Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Михеева, Юлия Анатольевна

• Михеева, Юлия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михеева, Юлия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология мерцательной аритмии

1.2. Мерцательная аритмия и риск тромбоэмболических осложнений

1.3. Антагонисты витамина К - препараты выбора для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных

1.4. Результаты проспективных исследований, посвященных первичной, и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца

1.5. Стратификация больных МА по степени риска тромбоэмболических осложнений

1.6. Безопасность терапии антагонистами витамина К

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура исследования

2.1.1. Эффективность и безопасность длительной терапии антагонистами витамина К (по данным пятилетнего проспективного наблюдения за больными мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца),

2.1.1 .а. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.2. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином

2.1.2.6. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Эффективность пятилетней терапии АВК у больных МА

3.2. Безопасность пятилетней терапии АВК у больных МА

3.3. Исходы у больных МА за пять лет терапии АВК

3.4. Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на величину поддерживающей дозы варфарина, частоту геморрагических осложнений и стабильность антикоагуляции

3.5. Влияние генетического полиморфизма VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) на величину поддерживающей дозы варфарина, частоту геморрагических осложнений и стабильность антикоагуляции

3.6. Совместное влияние полиморфизмов генов VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) и CYP2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) на величину поддерживающей дозы варфарина и безопасность терапии

3.7. Поиск предикторов кровотечений у больных на терапии варфарином с учетом полученных результатов фармакогенетического исследования

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином»

Мерцательная аритмия ассоциируется с высокой частотой тромбоэмболических осложнений. Частота развития ишемического инсульта у пациентов с МА без поражения клапанов сердца составляет 5% в год, что в среднем в шесть раз чаще, чем у пациентов с синусовым ритмом. Если учитывать преходящие нарушения мозгового кровообращения и клинически «немые» инсульты, то частота инсультов у больных МА превышает 7% в год [9,125].

Антагонисты витамина К являются препаратами с доказанной эффективностью в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией [17]. Мета-анализ шести исследований (AFASAK I, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF, EAFT), охвативший 2900 больных мерцательной аритмией, выявил снижение относительного риска инсульта на 62% при использовании АВК [9].

Однако от 30 до 50% больных МА при отсутствии противопоказаний не получают антикоагулянтную терапию [25]. Одной из причин того является существующий риск развития кровотечений на фоне терапии АВК. Так, по данным крупных исследований, частота больших кровотечений на фоне терапии АВК составляет 1,2% в год [9,46].

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), обладающего генетическим полиморфизмом [3,99]. Наиболее распространенными из клинически значимых аллелей гена изофермента Р-450 2С9 являются CYP2C9*1, называемые «диким типом», а наиболее распространенными функционально дефектными аллелями среди европейской популяции являютсяСУР2С9*2 и CYP2C9*3 (20-30%) [8,17]. Единичные исследования свидетельствуют, что распространенность этих аллелей в Российской популяции схожа, с Европейской [7,40]. Главной молекулой-мишенью АВК является 1-я субъединица витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1). Генетический полиморфизм VKORC1 может влиять непосредственно на фармакодинамику АВК.

Есть основания предполагать, что изучение генетического полиморфизма ферментов метаболизма и молекулы- мишени АВК позволит прогнозировать риск геморрагических осложнений для каждого больного. Цель исследования: на основании анализа клинических, лабораторных и фармакогенетических характеристик больных мерцательной аритмией разработать алгоритм мероприятий по повышению эффективности и безопасности длительной терапии антагонистами витамина К. Задачи исследования:

1. На основании анализа, результатов пятилетнего проспективного наблюдения за больными МА, получающими терапию АВК, изучить:

1) частоту и структуру неблагоприятных исходов (смерть, тромбоэмболические осложнения, острый коронарный синдром) и оценить прогностическую значимость клинических и-лабораторных показателей в отношении их развития,

2) частоту и структуру геморрагических осложнений.

