Влияние миокардиального цитопротектора триметазидина на систологическую диастолическую функцию левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Казарян, Нина Борисовна

• Казарян, Нина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казарян, Нина Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИСТОЛИЧЕСКОЙ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА 1.1 .ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 11 ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

1.2. Диастолическая функция левого желудочка при ИБС

1.3. Возможности медикаментозной коррекции диастолической 27 дисфункции у больных ИБС

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Характеристика методов исследования

2.4. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ И СОСТОЯНИЕ ГЛОБАЛЬНОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ

И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА НА СИСТОЛИЧЕСКУЮ И ДИАСТОЛИЧЕСКУЮ ДИСФУНКЦИЮ ЛЕВОГО ЖЕ

ЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРД

ЦА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние миокардиального цитопротектора триметазидина на систологическую диастолическую функцию левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца»

Лидерство ишемической болезни сердца (ИБС) в общей структуре смертности в России в настоящее время, а также имеющая место тенденция к росту этого показателя в последние годы, резко контрастирует с тенденцией к снижению заболеваемости и смертности от ИБС в других странах [23]. Данный «российский феномен» имеет тяжелые социальные последствия для страны, поскольку от ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) в преобладающем проценте случаев умирают мужчины работоспособного возраста.

Если в первые сутки после инфаркта миокарда (ИМ) ведущими причинами смерти больных являются нарушения ритма сердца и острая сердечная недостаточность, то в поздний постинфарктный период главной причиной летальных исходов становится хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [29]. Несмотря на большое число средств лечения ХСН, это заболевание было и остается фатальным, лимитирующим продолжительность жизни больных в среднем тремя годами [45,151]. Патогенез ХСН при ИБС имеет целый ряд характерных черт. Основной из них является негомогенность миокарда ЛЖ, в котором соседствуют сегменты здорового, рубцового и потенциально жизнеспособного миокарда [15,65]. «Оглушенный» и гибернирующий миокард представляется нам перспективным объектом для лечебного вмешательства, по причине того, что эти участки обратимо выключены из сократительной функции [17,32.63]. Функциональная реабилитация участков потенциально жизнеспособного миокарда представляется нам перспективным методом лечения ХСН при ИБС.

Так как в основе оглушения и гибернации миокарда при ИБС лежат ишемические механизмы [127,130], использование противоишемических средств должно сопровождаться коррекцией дисфункции ЛЖ и снижением проявлений ХСН. Эффективность бета-адреноблокаторов при ХСН убедительно показана в крупномасштабном международном контролируемом исследовании COPERNICUS [46,50]. Нам видится перспективным использование для лечения ХСН при ИБС препаратов с метаболическим противоишемическим действием. В этом направлении выбор был остановлен на миокардиальном цитопротекторе триметазидине (Т). Противо-ишемическая активность триметазидина была доказана в международных рандомизированных контролируемых исследованиях LIST, TEMS, TRIM-POL2, TACT, ТРИУМФ и оказалась сопоставимой с эффективностью традиционных противоишемических препаратов с гемодинамическим механизмом действия, а также с результатами интервенционных методов лечения ИБС [21,33,42,47,56,57,71,146,148].

Если противоишемические свойства триметазидина эксплуатируются для лечения ИБС во всем мире уже более трех десятилетий, то его эффективность при лечении ХСН еще не доказана. Многие патогенетические механизмы влияния Т на формирование ХСН при ИБС требуют тщательного изучения. В связи с вышеизложенным, исследование эффективности Т на прогрессирование ХСН при ИБС и определение конкретных механизмов влияния Т на дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) при ИБС в настоящий момент актуально и теоретически обоснованно.

Цель и задачи исследования.

Цель работы: оценить раздельный вклад сегментов с различной степенью ишемической систолической дисфункции, в развитие глобальной диастолической дисфункции ЛЖ и возможности её коррекции мио-кардиальным цитопротектором Т у больных ИБС после перенесенного ИМ.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить морфофункциональное состояние ЛЖ и толерантность к физической нагрузке у больных после перенесенного ИМ.

