Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Грищенко, Наталья Дмитриевна

• Грищенко, Наталья Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грищенко, Наталья Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тромбоэмболические осложнения у больных мерцательной аритмией.

1.1.1. Оценка риска инсульта и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий.

1.1.2. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

1.2. Современные основы терапии пероральными непрямыми антикоагулянтами.

1.2.1. Фармакоэпидемиология потребления антикоагулянтов для приёма внутрь в мире.

1.2.2. История открытия фениндиона: химическая структура, основные свойства.

1.2.3. Другие стороны влияния фениндиона на организм.

1.2.4. Механизм действия непрямых антикоагулянтов.

1.2.5. Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами.

1.2.6. Дозирование пероральных непрямых антикоагулянтов.

1.2.7.Осложнения при лечении непрямыми антикоагулянтами.

1.2.8.Тактика врача при передозировке пероральных антикоагулянтов.

1.3. Персонализированная фармакотерапия.

1.3.1 Персонализация применения ЛС.

1.3.2. Фармакогенетический метод.

1.3.3. Цитохром Р450 2С9.

1.3.4. Витамин К-эпоксид редуктаза.

1.4. Компьютерное прогнозирование особенностей биотрансформации лекарственных препаратов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Методы исследования. Определение МНО, носительства полиморфных маркёров генов СУР2С9 и УКОЯС1.

2.4. Компьютерный прогноз взаимодействия фениндиона с цитохромами Р450.

2.5. Фармакоэпидемиологический анализ продаж антикоагулянтов для приёма внутрь.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Фармакоэпидемиологический анализ антикоагулянтов для приёма внутрь за период с 2006 по 2010 гг.

3.2. Сопоставление наличия в генотипе пациентов полиморфных маркёров генов СУР2С9 и УКОЯС1 с уровнем подобранной дозы фениндиона.

3.3. Сопоставление наличия в генотипе пациентов полиморфных маркёров генов СУР2С9 и УКОЯС1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечением при применении фениндиона.

3.4. Клиническая эффективность и безопасность применения фениндиона у больных с фибрилляцией предсердий: скорость достижения терапевтической гипокоагуляции, побочные эффекты.

3.5. Компьютерное предсказание взаимодействия фениндиона с изоформами цитохрома Р450.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий»

Фибрилляция предсердий - состояние, которое ассоциируется со значительным риском тромбоэмболических осложнений, особенно инсульта.

Достижения медицинской науки в разработке и совершенствовании антиагрегантной, тромболитической, антикоагулянтной терапии, а также хирургического лечения тромбозов, позволяют спасти от летальных осложнений и вернуть к активной жизни большое количество пациентов. Одну из главных ролей в первичной и вторичной профилактике тромбозов играют пероральные (непрямые) антикоагулянты (HAK). Это делает актуальными проблемы оптимизации лечения пероральными антикоагулянтами путём контроля антикоагулянтной терапии, стандартизации лабораторной диагностики, предотвращения и лечения неблагоприятных побочных реакций, наиболее частыми и опасными из которых являются генерализованные кровотечения, возникающие с частотой 1,5-5 на каждые 100 пациентов в год [Козлова Т.В., 2003 г.]. Вероятность как кровотечений, так и тромбоэмболий увеличивается, в частности, с возрастом пациентов. [М. Torn, W. L. Bollen, F. J. van der Meer et al., 2005].

Очевидно, что безопасность лекарственных средств (JIC) зависит от индивидуальных особенностей организма, поэтому их применение требует персонализированного подхода к каждому конкретному человеку. Подобный адресный подход, лежащий в основе персонализированной медицины, позволит не только повысить безопасность медикаментозного лечения, но и сократить расходы на коррекцию нежелательных реакций. В настоящее время наиболее близким к клинической практике направлением развития персонализированной медицины является персонализированный выбор JIC на основе изучения генетических особенностей пациентов, или фармакогенетический подход к медикаментозной терапии [Gardiner S. J. et al., 2005].

Наряду с варфарином в настоящее время в Европе, в том числе и в России, для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений применяется фениндион. Необходимая конкретному больному доза фениндиона зависит от многих параметров: возраста, индекса массы тела, диеты, наличия сопутствующих заболеваний и их медикаментозного лечения, этнической принадлежности, индивидуальных генетических особенностей и др. [J. Ansell et al., 2004].

