Фармакогенетические аспекты антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов после протезирования клапанов сердца в условиях полифармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат наук Арсланбекова, Серминаз Махмудовна

• Арсланбекова, Серминаз Махмудовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Арсланбекова, Серминаз Махмудовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакогенетические основы, определяющие нежелательные лекарственные реакции антикоагулянтной терапии

1.2. Влияние изофермента цитохрома Р-450 2С9 и гена УКОЯС! на антикоагулянтное действие варфарина

1.3. Влияние полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС! на формакокинетику и фармакодинамику лозартана

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

действия варфарином

2.3. Генотипирование пациентов

2.3.1.Выделение геномной ДНК

2.3.2.Подбор праймеров для ПЦР

2.3.3.Амплификация ДНК

2.3.4.Расщепление продуктов амплификации рестриктазами...45 2.3.5.Электрофоретическое разделение ДНК

2.4. Определение концентрации лозартана и его метаболита Е-3174 в моче пациентов перед имплантацией искусственного

клапана сердца (лозартановый тест)

2.4.1 .Подготовка проб

2.4.2.Хроматографическое определение

2.4.3.Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2С9 и УКОЯС! (03673А) и их сочетаний у пациентов с имплантацией искусственного клапана

сердца

3.2. Сопоставление подобранных доз варфарина раннего и позднего послеоперационного периода с полиморфизмом генов

СУР2С9 и УКОЛ С 1(03 6 73А)

3.3. Результаты анализа динамического измерения АД на фоне

лозартанового теста

3.4. Оценка влияния полиморфизма гена СУР2С9 на активность СУР2С9 по лозартановому тесту у пациентов с

имплантированными искусственными клапанами сердца

3.5. Сопоставление подобранных доз варфарина в раннем и позднем послеоперационном периоде с активностью СУР2С9 по

лозартановому тесту

3.6. Изучение влияния межлекарственного взаимодействия на поддерживающую дозу варфарина в раннем послеоперационном периоде в зависимости от полиморфизма генов СУР2С9 и

УКОЯС1(в3 673А)

3.7. Результаты длительного наблюдения за кардиохирургическими пациентами, принимающими

варфарин

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Е-3174 активный метаболит лозартана (соответствующий метаболит обозначен курсивом)

СУР2С9 цитохром Р450 2С9 (соответствующий ген обозначен курсивом)

УК(ЖС1 витамин К-эпоксид редуктаза (соответствующий ген обозначен курсивом)

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АВК антагонисты витамина К

АК аортальный клапан

АКНД антикоагулянты непрямого действия

АКШ аортокоронарное шунтирование

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ВЭЖХ высокоэффективной жидкостной хроматографии

ДАД диастолическое артериальное давление

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

жкт желудочно-кишечный тракт

ивл искусственная вентиляция легких

икс искусственный клапан сердца

ИБС ишемическая болезнь сердца

ик искусственное кровообращение

имт индекс массы тела

к.б.н. кандидат биологических наук

к.м.н. кандидат медицинских наук

к.ф.н. кандидат фармацевтических наук

ЛС лекарственное средство

МИЧ международный индекс чувствительности

мк митральный клапан

мно международное нормализованное отношение

МО метаболическое отношение

НЛР нежелательные лекарственные реакции

нпвс нестероидные противовоспалительные средства

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

пв протромбиновое время

пвс-з постоянное внутрисосудистое свертывание 3 степени

п. н. пара нуклеотидов

п/о послеоперационный

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПДРФ полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

САД систолическое артериальное давление

тэо тромбоэмболические осложнения

хсн хроническая сердечная недостаточность

ФВ фракция выброса

ФП фибрилляция предсердий

чжс частота желудочковых сокращений

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ э л ектрокардиография

Эхо-КГ эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические аспекты антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов после протезирования клапанов сердца в условиях полифармакотерапии»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время трудно представить протезирование клапанов сердца у пациентов с приобретенными и врождёнными пороками сердца без сопутствующей антикоагулянтной терапии. Антикоагулянты непрямого действия (АКНД), кумарины, введены в клиническую практику в середине XX века почти одновременно с эпохой становления хирургического лечения пороков сердца. Антагонисты витамина К и по сей день являются единственными и безальтернативными доступными оральными антикоагулянтами для постоянного лечения пациентов с имплантированными искусственными клапанами сердца (ИКС). Клинические испытания II и 1П фаз исследований новых прямых (независимых от антитромбина III, селективных) ингибиторов тромбина, которые могли бы претендовать на роль альтернативы АКНД в профилактике тромботических осложнений у пациентов после имплантации ИКС, не увенчались успехом [125].

В тоже время, существующее терапевтическое окно для

антикоагулянтной терапии достаточно узкое. Данный факт особо значим для

пациентов с ИКС, поскольку с одной стороны его ограничивает риск

развития тромбоэмболических осложнений, с другой - кровотечения,

составляя до 75% всех послеоперационных осложнений [71]. Согласно

последним данным, это можно объяснить не только поступлением в организм

витамина К с пищей, заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта

(ЖКТ), но и сочетанным применением лекарственных средств (ЛС) других

групп и генетической предрасположенностью, а именно полиморфизмом

гена СУР2С9, кодирующего основной фермент биотрансформации АКНД

[17, 22, 24, 30, 58, 60, 91, 110]. При этом у носителей аллельных вариантов

СУР2С9*2 и СУР2С9*3 отмечается низкая активность фермента СУР2С9,

способствующая замедлению биотрансформации вафарина. Особенности

фармакокинетики и фармакодинамики АКНД у пациентов с «медленным»

б

генотипом метаболизма (носители аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3) изучены во многих исследованиях. По данным, полученным на фоне применения варфарина у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3, риск развития чрезмерной гипокоагуляции (MHO более 4) возрастает в 3-4 раза, кровотечений - 2-3 раза [122]. Есть данные, что генотипирование по CYP2C9 в сочетании с фенотипированием (определение активности гена CYP2C9 с помощью лозартанового теста) может более точно прогнозировать поддерживающую дозу варфарина [1, 24, 79, 90, 130]. Однако не исключают действие и другого генетического фактора, а именно полиморфизма эпоксид редуктазы витамина К (VKORC1), который также определяет чувствительность к варфарину [18, 44]. Опубликован ряд исследований, посвященных влиянию некоторых полиморфных маркеров гена VKORC1 на риск развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений на фоне применения варфарина [9, 26, 38, 72].

Атипичный фармакологический ответ в виде нежелательных лекарственных реакций или неэффективности ЛС в 50% случаев могут определять генетические особенности пациентов [14]. В связи с этим, в настоящее время актуальна разработка новых комплексных фармакогенетических подходов для повышения безопасности терапии АКНД у пациентов после имплантации ИКС, учитывающих полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1, а также межлекарственное взаимодействие. Актуальным также представляется дополнение генотипирования пациентов по CYP2C9 фенотипированием - определением активности CYP2C9 с помощью, так называемого лозартанового теста [27].

Цель исследования: оценить особенности влияния генетических факторов (полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1), активности фермента биотрансформации CYP2C9 и межлекарственного взаимодействия на антикоагулянтное действие варфарина у пациентов после имплантации ИКС в раннем и позднем послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2С9 и УКОЯС1 (0367ЗА) и их сочетаний, участвующих в метаболизме варфарина, у пациентов кардиохирургического профиля.

2. Сопоставить подобранные дозы варфарина раннего и позднего послеоперационного периода с полиморфизмом генов СУР2С9 и УКОЯ С1(С3673А).

