Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Булытова, Юлия Михайловна

• Булытова, Юлия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булытова, Юлия Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.стр.

ВВЕДЕНИЕ.стр.

Глава 1.

Обзор литературы.стр.

1.1. Современные представления о биотрансформации лекарственных средств.стр.

1.2. Фармакогенетические исследования изофермента цитохрома Р-450 2С

CYP2C9).стр.

Глава 2.

Материалы и методы.стр.

2.1. Клиническая характеристика пациентов и ход исследования.стр.

2.2. Методы исследования.стр.

Глава 3.

Результаты собственных исследований и их обсуждения.стр.

3.1. Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.стр.

3.2. Сопоставление подобранных доз варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.стр.

3.3. Сопоставление частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.стр.

3.4. Сопоставление частоты кровотечений при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.стр.

3.5. Сопоставление подобранных и расчетных доз варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий с учетом генетического полиморфизма CYP2C9.стр.

3.6. Обсуждение результатов собственных исследований.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий»

Актуальность темы. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств (JIC) отличается у разных людей. Это связано с различными процессами в организме: с питанием, возрастом, различными заболеваниями, генетической особенностью пациентов. Изменения в генах белков-транспортеров, ферментов, рецепторов и т.д. могут приводить к изменению фармакологического ответа. Такие изменения могут передаваться из поколения в поколение, распространяться в популяции. Генетический полиморфизм характерен для ферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP2C9. CYP2C9 является основным ферментом метаболизма многих JIC (нестероидных противовоспалительных препаратов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, флувастатина, производных сульфанилмочевины, фенитоина непрямых антикоагулянтов).

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность JIC или нежелательные лекарственные реакции (НЛР) [Evans WE, 2003, Моисеев B.C., 2002, Кукес В.Г., 2004, Середенин С.Б., 2004]. Последние годы благодаря разработке метода полимеразной цепной реакции (ПНР) стало возможным выявлять и диагностировать маркеры у пациентов, т.е. осуществлять фармакогенетическое тестирование. В результате существует возможность прогнозировать фармакологический ответ на JIC, а также повысить эффективность и безопасность применения ЛС.

Одним из основных показаний для назначения непрямых антикоагулянтов является профилактика тромбоэмболических осложнений (ишемического инсульта и системных эмболии) у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Мета-анализ 6 рандомизированных исследований [Hart R.G., 1999] показал, что назначение непрямых антикоагулянтов снижает риск всех инсультов на 61%. Внедрение в 1983 году в широкую клиническую практику показателя международного нормализованного отношения (MHO), как единственного корректного метода контроля за эффективностью и безопасностью терапии непрямыми антикоагулянтами, способствовало повышению ее безопасности. Несмотря на это, геморрагические осложнения остаются основной опасностью при применении непрямых антикоагулянтов. Частота кровотечений составляет до 26,5%, из них больших (требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть больного) до 4,2% в год [Fihn S.D., 2001]. С этих позиций, актуальным представляется разработка новых подходов для повышения безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами. Одним из основных препаратов выбора для проведения терапии непрямыми антикоагулянтами, вышедшим в настоящее время на отечественный фармацевтический рынок, является варфарин. Фармакокинетические свойства варфарина зависят от генетического полиморфизма изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9). За последние годы выполнен ряд исследований посвященных изучению влияния носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов, в том числе и варфарина. В фармакокинетических исследованиях, выполненных у здоровых добровольцев, показано, что носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциируется с более высокими концентрациями S-варфарина, а также более низкими значениями клиренса, из-за замедления метаболизма этих препаратов [Scordo MG, 2002, Morin S, 2005, Сычев Д.А., 2006]. В большинстве клинических исследованиях продемонстрировано, что при применении варфарина в стандартных дозах у носителей «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 риск кровотечений возрастает в 2-3 раза, а чрезмерной гипокоагуляции (MHO более 4)- в 3-4 раза. [Tassies D., 2002, Schalekamp Т, 2002, Higashi МК, 2002]. Существуют и отечественные исследования, в которых обнаружено влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на дозирование варфарина у больных с протезированными клапанами сердца [Сироткина О.В., 2005], антифосфолипидным синдромом [Кондратьева JI.B., 2006], системной красной волчанкой [Меграбян М.Ф., 2006], внутрисердечными тромбами [Михеева Ю.А., 2008]. Однако во всех этих исследованиях не исключалось влияние другого генетического фактора, а именно генетического полиморфизма редуктазы эпоксида витамина К (VKORC1), который также влияет на чувствительность к варфарину [Михеева Ю.А., 2008]. Кроме того, в настоящее время отсутствуют данные о влиянии генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина в другой категории пациентов, имеющих показания для применения данного JIC- у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца. Таким образом, существует потребность в оптимизации применения варфарина с целью снижения частоты геморрагических осложнений при постоянной формой фибрилляции предсердий у больных с ревматическими поражениями клапанов, что можно осуществить путем индивидуализации выбора начальной дозы варфарина на основании результатов фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9). Но, не смотря на то, что в зарубежной литературе опубликовано множество алгоритмов дозирования варфарина на основании результатов фармакогенетического тестирования, нет данных о том, как из этих алгоритмов оптимален для российской популяции больных.