2. У пациентов, принимающих варфарин, изучить:

1) влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, режим дозирования варфарина и развитие геморрагических осложнений во время лечения,

2) влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 на фармакодинамику, режим дозирования варфарина и развитие кровотечений при его применении.

Научная новизна

Впервые изучено влияние полиморфизмов гена Р-450 2С9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и гена VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) на фармакокинетику, фармакодинамику, режим дозирования и развитие геморрагических осложнений во время лечения варфарином.

У носителей аллелей CYP2C9*2 и 2С9*3, по сравнению с носителями «дикого типа», отмечается снижение клиренса варфарина, повышение частоты геморрагических осложнений и колебаний MHO, в связи с чем им требуется меньшая поддерживающая доза варфарина. У носителей^ генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1, по сравнению с генотипами GG, GA, чаще развиваются кровотечения, они нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.

Наиболее неблагоприятным в- отношении риска развития геморрагических осложнений является носительство* генотипов GA/AA в сочетании с аллельным вариантом CYP2С9 *3. Практическая значимость

Терапия. АВК высокоэффективна, у больных МА, в отношении профилактики ТЭО при достижении! целевых значений MHO от 2,0 до 3,0. Частота инсультов в группе первичной профилактики составила 1,2% за год, в-группе вторичной- 2% за год. Половина ишемических инсультов у больных мерцательной аритмией произошла при отмене АВК или субтерапевтических значениях МНО.:

Факторами риска тромботических исходов, (ишемический инсульт/ТИА/CGC/OKG) у больных мерцательной, аритмией, , принимавших АВК в течение 5 лет, являются: возраст, женский пол, , величина, фракции; выброса <45%, сумма баллов.по шкале CHADS2^3, наличие НК П-ПГ стадии, значение исходного МНО>1,07.

Проведение генотипирования по CYP2C9 и VKORG1 перед началом терапии варафарином может повысить безопасность терапии за счет снижения стартовой дозы варфарина у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Михеева, Юлия Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. У больных мерцательной аритмией, в течение пяти лет принимавших АВК, частота ишемического инсульта составила 2,6% в год, при этом частота первичных инсультов- 1,2%, а повторных - 2% в год. Половина ишемических инсультов у больных мерцательной аритмией произошла при отмене АВК или субтерапевтических значениях MHO.

2. Среди ишемических инсультов, случившихся у больных мерцательной аритмией за пятилетний период терапии АВК, двадцать три процента были расценены как инсульты некардиоэмболической природы.

3. Факторами риска тромботических исходов (ишемический инсульт/ТИА/ССС/ОКС) у больных мерцательной аритмией, принимавших АВК в течение 5 лет, явились следующие: возраст, женский пол, величина фракции выброса <45%, сумма баллов по шкале CHADS2^3, наличие НКII-III стадии, значение исходного МНО>1,07.

4. У больных мерцательной аритмией, принимавших АВК в течение 5 лет, частота кровотечений составила 12,6% за год, среди которых «больших» было 1,6%. Половина всех кровотечений произошла в первый год терапии АВК.

5. Носители аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 по сравнению с носителями «дикого типа» характеризуются снижением клиренса варфарина, более частыми кровотечениями, большей нестабильностью значений MHO и нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.

6. Носители гомозигот аллеля А гена VKORC1 (G3673A) по сравнению с «диким типом» и гетерозиготами характеризуются большей частотой кровотечений во время терапии и нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.

7. Носительство генотипа АА (VKORC1) и/или аллельного варианта CYP2C9*3, значения МНО>2,5, женский пол и наличие ИБС оказались факторами риска геморрагических осложнений у больных, примавших варфарин в течение 1 года.

8. Больные - одновременные носители полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) нуждаются в минимальной поддерживающей дозе варфарина, кроме того, данное сочетание является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности MHO.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перед назначением варафарина целесообразно проведение генотипирования больных по CYP2C9 и VKORC1. Носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 нуждаются в снижении стартовой дозы варфарина.