3. Оценить влияние полиморфизма гена СУР2С9 на активность СУР2С9 по лозартановому тесту у пациентов до имплантации ИКС.

4. По результатам лозартанового теста оценить взаимосвязь между концентрацией активного метаболита Е-3174 и подобранной дозой варфарина в раннем и позднем послеоперационном периоде.

5. Изучить влияние межлекарственного взаимодействия на поддерживающую дозу варфарина в раннем послеоперационном периоде в зависимости от полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС 1(0367ЗА).

Научная новизна диссертации.

Впервые в российской медицине оценено влияние полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с ИКС в раннем и позднем послеоперационном периоде. Впервые в мире у пациентов с ИКС по результатам лозартанового теста выявлена взаимосвязь между концентрацией активного метаболита лозартана в моче и подобранной дозой варфарина в позднем послеоперационном периоде. Впервые в российской популяции оценено влияние межлекарственного взаимодействия на особешюсти режима дозирования варфарина в зависимости от генотипов по СУР2С9 и УК0ЯС1(03673А) у пациентов с ИКС в раннем послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы

Показана необходимость определения носительства генотипов CYP2C9 и VKORCl(G3673A) всем пациентам перед имплантацией ИКС, которым планируется назначение варфарина. Пациентам, планируемым назначение варфарина определение носительства генотипов CYP2C9 целесообразно дополнять определением активности CYP2C9 (по лозартановому тесту).

В раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных с генотипами CYP2C9*1/*1 и VKORCl-G3673A(GG/GA) необходимо учитывать взаимодействие варфарина с антимикробными препаратами (антибиотиками, противогрибковыми средствами), амиодароном, преднизолоном и другими JTC, которые также могут оказывать влияние на процессы биотрансформации. После отмены сопутствующей терапии, влияющей на биотрансформацию варфарина, у этой категории больных целесообразно проводить более строгий контроль MHO с последующей коррекцией дозы АКНД.

Положения, выносимые на защиту

Режим дозирования варфарина у пациентов с ИКС зависит от генотипов по CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) только в позднем, но не в раннем послеоперационном периоде.

Низкая концентрация лозартана в моче (менее 2500 нг/мл по лозартановому тесту) до имплантации ИКС выявляет низкую активность CYP2C9*1/*I, что ассоциировано с подбором более низких доз варфарина в позднем послеоперационном периоде.

Массивная полифармакотерапия в раннем послеоперационном периоде влияет на режим дозирования варфарина у пациентов с генотипами CYP2C9*!/*! и GG/GA по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакогенетические основы, определяющие нежелательные лекарственные реакции антикоагулянтной терапии

В настоящее время единственным эффективным методом коррекции гемодинамических нарушений при пороках клапанов сердца является имплантация ИКС [5]. Реабилитация и сохранение трудоспособности больных после имплантации ИКС во многом зависит от профилактики тромбозов клапанов и тромбоэмболических осложнений. Тромбоэмболические осложнения у пациентов после протезирования аортального клапана (АК) без антикоагулянтной терапии составляют примерно 4-12% ежегодно, у пациентов с протезированным митральным клапаном (МК) цифры еще выше [41]. Использование АКНД, в том числе варфарина, позволяет снизить коагуляционный потенциал крови за счет синтеза неактивных форм факторов И, VII, IX, X-PIVKA (protein induced vitamin К absence) и «погасить» реакцию системы гемостаза на присутствие инородного тела в активном кровотоке [20] (схема 1.1.1).

СУР2С9

Неактивный профермент (факторы II, VII IX, X, протеин С, протеин S)

ВАРФАРИН

*сл£нная форма витамина К

'Активный фермент чфакторы II, VII, IX, X; протеин С, протеин S)

PIVKА - proteins Induced in vitamin К absence (факторы II, VII, IX, X; протеин С, протеин S)

Схема 1.1.1, Механизм действия варфарина - блокада действия витамин К-зависимых факторов. Вавилова Т.В., 2010

Однако начало терапии варфарином остается в основном эмпирическим и его применение требует тщательного мониторинга за пациентами. Кровотечения на фоне приема варфарина возникают в 7,6-26,5% случаев в год, а серьезные геморрагии - с частотой 0,3-4,2 на 100 пациентов ежегодно [11, 13, 15, 31, 51, 120, 121]. При этом наиболее часто кровотечения развиваются в первый месяц применения варфарина. Механизм развития кровотечений заключается в повышении концентрации орального антикоагулянта в плазме крови, повышении чувствительности витамин К эпоксидредуктазного комплекса (VKOR). Уменьшение поступления в организм витамина К усиливает антикоагулянтный эффект препарата, который в свою очередь ингибирует VKOR. Белки, образующиеся на фоне приема орального антикоагулянта, обладают низкой активностью в кальций-зависимых реакциях, протекающих на поверхности фосфолипидов, что и является антикоагулянтным эффектом, проявляющимся в виде увеличения MHO. Чрезмерное увеличение MHO приводит к кровотечениям.

Разработанные схемы коррекции и критерии адекватности антитромботической защиты позволяют находить баланс между ее эффективностью и безопасностью. По некоторым данным, отсутствие терапевтического эффекта от применения тех или иных JTC наблюдают в 1040% случаев [104, 115]. При этом только в США около 100000 человек умирает и более 2 миллионов госпитализируют в год по поводу нежелательных лекарственных реакций (НИР) [65]. HJTP могут приводить к инвалидности или даже смерти больных, по некоторым данным они выходят на 4-5 место среди причин смерти [15].

Повышение MHO более 3,0 не дает дополнительных преимуществ в профилактике тромбоэмболических осложнений, при этом риск внутричерепного кровоизлияния увеличивается почти в 2,5 раза, а повышение MHO от 4,0 до 6,0 увеличивает этот риск почти в 16 раз. По результатам исследования ESPIRIT, риск внутричерепного кровотечения

возрастает в 1,37 раза при повышении MHO на каждые 0,5 выше терапевтического уровня. Однако не все кровотечения можно связать с повышением уровня MHO. Так, 30-40% кровотечений, в том числе больших, происходит на фоне терапевтического диапазона MHO. Увеличению уровня MHO более 4,0 на фоне применения варфарина способствуют различные факторы, учет которых может влиять на расчет риска развития кровотечений у конкретного больного [12].

Факторы, изменяющие биотрансформацию JIC [12, 25]:

■ Индекс массы тела. Чем выше индекс массы тела, тем выше требуется поддерживающая доза оральных антикоагулянтов.

■ Наличие сопутствующих заболеваний (поражение почек и печени, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, злокачественные новообразования, анемия) может повышать чувствительность к оральным антикоагулянтам.

■ Совместное применение варфарина и JIC, угнетающих систему гемостаза (клопидогрель, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин, нестероидные противовоспалительные средства), приводит к повышению риска кровотечений. Применение варфарина в сочетании с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием CYP2C9 (циметидин, хлорамфеникол, сульфаниламиды), может привести к угнетению биотрапсформации варфарина с последующим повышением его концентрации в плазме крови, что увеличивает опасность кровотечений.

■ Употребление определенных пищевых продуктов, богатых витамином К (зеленые овощи, грейпфрутовый и клюквенный сок и др.), ослабляет действие варфарина.

■ Вредные привычки. Прием алкоголя может повысить чувствительность к оральным антикоагулянтам, тем самым увеличивая риск кровотечений. Курильщикам, как правило, необходима большая поддерживающая доза оральных антикоагулянтов.

■ Генетические особенности человека - носительство определенных аллельных вариантов гена фермента биотрансформации.

