Факторы, определяющие риск геморрагических осложнений у больных с адекватно подобранной дозой варфарина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Морева Ольга Вячеславовна

• Морева Ольга Вячеславовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Морева Ольга Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение антагонистов витамина К и профилактика тромбэмболических осложнений у отдельных

категорий больных

1.2 Варфарин как один из лидирующих пероральных антикоагулянтных препаратов, используемых в клинической

практике

1.3 Терапия АВК и риск развития геморрагических событий

1.4 Шкалы риска развития геморрагических осложнений у пациентов, длительно принимающих варфарин

1.5 Классификация кровотечений у больных, длительно принимающих Варфарин

1.6 Система коагуляции и антагонисты витамина К

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Структура исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных

3.2 Частота и структура кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин

3.3 Клинические факторы риска кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин

3.4 Значимость шкал HAS-BLED, HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин

3.5 Генетические полиморфизмы VKORC1, CYP2C9 и их влияние

на частоту геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин

3.6 Показатели свертывающей системы крови и фибринолиза и геморрагические осложнения у больных, длительно принимающих варфарин

3.7 Значимость активируемого тромбином ингибитора фибринолиза

у больных, длительно принимающих варфарин

3.7.1 Уровень АТИФ и геморрагические осложнения у больных, длительно принимающих варфарин

3.7.2 Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами гена АТИФ (СРВ2) и уровнем активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных, длительно

принимающих варфарин

3.7.3 Генетический полиморфизм СРВ2 и частота развития геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин

3.8 Динамика коагулогических показателей на терапии варфарином и её связь с безопасностью лечения у больных, впервые начавших терапию варфарином

3.8.1 Структура кровотечений и характеристика пациентов

с рецидивирующими малыми кровотечениями у больных, впервые начавших терапию варфарином

3.8.2 Динамика коагулогических показателей и её значение

в развитии кровотечений у больных, впервые начавших

терапию варфарином

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - антагонисты витамина К

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТИФ - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

ВГН - верхняя граница нормы

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГО - геморрагические осложнения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

МИЧ - международный индекс чувствительности МНО - международное нормализованное отношение НД - недостоверно

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НПОАК - новые пероральные антикоагулянты

ПАП - комплекс плазмин-а2-антиплазмин

ПТВ - протромбиновое время

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТАП - тканевый активатор плазминогена

тАП-ИАП-1 - комплекс тканевого активатора плазминогена в сочетании с

ингибитором активатора плазминогена 1 типа

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧПЭхоКГ - чреспищеводная эхокардиография

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

CPB2 - карбоксипептидаза B2 (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза)

CYP2C9 - цитохром Р450, семейство 2, подсемейство С, полипептид

NYHA - классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской Ассоциации

сердца

TTR - time in theraupeutical range, время нахождения значений МНО в пределах терапевтического диапазона

VKORC1 - витамин К-эпоксидредуктазный комплекс, субъединица

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы, определяющие риск геморрагических осложнений у больных с адекватно подобранной дозой варфарина»

ВВЕДЕНИЕ

Антагонисты витамина К (АВК), среди которых наиболее известен варфарин, применяются для лечения тромбозов более 50 лет. Варфарин доказал высокую эффективность в качестве средства для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). В пяти крупных исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, SPINAF, CAFA) антагонисты витамина К были изучены в качестве средства для первичной профилактики, а в исследовании EAFT - в качестве препарата для вторичной профилактики. Было доказано, что у больных с наличием фибрилляции предсердий применение варфарина снижает риск возникновения ишемического инсульта (ИИ) на 62% [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Длительная антикоагулянтная терапия является основой лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [7] - тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и пациентов с искусственными механическими клапанами сердца [8]. Больные с антифосфолипидным синдромом также нуждаются в профилактике тромбоэмболических осложнений с помощью АВК. Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов и получение доказательств их эффективности при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий и венозных тромбоэмболических осложнений, варфарин остаётся наиболее широко используемым пероральным антикоагулянтом, а у больных с искусственными клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом и генетическими тромбофилиями пока не имеет альтернативы.

Однако терапия варфарином сопряжена со сложностями, связанными с узким терапевтическим окном, необходимостью регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО). Кроме того, варфарин взаимодействует со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, что требует особого внимания врача и пациента. Следствием этого являются кровотечения, частота которых на терапии варфарином составляет от 9,0 до 26,5% в год. При этом крупные кровотечения встречаются с частотой 0,3 -7,2% в год [1, 2, 3, 4, 5, 9, 10], а наиболее часто на терапии АВК отмечаются так

называемые малые кровотечения. Наши предыдущие исследования показали, что у пациентов, длительно принимающих варфарин, доля рецидивирующих малых кровотечений при терапевтических значениях МНО составляет около 30% [ 11].

Эти «надоедливые», неоднократно рецидивирующие кровотечения, как правило, не связаны с известным источником кровотечения и возникают при терапевтическом уровне антикоагуляции. Нередко эти кровотечения являются причиной необоснованного прекращения терапии АВК. Причина их возникновения до сих пор не выявлена.

В настоящее время известны три шкалы для оценки риска кровотечений, разработанные для пациентов с ФП: HAS-BLED, HEMORR2HAGES и ATRIA. Наиболее удобными для практических врачей представляются шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES, разработанные сотрудниками Вашингтонского университета на основании анализа 3978 пациентов, NRAF (National Registry of Atrial Fibrillation). Современные Европейские, Российские и Американские клинические рекомендации для оценки риска кровотечений у больных ФП предлагают использовать шкалу HAS -BLED. Задача данной шкалы выявить больных с высоким риском кровотечений, устранить у них возможные факторы риска и выбрать наиболее безопасный для больного антикоагулянт.