Цель исследования: оценить клиническое значение влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

Задачи исследования: 1. Изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

2. Сопоставить подобранные дозы варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9?2 и CYP2C9*3.

3. Сопоставить частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

4. Сопоставить частоты кровотечений при применении варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

5. Выбрать алгоритм дозирования варфарина на основании результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Научная новизна.

• Впервые у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, установлена взаимосвязь между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3, изменением клиренса варфарина, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений при длительном его применении в начальной дозе 5 мг/сутки. Причем, впервые при изучении данных ассоциации было исключено влияние генетического полиморфизма VKORC1.

• Впервые, для этой категории больных, были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов выявления аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3 для прогнозирования возникновения геморрагических осложнений и чрезмерной гипокоагуляции при длительном применении варфарина в начальной дозе 5 мг/сутки.

• Впервые были сопоставлены подобранные дозы варфарина с расчетными прогнозируемыми дозами с учетом генетического полиморфизма CYP2C9. Практическая значимость.

• Разработаны критерии отбора пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации: фармакогенетическое исследование CYP2C9 рекомендовано проводить всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов.

• Выбран алгоритм дозирования варфарина для больных с постоянной формой фибрилляцией предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, с учетом генетического полиморфизма CYP2C9.

Внедрение в практику. Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2C9, алгоритмы дозирования варфарина в зависимости от результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями используются в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научном центре биомедицинских технологий РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, Институте кардиологии им. A.JI. Мясникова РКНПК, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту. 1. Носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 влияет на клиренс варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

2. Носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 влияет на режим дозирования варфарина, развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений при его длительном применении у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца.

3. Для выбора начальной дозы варфарина на основе результатов фармакогенетических исследований CYP2C9 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, развившейся на фоне ревматического поражения клапанов сердца, следует использовать алгоритм Gadge.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН (май 2007г.), а также VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2007 г.), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006 г., апрель 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, октябрь 2007 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 9 печатных работы из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Булытова, Юлия Михайловна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий с генотипами CYP2C9*l/*2 и CYP2C9*l/*3, клиренс варфарина ниже по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1: 2,4±0,3 мл/мин vs 3,5±0,25 мл/мин, р=0,05 и 1,9±0,3 мл/мин vs 3,5±0,5 мл/мин, р.=0,02, соответственно.

2. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*l/*2, CYP2C9*l/*3, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3) подобранная доза варфарина ниже по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1: 3,28±0,23 мг/сутки vs 5,91±0,29, р=0,001. Выявление носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 с чувствительностью 70% и специфичностью 92% прогнозирует «выход» на малые дозы варфарина (менее 5 мг/сутки), PPV составила- 85%, NPV- 82%, OR (95% ID0R)= 25,9 (7,391,6).

3. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*l/*2, CYP2C9*l/*3, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3) по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1 чаще развивались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции: 85% vs 40%, р=0,0001. Выявление носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 с чувствительностью 42% и специфичностью 89% прогнозирует развитие чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина в начальной дозе 5 мг/сутки, PPV составила- 85%, NPV-60%, OR (95% IDor)= 8,6 (2,6-28,4).

4. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями аллельного варианта CYP2C9*3. (генотипы CYP2C9*l/*3, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант (генотипы

CYP2C9*1/*1, CYP2C9*l/*2 и CYP2C9*2/*2) чаще развивались кровотечения: 50% vs 13%, р=0,04. Выявление носительства аллельного варианта CYP2C9*3 с чувствительностью 44% и специфичностью 89% прогнозирует развитие кровотечений при применении варфарина в начальной дозе 5 мг/сутки, PPV составила-50%, NPV- 87%, OR (95% ID0R)= 6,6 (1,9-23,2).