Непосредственно после имплантации ИКС чувствительность к варфарину возрастает в разы. Снижение насыщающей дозы варфарина и частый лабораторный контроль в раннем послеоперационном (п/о) периоде позволяет избежать развития чрезмерных гипокоагуляций и появления кровотечений [77, 89]. Терапевтический диапазон гипокоагуляции на фоне применения варфарина зависит от локализации и разновидности протеза. Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (American Heart Association) и Американского общество кардиологов (American College of Cardiology) (2008) для механического протеза АК требуется поддержание МНО в пределах 2,0-3,0 в случае использования двустворчатых протезов и 2,5-3,5 для всех остальных дисковых клапанов. Для механического протеза МК требуется поддержание МНО в рамках 2,5-3,5 [39].

По данным разных авторов, в 20-95% случаев неэффективность или HJIP организма связаны с генетическими особенностями пациентов, принимающих те или иные JIC. Эти генетические факторы, как правило, «реализованы» полиморфными участками генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике оральных антикоагулянтов. В настоящее время известно, что эти факторы являются наиболее клинически значимыми в фармакокинетическом процессе JIC, эффективность и безопасность которых зависит, прежде всего, от системы биотрансформации и транспортеров JTC.

С возрастом и у пациентов принимающих много JIC, подбор терапевтической дозы варфарина становится еще сложней [85]. При сочетании нескольких JIC, индукторов и ингибиторов CYP2C9, их биотрансформация может резко изменяться и влиять на концентрацию JTC в плазме крови (таблица 1.1.1). Снижение концентрации JIC в плазме крови ассоциировано с неэффективностью препарата, в то время как его повышение

приводит к НЛР, вплоть до интоксикации [63, 64, 116, 126]. Взаимодействие нескольких ЛС усложняется, если одно из них является пролекарством и подвергается биотрансформации с образованием нескольких активных метаболитов. При этом безопасность и эффективность препаратов определяется не только действием исходного препарата, но и действием активных метаболитов.

Таблица 1.1.1. Взаимодействие непрямых антикоагулянтов с другими Л С

Усиливает антикоагулянтное действие

• Амиодарон

• НПВС

• Д И ГО КС и н

• Эритромицин

• Метилдофа

• Метронидазол

• Хин и дин

• Цефамондол. моксалоктам

• Левомицетин

• Омепразол

• X лорам ф е никол

ШШвШШШШШЯШЯШЯЯШШИ/ШШЯШШИЯШЯИШшЯ

В раннем п/о периоде у кардиохирургических больных, принимающих варфарин, также необходимо учитывать совместное применение ЛС. Например, при назначении амиодарона одновременно с оральными антикоагулянтами зафиксировано удлинение протромбинового времени и времени кровотечения за счет ингибирования СУР2С9. Увеличение протромбинового времени обнаруживают спустя 3-4 дня после назначения амиодарона у больных, получавших варфарин ранее [55, 85, 99]. При назначении амиодарона в дозе 400 мг/сут дозу варфарина необходимо уменьшить на 40%, 300 мг/сут - на 35%, 200 мг/сут - 30% и 100 мг/сут - 20% [21]. Предполагают, что амиодарон способен не только ингибировать метаболизм варфарина, но и снижать абсорбцию витамина К.

Ослабляет антикоагулянтное действие

• Диуретики

• Гормональные контрацептивы

• Витамин К

• Коэнзим С> 10

• Меркаптопурин

• Ритонавир

• Рифампицин

• Циклоспорин

' . - - . ... . .....

Lu Y. и соавт. (2008) проанализировали данные 2434 пациентов, получавших варфарин в сочетании с амиодароном, где в 43% (п = 1043) случаев MHO было в пределах терапевтического диапазона, в 34% (п = 820) MHO было ниже целевого диапазона и в 23% (п = 571) - выше целевого диапазона [82]. В общей сложности у 102 больных (4%) значение MHO было выше 5. Повышение MHO более 5 при сочетании варфарина с амиодароном отмечалось в течение первых 12 недель, в последующем пиковых повышений MHO не наблюдалось.

Доказано, что метаболизм системных антифунгальных препаратов, в том числе вориконазола, происходит через систему цитохрома Р450, одним из изоферментов которого является CYP2C9. Вориконазол может ингибировать активность CYP2C9 и тем самым увеличивать риск развития кровотечения [98]. По некоторым данным, совместное применение варфарина с антибактериальными и антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрель, аспирин, или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) также приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина [83]. По данным некоторых авторов назначение кортикостероидов приводит к снижению дозы варфарина вследствие возможного ингибирования метаболизма варфарина через систему цитохрома CYP3A, который частично участвует в метаболизме варфарина [47, 96]. В тоже время необходимо помнить, что мочегонные препараты могут ослаблять действие варфарина. Есть данные о влиянии карбамазепина на фармакокинетику варфарина у пожилых больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании Herman и соавт. (2006) назначение карбамазепина в сочетании с варфарином приводило к увеличению терапевтической дозы варфарина в среднем до 9 мг/сутки по сравнению с группой пациентов, не получавших карбамазепин и получавших варфарин в дозе 3,86 мг/сутки [57]. Клинические случаи взаимодействия карбамазепина и непрямых антикоагулянтов описаны и другими авторами [35, 67, 95, 104, 108].

Таким образам в раннем послеоперационном периоде необходимо учитывать возможное взаимодействие варфарина с JIC, влияющими на процессы биотрансформации. При назначении или отмене препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, необходимо проводить более строгий контроль MHO с последующей коррекцией дозы непрямых антикоагулянтов.

1.2. Влияние изофермента цитохрома Р-450 2С9 и гена VKORC1 на антикоагулянтное действие варфарина

Общие сведения о системе биотрансформации и транспортеров JIC.

В большинстве случаев эффективная и безопасная терапия JIC зависит от концентрации препарата в молекуле-мишени, которая в свою очередь зависит от процессов всасывания, распределения и элиминации. Из организма JIC выводятся путем биотрансформации, чаще через печень и/или слизистую оболочку кишечника, и/или экскрецию JIC через почки с мочой и/или печенью с желчью [24]. Наибольшее количество изофермента цитохрома Р450 (CYP2C9) располагается в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов печени, где и происходит I фаза биотрансформации, в то время как П фаза биотраисформации JIC происходит с участием таких ферментов как N-ацетил- и глюкуронозилтрансфераза [14].

Изофермент цитохрома Р-450 является одним из основных ферментов, осуществляющих биотрансформацию всех известных химических соединений. В настоящее время выделено 53 гена и 24 псевдогена цитохрома Р-450, расположенных в разных локусах различных хромосом [103]. На данный момент известно более 1000 изоформ цитохрома Р-450, которые разделены на семейства, а те в свою очередь на подсемейства. Изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 входят в одно из этих подсемейств. CYP2C9 является главным ферментом метаболизма АКНД (варфарина) [24].

Варфарин представлен в виде рацемической смеси стереоизомеров R- и S-варфарина, метаболизм которых осуществляется различными

изоферментами цитохрома Р-450. Следует отметить, что основная антикоагулянтная функция осуществляется 8-варфарипом, который метаболизируется через генотип СУР2С9, в то время как метаболизм Я-варфарина происходит через другие изоферменты цитохрома [3]. Мишенью для Я- и Б-варфарина является не только К-эпоксид-редуктазный комплекс, но и редуктаза хинона витамина К, способствующая восстановлению хинона витамина К до гидрохинона витамина К (схема 1.2.1).

