Эффективность и безопасность применения непрямого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Антонов, Иван Михайлович

• Антонов, Иван Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антонов, Иван Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Место оральных антикоагулянтов непрямого действия в кардиологической практике.

1.2. Традиционный подход к дозированию оральных антикоагулянтов непрямого действия.

1.3. Проблемы при применении оральных антикоагулянтов непрямого действия.

1.4. Генетические факторы, влияющие на терапию оральными антикоагулянтами непрямого действия.

1.5. Алгоритмы дозирования варфарина, учитывающие результаты фармакогенетического тестирования.

1.6. Преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед традиционным.

П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Расходные материалы.

2.3. Буферные растворы.

2.4. Дизайн исследования.

2.5. Определение показателя МНО.

2.6. Выделение геномной ДНК.

2.7. Подбор праймеров для ПЦР.

2.8. Амплификация ДНК.

2.9. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.10. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.11. Статистическая обработка результатов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование.

3.2. Выбор алгоритма дозирования варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирования для его последующего использования в проспективном исследовании.

3.3. Сопоставление частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина с помощью фармакогенетического и традиционного подходов.

3.4. Сопоставление частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции между группой с использованием фармакогенетического подхода к дозированию варфарина и группой традиционного подхода для пациентов с «функционально-дефектными» аллелями генов СУР2С9 и УКОЯС1.

3.5. Сопоставление частоты развития кровотечений при применении варфарина с помощью фармакогенетического и традиционного подходов.

3.6. Сопоставление частоты развития кровотечений между группой с использованием фармакогенетического подхода к дозированию варфарина и группой традиционного подхода для пациентов с «функционально-дефектными» аллелями генов СУР2С9 и

ГКОЛС1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения непрямого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования»

Тромботические осложнения являются одной из главных причин смертности и инвалидизации, приносящих огромный экономический ущерб государству. Наблюдается рост числа больных с высоким риском этих осложнений. Применение лекарственных средств (JIC) из группы оральных антикоагулянтов непрямого действия (АКНД) является единственным и безальтернативным методом длительной амбулаторной профилактики тромбозов — доказана их эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией и, прежде всего, ишемического инсульта [Framingham, 2003]. Терапия АКНД снижает риск всех инсультов в среднем на 62%. Доказано преимущество терапии АКНД с точки зрения профилактики первичных и повторных тромбоэмболий [Ederhy, 2004].

Терапия АКНД крайне важна пациентам с протезами клапанов сердца, высокий риск тромбоэмболических осложнений у которых резко возрастает при фибрилляции предсердий. Показано, что снижение риска тромбоэмболических осложнений при терапии АКНД составляет 75%. [Cannegieter, 2004]. При этом обнаружено, что потребность в терапии АКНД увеличивается с возрастом, также как и риск возникновения тромбозов.

Подбор индивидуальной дозы АКНД и дальнейшее поддержание необходимого уровня коагуляции достигается при помощи лабораторного контроля терапии. В настоящее время утвердился метод контроля показателя международного нормализованного отношения (MHO) [Kirkwood, 1983]. Этот метод основан на доказанной взаимосвязи показателя MHO с эпизодами гипокоагуляции у лиц, принимающих АКНД.

Несмотря на всю точность лабораторного контроля и наличие схем тщательного подбора дозы, главной опасностью при назначении АКНД остается возможность развития кровотечений. Геморрагии возникают с частотой до 26%, из них «большие» (т.е. приводящие к смерти, госпитализации или ее продлению) в т.ч. фатальные - до 4,2% [Fihn, 1993]. Из 700 тыс. пациентов с мерцательной аритмией, получающих варфарин ежедневно, у 17 тыс. развиваются кровотечения, которые в 4 тыс. случаев приводят к летальному исходу [Lipton, 2003]. Риск развития кровотечений напрямую зависит от уровня MHO и возрастает в 1,37 раза с каждыми 0,5 единицы его повышения [Gorter, 1999]. При этом бессимптомное повышение MHO может происходить не только на этапе насыщения АКНД, но и при длительном применении [Панченко Е.П., 2001]. Поэтому актуальным представляется изучение факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к АКНД. Одним из таких факторов являются генетические особенности пациента.