5. При расчете по алгоритму Gadge расчетная доза варфарина статистически значимо не различалась от реально подобранной дозы варфарина: 4,41±1,50 vs 4,95±2,12, р=0,181. Продемонстрирована прямая корреляционная связь между реально подобранной дозой и расчетной дозой варфарина по алгоритму Gadge: г=0,52 , р=0,00008.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В кардиологической практике рекомендуется использовать следующие критерии отбора пациентов для фармакогенетических исследований CYP2C9: фармакогенетическое исследование CYP2C9 (определение носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3)- проводить всем больным с постоянной формой фибрилляции предсердий которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов;

2. Рекомендуется использовать алгоритм Gadge для расчета начальных доз варфарина, в зависимости от результатов генотипирования пациентов по CYP2C9: тт . л. // \ (0.385-0.0083 х возраст (кг) + 0.498 х ППТ

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =ехр

0.208 х CYP2C9*2 - 0.350 х CYP2C9*3 - 0.341 х (амиодарон) + 0.378 х целевое MHO -0.125 х (статин)

- 0.113 х фаса) — 0.075 х (женский пол)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булытова, Юлия Михайловна, 2009 год

1. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца РМЖ, Том 9 № 10, 2001

2. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача. -М. -Медицина. -1990. С. 176-187

3. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза РМЖ, Том 11 № 19, 2003 1102-1107

4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.- с 154168.

5. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 40-47

6. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А, Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов. Москва: "Палея-М".-2001.-131с.

7. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. // Клиническая медицина.- 2005.- №1.- с. 24-27.

8. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. "Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии" Москва, 1999

9. Панченко Е. П., Кропачева Е. С., Практические аспекты терапии варфарином, Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13,N 19 . - С. 1246-1249.-ISSN 1382-4368.

10. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. — 303 с.

11. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г.: ГЕОТАР-МЕД, 2004.

12. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., Коман И.Э., Байдак Д.В., Загорская В.А. Генетическая основа кумаринорезистентности: новый взгляд на старый фармакогенетический феномен. // Медицинская генетика.-2006.-№5.- с. 9-11.

13. Сычев Д.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. // Кардиология.- 2006.- №7.- с. 72-78.

14. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Выпуск VII. 2006. с. 156-158.

15. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001

16. Anthony Y.H. Lu. Drug-Metabolism Research Challenges in the New Millennium. 1998,12:17-22

17. Brian F. Gage, MD, MSc Associate Professor of Medicine, Washington University in St. Louis New Insights on Warfarin: How CYP 2C9 & YKORC1 Information May Improve Benefit-Risk Ratio, 2007

18. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briet E.et al "Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses" Circulation, 1994; 89: 635-41

19. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics ~ drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003; 348:538-549.

20. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al "Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop" Ann Intern Med 1993 Aprl; 118(7);511-20

21. Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis. 2003 Aug-Oct;16(l-2):73-8.

22. Gorter J.W. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. "Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors" Neurology 1999;53:1319-27

23. Guruprasad P Aithal, Christopher P Day, Patrick J L Kesteven, Ann К Daly. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. The Lacet. 1999, 9154:717719.

24. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. "Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis" Ann Intern Med 1999;131:492-501.

25. Harrington DJ, Underwood S, Morse C, Shearer MJ, Tuddenham EG, Mumford AD. Pharmacodynamic resistance to warfarin associated with a Val66Met substitution in vitamin К epoxide reductase complex subunit 1. Thromb Haemost. 2005 Jan;93(l):23-6

26. Hermida J, Zarza J, Alberca I, Montes R, Lopez M-L, Molina E, et al. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol. Blood 2002;99:4237-4239

27. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegner M, Mrhar A, et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. In press 2005.

28. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy JAMA 2002;287:1690-1698.

29. Hirsh J. et al., AHA/ACC Expert Consensus Document on Warfarin Therapy JACC 2003;41:1633-52

30. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R., et al. «Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range» Chest, 2001, 119 (1 Suppl), 8S-21S

31. Huang SM, Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, Lesko LJ, Hall SD. The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther. 2001 0ct;70(4):317-26

32. Hummers-Pradier E, Hess S, Adham IM, Papke T, Pieske B, Kochen MM. Determination of bleeding risk using genetic markers in patients taking phenprocoumon Eur J Clin Pharmacol Ther. 2003;59:213-219.

33. Joffe HV, Xu R, Johnson FB, Longtine J, Kucher N, Goldhaber SZ. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms Thromb Haemost 2004;91:1123-1128

34. Kohnke H, Sorlin K, Granath G, Wadelius M. Warfarin dose related to apolipoprotein E (APOE) genotype. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jun 11.

35. Kirchheiner J, Kudlicz D, Meisel C, Bauer S, Meineke I, Roots I, BrockmIler J. Influence of (-)-3S,5R-fluvastatin and (+)-3R,5S- fluvastatin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003;74:

36. Landefeld C.S., Goldman L., «Mayor bleeding in outpatients treated with warfarin : incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy» Am J Med 1989;87:144-152;

37. Lee S, Kim JM, Chung CS, Cho KJ, Kim JH Polymorphism in CYP2C9 as a non-critical factor of warfarin dosage adjustment in Korean patients. Arch Pharm Res. 2003 Nov; 26(11):967-72.