Наиболее уязвимым периодом в плане развития кровотечений, является первый месяц лечения варфарином, когда происходит подбор индивидуальной дозы препарата. Известно, что доза варфарина является генетически детерменированной. Кровотечения, возникающие на фоне развития чрезмерной гипокоагуляции в начале терапии, связаны с носительством аллельных вариантов основного фермента биотрансформации варфарина в печени цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) и молекулы-мишени витамин К-эпоксидредуктазного комплекса, субъединицы 1 (VKORC1). В настоящее время известен алгоритм подбора дозы варфарина с учетом данных генотипирования, что позволяет уменьшить риск кровотечений в начале терапии. Однако не все кровотечения можно объяснить повышенной чувствительностью к варфарину. Генотипирование варфарина не решает всех проблем, т.к. кровотечения возникают у больных и в

терапевтическом диапазоне МНО. Данные Воробьевой Н. М. и соавт. [12] указывают, что на возникновение кровотечений может влиять состояние системы фибринолиза, в частности содержание уровня активированного тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ). АТИФ активируется под действием тромбина и отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина на начальных этапах лизиса фибрина, таким образом, замедляя фибринолиз. Учитывая, что активация АТИФ зависит напрямую от генерации тромбина, то есть основания полагать, что АТИФ, возможно, является фактором, который влияет как на эффективность, так и на безопасность антикоагулянтной терапии варфарином. В работе [13] было показано, что «низкий» уровень АТИФ (менее 90%) ассоциировался со спонтанными кровотечениями и с кровотечениями на фоне терапевтических значений МНО.

Варфарин ингибирует синтез четырёх витамин К зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и не обладает непосредственным фибринолитическим действием, однако по данным Кропачевой Е. С. [14] и Воробьевой Н. М. [15] динамическое наблюдение за размерами тромбов в ушке левого предсердия у больных ФП, и у больных с ТГВ продемонстрировало возможность лизиса тромбов на терапии варфарином. Идентичные данные были получены и в ряде работ зарубежных авторов [16, 17, 18].

Цель исследования: изучить взаимосвязь клинических, коагуляционных и генетических показателей с риском развития геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин.

Задачи исследования

На основании ретро- и проспективного наблюдения за больными, длительно принимающими варфарин, изучить:

1) частоту кровотечений в зависимости от длительности лечения;

2) структуру кровотечений;

3) клинические факторы, ассоциированные с кровотечениями;

4) предсказательную значимость шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES в отношении реально возникающих кровотечений;

5) взаимосвязь фармакогенетики варфарина с риском развития кровотечений;

6) влияние варфарина на показатели, характеризующие свертывающую систему крови (Д-димер, фибриноген) и фибринолиз (АТИФ, ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1), комплексы тканевого активатора плазминогена в сочетании с ингибитором активатора плазминогена 1 типа (тАП-ИАП-1) и плазмин-а2-антиплазмин (ПАП));

7) связь показателей фибринолиза с риском развития кровотечений;

8) частоту носительства полиморфизмов гена, кодирующего АТИФ, и их связь с содержанием АТИФ в плазме крови.

Научная новизна

У больных, принимающих варфарин, в структуре всех геморрагических осложнений самыми частыми (61,3%) являются малые рецидивирующие кровотечения, возникающие при терапевтических значениях МНО.

Длительная терапия варфарином сопровождается снижением содержания фибриногена, Д-димера и увеличением комплекса плазмин-а2-антиплазмин в плазме крови больных, что свидетельствует о подавлении каскада свёртывания крови и активации системы эндогенного фибринолиза.

Установлено, что терапия варфарином уменьшает содержание АТИФ в плазме крови пациентов, что, возможно, является одним из механизмов активации системы фибринолиза, наблюдаемой у больных, получающих варфарин.

Впервые установлено, что снижение АТИФ на терапии варфарином более чем на 15,5% у больных, принимающих варфарин, ассоциируется с риском развития малых рецидивирующих кровотечений.

Изучена частота носительства трёх полиморфизмов гена карбоксипептидазы В2 (CPB2), контролирующего АТИФ, и обнаружена их

взаимосвязь с содержанием АТИФ. Наименьший уровень АТИФ наблюдался при носительстве полиморфизмов: 438AA, 505GG, 1040TT.

Практическая значимость

Шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES у больных, получающих варфарин, позволяют оценить риск малых рецидивирующих кровотечений, и не информативны в отношении кровотечений, связанных с передозировкой варфарина в первый месяц лечения и возникающих впоследствии однократных кровотечений.

Носительство генотипов A/A VKORC1 и/или 2*/2*, 2*/3*, 3*/3* CYP2C9, определяющих повышенную чувствительность к варфарину, ассоциируется с риском развития кровотечений в первый месяц лечения, поэтому исследование фармакогенетики варфарина может быть полезным перед началом лечения у больных, имеющих дополнительные факторы риска кровотечений.

У больных, начинающих лечение варфарином, целесообразно определять уровень АТИФ до начала лечения и через 3 месяца терапии, так как снижение содержания АТИФ на терапии варфарином более чем на 15,5%наряду с величиной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73м , одновременным приёмом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), позволяет прогнозировать возникновение малых рецидивирующих кровотечений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение антагонистов витамина К и профилактика тромбэмболических осложнений (ТЭО) у отдельных категорий больных

Антагонисты витамина К широко применяются в клинической практике на протяжении многих лет. Среди препаратов этой группы принято выделять производные кумарина (дикумарин, синкумар, варфарин и др.) и производные индандиона (фенилин, дипаксин и др.). В настоящее время производные индандиона практически не применяются в связи с высокой токсичностью. Наиболее распространенным препаратом из группы АВК является варфарин. Варфарин показан для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с разными патологическими состояниями.

Антикоагулянтная терапия лежит в основе лечения венозных тромбоэмболических осложнений, которые включают в себя тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Распространенность ВТЭО довольно высокая и в общей популяции составляет 1-2 случая на 1000 человек в год. Кроме того ВТЭО являются третьей причиной смерти среди сердечно-сосудистых заболевания после инфаркта миокарда и инсульта. В случае острого эпизода ВТЭО лечение следует начинать с парентеральных антикоагулянтов, при этом американская ассоциация специалистов по заболеваниям грудной клетки рекомендует присоединять терапию АВК сразу или через 24-48 часов после начала гепаринотерапии [7]. Длительность лечения АВК после первого перенесенного эпизода ТГВ/ТЭЛА составляет 3-6 месяцев, а в случае высокого риска рецидива тромбоза терапию следует продлить дольше этого срока. Доказано, что антикоагулянтная терапия существенно уменьшает частоту фатальных случаев ТЭЛА, а также снижает риск рецидивов ВТЭО и поздних осложнений. До недавнего времени только варфарин был показан в качестве лечения венозных тромбозов.