При лечении АВК следует добиваться целевых значений MHO (2,0-3,0), а при необходимости отмены АВК на период 7 и более дней у больных высокого риска ТЭО их следует заменить гепарином.

Значение МНО>1,07 до начала терапии АВК является фактором риска развития неблагоприятных исходов (ИИ/ТИА, сердечно-сосудистая смерть, острый коронарный синдром) у больных МА наряду с известными факторами риска, такими как: возраст, женский пол, снижение ФВ <45%, НК II-III стадии.

Шкала CHADS2 представляется целесообразной для оценки риска ТЭО у больных МА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михеева, Юлия Анатольевна, 2008 год

1. Атьков О.Ю., Атауллаханова Д.М., Быкова Е.С. Возможности чреспищеводной эхокардиографии в диагностике тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии // Кардиология- 1999.Т. 39, N 12.- С. 58-63.

2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты.- М.: Реафарм, 2004.-44с.

3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств,- Спб.: БИНОМ, 2002.- 668 с.

4. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии.- М.: «Спорт и культура», 1999.- С. 217-243.

5. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией.-М.: МИА, 2007.-25с.

6. Сычев Д.А., Стасяк Е.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9 // Клиническая фармакология и терапия.- 2005. Т.14, N4.- С. 60-63.

7. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of

8. Adams H.P. Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute StrokeTreatment // Stroke.-1993.-Vol. 24.-P. 35-41.

9. A kins P.Т., Feldman H.A., Zoble R.G. et al. Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Pooled analysis of SPORTIF III and V Clinical Trials // Stroke-2007.-Vol. 38.-P.874-80.

10. Al-Saady N. M., Obel O. A., Camm A. J. Left atrial appendage: structure, function, and role in thromboembolism // Heart.-1999.-Vol.82.-P.547-54.

11. AmabileG., MatteoliS., Fattapposta F. et al. Italian Study on Atrial Fibrillation (SIFA) // Cardiologia.- 1993.-Vol.38 (12 Suppl. 1)-P. 327-32.

12. Anderson J. L., Home B.D., Stevens S. M. et al. Randomized Trial of Genotype-Guided Versus Standard Warfarin Dosing in Patients Initiating Oral Anticoagulation //Circulation-2007.-Vol. 116.- P. 2563 70.

13. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The Pharmacology and Management of the Vitamin К Antagonists, The Seventh ACCP Conference on

14. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004. - Vol.126. -204S - 233S.

15. Baruch L., Gage B.F., Horrow J. et al. Can patients at elevated risk of stroke treated with anticoagulants be further risk stratified? A comparison of seven stroke prediction schemes // Stroke. -2007-Vol. 38.-P. 2459-63.

16. Bashir M., Asher CR, Garcia M. et al. Right atrial spontaneous echo contrast and thrombi in atrial fibrillation: a transesophageal echocardiography study // J. Am. Soc. Echocardiogr.-2001.-Vol. 14.-P. 122-27. '

17. Black I. W., Chesterman C.N., Hopkins A.P. et al. Hematologic correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol.-1993 .-Vol. 21.-P. 451-57.

18. Bland J. M., Altman D.G. Statistics Notes: The odds ratio. British Medical Journal. 2000. - Vol. 320. - P. 1468.

19. Braunwald E. Shattuck Lecture—Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns and opportunities // New England Journal of Medicine. -1997.-Vol. 337.-P.1360-69.

20. Chu К., Wu S., Stanley T. et al. A mutation in the propeptide of factor IX leads to warfarin sensitivity by a novel mechanism // J. Clin. Invest.— 1996.-Vol. 98.- P.1619-25.

21. Domanski M. Prognosis in atrial fibrillation // European Heart Journal. -2006,-Vol. 27.- P. 895-96.

22. Gage B. F. Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy // Hematology.-2006.-Vol. 1.-P. 467-73.

23. Gage B.F., Eby C., Milligan P.E. et al. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin //Thromb Haemost.-2004.-Vol. 91.- P. 87-94.