Современная медицинская наука относит индивидуальные генетические особенности к числу важнейших факторов, определяющих лекарственный ответ организма на воздействие большинства НАК [Сычёв Д.А. и др., 2007]. В настоящий момент пристальное внимание исследователей привлекает генетический полиморфизм белков системы биотрансформации JTC и молекул-мишеней JIC, а также регуляторно связанных с ними структур [R. Montes et al., 2006].

Большинство НАК метаболизируются преимущественно изоформой 2С9 (CYP2C9) системы цитохрома Р450. У данного белка существуют альтернативные изоформы, образованные аминокислотными заменами, и ассоциированные с изменением эффективности его работы. Эти изоформы кодируются соответствующими аллелями (так называемым «множественным аллелизмом»), существование которых обусловлено генетическим полиморфизмом [Середенин С. Б., 2004; Kamali F., 2006]. Поэтому можно предположить, что, с точки зрения персонализированной медицины, наиболее важным для клинического применения будет учёт однонуклеотидных полиморфных маркёров CYP2C9. У европеоидов наиболее клинически значимы полиморфные маркёры CYP2C9*2 (144Cys35911e) и CYP2C9*3 (144Arg359Leu), наличие которых в генотипе ведёт к снижению метаболической активности цитохрома CYP2C9 на соответственно на 30% и 80%. [M. Wadelius et al., 2009; M. S. Wen et al., 2008].

Полиморфные маркёры гена CYP2C9 хорошо изучены. Методики индивидуализации фармакотерапии некоторыми НАК на основе идентификации полиморфных маркёров CYP2C9*2 и CYP2C9*3 разработаны для различных этнических групп, и в настоящее время во всем мире ведётся активная работа по внедрению их в клиническую практику [J. Blaisdell и соавт., 2004].

Согласно результатам многих исследований, вторым по значимости геном, связанным с механизмом действия кумаринов, является локус, кодирующий первую субъединицу белкового комплекса - витамин К-эпоксид редуктазы (VKORC1). В ряде работ показано, что у европейцев с необходимостью применения низких доз кумаринов ассоциирован ряд однонуклеотидных полиморфизмов гена VKORC1 [В. JI. Загорская и соавт, 2008; P. R. Benusiglio et al.,2007; G. D'Andréa et al., 2005; J. Oldenburg et al., 2007].

На настоящее время в исследованиях на российских выборках пациентов обнаружена зависимость уровня необходимой дозы HAK от генотипа пациента только для варфарина [Ю. А. Михеева, Е. С. Кропачева, И. В. Игнатьев и др., 2008; Р. Kessler, 2006]. Подобные работы проводились французскими учёными в 2011 г. и с производными индандиона, в частности флуиндионом, и было выявлено значительное влияние полиморфных маркёров генотипа VKORC1 на метаболизм этого препарата, в то время как полиморфизмы CYP2C9 и CYP4F2 генотипов оказались менее определяющими [К. Lacut, Е. Ayme-Dietrich, L Gourhant et al., 2011]. В январе 2012 года появились также данные о влиянии фенотипа CYP1A2 на метаболизм флуиндиона [Verstuyft С, Delavenne X, Rousseau A et al., 2012].

В РФ из ряда индандионовых препаратов зарегистрирован и применяется только фениндион. На российской популяции пациентов в отношении этого препарата фармакогенетических исследований ранее не выполнялось, хотя фениндион в настоящее время является практически единственной финансово не затратной альтернативой кумариновым производным, в случае индивидуальной непереносимости последних.

Цели и задачи исследования.

Цель исследования - определить влияние полиморфизма генов

СУР2С9 и УКСЖС1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) Оценить место фениндиона в структуре потребления антикоагулянтов для приема внутрь в России по данным продаж в БОБ в период с 2006 по 2010 гг.

2) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2С9, УКОЯСЛ и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.

3) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2С9, УКОЯС1 и развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

4) С помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации с участием изоферментов цитохромов Р-450 (исследование т зШсо), обосновать полученные данные по влиянию полиморфизма СУР2С9 на антикоагулянтое действие фениндиона.

Научная новизна. Впервые в РФ проведена комплексная оценка ассоциации между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2С9, VK.OR.Cl и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при применении этого препарата. Впервые установлено отсутствие влияния полиморфных маркеров гена СУР2С9 на выбор терапевтической дозировки фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при его назначении. Впервые доказана сопряженность между носительством генотипов по полиморфным маркерам гена УКОЯС1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий: в ряду генотипов ОС>ОА>АА подобранная доза достоверно снижается. Впервые клинические данные, полученные путём наблюдений и лабораторных исследований, подтверждены с помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации фениндиона с участием изоферментов цитохромов Р-450.