Большинство АКНД метаболизируются изоферментами цитохрома Р-450 CYP2C9. Для данного белка известны альтернативные изоформы CYP2C9*2 и CYP2C9*3), характеризующиеся значительным снижением активности [Yin, 2006]. Другим важным генетическим фактором, обуславливающим изменение индивидуального ответа пациента на терапию АКНД, является генетический полиморфизм 1-й субъединицы витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) - молекулы-мишени всех АКНД.

Предполагается, что использование персонализованного подхода, основанного на результатах фармакогенетического тестирования, к дозированию АКНД может способствовать снижению риска геморрагических осложнений [Schwarz, 2006]. Очевидно, что внедрение подобного подхода позволит более широко применять АКНД у нуждающихся в них пациентов, за счет повышения безопасности лечения данными препаратами. При всей важности вопроса, его практическая реализация не возможна без получения результатов проспективных исследований, подтверждающих преимущества фармакогенетического подхода к подбору индивидуальной дозы варфарина перед традиционным, которые не проводились ранее у российских пациентов.

Цель исследования: оценка преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию АКНД варфарина по сравнению с традиционным методом с целью повышения эффективности и безопасности его применения у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования:

1. На основании результатов ретроспективного исследования выбрать оптимальный для российских пациентов алгоритм дозирования варфарина, основанный на результатах фармакогенетического тестирования.

2. Сопоставить частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при использовании фармакогенетического алгоритма дозирования варфарина и традиционного метода подбора дозы у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

3. Сопоставить частоты кровотечений при использовании фармакогенетического алгоритма дозирования варфарина и традиционного метода подбора дозы у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

4. Выявить предпосылки для совершенствования фармакогенетического алгоритма дозирования варфарина у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Научная новизна. Впервые проведен анализ известных фармакогенетических подходов к расчету начальной дозы варфарина, применительно к российским пациентам, на основании которого был выбран оптимальный алгоритм. Впервые фармакогенетический алгоритм дозирования варфарина применен в отечественной клинической практике в условиях многопрофильного стационара, при этом показаны его преимущества в плане поддержания более стабильного уровня гипокоагуляции и снижения частоты кровотечений. Впервые проанализированы ассоциации генетического полиморфизма СУР2С9 и УК(ЖС1 с величиной поддерживающей дозы и частотой развития чрезмерной гипокоагуляции, что является предпосылкой к совершенствованию фармакогенетического алгоритма дозирования варфарина.

Практическая значимость работы. Разработаны клинические рекомендации по дозированию варфарина, учитывающего также тендерные, антропометрические характеристики, данные анамнеза, сопутствующие заболевания и возможные взаимодействия варфарина с другими ЛС. Продемонстрированные преимущества дозирования варфарина на основе фармакогенетического тестирования создали предпосылки для внедрения данного подхода в систему здравоохранения России.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Антонов, Иван Михайлович

выводы

Для российских больных оптимальным фармакогенетическим подходом к расчету начальной дозы варфарина является алгоритм Gage et al.: для нее обнаружена наиболее сильная по сравнению с другими алгоритмами корреляционная связь между расчетными и реально подобранными дозами варфарина (г=0,887, р<0,0001).

Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции развивались реже при применении фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению со стандартным методом дозирования варфарина: 17,1% vs 56,4% (р=4,1><10-7), соответственно.

Кровотечения развивались реже при применении фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению со стандартным методом дозирования варфарина: 4% vs 18% (р=0,009), соответственно.

При применении фармакогенетического подхода к дозированию варфарина сохраняется ассоциация полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, что создает предпосылки к совершенствованию фармакогенетического алгоритма Gage et al.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения безопасности и достижения стабильного терапевтического эффекта при терапии варфарином необходимо проводить фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 и VKORC1.

2. Рассчитывать начальную дозу варфарина у российских пациентов следует по алгоритму Gage et al. (on-line калькулятор, www.warfarindosing.org).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антонов, Иван Михайлович, 2009 год

1. Баркаган З.С., БуевичЕ.И., Тимошенко Е.А. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам непрямого действия. // Тер. Архив.— 1995.— Т. 67.— №7. — С. 57-52.

2. Баркаган З.С. МомотА.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // Ньюдиамед. — 2001.

3. Дземешкевич C.JI, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца. // РМЖ. — 2001. — Т. 9. — №10.