2. Доказать роль ишемии в развитии диастолической дисфункции (ДДФ) миокарда ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ.

3. Дать количественную оценку региональной диастолической и систолической функции в сегментах рубцово-измененного, ишемизиро-ванного и гибернирующего миокарда после перенесенного ИМ.

4. Оценить вклад ишемизированного и гибернирующего миокарда в глобальную систолическую и диастолическую функцию ЛЖ у больных после перенесенного ИМ.

5. Оценить влияние миокардиального цитопротектора Т на морфофункциональное состояние миокарда ЛЖ у больных после перенесенного ИМ.

Научная новизна исследования.

В работе впервые произведена оценка раздельного вклада гибернирующего, ишемизированного и рубцово-измененного миокарда в патогенез диастолической дисфункции ЛЖ.

В работе впервые доказана значимость и необходимость исследования как регионарной систолической, так и диастолической функции ЛЖ для своевременной диагностики ХСН, существенной объективизации клинических данных и назначения наиболее эффективной терапии.

В работе впервые установлено, что состояние глобальной диастолической функции ЛЖ зависит от распространенности и выраженности региональной диастолической дисфункции (ДДФ) ишемизированных сегментов миокарда.

В работе доказано, что применение Т ведет к уменьшению количества ишемизированных сегментов миокарда ЛЖ и нормализации региональной функции сокращения и расслабления.

В работе впервые произведена оценка вклада гибернирующего миокарда в патогенез систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ.

Установлено, что гибернирующий миокард наиболее чувствителен к миокардиальной цитопротекции Т и восстановление его функции сопровождается улучшением не только глобальной систолической, но и диастолической функции ЛЖ у больных ИБС.

Практическая значимость.

В диссертационной работе показана информативность стресс-эхокардиографии с добутамином в сочетании с тканевой допплерэхокар-диографией для анализа резервных возможностей и оценки состояния региональной систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ.

Доказана клиническая эффективность применения миокардиального цитопротектора Т для коррекции как систолической, так и диастолической дисфункции ЛЖ, вызванных ишемией миокарда.

В работе доказана необходимость дифференцированого подхода к лечению ХСН у больных после перенесенного ИМ с учетом удельного веса сегментов миокарда с обратимой дисфункцией, требующих применения цитопротекторов.

Положения выносимые на защиту:

1. Т, воздействуя на энергетические процессы в кардиомиоцитах, способен восстанавливать глобальную систолическую и диастолическую функции миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

2. Улучшение глобальной ДФ после лечения Т вызвано уменьшением общего количества ишемизированных сегментов, среди которых наибольшее значение имеют сегменты с гибернирующим миокардом, наиболее чувствительным к метаболической терапии.

3. Больным с постинфарктным кардиосклерозом при выявлении систолической или диастолической дисфункции миокарда, и особенно, при наличии гибернирующего миокарда показана метаболическая терапия Т, наряду со стандартной терапией.

Апробация диссертационного материала

Результаты работы внедрены в практику кардиоревматологического отделения Ростовского государственного медицинского университета. Основные материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры внутренних болезней №2, кафедры кардиологии и функциональной диагностики ФПК и ППП РостГМУ. Материалы работы представлены на 55-й итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов — на - Дону, 2001;2-ой Российской конференции ОССН «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности», Москва, 2001 г; VII Международной конференции «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. Ангиодоп-2001», Сочи, 2001; Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной кардиологии», Ростов - на — Дону, 2001; 2-ом Съезде кардиологов Юга России, Ростов — на - Дону, 2002; 56-й итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов- на - Дону, 2002.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Казарян, Нина Борисовна

выводы

1. На основании корреляционно-регрессионного анализа доказано, что важнейшим фактором, определяющим состояние глобальной диастоличе-ской функции ЛЖ является распространенность и выраженность ишемии.