Практическая значимость. По результатам исследования предполагается, что пациенты, носители полиморфных маркёров АА гена УСХЖСІ, в процессе профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий требуют меньшей стартовой и поддерживающей дозы фениндиона. Также выявлено отсутствие связи метаболизма фениндиона с СУР2С9, что может повлиять на терапевтический выбор фениндиона среди непрямых антикоагулянтов в случае необходимости применения их комбинации с лекарственными средствами-субстратами цитохрома Р450 2С9 больным с фибрилляцией предсердий.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной межкафедральной научно-практической конференции сотрудников кафедры внутренних болезней № 1, кафедры внутренних болезней № 2 медицинского факультета, кафедры клинических дисциплин Института последипломного медицинского образования, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России от 15.09.2011г.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Грищенко, Наталья Дмитриевна

выводы

1. С 2006 по 2010 гг. фениндион устойчиво занимает второе место после варфарина по продажам среднесуточных доз (ОББв) на территории РФ.

2. Носительство генотипов по полимофным маркёрам гена СУР2С9 у больных с фибрилляцией предсердий не ассоциировано с выбором терапевтической дозировки фениндиона. Носительство генотипов по полимофным маркёрам гена УСОЯС1 ассоциировано с уровнем подобранной дозы фениндиона: в ряду генотипов ОС>ОА>АА подобранная доза достоверно снижается (р=0,035)

3. Носительство генотипов по полимофным маркёрам гена СУР2С9,

VK.OR.Cl не ассоциировано с развитием эпизодов чрезмерной

2 2 гипокоагуляции =1,212, р=0,545 и % =1,212, р=0,545) и кровотечений р=0,158 и %2=0,057, р=0,972) при применении фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.

4. С помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации с участием изоферментов цитохромов Р-450 (исследование т эШсо), обоснованы полученные данные по влиянию полиморфных маркёров гена СУР2С9 на антикоагулянтое действие фениндиона, предсказана принадлежность фениндиона к субстратам СУР1А2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с фибрилляцией предсердий при использовании фениндиона, необходимо проведение фармакогенетического тестирования по аллельным формам УСОЯС1;

2. Больные с АА-генотипом УСОЯС1 требуют меньшей стартовой и поддерживающей дозы фениндиона;

3. Фениндион является препаратом выбора при необходимости совместного использования непрямых антикоагулянтов с лекарственными средствами, субстратами цитохрома Р450 2С9;

4. Для оценки качества проводимой терапии фениндиона целесообразно рассчитывать индекс индивидуальной эффективности препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грищенко, Наталья Дмитриевна, 2012 год

1. Антикоагулянтная терапия: можно ли избежать катастрофы? / А. И. Шевела, Г. И. Лифшиц, Я. В. Новикова и др. // Вестник Новосибирского государственного университета. Сер. Биология, клиническая медицина. -2008. Т. 6, № 2. - С. 44-47.

2. Белоусов, Ю. Б. Фармакоэкономика: выбор оптимальных методов лечения / Ю. Б. Белоусов, А. В. Быков // Медицинские новости. 2003. - № 12. - С. 27-29.

3. Вальдман, Е. А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики / Е. А. Вальдман // Ремедиум. 2008. - № 3: От генотипирования к индивидуальной терапии. - С. 6-9.

4. Генетическая основа кумаринорезистентности: новый взгляд на старый фармакогенетический феномен: мини-обзор / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес и др. // Медицинская генетика. 2006. - Т. 5, № 5. - С. 9-11.

5. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных гипертонической болезнью и мерцательной аритмией / Л. О. Минушкина, Е. С. Горшкова и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2010. -№ 2. -С. 20-25.

6. Грацианский, Н. А. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения / Н. А. Грацианский // Кардиология. 2010. - № 6. - С. 4-21.

7. Грибаускас, П. С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь) / П. С. Грибаускас // Український кардіологічний журнал. 2002. - № 2, дод. вип. - С. 15-31.

8. Клинико-экономический анализ. Оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи / П. А. Воробьев, М. В.

9. Авксентьева, А. С. Юрьев и др. ; [под ред. П. А. Воробьева]. М. : Ньюдиамед, 2004. - 404 с. : ил.

10. Клиническая фармакогенетика : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Д. А. Сычев и др. ; под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 245 с. : ил.

11. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9 / Д. А. Сычев, Е. В. Стасяк, И. В. Игнатьев и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - Т. 14, № 4. - С. 60-63.

12. Клиническая фармакология : учебник для студентов высш. мед. учеб. заведений / В. Г. Кукес, Д. А. Андреев, В. В. Архипов и др. ; под общ. ред.

13. B. Г. Кукеса. 3 изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 936 с. : ил., табл. - (Учеб. лит. для мед. вузов).

14. Козлова, Т. В. Контроль за лечением оральными антикоагулянтами / Т. В. Козлова // Фарматека. 2003. - № 3. - С. 87-92.

15. Кропачева, Е. С. Безопасность длительной терапии варфарином: алгоритмы лечения и факторы, определяющие стабильность антикоагуляции / Е. С. Кропачева, Е. П.Панченко // Клиницист. 2007. - № 4. - С. 48-55.

16. Кукес, В. Г. Клиническая фармакогенетика: перспективный инструмент персонализированной медицины / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев // Ремедиум. -2008. № 3 : От генотипирования к индивидуальной терапии. - С. 10-13.

17. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакол. аспекты / В. Г. Кукес. М. : Реафарм, 2004. - 143 с. : ил., табл.

18. Кукес, В. Г. Персонализированная медицина в клинической фармакологии / В. Г. Кукес // Биомедицина. 2010. - Т. 1, № 3. - С. 22-24.

19. Кукес, В. Изучение биотрансформации лекарственных средств путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В. Кукес, Д.Сычев, Е. Ших // Врач. - 2007. - № 1. - С. 6-8.

20. Кукес, В. Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности / В. Кукес, Н. Палеев, Д. Сычев // Врач. 2008. - № 1.1. C. 3-6.

21. Лифшиц, Г. И. Терапия: персональная доза / Г. И. Лифшиц, Я. В. Новикова // Наука из первых рук. 2010. - Т. 32, № 2. - С. 97-99.

22. Манешина, О. А. Фармакогенетика в-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью / О. А. Манешина, М. В. Леонова // Лечебное дело. 2009. -№ 1. - С. 19-26.

23. Панченко, Е. П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией / Е. П. Панченко, Е. С. Кропачева. М. : Мед. информ. агентство,2007. 144 с.

24. Первый опыт информатизации фармакогенетического тестирования для прогнозирования дозирования варфарина / В. М. Цветов, Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев и др. // Биомедицина. 2011. - Т. 1, № 4. - С. 140-144.

25. Полиморфизм гена СУР2С9: клинико-фармакологические аспекты / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, Е. В. Стасяк и др. // Медицинская генетика. 2005. -Т. 4, № 3. - С. 98-102.

26. Распространенность генов СУР2С9 и УКСЖС 1 у пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области / Е. В. Корнева, С. А.

27. Рачина, В. А. Милягин и др. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2011. - № 1. - С. 87-88.

28. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний : руководство для практикующих врачей / Е. И. Чазов, Ю. Н. Беленков, Е. Е.

29. Гогин и др. ; под общ. ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. М. : Литтерра,2006. 971 с. - (Руководство для практикующих врачей ; т. 6).

30. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике : учеб. пособие для студентов мед. вузов / С. Б. Середенин. М. : Мед. информ. агентство, 2004.- 302 с. : ил., табл.

31. Сидоренко, Б. А. Клиническое применение антитромботических препаратов / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский. М. : Эвтаназия, 1997.- 176 с.

32. Сироткина, О. В. Фармакогенетика антитромботических препаратов / О. В. Сироткина, Т. В. Вавилова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. - № 2. -С. 3-15.

33. Степанов, В. А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина / В. А. Степанов // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2010. - Т. 2, № 4. - С. 18-34.

34. Страчунский, Л. С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, С. А. Рачина // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, № 4. - С. 48-53.

35. Сычев, Д. А. Проблемы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику / Д. А. Сычев, М. И. Савельева, В. Г. Кукес // Медицинская генетика. 2008. - Т. 7, № 11. - С. 21-27.

36. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии / Д. А. Сычев, Е. С. Кропачева, И. В. Игнатьев и др. // Кардиология. 2006. - Т. 46, № 7. - С. 72-77.

37. Фармакогенетика сердечно-сосудистых болезней / В. Н. Цыган, А. М. Иванов, Т. А. Камилова и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2007. - Т. 3. - С. 134-142.

38. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская и др. // Биомедицина. 2007. - Т. 1, № 1. - С. 29-47.

39. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств / Д. А. Сычев, О. В. Муслимова, Е. В. Гаврисюк и др. // Terra Medica. 2011. - № 1. - С. 4-9.

40. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, И. В. Емельянов и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2009. -№ 1. - С. 43-55.

41. Фармакоэкономический анализ эффективности дабигатрана этексилата у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Ю. Б. Белоусов, В. Ю. Мареев, И. С. Явелов и др. // Кардиология. 2012. - № 1. - С. 44-51.

42. Хореев, Н. Г. Новые оральные антикоагулянты : обзор лит. / Н. Г. Хореев, А. П. Момот, Д. А. Залозный // Фарматека. 2010. - №18/19. - С. 20-26.

43. Шимановский, Н. JI. Молекулярная и нанофармакология / Н. JI. Шимановский, М. А. Епинетов, М. Я. Мельников. М. : Физматлит, 2010. -623 с.

44. A case study of acenocoumarol sensitivity and genotype-phenotype discordancy explained by combinations of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 / A. E. Rettie, F. M. Farin, N. G. Beri et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, № 5.-P. 617-620.

45. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with interindividual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity / H. Y. Yuan, J. J. Chen, M. T. Lee et al. // Hum. Mol. Genet. 2005. - Vol. 14, № 13. - p. 1745. 1751.

46. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin / G. D'Andrea, R. L. D'Ambrosio, P. Di Perna et al. // Blood. 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 645-649.

47. A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance / L. Bodin, M. H. Horellou, C. Flaujac et al. // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3, № 7. - P. 1533-1535.

48. Allabi, A. C. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDR1) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black Beninese population / A. C. Allabi, J. L. Gala, Y. Horsmans // Pharmacogenet. Genomics. 2005. - Vol. 15, № 11. - P. 779-786.

49. Allelic variants in the CYP2C9 and VKORC1 loci and interindividual variability in the anticoagulant dose effect of warfarin in Italians / P. Borgiani, C. Ciccacci, V. Forte et al.. Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8, № 11. - P. 1545-1550.

50. Allelic variants of cytochrome P450 2C9 modify the interaction between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coumarin anticoagulants / L. E. Visser, R. H. van Schaik, M. van Vliet et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 77, №6.-479-485.

51. Arrhythmias / ed. by. J. A. Kastor. Philadelphia : W.B. Saunders, 1994. -430 p. : ill.

52. Assessment of a bleeding risk index in two cohorts of patients treated with oral anticoagulants / F.J. van der Meer, F. R. Rosendaal, J. P. Vandenbroucke et al. // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 76, № 1. - P. 12-16.

53. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications / G. P. Aithal, C. P. Day, P. J. Kesteven et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353, № 9154. - P. 717-719.

54. Auditing hospital drug utilisation by means of defined daily doses per bed-day a methodological study / U. Bergman, I. Christenson, B. Jansson et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1980. - Vol. 17, № 3. - P. 183-187.

55. Bath, P. Stroke / P. Bath, G. Albers. London : Science Press, 2001. - 148 p. -(Controlled clinical trials).

56. Beasley B. N. Anticoagulant options why FDA approved a higer but not a lower dose of dabigatran / B. N. Beasley, E. F. Unger, R. Temple // N. Engl. J. Med.-2011.-Vol. 364, №19. -P. 1788-1790.

57. Brockmoller, J. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment / J. Brockmoller, M. V. Tzvetkov // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008. - Vol. 64, № 2. - P. 133-157.

58. Brown, R. D. Use of Structure-Activity Data To Compare Structure-Based Clustering Methods and Descriptors for Use in Compound Selection / R. D. Brown, Y. C. Martin // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. - Vol. 36, № 3. - P. 572-584.

59. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) / B. F. Gage, Yan Yan, P. E. Milligan et al. // Amer. Heart J. 2006. - Vol. 151, № 3. - P. 713-719.

60. Clinical classification schemes in heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure / J. G. F Cleland, I. Findlay, S. Jafri, et al. // Am. Heart J. 2004. - Vol. 148, № 1. - P. 157-164.