38. Levine M.N., Hirsh J. and Gent M. et. al. Double-blind randomized trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994, 343:886-889.

39. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. "Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment" Chest 2001 Jan;119(l Suppl):108S-121S;

40. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tabrit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries. Drug metabolism and drug interactions. 1999. V. 15, 1:1-51.

41. Lumhortz В., Siersbaek-Nielsen K. and Skovsted L. et al. Sulfametnizole-induced inhibition of diphenylhydantoin, tolbutamide, and warfarin metabolism. Clin Pharmacol Ther 1975, 17:731-734.

42. Marzolini С, Paus E, Buclin T, Kim RB. Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan;75(l):13-33

43. Michalets EL, Pharmacotherapy. 1998 18(1):84-112.

44. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath "Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation" Arch Inter Med Vol. 161 N17, September 24, 2001

45. Morin S, Bodin L, Loriot MA, Thijssen HH, Robert A, Strabach S. Pharmacogenetics of acenocoumarol pharmacodynamics Clin Pharmacol Ther 2004;75:403-414.

46. Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987, 6:1-11.

47. Nebert D.W., Nelson D.R. and Adesnik M. et. Al. The P450 superfamily: updated listing of all genes and recommended nomenclature for the chromosomal loci. DNA 1989,8:1-13

48. Pelz HJ, Rost S, Huenerberg M, Fregin A, Heiberg AC, Baert K, Macnicoll AD, Prescott CV, Walker AS, Oldenburg J, Mueller CR. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents. Genetics. 2005 May 6

49. Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM, Moia M, Mannucci PM. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. : Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar; 75(3): 198-203.

50. Poller L. «International normalized ratios (INR): the first 20 years» J. Thromb. Haemost., 2004, 2, 849-860

51. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel ICE, Veenstra DL, Rettie AE. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285

52. Romkes,M.; aletto, M. В.; Blaisdell, J. A.; Raucy, J.L.; Goldstein, J.A.: Cloning and expression of complementery DNAs for multiple members of the human cytochrome P450IIC subfamily. Biochemistry 30:3247-3255, 1991.

53. Schalekamp T, van Geest-Daalderop JH, de Vries-Goldschmeding H, Conemans J, Bernsen Mj M, de Boer A. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C9*3 carriers Clin Pharmacol Ther 2004;75:394-402.

54. Schwab AE, Lewis DJ, Rau ME. J Med Entomol. 2003 Nov;40(6):830-40

55. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance Clin Pharmacol Ther 2002;72:702-710.

56. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005;106:2329-2333

57. Shon JH, Yoon YR, Kim Ka, Lim YC, Lee KJ Park JY, et. al. Effects of CYP2C19 and CYP2C9 genetic polymorphism on the disposition of blood glucose lowering response to tolbutamide in humans. Pharmacogenetics 202; 12:111-19.

58. Smith P., Hurlen M., M. Abdelnoor, et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-74

59. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang ZY, Kaminsky LS, Shenfield GM, et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics 1996;6:341Q9

60. Tabrizi AR, Zehnbauer В A, Borecki IB, McGrath SD, Buchman TG, Freeman BD. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin J Am Coll Surg 2002; 194:267-273.

61. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood. 2000 Sep l;96(5):1816-9.

62. Tassies D, Freire C, Pijoan J, Maragall S, Monteagudo J, Ordinas A. Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation Haematologica 2002;87:1185-1191.

63. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-84

64. Thijssen HHW, Ritzen B. Acenocoumorol pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2003;74:317-26

65. Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, Dorado P, Lerena A. Sjqvist F, Eliasson E, Dahl ML. Pharmacokinetics of losartan and metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharnacol Ther 2002;71:89-98.

66. Yin T, Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives. Thromb Res. 2006 Dec 8; 102(4): 13459.

67. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7

68. Visser LE, Schaik RH, Vliet Mv M, Trienekens PH, De Smet PA, Vulto AG. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon Thromb Haemost 2004; 92: 61-66.

69. Wolf R., Smith G., Pharmacogenetics. BMJ 2000; 320:987-990.

70. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169

71. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54:1257Q70.

72. Zivelin A., Rao L.V.M., Rapaport S.I. "Mechanism of the anticoagulant effect of warfarin as evaluated in rabbits by selective depression of individual procoagulant vitamin K-dependent clotting factors" J. Clin. Invest., 1993, 92, 2131-2140