Ft-ВАРФАРПН

S - ВАРФАРИН

С-гцдроксцд з-гцдроксцд •Ю-пщроксцд

CYP2CB 7-гцдроксивлрфлрнм ^ Б-пщрокснварфарин

I R-Bai)il>.iniiH И S-олрфдрин I

ВШ.1МИН К

Восстановленный витаминК

Э п о кс ид вшамнна К

Прсдшенсюсннпки II. VII, IX. X факторов свертывапия провп + протеины С ti S

Пщрохннон витамина К

Активированные II, Vil, IX. х Факторы свертывания крови *■ протеины с ti S

I Са«-«-

соягывание витамин Колфнсммых факторов с фосфолитцшн

Схема 1.2.1 Метаболизм и антикоагулянтное действие варфарина [Байдак Д.В. 2007] Изофермент цитохрома Р-450 2С9 локализован в 10-й хромосоме, локуса \0q24.1.24.3 и состоит из 55 тысяч пар оснований. СУР2С9 метаболизирует более 20% всех ЛС, а также многочисленные эндогенные соединения [2]. Существует более 20 аллельных вариантов для данного гена, но самым распространенным из них является СУР2С9* 1, так называемый «дикий» тип.

У лиц с «диким» типом аллельного варианта биотрансформация кумаринов, в том числе варфарина, происходит с нормальной интенсивностью и терапевтический диапазон MHO достигается при назначении стандартных доз антикоагулянтов [25]. Часто встречают и аллельные варианты «медленного» типа CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9. Данные генотипы имеют аминокислотные замены CGT-+TGT Argl44Cys и АТТ-+СТТ Ile359Leu и обладают сниженной скоростью метаболизма оральных антикоагулянтов и других лекарственных субстратов CYP2C9 [23,75, 117].

Аллельный вариант CYP2C9*4 выявлен только у монголоидной расы, причем встречается данный аллель достаточно редко, a HJIP при применении ЛС, метаболизирующихся через CYP2C9, у носителей данной аллели возникают чаще [32]. Не так давно у негроидной расы были найдены «медленные» аллели CYP2C9*5 и CYP2C9*6, частота встречаемости которых составляет не более 1% [25]. Высокая частота встречаемости аллельного варианта CYP2C9*8 выявлена среди афроамериканцев. Генотипирование данной аллели в этой расовой группе может прогнозировать дозу варфарина. В кавказской популяции выявлены следующие аллельные варианты: CYP2C9*14 (R125H), CYP2C945 (S162X), CYP2C9*J6 (Т299А), CYP2C9*17 (P382S), CYP2C948 (D397A) и CYP2C9*19 (Q454H); их влияние на метаболизм ЛС находится в стадии изучения [37, 46, 54]. Частота встречаемости генотипов CYP2C9 медленного метаболизма в различных этнических группах представлена в таблице 1.2.1.

Очевидно, что исследования, посвященные изучению влияния генетических аспектов на антикоагулянтную терапию в различных этнических группах, весьма актуальны. Бесспорно, данные исследования необходимы и в такой многонациональной стране как Россия.

Таблица 1.2.1. Распространенность «медленных» метаболизаторов CYP2C9 в различных популяциях [Сычев Д.А., 2006]

Белое население США 0,06%

"Медленные" метаболизаторы CYP2C9 Афроамериканцы 0,05%

Европейцы 1-3%

Китайцы 0,026%

Исследования, изучающие влияние носительства аллельных. вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на антикоагулянтную терапию варфарином, показали, что риск кровотечений и гипокоагуляций (MHO более 4) у этой категории больных возрастает в несколько раз [4, 60, 107, 122, 127]. При этом во многих исследованиях выявлено повышение концентрации S-варфарина в плазме крови и снижение клиренса варфарина из-за его медленного метаболизма [24, 58, 91]. Низкие подобранные дозы варфарина и: быстрое достижение терапевтического диапазона MHO у пациентов— носителей «медленных» аллельных вариантов (CYP2C9*2 и CYP2C9*3J продемонстрировано во многих исследованиях. В 72% случаев низкие терапевтические дозы варфарина (менее 26,25 мг/нед) были подобраны у этой категории больных в исследованиях, проводимых Scordo M.G. и соавт. (2002) [111]. Peyvandi F. и соавт. (2004) обнаружили, что у 65-66°Л> гомозиготных и гетерозиготных носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и: CYP2C9*3 на 4 день после начала приема варфарина показатель MHO приближается к 3 [106]. Тогда как лишь у 33% гомозигот с генотипом: CYP2C9*!/* 1 через 4 дня после лечения варфарином достигается подобное значение MHO.

Влияние аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на антикоагулянтную активность изучено не только в зарубежных [81, 94, 113], но и отечественных исследованиях [4, 20, 22, 24]. Сироткина О.В. и соавт. (2004), Мишин И.В. и соавт. (2007) получили аналогичные данные у больных после имплантации ИКС - носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и

CYP2C9*3 быстрее достигали терапевтического диапазона гипокоагуляции, что требовало снижения дозы варфарина [19, 22]. В исследовании Булытовой Ю.М. и соавт. (2009) эпизоды чрезмерной гипокоагуляции развивались достоверно чаще (до 85% случаев) у пациентов-носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 с ФП по сравнению с пациентами-носителями «дикого» типа [4]. Влияние аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на режим дозирования варфарина у больных с постоянной формой ФП продемонстрированно в работе Михеевой Ю.А. и соавт. (2008 г) [19]. У пациентов-носителей «дикого» типа (CYP2C9*1/*1) средняя терапевтическая доза варфарина составила 6,1 мг/сут, тогда как у пациентов с аллельными вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3 терапевтическая доза варфарина была достоверно ниже - 3,6 и 3,1 мг/сут.

VKORC1 - молекула-мишень для оральных антикоагулянтов (в том числе варфарина) расположенная в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов [103]. Полиморфизм гена VKORC1 в настоящее время также связывают с неадекватным ответом организма на введение оральных антикоагулянтов. Мутация гена, кодирующего субъединицу 1 комплекса VKORC1, ассоциирована с кумаринорезистентностыо, а врожденный дефицит витамина К-зависимых факторов - с кровотечениями. В настоящее время известно более 10 однонуклеотидных замен в гене VKORC1.

Системный обзор и мета-анализ показал, что у пациентов с полиморфизмом гена VKORC1 чаще отмечается гипокоагуляция и значение MHO выше терапевтического диапазона, требующее тщательного контроля MHO при назначении варфарина. Также отмечены изменения режима дозирования варфарина в зависимости от этнических принадлежностей пациентов [127].

Режим дозирования варфарина в зависимости от полиморфизма гена VKORC (С1173Е) был изучен у 147 пациентов, включенных в исследование, проведенное D'Andréa и соавт. (2005) [44]. Средняя терапевтическая доза

варфарина у носителей генотипа СС по полиморфному маркеру С1173Е составила 6,2 мг/сут, у носителей СТ генотипа - 4,8 мг/сут. Наличие у пациентов генотипа ТТ ассоциировано с более низкими дозами варфарина -3,5 мг/сутки. Аналогичные результаты были получены в исследованиях Ие^та Н.Р. и соавт. (2005), проводимых на фоне приема пациентами аценокумарола и фенпрокумона, Байдак Д.В. и соавт. (2007) - у пациентов, принимающих варфарин и аценокумарол [3, 100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арсланбекова, Серминаз Махмудовна, 2014 год

Список литературы

1. Аникин Г.С. Значение оценки активности изофермента цитохрома Р-450 2С9 по фармакокинетике лозартана и его метаболита Е-3174 для оптимизации фармакотерапии. / Аникин Г.С. // Дис. к-та мед. наук. - Москва, 2010.