61. Congenital deficiency of vitamin K dependent coagulation factors in two families presents as a genetic defect of the vitamin K-epoxide-reductase-complex /

62. J. Oldenburg, B. von Brederlow, A. Fregin et al. // Thromb. Haemost. 2000. -Vol. 84, №6.-P. 937-941.

63. Copland, M. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation / M. Copland, I. D. Walker, R. C. Tait // Arch. Intern. Med.-2001.-Vol. 161, № 17.-P. 2125-2128.

64. Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 alleles / J. Oldenburg, C. G. Bevans, A. Fregin et al. // Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 98, № 3. - P. 570-578.

65. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy / F. Peyvandi, M. Spreafico, S. M. Siboni et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 75, № 3. - P. 198-203.

66. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations / A. Gaedigk, W. L. Casley, R. F. Tyndale et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 79, № 10. - P. 841-847.

67. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9 / J. Blaisdell, L. F. Jorge-Nebert, S. Coulter et al. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, № 8. -P. 527-537.

68. Dosing algorithm for warfarin using CYP2C9 and VKORC1 genotyping from a multi-ethnic population: comparison with other equations / A. H. Wu, P. Wang, A. Smith et al. // Pharmacogenomics. 2008. - Vol. 9, № 2. - P. 169-178.

69. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data / T. E. Klein, R. B. Altman, N. Eriksson et al. // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360, № 8. - 53-64.

70. Evaluation of a simple dosage scheme for transition from phenprocoumon to warfarin in oral anticoagulation / C. Kristiansen, J. F. Lassen, B. S. Dahler-Ericsen et al. // Thromb. Res. 2000. - Vol. 98, № 2. - P. 157-163.

71. Evaluation of Genetic Factors for Warfarin Dose Prediction / M. D. Caldwell, R. L. Berg, K. Q. Zhang et al. // Clin. Med. Res. 2007. - Vol. 5, № 1. -P. 8-16.

72. Gage, B. F. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy / B. F. Gage, C. S. Eby // J. Thromb. Thrombolysis. 2003. - Vol. 16, № 1-2. - P. 73-78.

73. Gage, B. F. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues / B. F. Gage, L. J. Lesko // J. Thromb. Thrombolysis. 2008. - Vol. 25, № 1.-P. 45-51.

74. Gardiner, S. J. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? / S. J. Gardiner, E. J. Begg // Pharmacogenet. Genomics. 2005. -Vol. 15, №5.-P. 365-369.

75. Genetic and environmental risk factors for oral anticoagulant overdose / C. Verstuyft, A. Robert, S. Morin et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 58, № 11. - P. 739-745.

76. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation / U. I. Schwarz, M. D. Ritchie, Y. Bradford et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358, № 10.-P. 999-1008.

77. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population / M. G. Scordo, E. Aklillu, U. Yasar et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - Vol. 52, № 4. - P. 447-450.

78. Genetic-based dosing in orthopedic patients beginning warfarin therapy / E. A. Millican, P. A. Lenzini, P. E. Milligan et al. // Blood. 2007. - Vol. 110, № 5. -P. 1511-1515.

79. Handbook of drug metabolism / ed. by T. F. Woolf. New York : Dekker, 1999.-596 p.: ill.

80. Handbooks of cheminformatics: from data to knowledge : in 4 vol. / ed. J. Gasteiger. Weinheim : Wiley-VCH, 2003. - Vol. 1-4. - 1870 p.

81. Hirsh, J. The sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis. American College of Chest Physicians / J. Hirsh, J. Dalen, G. Guyatt // Chest. 2001. - Vol. 119, suppl. 1. - P. 1S-2S.

82. Hofgárt, G. Anticoagulant therapy in practice / G. Hofgárt, C. Vér, L. Csiba // OrvHetil.-2012.-Vol. 153, № 19.-P. 732-736.

83. Hospitalization for arrhythmias in the United States: importance of atrial fibrillation / D. Bialy, M. H. Lehmann, D. N. Schumacher et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 19, № 3. - P. 41 A.

84. Human vitamin and mineral requirements : report of a joint FAO/WHO expert consultation, Bangkok, Thailand. Rome : FAO, Food and Nutrition Division, 2001.-286 p.

85. Influence of coagulation factor, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on warfarin dose requirements /

86. C. L. Aquilante, T. Y. Langaee, L. M. Lopez et al. // Clin. Pharmacol. Ther.2006. Vol. 79, № 4. - P. 291-302.

87. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose / D. Herman, I. Locatelli, I. Grabnar et al. // Pharmacogenomics J. 2005. -Vol. 5, № 3. - P. 193-202.