Пациентам с искусственными механическими клапанами сердца необходим пожизненный прием антагонистов витамина К, в частности варфарина. Преимущество АВК у данной группы больных было доказано еще в 1985 году,

когда, по результатам проведенного исследования, варфарин оказался эффективнее антитромботицитарных препаратов (дипиридамол с ацетилсалициловой кислотой и пентоксифиллин с ацетилсалициловой кислотой) [8]. У больных с наличием механических протезов клапанов сердца терапия АВК не имеет альтернативы. Исследование RE-ALING [19], в котором было продемонстрировано повышение риска тромбоза протезированного клапана на фоне терапии дабигатраном, было прекращено досрочно. Антифосфолипидный синдром, основные проявления которого венозные и/или артериальные тромбозы, является одним из показаний для назначения варфарина. Для лечения и профилактики тромбозов при наследственных тромбофилиях также используют антагонисты витамина К - варфарин. Для лечения тромбоза левого желудочка вследствие перенесенного инфаркта миокарда или при тромбозе левого предсердия при фибрилляции предсердий, препаратом выбора является варфарин.

Одним из наиболее частых показаний для назначения АВК и варфарина в частности считается ФП. Фибрилляция предсердий является самым распространенным нарушением ритма сердца. Частота встречаемости ФП составляет 1-2% в общей популяции. Число больных ФП в Европе достигает более 6 млн. человек. А в ближайшие 50 лет распространенность ФП, как минимум, удвоится [20]. Наиболее тяжелым и опасным осложнением при наличии ФП является тромбоэмболия в артерии головного мозга, что неминуемо приводит к развитию ИИ. В ряде крупных эпидемиологических исследований было доказано: риск возникновения ИИ при наличии фибрилляции предсердий достигает 5% в год, что в шесть раз увеличивает частоту возникновения ИИ по сравнению с пациентами, имеющими синусовый ритм [21, 22]. Ишемический инсульт у больных с ФП носит кардиоэмболический характер и по сравнению с инсультами другой природы чаще приводит к смерти или выраженной инвалидизации.

По данным Murray и Lopez, частота инсульта составляет 150 случаев в год на 100 тысяч населения, увеличивается с возрастом с 6,5% среди лиц достигших 50 лет, до 30% среди лиц старше 80 лет и является второй по частоте причиной

смертности в мире [23, 24]. Выявлено, что около 80% инсультов имеют ишемическую природу [25]. В структуре ИИ на долю кардиоэмболических инсультов приходится 20-25% [26, 27]; при этом самой частой причиной кардиоэмболических инсультов является фибрилляция предсердий, которая составляет до 50% [28] среди всех инсультов данной природы.

Следует учитывать, что риск развития тромбоэмболических событий у больных ФП не является одинаковым. По данным многих исследований были выявлены различные независимые факторы риска развития ТЭО и разработаны шкалы оценки риска. Необходимо отметить, что по результатам проведенного исследования SPAF риск развития ишемического инсульта у пациентов с постоянной и пароксизмальной формами ФП был одинаковым - 3,3% и 3,2% в год соответственно.

Наиболее простая и адаптированная к реальной жизни шкала для оценки риска ИИ у больных с наличием ФП - CHADS2 [29]. Она представляет собой балльную систему, за каждый фактор риска больному присваиваются баллы - по 1 баллу за наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, сахарного диабета, возраста старше 75 лет и 2 балла за перенесенный ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). По набранной сумме баллов легко определить риск инсульта (Таблица 1).

Таблица 1

Шкала CHADS2 и риск развития ишемического инсульта у больных с ФП

без поражения клапанов сердца

Сумма баллов по шкале CHADS2 Частота инсульта (95% доверительный интервал), % в год

0 1,9 (1,2-3,0)

1 2,8 (2,0-3,8)

2 4,0 (3,1-5,1)

3 5,9 (4,6-7,3)

4 8,5 (6,3-11,1)

5 12,5 (8,2-17,5)

6 18,2 (10,5-27,4)

Шкала CHADS2, по мнению большого количества специалистов, не включает в себя другие известные факторы риска развития инсульта, в связи с чем она была пересмотрена в 2010 году. Модифицированная шкала риска развития ИИ у больных с ФП получила название CHA2DS2-VASc (Таблица 2) [30]. Она так же представляет собой балльную систему, за каждый фактор риска больному присваиваются баллы - по 1 баллу за наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, сахарного диабета, сосудистого заболевания, возраста 65-74 лет, женского пола и по 2 балла за возраст более 75 лет и перенесенные ИИ/ТИА. По набранной сумме баллов возможно определить риск инсульта (Таблица 2).

Таблица 2

Шкала CHA2DS2-VASc и риск развития ишемического инсульта у больных

с ФП без поражения клапанов сердца

Сумма баллов по шкале Частота инсульта,

CHA2DS2-VASc % в год

0 0

1 1,3

2 2,2

3 3,2

4 4,0

5 6,7

6 9,8

7 9,6

8 6,7

9 15,2

Целесообразность назначения терапии АВК следует рассмотреть при наличии хотя бы одного из факторов риска развития ишемического инсульта (исключением является ситуация, когда единственный фактор риска - женский пол, в этом случае риск развития ишемического инсульта принято считать низким и терапия АВК не показана).

Антикоагулянтная терапия лежит в основе лечения разных категорий больных. В настоящее время разработаны и прошли исследования новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), однако варфарин остаётся широко применяемым лекарственным препаратом, а для ряда больных (с искусственными клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом, генетическими тромбофилиями) единственно возможным антикоагулянтом.