4. Козлова Т.В. Контроль за лечением оральными антикоагулянтами. // Фарматека. — 2007. — Т. 3. — №66.

5. Колчанов H.A. Регуляция транскрипции генов эукариот: базы данных и компьютерный анализ. // Молекулярная биология. — 1997. — Т. 31. — С. 581-583.

6. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Гэотар-медиа, 2004.

7. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм. — 2004. — 144. с.

8. Кукес В.Г., Сычёв Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции. Клинико-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии. М.: 2006.

9. Левин Б.Р. Теория случайных процессов и ее применение. М.: Госэнергоиздат. — 1959.

10. Леопольд А. Бернсайт Анализ финансовой отчетности. Финансы и статистика, 2001.

11. Макацерия А.Д., БецадзеВ.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-х, 2003.

12. Матвеев В.Н., Матюшкин-Герке A.A. Курс математики, ч. 1. М.: Наука.

13. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М.: МИА, 2007. — 144 с.

14. Ратнер В.А. Концепция молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: НГУ, 1993. — 117 с.

15. Ратнер В.А., Жарких A.A., Колчанов H.A. Проблемы теории молекулярной эволюции. М.: Наука., 1985. — 263 с.

16. Рейхман У.Дж. Применение статистики. 1969.

17. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 303 с.

18. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: Гэотар-медиа, 2007.

19. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Литтерра, 2006.

20. Aithal G.P., Day С.Р., Kesteven Р.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. // Lancet. — 1999.—Vol.353. —N. 9154. —P. 717-719.

21. Allabi A.C., Gala J.L., Horsmans Y. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDR1) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black Beninese population. // Pharmacogenetics and genomics. — 2005. — Vol. 15.—N. 11. —P. 779-786.

22. Benusiglio P.R., Desmeules J., de Moerloose P., Dayer P. Oral anticoagulation and pharmacogenetics: importance in the clinical setting. // Rev. Med. Suisse. — 2007.— Vol. 3.— N. 124.— P. 2030, 2033-2034, 2036.

23. Bialy D., Lehmann M.N., Schumacher D.N. Hospitalization for arrhythmias in the United States: importance of atrial fibrillation. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — Vol. 19. — P. 41.

24. Blaisdell J., Jorge-Nebert L.F., Coulter S. et al. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. II Pharmacogenetics. — 2004. — Vol. 14. — N. 8. — P. 527-537.

25. Bodin L., Horellou M.H., Flaujac C., Loriot M.A., Samama M.M. A vitamin К epoxide reductase complex subunit1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance. // J. Thromb. Haemost.— 2005.— Vol.3.— N. 7. —P. 1533-1535.

26. Brenner S.S., Herrlinger C., DilgerK., MurdterTJB., Hofmann U., Marx C., et al. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. // Clin. Pharmacokinet.— 2003.— Vol.42.— P. 283-292.

27. Brockmoller J., TzvetkovM.V. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. // European journal of clinical pharmacology. — 2008. — Vol. 64. —N. 2. —P. 133-157.

28. CainD., Hutson S.M., WallinR. Assembly of the warfarin-sensitive vitamin K 2,3-epoxide reductase enzyme complex in the endoplasmic reticulum membrane. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — N. 46. — P. 29068-29075.

29. Carlquist J.F., McKinney J.T., Nicholas Z.P. et al. Rapid melting curve analysis for genetic variants that underlie interindividual variability in stable warfarin dosing. // J. Thromb. Thrombolysis. — 2008. — Vol. 26. — N. 1. — P. 1-7.

30. Caldwell M.D., BergR.L., Zhang K.Q. etal. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. // Clinical medicine & research. — 2007.— Vol. 5. — N. 1. —P. 8-16.

31. Chen K., Wang R., Wen S.Y., Li J., Wang S.Q. Relationship of P450 2C9 genetic polymorphisms in Chinese and the pharmacokinetics of tolbutamide. // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. — 2005.—Vol. 30.—N. 3. — P. 241-249.

32. ChoHJ., SohnK.H., ParkH.M. etal. Factors affecting the interindividual variability of warfarin dose requirement in adult Korean patients. // Pharmacogenomics. — 2007. — Vol. 8. — N. 4. — P. 329-337.

