) variants with warfarin dose in a Hong Kong Chinese patient population. Pharmacogenetics and genomics. 2005 Oct; 15(10):687-691.

99. Verstuyft C., Robert A., Morin S., et al. Genetic and environmental risk factors for oral anticoagulant overdose. European journal of clinical pharmacology. 2003 Mar; 58(ll):739-745.

100. Visser L. E., van Schaik R. H., van Vliet M., et al. Allelic variants of cytochrome P450 2C9 modify the interaction between nonsteroidal antiinflammatory drugs and coumarin anticoagulants. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jun; 77(6):479-485.

101. Wadelius M., Chen L. Y„ Downes K., et al. Common VKORCl and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. The pharmacogenomics journal. 2005; 5(4):262-270.

102. Wadelius M., Chen L. Y., Eriksson N., et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. Hum Genet. 2007 Mar; 121(l):23-34.

103. Wadelius M., Pirmohamed M. Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. The pharmacogenomics journal. 2007 Apr; 7(2):99-111.

104. Wen M. S., Lee M., Chen J. J., et al. Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORCl genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2008 Jul; 84(l):83-89.

105. Wolf P. A., Dawber T. R., Thomas H. E., Jr., Kannel W. B. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology. 1978 Oct; 28(10):973-977.

106. Woolf T. F. Handbook of drug metabolism— 1999. — c.

107. Yin Т., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 rationale and perspectives. ThrombRes. 2007; 120(1):1-10.

108. Yuan H. Y., Chen J. J., Lee M. Т., et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. Hum Mol Genet. 2005 Jul 1; 14(13): 17451751.

109. Zhu Y., Shennan M., Reynolds К. K., et al. Estimation of warfarin maintenance dose based on VKORC1 (-1639 G>A) and CYP2C9 genotypes. Clin Chem. 2007 Jul; 53(7):1199-1205.f^n0