1.2 Варфарин как один из лидирующих пероральных антикоагулянтных препаратов, используемых в клинической практике

Большое количество исследований посвящено проблеме профилактики тромбоэмболических осложнений у разных категорий больных. Разрабатываются и тестируются новые пероральные антикоагулянты, которые активно внедряются в клиническую практику. Первые исследования НПОАК в кардиологии проводились у больных с наличием фибрилляции предсердий. В настоящее время существует две группы зарегистрированных пероральных антикоагулянтных препаратов, применяемых для профилактики ТЭО у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые делятся на антагонисты витамина К и новые пероральные антикоагулянты. К антагонистам витамина К относятся кумариновые производные, подавляющие синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X), в частности, варфарин; к новым пероральным антикоагулянтам относятся: ингибиторы тромбина - дабигатрана этексилат и ингибиторы фактора Ха - ривароксабан, апиксабан, эдоксабан. НПОАК доказали свою эффективность в крупных рандомизированных исследованиях: дабигатрана этексилат был изучен в исследовании RE-LY [31], ривароксабан - в исследовании ROCKET-AF [32], апиксабан - в исследовании ARISTOTLE [33]. В данных

крупных исследованиях у больных ФП эффективность и безопасность НПОАК была изучена по сравнению с варфарином в индивидуально подобранной дозе. Согласно протоколу исследования RE-LY было проведено сравнение разных доз дабигатрана этексилата (110 или 150 мг 2 раза в сутки) со стандартным лечением варфарином с целевым диапазоном МНО 2-3. По результатам данного исследования дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки оказался эффективнее варфарина в отношении снижения суммарной частоты ишемических, геморрагических инсультов и артериальных тромбоэмболий, при этом частота больших геморрагических событий в двух группах достоверно не отличалась. При сравнении варфарина с дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в сутки была выявлена сравнимая эффективность, однако частота больших кровотечений на фоне лечения дабигатраном 110 мг 2 раза в стуки была достоверно ниже. В исследовании ROCKET-AF, где проводилось сравнение ривароксабана (20 или 15 мг/сут в зависимости от клиренса креатинина) с варфарином была продемонстрирована более высокая эффективность ривароксабана - суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных в группе ривароксабана была достоверно ниже. Суммарная частота больших кровотечений была одинакова в обеих группах, при этом частота внутричерепных кровоизлияний была ниже в группе ривароксабана, а частота желудочно -кишечных кровотечений в группе ривароксабана наоборот была выше по сравнению с варфарином. Исследование ARISTOTLE, где было проведено сравнение апиксабана в дозе 5 мг/сут с варфарином, показало, что суммарная частота инсультов и артериальных эмболий в группе апиксабана была достоверно ниже. Суммарная частота крупных кровотечений и внутричерепных кровотечений на терапии апиксабаном также оказалась достоверно ниже. Несмотря на полученные результаты, как минимум, сравнимую с варфарином эффективность и ряд объективных преимуществ (ожидаемый антикоагулянтный эффект без необходимости регулярного контроля показателей свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с другими медикаментозными препаратами и отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами, лучшее соотношение

эффективности и безопасности) - антагонисты витамина К, среди которых наиболее распространенным препаратом является варфарин, остаются широко применяемыми лекарственными препаратами.

История кумариновых производных - антагонистов витамина К началась с 1920-ых годов, когда в Канаде и Северной Америке без видимых причин крупный рогатый скот погибал из-за кровотечений. К этой ситуации был проявлен повышенный интерес, многие биологи-ветеринары пытались установить причину внезапного мора скота до тех пор, пока в 1921 году ветеринар Schfield F. не предположил, что животные погибали из-за плесневого силоса, приготовленного из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Долгое время не удавалось выделить антикоагулянтное вещество из испорченного сладкого клевера. В 1940ых годах учеными было получено производное 4 -гидроксикумарина, выделенное из плесневого силоса, которое в последующем получило название дикумарол. В дальнейшем был синтезирован варфарин и другие производные кумарина (аценокумарол, фенпрокумол). Название препарата «варфарин» (англ. warfarin) на самом деле является аббревиатурой - WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. В самом начале варфарин использовался для уничтожения грызунов, а с 1954 года варфарин стали использовать в клинической практике в качестве лекарственного препарата.

Механизм действия варфарина хорошо известен - он ингибирует эпоксидредуктазу витамина К, что ведет к снижению синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови - II, VII, IX и X. Факторы свертывания крови должны связываться с фосфолипидами на поверхности эндотелия, для этого их предшественникам необходимо, чтобы произошла реакция карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты. Фермент, осуществляющий реакцию карбоксилирования, называется гамма-глутамил карбоксилаза. Реакция карбоксиирования возможна только в том случае, если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. После этого витамин К эпоксид под действием фермента витамин K

эпоксид редуктазы превращается обратно в витамин К и витамин К гидрохинон. Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу, в частности субъединицу 1 витамин К -эпоксид редуктазного комплекса ^КОЯС1, которая и является основной молекулой-мишенью для варфарина. Ингибируя VKORC1, варфарин уменьшает доступность витамина К и витамин К гидрохинона в тканях, что подавляет карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы и карбоксилирование предшественников факторов свертывания не происходит, в результате чего факторы свертывания становятся биологически неактивными и связывание их со стенкой кровеносного сосуда становится невозможным.

Варфарин так же блокирует активацию антикоагулянтных протеинов S и С и тем самым проявляет свой прокоагуляционный эффект. После начала терапии варфаином уровень этих эндогенных антикоагулянтов быстро истощается, что влечет за собой непродолжительный период гиперкоагуляции (первые 1 -2 дня терапии). Вот почему при применении больших нагрузочных доз препарата возможно развитие гиперкоагуляции из-за быстрого истощения протеинов С и S. В случае развития приходящей гиперкоагуляции возможно появление некрозов кожи, обусловленных тромбозом венул или капилляров подкожно-жировой клетчатки. Крупные, болезненные геморрагические волдыри и бляшки находятся в местах наибольшего скопления подкожного жира: на животе, бедрах, ягодицах. Данное осложнение встречается редко и регистрируется у 1 человека на 10 тысяч пациентов, принимающих варфарин; чаще возникает у женщин и людей с ожирением. Детям терапию варфарином начинают с небольших доз препарата и совместно с парентеральными антикоагулянтами. В случае развития данного осложнения лечение витамином К и гепаринами следует начинать немедленно. Уровень смертности при развитии некроза кожи достаточно высокий.

После приема первой дозы действие варфарина начинается через 12-72 часа, пик концентрации приходится на 3-6 сутки, а продолжительность эффекта в среднем составляет 36-72 часа. В первые 2-3 суток происходит снижается содержание факторов свертывания крови, имеющих более короткий период полужизни - VII и IX, при этом оптимальное ингибирование каскада коагуляции

наступает при уменьшении II фактора (протромбина), который имеет наибольшее время полужизни и его ингибирование наступает позже.