2. Антонов И.М. Эффективность и безопасность применения непрямого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования. / Антонов И.М. // Дис. к-та мед. наук. - Москва, 2009.

3. Байдак Д.В. Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин -К эпоксид редуктазу (УКОЯС1) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола. / Байдак Д.В. // Дис. к-та. мед. наук. - Москва, 2007.

4. Булытова Ю.М. Влияние генетического полиморфизма СУР2С9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. / Булытова Ю.М. // Дис. к-та мед. наук. -Москва, 2009.

5. Бураковский В.И. Руководство по сердечно-сосудистой хирургии. 2-е издание. / Бураковский В.И., Бокерия Л.А. // М. Медицина, 1996.

6. Вавилова Т.В. Система гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца. / Вавилова Т.В. // Дис. д-ра мед. наук. Санкт-Петербург 2005.

7. Гиляров М.Ю. Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий: факторы, влияющие на риск их развития и эффективность антитромботической терапии. / Гиляров М.Ю. // Дис. д-ра мед. наук. - Москва, 2011.

8. Головачева Т.В. Применение антикоагулянтов при сердечнососудистых заболеваниях (часть1). / Головачева Т.В., Скворцов В.В., Скворцов К.Ю. //Атеротромбоз. 2009. №2 (3). Стр.2-19.

9. Загорская B.JT. Полиморфный маркер G3673 гена VKORCI - новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов. / Загорская В.Л., Игнатьева И.В., Кропачева Е.С., Михеева Ю.М., Емельянов Н.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П., Кукес В.Г. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2008. - №1. -29-33.

10. Кондратьева Л.В. Рецидивы тромбозов и геморрагических осложнений у больных с антифосфолипидным синдромом на фоне терапии варфарином и аспирином. / Кондратьева Л.В., Патрушева Н.Л., Патрушев Л.И., Александрова E.H., Коваленко Т.Ф., Острякова Е.В., Решетняк Т.М. // Терапевтический архив. 2010. №5-33.

11. Кропачева Е.С. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. // Русский медицинский журнал. 2009.-Том 17, №8.-507-513.

12. Кропачева Е.С. Что может повлиять на чувствительность больного к варфарину? / Кропачева Е.С., Панченко Е.П. // Болезни сердца и сосудов №4. 2009. с.48-53.

13. Кропачева Е.С. Резистентность к варфарину у больной с абсолютными показаниями к приему антагонистов витамина К. / Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Саидова М.А. // Атеротромбоз №1. (2). 2009. с. 99-104;

14. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М. / Кукес В.Г. // Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 4047

15. Кукес В.Г. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии. / Кукес В.Г., Сычев Д.А. // Менеджмент в здравоохранении. Январь 2009. с. 38-40.

16. Макацария А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. // Триада-Х, 2003. -904 с.

17. Меграбян М.Ф. Тромботические осложнения при системной красной волчанке у детей: клиника, лечение и профилактика. / Меграбян М.Ф. // Дис. к-та мед. наук. Москва 2006.

18. Михеева Ю.А. Полиморфизм гена цитохрома P4502C9(CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. / Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. //Кардиология 2008; №3: 77-83.

19. Мишин И.В. Частота мутаций гена субъединицы CYP2C9 цитохрома Р450 у больных с протезированными клапанами сердца. / Мишин И.В., Аляутдин Р.Н., Климович Л.Г., Патрушев Л.И., Раменская Г.В., Путято Н.Л., Шведунова В.Н., Аганова С.А. Никитина Т.Г., Самсонова H.H. // Сердечно-сосудистые заболевания. Том 8, №2. Март, апрель 2007.

20. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. / Панченко Е. П., Добровольский А. Б. // Москва, 1999. - 462 с.

21. Седов А.Н. Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий. / Седов А. Н. // Дис. к-та мед. наук. - Москва, 2009.

22. Сироткина О.В. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. / Сироткина О.В., Улитина A.C., Тараскина А.Е. и др. // Российский кардиологический журнал 2004; №6. с. 47-50.

23. Сычев Д.А. Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. / Сычев Д. А., Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В., Булытова Ю. М., Раменская Г. В., Добровольский А. Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г. // Клиническая медицина. -2007. - №1 -с. 57-60.

24. Сычев Д.А. Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами. / Сычев Д.А. // Дис. д-ра мед. наук. Москва, 2006.

25. Сычев Д.А. Персонализированная антикоагулянтная терапия на основе результатов фармакогенетического тестирования. / Сычев Д.А. // Методические рекомендации. 2010.

26. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. / Сычев Д.А. // Качественная клиническая практика, №1, 2011 г.

27. Сычев Д.А. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного пилотного исследования. / Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В., Наумова Ю.В., Дмитриев В.А., Кропачева Е.С., Добровольский О.Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г. // Кардиология. -2010.№5.-с. 42-46

28. Сычев Д.А. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? / Сычев Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. //Кардиология.- 20Ю.-№4. -с. 35-37

29. Сычев Д.А. Генетическая основа чувствительности к непрямым антикоагулянтам: фокус на полиморфизм генов VKORCI и АРОЕ. / Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. // Российский кардиологический журнал. -2005. -№5. -с.77-79.

30. Шевела А.И. Фармакогенетические основы применения варфарина. / Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Новикова Я.В., Севостьянова К.С. // Флебология. 2008. - Т. 2. -№3. - С. 35-37.

31. Aithal G.P. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. / Aithal G.P., Day, C.P., Kesteven, P.J. & Daly, A.K. // Lancet 353, 717-719 (1999).

32. Allabi A.C. Functional impact of CYP2C9*5 CYP2C94 CYP2C9*8 and CYP2C9* 11 in vivo among black Africans. / Allabi A.C., Gala J.L., Horsmans

120

Y., Babaoglu M.O., Bozkurt A., Heusterspreute M., Yasar U. // Clin. Pharmacol. There. - 2004. - Aug. - Vol. 76, №2. P. 113-8.

33. Ansell J. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. / Ansell J., Hirsh J., Poller L., et al. // Chest 2004; 126: 204S-233S.

34. Aquilante C.L. Influence of coagulation factor, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on warfarin dose requirements. / Aquilante C.L., Langaee T.Y., Lopez L.M., Yarandi H.N., Tromberg J.S., Mohuczy D., Gaston C.L., Waddell C.D., Chineo M.J., Johnson J.A. // Clin Pharm Ther. 2006; 79:291-302.

35. Avent M.L. Warfarin-induced intramural hematoma of the small intestine. / Avent M.L., Canaday B.R., Sawyer W.T. // Clin Pharm 1992; 11 (7):632-635.

36. Babaoglu M.O. CYP2C9 genetic variants and losarían oxidation in a Turkish population. / Babaoglu M.O., Yasar U., Sandberg M., Elisson E., Dahl M.L., Kayaalp S.O., Bozkurt A. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Jul. - Vol. 60, №5.-P. 337-42.

37. Blaisdell J. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. / Blaisdell J., Jorge-Nebert L.F., Coulter S., Ferguson S.S., Lee S.J., Chañas B., et al. // Pharmacogenetics. 2004; 14:527-537.

38. Bodin L. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity. / Bodin L., Verstuyft C., Tregouet D.A., Robert A., Dubert L., Funck-Brentano C., Jaillon P., Beaune P., Laurent-Puig P., Becquemont L., Loriot M.A. // Blood. 2005 Jul l;106(l):135-40. Epub 2005 Mar 24.