33. Copland M., Walker I.D., Campbell R. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation. // Arch Intern Med. 2001.- Vol. 161.-N. 17.-P. 2125-2128.

34. Crawford D.C., Ritchie M.D., RiederMJ. Identifying the genotype behind the phenotype: a role model found in VKORC1 and its association with warfarin dosing. // Pharmacogenomics. — 2007. — Vol. 8. — N. 5. — P. 487-496.

35. Daly A.K., Aithal G.P. Genetic regulation of warfarin metabolism and response. // Semin. Vase. Med.— 2003.— Vol. 3. — N. 3. — P. 231-238.

36. D'AndreaG., D'Ambrosio R.L., DiPernaP., ChettaM., Santacroce R., Brancaccio V. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. // Blood. — 2005. — Vol. 105. —P. 645-649.

37. Dijk K.N., Plat A.W., van Dijk A.A. et al. Potential interaction between acenocoumarol and diclofenac, naproxen and ibuprofen and role of CYP2C9 genotype. // Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 91.—N. 1.—P. 95-101.

38. Emery R.W., Emery A.M., RaikarG.V., Shake J.G. Anticoagulation for mechanical heart valves: a role for patient based therapy. // J. Thromb. Thrombolysis. — 2008. — Vol. 25.—N. 1.—P. 18-25.

39. Fihn S.D., McDommelM., Matin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. // Ann Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. — N. 7. — P. 511-520.

40. Gaedigk A., Casley W.L., Tyndale R.F., Sellers E.M., Jurima-RometM., LeederJ.S. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2001.— Vol.79. — N. 10.— P. 841-847.

41. Gage B.F. et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). // Am. Heart J. — 2006.

42. Gage B.F., Eby C.S. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. // J. Thromb. Thrombolysis. — 2003.

43. Gage B.F., Lesko LJ. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. // J. Thromb. Thrombolysis. — 2008. — Vol. 25. — N. 1. — P. 45-51.

44. GeisenC., WatzkaM., SittingerK. et al. VKORC1 haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnicalvariability of oral anticoagulation. // Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 94. — N. 4. — P. 773-779.

45. Gellekink H., den Heijer M., Kluijtmans L.A., Blom H.J. Effect of genetic variation in the human S-adenosylhomocysteine hydrolase gene on total homocysteine concentrations and risk of recurrent venous thrombosis. // PMID: 15241484.

46. GoodstadtL., PontingC.P. Vitamin K epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism. // Trends Biochem. Sci. — 2004. — Vol. 29. — N. 6. — P. 289-292.

47. Gorter J.W. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. // Neurology.— 1999.

48. Herman D., Locatelli I., Grabnar I. et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. // The pharmacogenomics journal.— 2005.— Vol.5.— N. 3.— P. 193-202.

49. Imai J., IeiriL, MamiyaK. et al. Polymorphism of the cytochrome P450 (CYP) 2C9 gene in Japanese epileptic patients: genetic analysis of the CYP2C9 locus. // Pharmacogenetics. — 2000. —Vol. 10.—N. 1. —P. 85-89.

50. Itoh S., Onishi S. Developmental changes of vitamin K epoxidase and reductase activities involved in the vitamin K cycle in human liver. // Early Hum. Dev. — 2000. — Vol. 57. — N. 1. —P. 15-23.

51. Jiang N.X., Song J., Xu B. Vitamin K epoxide reductase complex 1 gene polymorphism and warfarin dose requirement in Chinese patients. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.—2007. — Vol. 35. — N. 7. — P. 652-654.

52. Kamali F. Genetic influences on the response to warfarin. I I Curr. Opin. Hematol. — 2006. — Vol. 13. — N. 5. — P. 357361.

53. Kastor J.A. Arrhythmias. Philadelphia: W.B. Saunders company. — 1994. — P. 25-124.

54. KerrJ.S., LiH.Y., WexlerR.S. et al. The characterization of potent novel warfarin analogs. // Thromb. Res.— 1997.— Vol. 88. — N. 2. — P. 127-136.

55. Kessler P. Pharmacogenetics of warfarin. // Vnitrni lekarstvi. — 2006. — Vol. 52. — P. 31-34.

56. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S., Edeki T., Blaisdell J., Goldstein J.A. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11.—N. 9. — P. 803-808.