Варфарин является рацемической смесью 2-ух энантиомеров - S- и R- форм. Известно, что S-форма варфарина является в 5 раз более сильным антикоагулянтом по сравнению с R-формой. Метаболизм S-формы варфарина осуществляется при помощи изофермента цитохрома Р-450 2С9: S-варфарин метаболизируется до 7-гидроксиварфарина и экскретируется в желчь. R-варфарин метаболизируется до неактивного этилового спирта и выводится с мочой.

Варфарин имеет ряд противопоказаний: установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, гиповитаминоз К, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек; острый ДВС-синдром, тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов до 50 тыс), злокачественная артериальная гипертония, портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода, обширное недавнее или планируемое в ближайшее время хирургическое вмешательство, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, внутримозговые аневризмы, беременность, алкоголизм. Кроме того, необходимо учитывать возможность пациентов регулярно контролировать МНО и их приверженность к терапии.

Следует помнить, что многочисленные экзогенные и эндогенные факторы могут влиять на уровень коагуляции во время приема варфарина.

К основным препаратам, усиливающим действие варфарина относят лекарственные вещества, которые ингибируют CYP2C9: амиодарон, изониазид, кетоконазол, метронидазол, миконазол, омепразол, пропафенон, пропранолол, пироксикам. Совместный прием препарата с большими дозами алкоголя кумулирует эффект варфарина. Антикоагулянтный эффект варфарина могут усилить различные группы антибиотиков широкого спектра действия. Применение антибиотиков приводит к гибели нормальной флоры кишечника. Бактерии, живущие в кишечнике, способны синтезировать менакуинионы, которые, будучи предшественниками витамина К, являются источником эндогенного витамина К.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морева Ольга Вячеславовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993;342:1255-1262.

2. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505-1511.

3. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., Andersen E.D., Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1(8631):175-179.

4. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study Group Investigators. Preliminary report of Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. N Engl J Med 1990;322:863-868.

5. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., Carliner N.H., Colling C.L., Gornick C.C., Krause-Steinrauf H., Kurtzke J.F., Nazarian S.M., Radford M.J. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992;327(20):1406-1413.

6. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., Roberts R.S., Cairns J.A., Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991;18(2):349-355.

7. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M., Gutterman D.D., Schuünemann H.J. American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive Summary. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):7S-47S.

8. Mok C.K., Boey J., Wang R., Chan T.K., Cheung K.L., Lee P.K., Chow J., Ng R.P., Tse TFCirculation. Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for the prevention of prosthetic heart valve thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. Circulation 1985;72(5):1059-1063.

9. Fihn S.D., McDonell M., Martin D., Henikoff J., Vermes D., Kent D., White R.H. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop. Ann Intern Med 1993;118(7):511—520.

10. Copland M., Walker I.D., Tait R.C. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Inter Med 2001; 161(17):2125—2128.

11. Морева О.В., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Землянская О.А., Донников А.Е., Титаева Е.В., Гуськова И.А. Значимость общепринятых шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов, длительно принимающих варфарин. Кардиология 2015;9:50-56.

12. Воробьёва Н. М. Оптимизация длительной антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии: диссертация докт. мед. наук: 14.01.26, 14.01.05/Воробьёва Наталья Михайловна. - М., 2013. - 230 с.

13. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Хасанова З. Б., Постнов А. Ю., Кириенко А. И. Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза и эффективность и безопасность длительной терапии варфарином у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями. Терапевтический архив 2011;83(12):43 -48.

14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть 1. Влияние 12-месячной терапии аценокумаролом на содержание Д-димера, частоту тромбоза и показатели гемодинамики ушка левого предсердия. Кардиология 2004;6:24-30.

15. Воробьёва Н. М., Ермолина О. В., Балахонова Т. В., Добровольский А. Б., Титаева Е. В., Кириенко А. И., Панченко Е. П. Достаточно ли трёхмесячной терапии варфарином для полноценного лечения больных, перенесших эпизод венозного тромбоза? Терапевтический архив 2008:7;50-54.

16. Scardi S., Mazzone C., Pandullo C., Goldstein D., Perkan A.. A longitudinal study on left atrial thrombosis in patients with non-rheumatic atrial fibrillation treated with anticoagulants. G Ital Cardiol 1997;27(10):1036-1043.

17. Corrado G., Tadeo G., Beretta S., Tagliagambe L.M., Manzillo G.F., Spata M., Santarone M. Atrial thrombi resolution after prolonged anticoagulation in patients with atrial fibrillation. Chest 1999;115(1):140-143.

18. Kimura M., Wasaki Y., Ogawa H., Nakatsuka M., Wakeyama T., Iwami T., Ono K., Nakao F., Matsuzaki M. Effect of low-intensity warfarin therapy on left atrial thrombus resolution in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a transesophageal echocardiography study. Jpn Circ J 2001;65(4):271-274.

19. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., Granger C.B., Kappetein A.P., Mack M.J., Blatchford J., Devenny K., Friedman J., Guiver K., Harper R., Khder Y., Lobmeyer M.T., Maas H., Voigt J.U., Simoons M.L., Van de Werf F.; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369(13): 1206-1214.

20. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий (2012). Российский кардиологический журнал 2013;4(102),приложение 3.

21. Flegel K.M., Shipley M.J., Rose G. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation. Lancet 1987; 1:526-529.

22. Onundarson P.T., Thorgeirsson G., Jonmundsson E., Sigfusson N., Hardarson T. Chronic atrial fibrillation - Epidimiologic features and 14 year follow-up: A case control study. Eur Heart J 1987; 3:521-27.

23. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.

24. Murray Cjl., Lopez A.D. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997; 349:1269-1276.

25. Bousser M.G. Antithrombotic strategy in stroke. Thromb and Haemost 2001;86(1):1-7.

26. Bogousslavsky J., Van Melle G., Regli F., Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046-1050.

27. Blackshear J.L., Pearce L.A., Hart R.G., Zabalgoitia M., Labovitz A., Asinger R.W., Halperin J.L. Aortic plaque in atrial fibrillation-prevalence, predictors and thromboembolic implication" Stroke 1990;30(4):834-840.

28. Albers G.W., Easton J.D., Sacco R.I., Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 1998;114(5 Suppl):683S-98S.

29. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., Boechler M., Rich M.W., Radford M.J. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285(22):2864-2870.

30. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137(2):263-272.

31. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A., Pogue J., Reilly P.A., Themeles E., Varrone J., Wang S., Alings M., Xavier D., Zhu J., Diaz R., Lewis B.S., Darius H., Diener H.C., Joyner C.D., Wallentin L.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139-1151.

32. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.F., Berkowitz S.D., Fox K.A., Califf R.M.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365(10):883-891.

33. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M., Al-Khalidi H.R., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahit M.C., Diaz R., Easton J.D., Ezekowitz J.A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh B.J., Golitsyn S., Goto S., Hermosillo A.G., Hohnloser S.H., Horowitz J., Mohan P., Jansky P., Lewis B.S., Lopez-Sendon J.L., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt F.W., Zhu J., Wallentin L.;

ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365(11):981-992.

34. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., Agnelli G., Bachmann F., Baigent C., Jespersen J., Kristensen S.D., Montalescot G., Siegbahn A., Verheugt F.W., Weitz J. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. Eur Heart J 2007;28(7):880-913.

35. Heneghan C., Ward A., Perera R.; Self-Monitoring Trialist Collaboration, Bankhead C., Fuller A., Stevens R., Bradford K., Tyndel S., Alonso-Coello P., Ansell J., Beyth R., Bernardo A., Christensen T.D., Cromheecke M.E., Edson R.G., Fitzmaurice D., Gadisseur A.P., Garcia-Alamino J.M., Gardiner C., Hasenkam J.M., Jacobson A., Kaatz S., Kamali F., Khan T.I., Knight E., Körtke H., Levi M., Matchar D., Menendez-Jandula B., Rakovac I., Schaefer C., Siebenhofer A., Souto J.C., Sunderji R., Gin K., Shalansky K., Völler H., Wagner O., Zittermann A. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012;379(9813):322-334.

36. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146(12):857-867.

37. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115(21):2689-2696.

38. Van Walraven C., Hart R.G., Connolly S., Austin P.C., Mant J., Hobbs F.D., Koudstaal P.J., Petersen P., Perez-Gomez F., Knottnerus J.A., Boode B., Ezekowitz M.D., Singer D.E. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation: the atrial fibrillation investigators. Stroke 2009;40(4):1410-1416.

39. Cundiff D.K. Anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation (NVAF)-drug review. MedGenMed 2003;5(1):4.

40. Connolly S., Yusuf S., Camm J., Chrolavicius S., Commerford P., Flather M., Hart R.G., Hohnloser S., Joyner C., Pfeffer M., Pogue J., for the ACTIVE Investigators.

Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912.

41. Van der Meer F.J., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153(13):1557-1562.

42. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154(13):1449-1457.

43. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994;343(8899):687-691.

44. Steffensen F.H., Kristensen K., Ejlersen E., Dahlerup J.F., S0rensen H.T. Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish population-based cohort. J Intern Med 1997;242(6):497-503.

45. DiMarco J.P., Flaker G., Waldo A.L., Corley S.D., Greene H.L., Safford R.E., Rosenfeld L.E., Mitrani G., Nemeth M.; AFFIRM Investigators. Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: observations from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Am Heart J 2005;149(4):650-656.

46. Olsson S.B.; Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362(9397):1691-1698.

47. Go A.S., Hylek E.M., Chang Y., Phillips K.A., Henault L.E., Capra A.M., Jensvold N.G., Selby J.V., Singer D.E. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: How well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA 2003;290:2685-2691.

48. Albers G.W., Diener H.C., Frison L., Grind M., Nevinson M., Partridge S., Halperin J.L., Horrow J., Olsson S.B., Petersen P., Vahanian A.; SPORTIF Executive Steering

Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA. 2005;293(6):690-698.

49. Rose A.J., Ozonoff A., Henault L.E., Hylek E.M.Warfarin for atrial fibrillation in community-based practise. J Thromb Haemost 2008;6(10):1647-1654.

50. Lip G.Y., Andreotti F., Fauchier L., Huber K., Hylek E., Knight E., Lane D., Levi M., Marin F., Palareti G., Kirchhof P.; European Heart Rhythm Association. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients. Executive Summary of a Position Document from the European Heart Rhythm Association [EHRA], endorsed by the European Society of Cardiology [ESC] Working Group on Thrombosis. Thromb Haemost 2011;106(6):997-1011.

51. Poli D., Antonucci E., Grifoni E., Abbate R., Gensini G.F., Prisco D. Bleeding risk during oral anticoagulation in atrial fibrillation patients older than 80 years. J Am Coll Cardiol 2009;54(11):999-1002.

52. Hutten B.A., Lensing A.W., Kraaijenhagen R.A., Prins M.H. Safety of treatment with oral anticoagulants in the elderly. A systematic review. Drugs Aging 1999;14(4):303—312.

53. Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M., Rosand J., Greenberg S.M., Go A.S., Singer D.E. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141(10):745-752.

54. Steger C., Pratter A., Martinek-Bregel M., Avanzini M., Valentin A., Slany J., Stöllberger C. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry. Eur Heart J 2004;25(19):1734-1740.

55. Cundiff D.K. Anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) - drug review. MedGenMed 2003;5(1):4.

56. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115(21):2689-2696.

57. Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M., Rosand J., Greenberg S.M., Go A.S., Singer D.E. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141(10):745-752.

58. Van der Meer F.J., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153(13):1557-1562.

59. Copland M., Walker I.D., Tait R.C. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2001;161(17):2125-2128.

60. Palareti G., Cosmi B. Bleeding with anticoagulation therapy - who is at risk, and how best to identify such patients. Thromb Haemost 2009;102(2):268-278.

61. Hughes M., Lip G.Y. Guideline Development Group for the NICE national clinical guideline for management of atrial fibrillation in primary and secondary care. Risk factors for anticoagulation-related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a systematic review. QJM 2007;100:599-607.

62. Wehinger C., Stöllberger C., Länger T., Schneider B., Finsterer J. Evaluation of risk factors for stroke/embolism and of complications due to anticoagulant therapy in atrial fibrillation. Stroke 2001;32(10):2246-2252.

63. Palareti G., Legnani C., Lee A., Manotti C., Hirsh J., D'Angelo A., Pengo V., Moia M., Coccheri S. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost 2000;84(5):805-810.

64. Prandoni P., Lensing A.W., Piccioli A., Bernardi E., Simioni P., Girolami B., Marchiori A., Sabbion P., Prins M.H., Noventa F., Girolami A. Recurrent venous

thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484-3488.