39. Bonow R.O. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the

121

1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. / Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K. et al. // Circulation 2008; 118 (15): e523-661.

40. Caldwell M.D. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. / Caldwell M.D., Awad T., Johnson J.A., Gage B.F., Falkowski M., Gardina P., Hubbard J., Turpaz Y., Langaee T.Y., Eby C., King C.R., Brower A., Schmelzer J.R., Glurich I., Vidaillet H.J., Yale S.H., Qi Zhang K., Berg R.L., Burmester J.K. Blood. 2008 Apr 15; 111(8):4106-12

41. Cannegieter S.C. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses. / Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Briét E. // Circulation (1994) 89:635-641.

42. Carlquist J.F. Genotypes of the cytochrome P450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. / Carlquist J.F., Home B.D., Muhlestein J.B., Lappé D.L., Whiting B.M., Kolek M.J., Clarke J.L., James B:C., Anderson J.L. //J Thromb Thrombolysis. 2006 Dec;22(3): 191-7.

43. Cen H.J. CYP4F2 rs2108622: a minor significant genetic factor of warfarin dose in Han Chinese patients with mechanical heart valve replacement. / Cen H.J., Zeng W.T., Leng X.Y., Huang M., Chen X., Li J.L., Huang Z.Y., Bi H.C., Wang X.D., He Y.L., He F, Zhou R.N., Zheng Q.S., Zhao L.Z. // Br J Clin Pharmacol. 2010 Aug;70(2):234-40.

44. D'Andrea G. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. / D'Andrea G., D'Ambrosio R.L., Perna P., Chetta M., Santacroce P., Brancaccio V., Grandone E., Margaglione M. // Blood. 2005 Jan 15;105(2):645-9.

45. Daly A.K. Optimal dosing of warfarin and other coumarin anticoagulants: the role of genetic polymorphisms. / Daly A.K. // Arch Toxicol. 2013 Mar;87(3):407-20.

46. DeLozier T.C. Functional characterization of novel allelic variants of CYP2C9 recently discovered in southeast Asians. / DeLozier T.C., Lee S.C., Coulter S.J., Goh B.C., Goldstein J.A. // J Pharmacol Exp Ther. 2005;315:1085-1090.

47. Dowd M.B. Empiric warfarin dose adjustment with prednisone therapy. A randomized, controlled trial. / Dowd M.B., Vavra K.A., Witt D.M., Delate T., Martinez K. // J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):472-7.

48. Gage B.F. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. / Gage B.F., Lesko L.J. // J. Thromb. Thrombolysis. — 2008. Vol. 25. N. 1. —P. 45-51.

49. Gaikovitch E.A. Polymorphisms of drugs metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. / Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M. et. al. // Eur J Clin Pharmacol 2003. Aug. - Vol. 59. № 4. - P. 303-12.

50. Girennavar B. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 isoenzymes by grapefruit juice and its furocoumarins. / Girennavar B., Jayaprakasha G.K., Patil B.S. // J Food Sci 2007;72(8):C417-C421.

51. Gorter J.W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. / Gorter J.W. // Neurology. 1999;53(6): 1319-27.

52. Greenblatt D.J. Interaction of flurbiprofen with cranberry juice, grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical studies. / Greenblatt D.J., von Moltke L.L., Perloff E.S., Luo Y., Harmatz J.S., Zinny M.A. // Clin Pharmacol Ther 2006;79(1):125-133

53. Gu Q. VK0RC1-1639G>A, CYP2C9, EPHX1691A>G genotype, body weight, and age are important predictors for warfarin maintenance doses in patients with mechanical heart valve prostheses in southwest China. Eur J Clin / Gu Q., Kong Y., Schneede J., Xiao Y.B., Chen L., Zhong Q.J., Wang X.F., Hao J., Chen B.C., Chen J.J. // Pharmacol. 2010 Dec;66(12):1217-27.

54. Hallberg P. The CYP2C9 genotype predicts the blood pressure response to irbesartan: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHLA) trial. / Hallberg P., Karlsson J., Kurland L., Lind L., Kahan T., Malmqvist K. et al. // J Hypertens. 2002;20:2089-2093.

55. Hamer A. The potentiation of warfarin anticoagulation by amiodarone. / Hamer A. et al. // Circulation. - 1982.- V. 65.- P. 1025-1029.

56. Harrington D.J. Pharmacodynamic resistance to warfarin associated with a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. / Harrington D.J., Underwood S., Morse C. et al. // Thromb Haemost. - 2005. -V.93, N.l. - P.23-26.

57. Herman D. The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. / Herman D., Locatelli I., Grabnar I. et al. // Eur J Clin Pharmacol 2006;62(4):291-296.

58. Herman D. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. / Herman D., Locatelli I., Grabnar I., Peternel P., Stegner M., Mrhar A. et al. // Pharmacogenomics J. 2005; 5(3):193-202.

59. Hidaka M. Inhibitory effects of fruit juices on cytochrome P450 2C9 activity in vitro. / Hidaka M., Nagata M., Kawano Y. et al. // Biosci Biotechnol Biochem 2008;72(2):406-411

60. Higashi M.K. Association Between CYP2C9 Genetic Variants and Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin. Therapy. / Higashi M.K. et al.//JAMA 2002; 287: 1690—1698.

61. HillmanM.A. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. / Hillman M.A., Wilke R.A., Yale S.H., Vidaillet H.J., Caldwell M.D., Glurich I., Berg R.L., Schmelzer J., Burmester J.K. // Clin. Med. Res. — 2005.— Vol.3. — N. 3,— P. 137-145

62. Holbrook A.M. Systematic Overview of Warfarin and Its Drug and Food Interactions. / Holbrook A.M. Pereira J.A., Labiriset R. et al. // Arch Intern Med 2005; 165: 1095—1106.

63. Howard P.A. The nature and frequency of potential warfarin drug interactions that increase the risk of bleeding in patients with atrial fibrillation. / Howard P.A., Ellerbeck E.F., Engelman K.K. et.al. // Pharmcoepidemiol Drug Safe 2002; 11(7): 569-76.

64. Huang S.M. The role of physiologically based pharmacokinetic modeling in regulatory review. / Huang S.M., Rowland M. // Clin Pharmacol Ther. 2012 Mar;91(3):542-9.

65. Huang S.M. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done. / Huang S.M. // http://www.fda.gov/cder/ genomics/presentations.htm.

66. Joy M.S. CYP2C9 genotype and pharmacodynamic responses to losartan in patients with primary and secondary kidney diseases. / Joy M.S., Dornbrook-Lavender K., Blaisdell J., Hilliard T., Boyette T., Hu Y., Hogan S.L., Candiani C., Falk R.J., Goldstein J.A. // Clin Pharmacol. 2009 Sep;65(9):947-53.

67. Kendall A.G. Warfarin-carbamazepine interaction. / Kendall A.G., Boivin M. // Ann Intern Med 1981 ;94(2):280

68. Kim H.S. Effect of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on early-phase and steady-state warfarin dosing in Korean patients with mechanical heart valve replacement. / Kim H.S., Lee S.S., Oh M., Jang Y.J., Kim E.Y., Han I.Y., Cho K.H., Shin J.G. //Pharmacogenet Genomics. 2009 Feb; 19(2): 103-12.

69. Kimmel S.E. Apolipoprotein E genotype and warfarin dosing among Caucasians and African Americans. / Kimmel S.E., Christie, Kealey C., Chen Z., Price M., Thorn C.F., Brensinger C.M., Newcomb C.W., Whitehead A.S. // Pharmacogenomics J. 2008 Feb; 8 (l):53-60.