88. Itoh, S. Developmental changes of vitamin K epoxidase and reductase activities involved in the vitamin K cycle in human liver / S. Itoh, S. Onishi // Early Hum. Dev. 2000. - Vol. 57, № 1. - P. 15-23.

89. Kamali, F. Genetic influences on the response to warfarin / F. Kamali // Curr. Opin. Hematol. 2006. - Vol. 13, № 5. p. 357-361.

90. Kessler, P. Pharmacogenetics of warfarin / P. Kessler // Vnitr. Lek. 2006. -Vol. 52, suppl. 1.-P. 31-34.

91. Kirchheiner, J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms / J. Kirchheiner, J. Brockmoller // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. -Vol. 77, № l.-P. 1-16.

92. Left atrial appendage function in patients with atrial flutter / H. Omran, W. Jung, R. Rabahieh et al. // Heart. 1997. - Vol. 78, № 3. - P. 250-254.

93. Lipton P. Pharmacogenetics: the ethical issues / P. Lipton // Pharmacogenomics J. 2003. - Vol. 3, № l.-P. 14-16.

94. Loriot, M. A. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: individualized drug treatment for more efficacy and safety. / M. A. Loriot, P. Beaune // Rev. Prat.2007.-Vol. 57, № 12.-P. 1281-1286.

95. Loriot, M. A. Vitamin K epoxide reductase: Fresh blood for oral anticoagulant therapies. / M. A. Loriot, P. Beaune // Rev. Med. Interne. 2006. -Vol. 27, № 12.-P. 979-982.

96. Marsh, S. Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice / S. Marsh, H. L. McLeod // Hum. Mol. Genet. 2006. - Vol. 15, spec. № 1. -P. R89-R93.

97. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 / S. Rost, A. Fregin, V. Ivaskevicius et al. // Nature. -2004. Vol. 427, № 6974. - P. 537-541.

98. Omran, H. Transesophageal echocardiography during cardioversion of atrial fibrillation / H. Omran, B. Liideritz // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 87, № 1. - P. 126.

99. Oral anticoagulation and pharmacogenetics: importance in the clinical setting / P. R. Benusiglio, J. Desmeules, P. de Moerloose et al. // Rev. Med. Suisse. -2007. Vol. 3, № 124. - P. 2030, 2033-2034, 2036.

100. Pharmacogenetic differences between warfarin, acenocoumarol and phenprocou / M. Beinema, J. R. Brouwers, T. Schalekamp et al. // Thromb. Haemost. 2008. - Vol. 100, № 6. - P. 1052-1057.

101. Pharmacogenetics of indirect anticoagulants: value of genotype for improvement of efficacy and safety of therapy / D. A. Sychov, E. S. Kropacheva, I. V. Ignat'ev et al. // Kardiologiia. 2006. - Vol. 46, № 7. - P. 72-77.

102. Predicting biotransformation potential from molecular structure / Y. Borodina, A. Sadym, D. Filimonov et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - Vol. 43, № 5.-P. 1636-1646.

103. Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes / M. S. Wen, M. Lee, J. J. Chen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. - Vol. 84, № 1. - P. 83-89.

104. QNA-based «Star Track» QSAR approach / D. A. Filimonov, A. V. Zakharov, A. A. Lagunin et al. // SAR QSAR Environ Res. 2009. - Vol. 20, № 7-8. - P. 679-709.

105. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction / A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov et al. // Molecular Informatics. 2011. -Vol. 30, №2-3.-P. 241-250.

106. Quick A. J. The coagulation defect in sweet clover disease and in the haemorrhagic chick disease of dietary origin. // Am. J. Physiol. 1937. - Vol. 118, №2. -P. 260-271.

107. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age / M. Torn, W. L. Bollen, F. J. van der Meer et al. // Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165, № 13. -P. 1527-1532.

108. Sanderson, S. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis / S. Sanderson, J. Emery, J. Higgins // Genet. Med. 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 97-104.

109. Sconce, E. A. Appraisal of current vitamin K dosing algorithms for the reversal of over-anticoagulation with warfarin: the need for a more tailored dosing regimen / E. A. Sconce, F. Kamali // Eur. J. Haematol. 2006. - Vol. 77, № 6. - P. 457-462.

110. Siguret, V. Impact of pharmacogenetics on interindividual variability in the response to vitamin K antagonist therapy / V. Siguret // Pathol. Biol. (Paris). -2007. Vol. 55, № 6. - P. 295-298.