65. Hart R.G., Benavente O., Pearce L.A. Increased risk of intracranial hemorrhage when aspirin is combined with warfarin: a meta-analysis and hypothesis. Cerebrovasc Dis 1999;9:215-217.

66. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., Lawler E., Cook J.R. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241-250.

67. S0rensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z., Hvelplund A., Andersson C., J0rgensen C., Madsen J.K., Hansen P.R., K0ber L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009;374(9706):1967-1974.

68. Mellemkjaer L., Blot W.J., S0rensen H.T., Thomassen L., McLaughlin J.K., Nielsen

G.L., Olsen J.H. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2002;53(2):173-181.

69. Battistella M., Mamdami M.M., Juurlink D.N., Rabeneck L., Laupacis A. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005;165:189-192.

70. Man-Son-Hing M., Nichol G., Lau A., Laupacis A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 1999;159:677-685.

71. Vink R., Kraaijenhagen R.A., Hutten B.A., van den Brink R.B., de Mol B.A., Büller

H.R., Levi M. The optimal intensity of vitamin K antagonists in patients with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;42(12):2042-2048.

72. Gorter J.W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology 1999;53(6):1319-1327.

73. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115(21):2689-2696.

74. Levine M.N., Raskob G., Beyth R.J., Kearon C., Schulman S. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):287S-310S.

75. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M., Manotti C., D'Angelo A., Pengo V., Erba N., Moia M., Ciavarella N., Devoto G., Berretini M., Musolesi S. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy). G Ital Cardiol 1997;27(3):231-243.

76. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена цитохрома Р 4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология 2008;3:52-57.

77. Panchenko E., Kropacheva E., Dobrovolsky A., Trofimov D., Kadochnikova V., Abramov D., Chuvilina M., Zemlyanskaya O., Lifshits G., Vereina N., Sinitsin S., Grekhova L., Vorobyova N., Zateischikov D., Zotova I., Vavilova T., Sirotkina O., Grontkovskaya A., Titaeva E. Clinical relevance of warfarin pharmacogenetics in Russian population. Proceedings of the 10th international congress on coronary artery disease. Coronary artery disease 2013;233-237.

78. Yuan H.Y., Chen J.J., Lee M.T., Wung J.C., Chen Y.F., Charng M.J., Lu M.J., Hung C.R., Wei C.Y., Chen C.H., Wu J.Y., Chen Y.T. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. Human Molecular Genetics 2005;14(13):1745-1751.

79. Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 - rationale and perspectives. Thromb Res 2007;120(1):1-10.

80. Li X., Yang J., Wang X., Xu Q., Zhang Y., Yin T. Clinical benefits of pharmacogenetic algorithm-based warfarin dosing: meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res 2015;135(4):621-629.

81. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med 2005;7(2):97-104.

82. Кропачёва Е.С., Комаров А.Л., Донников А.Е., Землянская О.А., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии. Пособие для врачей;15-18с.

83. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., Waterman A.D., Culverhouse R., Rich M.W., Radford M.J. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151(3):713-719.

84. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012;33(12):1500-1510.

85. Hart R.G., Boop B.S., Anderson D.C. Oral anticoagulatants and intracranial hemorrhage. Facts and hypotheses.Stroke 1995;26:1471-1477

86. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med 1999;159(12):1322-1328.

87. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;333(1):5-10.

88. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M., Manotti C., D'Angelo A., Pengo V., Erba N., Moia M., Ciavarella N., Devoto G., Berrettini M., Musolesi S. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996;348(9025):423-428.

89. Oake N., Fergusson D.A., Forster A.J., van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis. CMAJ 2007;176(11):1589-1594.

90. Mearns E.S., White C.M., Kohn C.G., Hawthorne J., Song J.S., Meng J., Schein J.R., Raut M.K., Coleman C.I. Quality of vitamin K antagonist control and outcomes in atrial fibrillation patients: a meta-analysis and meta-regression. Thromb J 2014;12:14.

91. Wallvik J., Sjalander A., Johansson L., Bjuhr O., Jansson J.H. Bleeding complications during warfarin treatment in primary healthcare centres compared with anticoagulation clinics. Scand J Prim Health Care 2007;25(2):123-128.

92. Панченко, Е.П., Добровольский, А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии: монография / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский - Москва: Издательство «Спорт и культура», 1999. - 12-44с.

93. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Коагулогические факторы риска тромбозов и лабораторный контроль антикоагулянтной терапии. Атеротромбоз 2009;1(2):2 -14.

94. Newby D.E., Wright R.A., Ludlam C.A., Fox K.A., Boon N.A., Webb D.J. An in vivo model for the assessment of acute fibrinolytic capacity of the endothelium. Thromb Haemost 1997;78(4):1242-1248.

95. Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A., Stampfer M.J. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (D-dimer) and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 1994;90(5):2236-2240.

96 Herren T., Stricker H., Haeberli A., Do D.D., Straub P.W. Fibrin formation and degradation in patients with arteriosclerotic disease. Circulation 1994;90(6):2679-2686. 97. Ten Cate-Hoek A.J., Prins M.H. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3(11):2465-2470.

98 Righini M., Perrier A., De Moerloose P., Bounameaux H. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008;6(7):1059-1071.

99. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Mavri A., Morange P.E. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk. J Thromb Haemost 2003;1(7):1575-1579.

100. Панченко Е.П., Беленков Ю.Н. Характеристика и исходы атеротромбоза у амбулаторных больных в Российской Федерации (по материалам международного регистра REACH). Кардиология 2008;2:17-24.

101. Brouwers G.J., Vos H.L., Leebeek F.W., Bulk S., Schneider M., Boffa M., Koschinsky M., van Tilburg N.H., Nesheim M.E., Bertina R.M., Gómez Garcia E.B. A novel, possibly functional, single nucleotide polymorphism in the coding region of the thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) gene is also associated with TAFI levels. Blood 2001;98(6):1992-1993.

102. Henry M., Aubert H., Morange P.E., Nanni I., Alessi M.C., Tiret L., Juhan-Vague I. Identification of polymorphisms in the promoter and the 3' region of the TAFI gene: evidence that plasma TAFI antigen levels are strongly genetically controlled. Blood 2001;97(7):2053-2058.