70. Kirkwood T.B. Calibration of reference thromboplastins and standartisation of the prothrombin time ration. / Kirkwood T.B. // Thromb Haemost 1983; 49: 238-244.

71. Koertke H. Low-dose oral anticoagulation in patients with mechanical heart valve prostheses: final report from the early self-management anticoagulation trial II. / Koertke H. // Eur Heart J. 2007 Oct;28(20):2479-84.

72. Kohnke H. Warfarin dose related to apolipoprotein E (APOE) genotype. / Kohnke H., Sorlin K., Granath G., Wadelius M. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Jun 11. 61: 381-388.

73. Lajer M. CYP2C9 variant modifies blood pressure-lowering response to losartan in Type 1 diabetic patients with nephropathy. / Lajer M., Tarnow L., Andersen S., Parving H.H. // Diabet Med. 2007;24:323-325.

74. Lai S. Influence of APOE genotypes and VKORC1 haplotypes on warfarin dose requirements in Asian patients. / Lai S., Sandanaraj E., Jada S.R., Kong M.C., Lee L.H., Goh B.C., Lee S.C., Chowbay B. // Br J Clin Pharmacol. 2008 Feb;65(2):260-4.

75. Lee C.R. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. / Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. // Pharmacogenetics. 2002; 12:251-263.

76. Lee C.R. Losartan and E3174 pharmacokinetics in cytochrome P450 2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 individuals. / Lee C.R., Pieper J.A., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. // Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):720-5.

77. Lee S.J. A haplotype of CYP2C9 associated with warfarin sensitivity in mechanical heart valve replacement patients. / Lee S.J., Jang Y.J., Cha E.Y., Kim H.S., Lee S.S., Shin J.G. // Br J Clin Pharmacol. 2010 Aug;70(2):213-21.

78. Lefferts J.A. Warfarin genotyping using three different platforms./ Lefferts J.A., Schwab M.C., Dandamudi U.B., Lee H.K., Lewis L.D., Tsongalis G.J. //Am J Transl Res. 2010 Jul 25;2(4):441-6.

79. Li Z. Effects of the CYP2C9*13 allele on the pharmacokinetics of losartan in healthy male subjects. / Li Z., Wang G., Wang L.S., Zhang W., Tan Z.R., Fan L., Chen B.L., Li Q., Liu J., Tu J.H., Hu D.L., Liu Z.Q., Zhou H.H. // Xenobiotica. 2009 Qct;39(10):788-93.

80. Limdi N.A. Influence of CYP2C9 and VKORC1 on warfarin response during initiation of therapy. / Limdi N.A., Wiener H., Goldstein J.A., Acton R.T., Beasley T.M. //Blood Cells Mol Dis. 2009 Jul-Aug;43(l):l 19-128.

81. Lindh J.D. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements—a systematic review and meta-analysis. / Lindh J.D., Holm L., Andersson M.L., Rane A. // Eur J Clin Pharmacol. 2009 Apr;65(4):365-75.

82. Lu Y. Characteristics of the amiodarone-warfarin interaction during long-term follow-up. / Lu Y., Won K.A., Nelson B.J., Qi D., Rausch D.J., Asinger R.W. // Am J Health Syst Pharm. 2008 May 15;65(10):947-52.

83. Lumholtz B. Sulfamethizole-induced inhibition of diphenylhydantoin, tolbutamide, and warfarin metabolism. / Lumholtz B., Siersbaek-Nielsen K., Skovsted L. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975, 17: 731-734.

84. Mannucci P.M. Genetic control of anticoagulation / Mannucci P.M. // Lancet. 1999. - Vol.353 No 9154. -P.688-689.

85. Martinomtz U. Interactions between warfarin sodium and amiodarone. / Martinomtz U. et al. // New England J. Med.- 1981.- V. 304.- P. 671-672.

86. Mattias W. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry auricular. / Mattias W., Anders S., Viveka F., Marten R., Niclas E., Peter J. Svensson. // European Heart Journal 2011; 32; Pp. 2282-2289.

87. McDonald M.G. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant. / McDonald M.G., Rieder M.J., Nakano M., Hsia C.K., Rettie A.E. // Mol Pharmacol.2009 Jun; 75(6): 133746.

88. Meckley L.M. analysis of the relative effects of VKORC1 and CYP2C9 variants on anticoagulation related outcomes in warfarin-treated patients. / Meckley L.M., Wittkowsky A.K., Rieder M.J., Rettie A.E., Veenstra D.L. // Thromb Haemost. 2008 Aug;100(2):229-239.

89. Mesbah R. Increased Sensitivity to Warfarin After Heart Valve Replacement. / Mesbah R., Taha M BinEsmael, Payne N. et al. // Ann Pharmacother 2006; 40: 397-401.

90. Michaud V. Combination of Phenotype Assessments and CYP2C9-VKORC1 Polymorphisms in the Determination of Warfarin Dose Requirements in Heavily Medicated Patients. / Michaud V., Vanier M.C., Brouillette D., Roy D., Verret L., Noel N., Taillon I., O'Hara G., Gossard D., Champagne M., Goodman K., Renaud Y., Brown A., Phillips M., Ajami A.M., Turgeon J. // Clinical pharmacology & terapeutics - 2008- May. Vol 83, №5 - P 740-748.

91. Morin S. Pharmacogenetics of acenocoumarol pharmacodynamics. / Morin S., Bodin L., Loriot M.A., Thijssen Fffl, Robert A., Strabach S. // Clin Pharmacol Ther 2004;75:403-414.

92. Moyer T.P. Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience. / Moyer T.P., O'Kane D.J., Baudhuin L.M., Wiley C.L., Fortini A., Fisher P.K., Dupras D.M., Chaudhry R., Thapa P., Zinsmeister A.R., Heit J.A. // Mayo Clinic proceedings. 2009 Dec;84(12):1079-94.

93. Oner Ozgon G. VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms are associated with warfarin dose requirements in Turkish patients. / Oner Ozgon G, Langaee TY, Feng H, Buyru N, Ulutin T, Hatemi AC, Siva A, Saip S, Johnson JA. // Eur J Clin Pharmacol. 2008 Sep;64(9):889-94.

94. Ozer N. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements in an adult Turkish population. / Ozer N., Cam N., Tangurek B., Ozer S., Uyarel H., Oz D., Guney M.R., Ciloglu F // Heart Vessels. 2010 Mar;25(2): 155-62.

95. Parrish R.H. Effect of carbamazepine initiation and discontinuation on antithrombotic control in a patient receiving warfarin: case report and review of the literature. / Parrish R.H., Pazdur D.E., O'donnell P.J. // Pharmacotherapy 2006;26(11):1650-1653.

96. Pascussi J.M. "The Expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 Genes: a Tangle of Networks of Nuclear and Steroid Receptors." / Pascussi JM, Gerbal-Chaloin S, Drocourt L, et al. // Biochim Biophys Acta, 2003, 1619(3):243-53.

97. Peyvandi F. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. / Peyvandi F., Spreafíco M., Siboni S.M., Moia M., Mannucci P.M. // Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar; 75(3): 198-203.

98. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23). / Purkins L. // In: 6th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol. 7, (j)3.-P.l 14).

99. Rees A. Dangers of amiodarone and anticoagulant treatment / Rees A. et al. // Brit. Med. J.- 1981.- V. 282.- P. 1756-1757.

100. Reitsma P.H. A CI 173T dimorphism in the VKORCl gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk. / Reitsma P.H., van der Heijden J.F., Groot A.P., Rosendaal F.R. & Buller H.R. A II PLoS Med. 2(10), e312 (2005).