57. Kimura R., Miyashita K., Kokubo Y. et al. Genotypes of vitamin K epoxide reductase, gamma-glutamyl carboxylase, and cytochrome P450 2C9 as determinants of daily warfarin dose in Japanese patients. // Thromb. Res. — 2007. — Vol. 120. — N.2. —P. 181-186.

58. Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I. et al. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. // Pharmacogenetics. — 2002. — Vol. 12.—N. 2. —P. 101-109.

59. Kirchheiner J., Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 77. — N. 1. — P. 1-16.

60. Kirchheiner J., Brockmoller J., Meineke I. et al. Impact of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose response in healthy volunteers. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 71. — N. 4. — P. 286-296.

61. Kirchheiner J., Meineke I., MullerG. et al. Influence of CYP2C9 and CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of nateglinide in genotyped healthy volunteers. .// Clinical pharmacokinetics. — 2004. — Vol. 43. —N. 4. — P. 267-278.

62. Kirchheiner J., StormerE., Meisel C., SteinbachN., Roots I., Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. // Pharmacogenetics. —2003. —Vol. 13.—N. 8. —P. 473^180.

63. Kohnke H., Sorlin K., Granath G., Wadelius M. Warfarin dose related to apolipoprotein E (APOE) genotype. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2005.

64. Krynetskiy E., McDonnell P. Building individualized medicine: prevention of adverse reactions to warfarin therapy. //

65. J.Pharmacol. Exp. Ther.— 2007.— Vol.322.— N. 2.— P. 427—434.

66. LalS., JadaS.R., XiangX., Lim W.T., LeeEJ., ChowbayB. Pharmacogenetics of target genes across the warfarin pharmacological pathway. // Clinical, pharmacokinetics. — 2006. —Vol.45.—N. 12. —P. 1189-1200.

67. Lee S.C., Ng S.S., Oldenburg J. et al. Interethnic variability of warfarin maintenance requirement is explained by VKORC1 genotype in an Asian population. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. —Vol. 79.—N.3. —P. 197-205.

68. Li T., Lange L.A., Li X. et al. Polymorphisms in the VKORC1 gene are strongly associated with warfarin dosage requirements in patients receiving anticoagulation. // J. Med. Genet. — 2006. — Vol. 43. — N. 9. — P. 740-744.

69. LiptonP. Pharmacogenetics: the ethical issues. // Pharmacogenomics J. — 2003. — Vol. 3. —P. 14-16.

70. LoebsteinR., DvoskinL, HalkinH. et al. A coding VKORC1 Asp36Tyr polymorphism predisposes to warfarin resistance. // Blood. — 2007. — Vol. 109. — N. 6. — P. 2477-2480.

71. LoebsteinR., VecslerM., KurnikD. et al. Common genetic variants of microsomal epoxide hydrolase affect warfarin dose requirements beyond the effect of cytochrome P450 2C9. // Clin. Pharmacol. Ther. —2005. — Vol. 77. — N. 5. — P. 365-372.

72. Loriot M.A., Beaune P. Vitamin K epoxide reductase: Fresh blood for oral anticoagulant therapies. // Rev. Med. Interne. — 2006. — Vol. 27. — N. 12. — P. 979-982.

73. LoriotM.A., BeauneP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: individualized drug treatment for more efficacy and safety. // Rev. Prat. — 2007. — Vol. 57. — N. 12. — P. 1281-1286.

74. Mann M.W., Pons G. Various pharmacogenetic aspects of antiepileptic drug therapy: a review. // CNS drugs. — 2007. — Vol. 21. —N. 2. —P. 143-164.

75. Marsh S., McLeod H.L. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. // Hum. Mol. Genet. — 2006. — Vol. 15 Spec N. 1. —P. R89-93.

76. Martin J.H., Begg E J., Kennedy M.A., Roberts R., Barclay M.L. Is cytochrome P450 2C9 genotype associated with NSAID gastric ulceration? // British journal of clinical pharmacology. —2001.—Vol. 51.—N. 6. —P. 627-630.

77. Hillman M.A., Wilke R.A., Caldwell M.D., Berg R.L., Glurich I., Burmester J.K. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype. // Pharmacogenetics. -2004. Vol. 14. - N. 8. - P. 539-47.