103. Martini C.H., Brandts A., de Bruijne E.L., van Hylckama Vlieg A., Leebeek F.W., Lisman T., Rosendaal F.R. The effect of genetic variants in the thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) gene on TAFI-antigen levels, clot lysis time and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2006;134(1):92-94.

104. Woodward M., Rumley A., Welsh P., MacMahon S., Lowe G. A comparison of the associations between seven hemostatic or inflammatory variables and coronary heart disease. J Thromb Haemost 2007;5(9):1795-1800.

105. Lowe G.D., Danesh J., Lewington S., Walker M., Lennon L., Thomson A., Rumley A., Whincup P.H. Tissue plasminogen activator antigen and coronary heart disease. Prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2004;25(3):252-259.

106. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J., Manson J.E., Vaughan D.E. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. Lancet 1994;343(8903):940-943.

107. Folsom A.R., Aleksic N., Park E., Salomaa V., Juneja H., Wu K.K. Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(4):611-617.

108. Smith A., Patterson C., Yarnell J., Rumley A., Ben-Shlomo Y., Lowe G. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation. 2005;112(20):3080-3087.

109. Morange P.E., Bickel C., Nicaud V., Schnabel R., Rupprecht H.J., Peetz D., Lackner K.J., Cambien F., Blankenberg S., Tiret L.; AtheroGene Investigators. Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(12):2793-2799.

110. Cushman M., Lemaitre R.N., Kuller L.H., Psaty B.M., Macy E.M., Sharrett A.R., Tracy R.P. Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly. The Cardiovascular Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(3):493-498.

111. Lind M., Boman K., Johansson L., Nilsson T.K., Jarvholm L.S., Jansson J.H. D-dimer predicts major bleeding, cardiovascular events and all-cause mortality during warfarin treatment. Clin Biochem 2014;47(7-8):570-573.

112. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 4(2):31.

113. Национальные рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8(6),приложение 6.

114. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России; Всероссийское научное общество кардиологов. Клинические рекомендации по ведению, диагностике и лечению клапанных пороков сердца. - Москва: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2009. - 275-278.

115. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2013;3:1-150.

116. Рабочая группа членов правления Научного общества нефрологов России под руководством Смирнова А.В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология 2012;16(1):89-115.

117. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:893-900.

118. Hart R.G., Tonarelli S.B., Pearce L.A. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke 2005;36(7):1588-1593.

119. Kang D.O., Yu C.W., Kim H.D., Cho J.Y., Joo H.J., Choi R.K., Park J.S., Lee H.J., Kim J.S., Park J.H., Hong S.J., Lim D.S.Triple antithrombotic therapy versus dual antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation undergoing drug-eluting stent implantation. Coron Artery Dis 2015;26(5):372-380.

120. Hess C.N., Peterson E.D., Peng S.A., de Lemos J.A., Fosbol E.L., Thomas L., Bhatt D.L., Saucedo J.F., Wang T.Y. Use and Outcomes of Triple Therapy Among Older Patients With Acute Myocardial Infarction and Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2015;66(6):616-627.

121. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2010;31(19), 2386.

122. Kimmel S.E., French B., Kasner S.E., Johnson J.A., Anderson J.L., Gage B.F., Rosenberg Y.D., Eby C.S., Madigan R.A., McBane R.B., Abdel-Rahman S.Z., Stevens S.M., Yale S., Mohler E.R. 3rd, Fang M.C., Shah V., Horenstein R.B., Limdi N.A., Muldowney J.A. 3rd, Gujral J., Delafontaine P., Desnick R.J., Ortel T.L., Billett H.H., Pendleton R.C., Geller N.L., Halperin J.L., Goldhaber S.Z., Caldwell M.D., Califf R.M.,

Ellenberg J.H.; COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013;369(24):2283-2293.

123. Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N., Jorgensen A.L., Toh C.H., Nicholson T., Kesteven P., Christersson C., Wahlstrom B., Stafberg C., Zhang J.E., Leathart J.B., Kohnke H., Maitland-van der Zee A.H., Williamson P.R., Daly A.K., Avery P., Kamali F., Wadelius M.; EU-PACT Group and collaborators. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med 2013;369(24):2294-2303. 124 Wolberg A.S. Thrombin generation and fibrin clot structure. Blood Reviews 2007;21(3):131—142.

125. Bouma B.N., Meijers J.C. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI, plasma procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase R, procarboxypeptidase U). J Thromb Haemost 2003;1:1566-1574.

126. Incampo F., Carrieri C., Galasso R., Scaraggi F.A., di Serio F., Woodhams B., Semeraro N., Colucci M. Effect of warfarin treatment on thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) activation and TAFI-mediated inhibition of fibrinolysis. J Thromb Haemost 2013;11:315-324.

127. Limdi N.A., Nolin T.D., Booth S.L., Centi A., Marques M.B., Crowley M.R., Allon M., Beasley T.M. Influence of kidney function on risk of supratherapeutic international normalized ratio-related hemorrhage in warfarin users: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2015;65(5):701-709.

128. Wieloch M., Jonsson K.M., Sjalander A., Lip G.Y., Eriksson N., Svensson P.J. Estimated glomerular filtration rate is associated with major bleeding complications but not thromboembolic events, in anticoagulated patients taking warfarin. Thromb Res 2013;131(6):481-486.

129. Buckingham T.A., Hatala R. Clin Cardiol. Anticoagulants for atrial fibrillation: why is the treatment rate so low? Clin Cardiol 2002;25(10):447-454

130. Friberg L., Hammar N., Ringh M., Pettersson H., Rosenqvist M. Stroke prophylaxis in atrial fibrillation: who gets it and who does not? Report from the

Stockholm Cohort-study on Atrial Fibrillation (SCAF-study). Eur Heart J 2006;27(16):1954-1964.

131. Ibrahim S.A., Kwoh C.K. Underutilization of oral anticoagulant therapy for stroke prevention in elderly patients with heart failure. Am Heart J 2000;140(2):219-220.

132. Samsa G.P., Matchar D.B., Goldstein L.B., Bonito A.J., Lux L.J., Witter D.M., Bian J. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000;160(7):967-973.

133. Bungard T.J., Ackman M.L., Ho G., Tsuyuki R.T. Adequacy of anticoagulation in patients with atrial fibrillation coming to a hospital. Pharmacotherapy 2000;20(9):1060-1065.