24. Gage B.F., Eby C. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy // J. Thromb. Thrombolysis. -2003. Vol. 16 (1-2) P. 73-8.

25. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the,. National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2864 -70.

26. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation // Arch. Intern. Med. -1999.-Vol .159.- P.1322-28.

27. Gustafsson C., BlombackM., Britton M., et al. Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation // Stroke.-1990. -Vol.21.- P. 47-51.

28. Hart R., Benavente O., McBride R. et al. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. A Meta-Analysis // Annals. -1999. -Vol. 131.-P. 492-501.

29. Al .Hart R.G., Halperin J. L. Atrial Fibrillation and Thromboembolism: A Decade of Progress in Stroke Prevention // Ann. Intern. Med.- 1999. -Vol. 131.-P. 688-95.

30. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial Fibrillation and Stroke: Concepts and Controversies // Stroke. 2001. - Vol.32.-P. 803-08.

31. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation // Ann. Intern. Med. 2007.-Vol.146. - P. 857-67.

32. Heneghan C., Alonso-Coello P., Garsia- Alamino J.M. et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis // Lancet.-2006. Vol. 367.-P. 404-11.

33. Heppel R.M., Berkin K.E, McLenachan J.M. et al. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation // Heart. -1997.-Vol. 77.- P.407-11.

34. Hillman M. A., Wilke R. A., Caldwell M. D. et al. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14. - P. 539-547.

35. Hillman M.A., Wilke R.A., Yale S.H. et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using С YP2C9 genotype and clinical data// Clin Med Res.- 2005. Vol. 3, N 3- P.137-45.

36. Hughes M., Lip G.Y.H, Risk factors for anticoagulation-related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a systematic review // QJM. -2007. Vol. 100 (10). - P. 599-607.

37. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S. et al. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin // Pharmacogenetics. -2001. Vol.11. - P. 803-08.

38. Kuijer P.M.M., Hutten B.A., Prins M.H. et al. Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism // Arch. Intern. Med.-1999. Vol. 159. - P. 457-60.

39. Lip G.Y.H., Lowe G.D.O. et al. Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment // Br. Heart. J. -1995.-Vol. 73.-P. 527-33.

40. Lip G.Y., Lip P.L., Zarifis J. et al. Fibrin D-dimer and beta-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation. Effects of ultra-low-dose warfarin and aspirin // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 425-31.

41. Masawa N., Yoshida Y., Yamada T. et al. Diagnosis of cardiac thrombosis in patients with atrial fibrillation in the absence of macroscopically visible thrombi // Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1993. - Vol. 422. -P.67-71.

42. ЪЪ.Оаке N., Fergusson D.A., Forster A. J. et al. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis // CMAJ—2007.-Vol. 176 (11).-P. 1589-1594.

43. Odell J.A., Blackshear J.L., Davies E. et al. Thoracoscopic obliteration of the left atrial appendage: potential for stroke reduction // Ann. Thorac. Surg. -1996. -Vol. 61.-P. 565-9.

44. Palareti G., Legnani C., Lee A. et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 805-10.

45. Peyvandi F., SpreaFico M, Siboni S. et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 75. P. 198-203.

46. Pollick C., Taylor D. Assessment of left atrial appendage function by transesophageal echocardiography. Implications for the development of thrombus // Circulation. 1991. - Vol.84.- P.223-31.

47. Prandoni P., Lensing A. W., Piccioli A. et al Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis // Blood. 2002. -Vol. 100.-P. 3484-88.

48. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60, II: prognosis //Scot. Med. J. -1957. Vol. 2. - P. 200-15.

49. Rash ADownes Т., Portner R., et al. A randomized controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO) // Age and Ageing. 2007. - Vol. 36, N2. - P. 1516.

50. Regal R. E., Tsui V. Optimal Understanding of Warfarin: Beyond the Nomogram // Pharmacy & Therapeutics- 2004. Vol.29. - P. 652-56.