101. Rettie A.E. The Pharmocogenomics of Warfarin Closing. / Rettie A.E., Tai G. // Personalized Medicine Molecular Interventions 2006; 6: 223-227.

102. Rieder M.J. Effect of VKORCl haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. / Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. // N. Engl. J. Med. -2005. - V. 352 (22), Jun 2. - P. 2285-2293.

103. Rothstein M.A. Pharmacogenomics: Social, Ethical, and Clinical Dimensions. / Rothstein M.A., Herbert F., Boehl Chair of Law and Medicine Director. // Published 2003.

104. Ross J.R. Interaction between carbamazepine and warfarin. / Ross J.R., Beeley L. // Br Med J 1980;280(6229): 1415-1416.

105. Ruud E. "Oral Anticoagulation With Warfarin Is Significantly Influenced by Steroids and CYP2C9 Polymoprhisms in Children With Cancer." / Ruud E, Holmstrom H, Bergan S, et al, // Pediatr Blood Cancer, 2008, 50:710-13.

106. Santos P.C. Simultaneous use of amiodarone influences warfarin maintenance dose but is not associated with adverse events. / Santos P.C., Soares R.A., Strunz C.M., Grinberg M., Ferreira J.F., Cesar L.A., Scanavacca M., Krieger J.E., Pereira A.C. // Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. April 2014. -Vol. 20. - No. 4. - P. 376-381.

107. Schalekamp T. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C9*3 carriers. / Conemans J., Bernsen Mj M., de Boer A. // Clin Pharmacol Ther 2004;75:394-402.

108. Schlienger R. Inhibition of phenprocoumon anticoagulation by carbamazepine. / Schlienger R., Kurmann M., Drewe J., Muller-Spahn F., Seifritz E. //EurNeuropsychopharmacol 2000; 10(3):219-221.

109. Schwarz U.E. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. / Schwarz U.E. et al. // N Engl J Med 2008; 358: 999— 1008

110. Sconce E.A. Appraisal of current vitamin K dosing algorithms for the reversal of over-anticoagulation with warfarin: the need for a more tailored dosing regimen. / Sconce E.A., Kamali F. // Eur. J. Haematol. — 2006. — Vol. 77. — N. 6. — P. 457-462.

111. Scordo M.G. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. / Scordo M.G., Pengo V., Spina E., Dahl M.L., Gusella M., Padrini R. // Clin Pharmacol Ther 2002;72:702-710.

112. Scott S.A. CYP2C9*8 is prevalent among African-Americans: implications for pharmacogenetic dosing. / Scott S.A., Jaremko M., Lubitz S.A., Kornreich R., Halperin J.L., Desnick R.J. // Pharmacogenomics. 2009 Aug; 10(8): 1243-55.

113. Sekino K. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. / Sekino K.,

Kubota T., Okada Y., Yamamoto K., Horiuch R., Kimuru K., Iga T. // Eur O Clin Pharmacol. 2003 Nov; 59(8-9):589-92. 1.

114. Shalia KK. Prevalence of VKORC1 and CYP2C9 gene polymorphisms in Indian population and its effect on warfarin response. / Shalia KK, Doshi SM, Parikh S, Pawar PP, Divekar SS, Varma SP, Mehta R, Doctor T, Shah VK, Saranath D. //Assoc Physicians India. 2012 Dec;60:34-8.

115. Silber B.M. Pharmacogenomics. / Silber B.M., Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New Tork N.Y. // New York: Marcel Dekker. 2001.

116. Snaith A. The potential for interaction between warfarin and coprescribed medication. / Snaith A., Pugh L., Simpson C.R., et al. // Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(3):207-12.

117. Stubbins M.J. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus. / Stubbins M.J., Harries L.W., Smith G., Tarbit M.H., Wolf C.R. I I Pharmacogenetics. 1996;6:429-439.

118. Takahashi H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. / Takahashi H. & Echizen, H. // Clin. Pharmacokinet. 40, 587-603 (2001).

119. Takahashi H. Population differences in S-warfarin metabolism between CYP2C9 genotype-matched Caucasian and Japanese patients / Takahashi H., Wilkinson G.R., Caraco Y., Muszkat M., Kim R.B., Kashima T., Kimura S., Echizen P. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Mar. - Vol. 73, №3. -P. 253-63.

120. Takahashi H. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. / Takahashi H., Wilkinson G.R., Nutescu E.A., Morita T., Ritchie M.D., Scordo M.G. // Pharmacogenet. Genomics. — 2006. — Vol. 16. — N. 101. — P. Q10.

121. Takeuchi F. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. / Takeuchi F., McGinnis R., Bourgeois S., Barnes C., Eriksson N., Soranzo N.,

Whittaker P., Ranganath V., Kumanduri V., McLaren W., Holm L., Lindh J., Rane

A., Wadelius M., Deloukas P. // PLoS Genet. 2009 Mar;5(3):el000433.

122. Tassies D. Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation. / Tassies D., Freire C., Pijoan J., Maragall S., Monteagudo J., Ordinas A. // Haematologica 2002;87:1185-1191.

123. Taube J. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of overanticoagulation in patients on long-term treatment. / Taube J., Halsall, D. & Baglin, T. // Blood 96, 1816-1819 (2000).

124. Vahanian A. Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. / Vahanian A., Baumgartner H., Bax J. et al. // Eur Heart J 2007; 28 (2): 230-68.

125. Van de Werf F. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: THE Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). / Van de Werf F et al. // Am Heart J. 2012 Jun;163(6):931-937.

126. Verhovsek M. Quality of anticoagulation and use of warfarin-interacting medications in long-term care: a chart review. / Verhovsek M., Motlagh

B., Crowther M.A. et al. // BMC Geriatrics. 2008; 8:13.

127. Visser L.E. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. / Visser L.E., Schaik R.H., Vliet Mv M., Trienekens P.H., De Smet P.A., Vulto A.G. // Thromb Haemost 2004; 92: 61-66.

128. Yuan H.Y. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity.

/ Yuan H.Y., Chen J.J., Lee M.T. at al. // Human Molecular Genetics, 2005; 14: 1745-1751

129. Yang L. Impact of VKORCl gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement-a systematic review and meta-analysis. / Yang L., Ge W., Yu F., Zhu H. // Thromb Res. 2010 Apr; 125(4):el59-66.

130. Yasar U. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. / Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Dorado P., Lerena A., Sjoqvist F., Eliasson E., Dahl M.L. // Clin. Harmacol-2002.Vol.7 l-P.89-98.

131. Yasar U. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. / Yasar U., Tybring G., Hidestrand M., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Dahl M.L., et al. // Drug Metab Dispos. 2001;29:1051-1056.

132. Yin T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORCl - rationale and perspectives. / Yin T., Miyata T. // Thromb. Res. 2007. -Vol-120, № 1,-P. 1-10.

133. Yun C.H. Oxidation of the angiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes. Role of cytochrome P4503A(4) in formation of the active metabolite EXP3174. / Yun C.H., Lee H.S., Lee H., Rho J.K., Jeong H.G., Guengerich F.P. // Drug Metab Dispos. 1995;23:285-289.

134. Zhang J.W. Inhibition of human liver cytochrome P450 by star fruit juice. / Zhang J.W, Liu Y., Cheng J. et al. // J Pharm Sci 2007;10(4):496-503.

135. ESPIRIT. Oral anticoagulation in patients after cerebral ischemia of arterial origin and risk of intracranial hemorrhage. Stroke. 2003 Jun; 34(6):e45-6.