111. Stafford, D. W. The vitamin K cycle / D. W. Stafford // J. Thromb. Haemost.2005.-Vol. 3, № 8.-P. 1873-1878.

112. Takahashi, H. Pharmacogenetics of CYP2C9 and interindividual variability in anticoagulant response to warfarin / H. Takahashi, H. Echizen // Pharmacogenomics J. 2003. - Vol. 3, № 4. - P. 202-214.

113. The C.-1639G > A polymorphism of the VKORC1 gene is a major determinant of the response to acenocoumarol in anticoagulated patients / R. Montes, E. Ruiz de Gaona, M. A. Martínez-González et al. // Br. J. Haematol.2006.-Vol. 133, №2.-P. 183-187.

114. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US / P. W. Sullivan, T. W. Arant, S. L. Ellis et al. // Pharmacoeconomics. 2006. - Vol. 24, № 10. - P. 1021-1033.

115. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents / H. J. Pelz, S. Rost, M. Hünerberg et al. // Genetics. 2005. - Vol. 170, № 4. - P. 1839-1847.

116. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen / E. A. Sconce, T. I. Khan, H. A. Wynne et al. // Blood. 2005. - Vol. 106, №7.-P. 2329-2333.

117. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype / M. Sandberg, I. Johansson, M. Christensen et al. // Drug Metab. Dispos. 2004. - Vol. 32, № 5. - P. 484-489.

118. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting / M. Wadelius, L.Y. Chen, J. D. Lindh et al. // Blood. 2009. - Vol. 113, № 4. -P. 784-92.

119. The pharmacogenetics of coumarin therapy / D. Voora, H. L. McLeod, C. Eby et al. // Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 6, № 5. - P. 503-513.

120. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / J. Ansell, J. Hirsh, L. Poller et al. // Chest. 2004. - Vol. 126, suppl. 3. - P. 204S-233S.

121. The risk of overanticoagulation in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon / L. E. Visser, van M. Vliet, R. H. van Schaik et al. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, № 1. - P. 27-33.

122. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism / T. H. Sullivan-Klose, B. I. Ghanayem, D. A. Bell et al. // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6, № 4. - P. 341-349.

123. The Warfarin/Aspirin study in heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure / J. G. F Cleland, I. Findlay, S. Jafri, et al. // Am. Heart J. 2004. - Vol. 148, № 1. - P. 157-164.

124. Tools for prediction of xenobiotics interaction with human cytochrome P450 / A. V. Dmitriev, D. A. Filimonov, A. A. Lagunin et al. // Chem. Cent. J. 2009.

125. Vol. 3, suppl. 1 : Fourth German Conference on Chemoinformatics, November 911, 2008, Goslar, Germany: 22. CIC-Workshop. P. 8.

126. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle / J. Oldenburg, C. G. Bevans, C. R. Muller et al. // Antioxid Redox. Signal. 2006. - Vol. 8, № 3-4. - P. 347-353.

127. VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: interaction between both genotypes affects overanticoagulation / T. Schalekamp, B. P. Brassé, J. F. Roijers et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 80, № 1. -P. 13-22.

128. VKORC1 haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnical variability of oral anticoagulation / C. Geisen, M. Watzka, K. Sittinger et al. // Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 94, № 4. - P. 773-779.

129. VKORC1: molecular target of coumarins / J. Oldenburg, M. Watzka, S. Rost et al. // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, suppl. 1. - P. 1-6.

130. WHO guidelines for thromboplastins and plasma used to control anticoagulant therapy // WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO (Adopted by ECBS 1997) Geneva, 1999. - P. 64-93. - (WHO Technical Report Series ; №899, annex 3).

131. Wild, D. J. Comparison of 2D fingerprints types and hierarchy level selection methods for structural grouping using Ward's clustering / D. J. Wild, C. J. Blankey // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - Vol. 40, № 1. - P. 155-162.

132. Yin, T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 -rationale and perspectives / T. Yin, T. Miyata // Thromb. Res. 2007. - Vol. 120, № 1.- 1-10.1191. БЛАГОДАРНОСТИ

133. Кукесу Владимиру Григорьевичу, академику РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, директору Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора — за предоставленную мне возможность выполнить эту работу и подготовить её к защите.

134. Казакову Руслану Евгеньевичу, кандидату биологических наук, сотруднику ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора — за помощь в проведении генетического анализа.

135. Моей семье — за постоянную поддержку и участие, которые помогали мне на всём протяжении данной работы.