51. Rettie A.E., Tai G., Veenstra D.L. et al. CYP2C9 exon 4 mutations and warfarin dose phenotype in Asians // Blood. -2003. Vol. 101. - P. 2896-97.

52. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // N. Engl. J. Med. 2005.- Vol. 352. P. 2285-93.

53. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 1994. - Vol. 154. - P.1449-57.

54. Ruano G., Bower B. The pharmacogenomics of warfarin (Coumadin) administration // Connecticut Medicine. 2006. - Vol. 70, N 4, - P. 251-2.

55. Ruano G., Bower B. The Pharmacogenomics of Warfarin Administration // Connecticut Medicine. 2006. - Vol. 70.- P.251-52.

56. Samsa et al Quality of Anticoagulation Management Among Patients With Atrial Fibrillation.Results of a Review of Medical Records From 2

57. Communities // Arch Intern Med 2000; 160: 967-73.$

58. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: A HuGEnet systematic review and meta-analysis // Genet. Med. 2005. - Vol. 7.- P. 97-104.

59. SAS/STAT User's Guide, Version 6, Forth Edition, Vol.1 & 2, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, 1990.

60. Savelieva I., Camm A. J. Atrial fibrillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment // Europace. 2003. - Vol. 5- S 519.

61. Saxena R., Lewis S., Berge E. et al. Risk of Early Death and Recurrent Stroke and Effect of Heparin in 3169 Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation in the International Stroke Trial // Stroke. 2001.-Vol. 32- P. 2333-37.

62. Schalekamp Т., Brasse B. P., Roijers J.F.M. et al VKORC1 and CYP2C9 genotypes and acenocoumarol anticoagulation status: Interaction between both genotypes affects overanticoagulation // Clinical Pharmacology & therapeutics. 2006-Vol. 80 (l).-P. 13-22.

63. Schulman S., Beyth R.J. Risk of bleeding with long-term Antithrombotic therapy in atrial fibrillation // European Heart Journal Supplements-2005.- Vol. 7 (Supplement С), C34-40.

64. Sconce E.A., Khan T.I., Wynne H.A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen // Blood-2005.-Vol. 106.-P.2329-33.

65. Scordo M.G., PengoV., Spina E. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance // Clin. Pharmacol. Ther.-2002.- Vol. 72.-P.702-10.

66. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group // Lancet.-1993.-Vol. 342. P.1255-62.

67. Steger Ck, Pratter A., Martinek-Bragel M. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry // European Heart Journal.-2004.-Vol. 25, N19.-P. 1734-40.

68. TabriziA., Zehnbauer В., Boreckil. et al. The frequency and effects of cytochrome P-450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin//J. Am. Coll. Surg.-2002.-Vol.l94.-P.267-73.

69. Taube J.,Halsall D., Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment // Blood. 2000.- Vol.96. N5.-P. 1816-9.

70. ThamL.S., GohB.C., Nafziger A. et al. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin К epoxide reductase complex and cytochrome P-450 2C9 // Clin. Pharmacol. Ther.-2006. -Vol.80.-P. 346-55.

71. The PETRO-EX Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation // Cerebrovasc. Dis.-2006.-Vol. 21 (Suppl. 4):2.

72. The Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation. A systematic review //Neurology.-007.-Vol. 69.-P. 546-54.

73. Vecsler M., Loebstein R., et al. Combined genetic profiles of components and regulators of the vitamin K-dependent gamma-carboxylation system affect individual sensitivity to warfarin // Thromb. Haemost.- 2006.-Vol. 95.-P.205-211.

74. Wadelius M., Sorlin K,, Wallerman O. et al. Warfarin sensitivity related to CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) and other factors // Pharmacogenomics J.-2004.- Vol.4.-P.40-48.

75. Wallvik J., Sjalander A., et al. Bleeding complications during warfarin treatment in primary healthcare centers compared with anticoagulation clinics // Scandinavian Journal of Primary Health Care.-2007.-Vol. 25 (2), P. 123-128.