78. Millican E.A., Lenzini P.A., Milligan P.E. et al. Genetic-based dosing in orthopedic patients beginning warfarin therapy. // Blood. —2007. —Vol. 110.—N. 5. —P. 1511-1515.

79. MomaryK.M., Shapiro N.L., VianaM.A., NutescuE.A., Helgason C.M., Cavallari L.H. Factors influencing warfarin dose requirements in African-Americans. // Pharmacogenomics. — 2007. —Vol. 8.—N. 11. —P. 1535-1544.

80. MoridaniM., FuL., SelbyR., Francisco Y., Tatjana S. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. // Clinical Biochemistry. —2006. —Vol. 39. — P. 606-612.

81. Ndegwa S. Pharmacogenomics and warfarin therapy. // Issues Emerg Health Technol. — 2007. — N. 104. — P. 1-8.

82. Nussbaum R.L., Mclnnes R.R., WillardH.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 7th ed. Nussbaum, Mclnnes, Willard: Saunders / Elsevier. — 2007.

83. Oldenburg J., Bevans C.G., Muller C.R., Watzka M. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle. // Antioxid Redox Signal. — 2006. — Vol. 8.—N. 3-4. —P. 347-353.

84. Oldenburg J., WatzkaM., Rost S., MullerC.R. VKORC1: molecular target of coumarins. // J. Thromb Haemost. — 2007. —Vol. 5 Suppl 1. —P. 1-6.

85. Osman A., Enstrom C., Lindahl T.L. Plasma S/R ratio of warfarin co-varies with VKORC1 haplotype. // Blood Coagul Fibrinolysis.—2007. —Vol. 18.—N. 3. —P. 293-296.

86. PelzH.J., Rost S., HuenerbergM. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents. // Genetics. Published Articles Ahead of Print: May 6. - 2005.

87. PeyvandiF., SpreaficoM., Siboni S.M., MoiaM., Mannucci P.M. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 75.—N. 3. —P. 198-203.

88. Reitsma P.H., van der Heijden J.F., Groot A.P., Rosendaal F.R., Buller H.R. A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk. // PLoS Med.—2005. —Vol.2.—N. 10. —P. 312.

89. RettieA.E., FarinF.M., BeriN.G., Srinouanprachanh S.L., Rieder M.J., Thijssen H.H. A case study of acenocoumarol sensitivity and genotype-phenotype discordancy explained by combinations of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9. II

90. British journal of clinical pharmacology. — 2006. — Vol. 62. — N. 5. —P. 617-620.

91. Rettie A.E., Tai G. The pharmocogenomics of warfarin: closing in on personalized medicine. // Mol. Interv. — 2006. — Vol. 6. — N. 4. — P. 223-227.

92. RiederMJ., Reiner A.P., GageB.F. etal. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. // N.Engl. J. Med.— 2005.— Vol.352.— N.22.— P. 22852293.

93. RiederMJ., Reiner A.P., Rettie A.E. Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) tagSNPs have limited utility for predicting warfarin maintenance dose. // J. Thromb. Haemost. — 2007. — Vol. 5. — N. 11. — P. 2227-2234.

94. Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V. et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. // Nature.— 2004.— Vol.427.— N. 6974. —P. 537-541.

95. SandersonS., Emery J., PhilD. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients // A HuGEnet™ systematic review and meta-analysis. // Genet Med. 2005. - Vol. 7. -N. 2. - P. 97-104.

96. Schalekamp T., BrasseB.P., RoijersJ.F. etal. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 80. — N. 1. — P. 1322.

97. Sconce E.A., Daly A.K., Khan T.I., Wynne H.A., KamaliF. APOE genotype makes a small contribution to warfarin dose requirements. // Pharmacogenetics and genomics. — 2006. — Vol. 16.—N. 8.—P. 609-611.

98. Sconce E.A., Kamali F. Appraisal of current vitamin K dosing algorithms for the reversal of over-anticoagulation with warfarin: the need for a more tailored dosing regimen. // Eur. J. Haematol. — 2006. — Vol. 77. — N. 6. — P. 457-462.

99. SconceE.A., KhanT.I., WynneH.A. etal. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for anew dosing regimen. // Blood. — 2005. — Vol. 106. — N. 7. — P. 2329-2333.

100. Scordo M.G., Caputi A.P., D'Arrigo C., FavaG., Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population. // Pharmacol. Res. — 2004. — Vol. 50. — N. 2. — P. 195-200.

101. Shon J.H., Yoon Y.R., Kim K.A., Lim Y.C., Lee K.J., Park J.Y. Effects of CYP2C19 and CYP2C9 genetic polymorphisms on the disposition of and blood glucose lowering response to tolbutamide in humans. // Pharmacogenetics. — 2002. — Vol. 12. —P. 111-119.

102. SiguretV. Impact of pharmacogenetics on interindividual variability in the response to vitamin K antagonist therapy. // Pathol. Biol. (Paris) . — 2007. — Vol. 55. — N. 6. — P. 295298.

103. Stafford D.W. The vitamin K cycle. // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3.—N. 8. —P. 1873-1878.

104. Sullivan P.W., Arant T.W., Ellis S.L., Ulrich H. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. // Pharmacoeconomics.— 2006.— Vol.24.— N. 10.— P.1021-1033.

105. Sullivan-Klose T.H., GhanayemB.I., BellD.A. etal. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. // Pharmacogenetics.— 1996.—. Vol.6.— N. 4. — P. 341-349.

106. SychovD.A., Kropacheva E.S., Ignat'evI.V. etal. Pharmacogenetics of indirect anticoagulants: value of genotype for improvement of efficacy and safety of therapy. // Kardiologiia. — 2006. — Vol. 46. — N. 7. — P. 72-77.

107. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. // Blood. — 2000. —Vol. 96.—N. 1816. —P. Q9.

108. Thijssen H.H., Drittij-Reijnders M.J. Vitamin K metabolism and vitamin K1 status in human liver samples: a search for interindividual differences in warfarin sensitivity. // Br. J. Haematol. — 1993. — Vol. 84. — N. 4. — P. 681-685.

109. Thompson C.A. Ximelagatran data fail to impress FDA. // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2004.— Vol.61. — N.23.— P. 2472, 2474-2475, 2480.

110. Tie J.K., Nicchitta C., von Heijne G., Stafford D.W. Membrane topology mapping of vitamin K epoxide reductase by in vitrotranslation / cotranslocation. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280.—N. 16. —P. 16410-16416.

111. Veenstra D.L., You J.H., Rieder M.J. et al. Association of Vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) variants with warfarin dose in a Hong Kong Chinese patient population. // Pharmacogenetics and genomics.— 2005.— Vol.15.— N. 10. —P. 687-691.

112. VerstuyfitC., Robert A., Morin S. et al. Genetic and environmental risk factors for oral anticoagulant overdose. // European journal of clinical pharmacology.— 2003.— Vol. 58.—N. 11. —P. 739-745.

113. Wadelius M., ChenL.Y., Downes K., Ghori J., HuntS., Eriksson N. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. // Pharmacogenomics J. — 2005. — Vol. 5. — P. 262-270.

114. Wadelius M., ChenL.Y., Eriksson N. etal. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. //Hum. Genet. —2007.—Vol. 121.—N. 1.—P. 23-34.

115. Wadelius M., PirmohamedM. Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. // The pharmacogenomics journal. — 2007. — Vol. 7. — N. 2. — P. 99-111.

116. Wadelius M., Sorlin K., Wallerman O., Karlsson J., Yue Q.Y., Magnusson P.K. Warfarin sensitivity related to CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) and other factors. // Pharmacogenomics J. 2004. - Vol. 4. - N. 1. - P. 40-8.

117. Wen M.S., LeeM., Chen J.J. etal. Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 84. — N. 1.—P. 83-89.

118. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E., Kannel W.B. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. // Neurology.— 1978.— Vol. 28. — N. 10. — P. 973-977.

119. Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — rationale and perspectives. // Thromb. Res. — 2007. — Vol. 120.—N. 1. —P. 1-10.

120. You J.H., Tsui K.K., Wong R.S., Cheng G. Potential clinical and economic outcomes of CYP2C9 and VKORC1 genotype-guided dosing in patients starting warfarin therapy. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 86. — N. 5. — P. 540-547.

121. Yuan H.Y., Chen J.J., Lee M.T. et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with interindividual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. // Hum. Mol. Genet. — 2005.— Vol. 14.— N. 13.— P. 17451751.