2. Стресс-эхокардиография с добутамином с оценкой кинетической реакции различных сегментов ЛЖ на нагрузку и особенностей их региональной ДФ относится к информативным методам ранней диагностики диастолической и систолической дисфункции ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ.

3. У больных ИБС после перенесенного ИМ наибольший вклад в формирование глобальной ДДФ ЛЖ вносят сегменты с акинетичным и ги-бернирующим миокардом, обладающие наибольшей степенью регионарной ДДФ.

4. Т, воздействуя на энергетические процессы в кардиомиоцитах, способен повышать толерантность к физической нагрузке и восстанавливать глобальную систолическую и диастолическую функции ЛЖ у больных с ИБС после перенесенного ИМ.

5. Улучшение функционального состояния ЛЖ после лечения Т вызвано уменьшением общего количества ишемизированных сегментов, среди которых наибольшее значение для восстановления ДФ в покое имеют сегменты с гибернирующим миокардом, наиболее чувствительным к метаболической терапии.

6. При отсутствии возможностей выполнения хирургической реваску-ляризации больным с ИБС после перенесенного ИМ и наличием систолической или диастолической дисфункции ЛЖ и, особенно, наличием ги-бернирующего миокарда, показана терапия Т, наряду с препаратами, влияющими на гемодинамические показатели.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метаболическая терапия Т является эффективным методом лечения систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и может быть рекомендована больным с ИБС после перенесенного ИМ, особенно, при наличии гибернирующего миокарда.

2. Стресс-эхокардиография с добутамином в сочетании с тканевой допплерэхокардиографией является высокоинформативным методом оценки функционального состояния сегментов ЛЖ и рекомендуется для ранней диагностики диастолической и систолической дисфункции ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ и опредления показаний к назначению метаболической терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казарян, Нина Борисовна, 2004 год

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности //Кардиология. -1995. -Т.П. -С.4-12.

2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца // Сердечная недостаточность. -2002. -Т.З. -№4. -С.190-195.

3. Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., Седов В.П., Сальников Д. В., Сидоренко Б.А. Стресс-эхокардиография с тредмилом в диагностике стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. // Кардиология. -№2. -2000. -С.86-112.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Фармакологические пробы в кардиологии. Лекция VIII. Фармакологические пробы. // Кардиология. — 1996.-№8.-С.94-102.

5. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция по показателям трансмитрального кровотока и потока: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология. 1998. -№ 5. - С. 69-76.

6. Бащинский С.Е., Осипов М.А. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-допплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1991. - № 9. - С. 28-31.

7. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности // Тер. арх. —1994. -№9. —С.3-7.

8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастоличе-ская сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность. — 2000. -Т.1. -№.2. -С.40-44.

9. Ю.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности.- М.: Consilium Medicum, 2001.

10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. -М.:Инсайт. —1997. —77 с.

11. Берестень Н.Ф., Крутова Т.В., Дробязко О.А. и др. Возможности тканевой допплерэхокардиографииюбзор литературы. // Эхография. -2002. -Т.З. -№4. -С.395-401.

12. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и соавт. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемиче-ской болезни сердца. // Кардиология. —1999. -№6. -С.33-38.

13. М.Бурдули Н.М., Бузиашвили Ю.И., Харитонова Н.И., Мацкеплишви-ли С.Т. Стресс-ЭхоКГ в определении локализации и степени выраженности коронарного атеросклероза. // Клин. мед. —1998. -№8. -С.22-24.

14. Бушмелев А.С. Негомогенность жизнеспособного миокарда. //Сердечная недостаточность. —2003. —Т.4. -№6. —С.318-321.

15. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. и др. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Сердечная недостаточность. —2003. -Т.4. -№2. -С.79-80.

16. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н и др. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка. // Сердечная недостаточность. —2001. -Т.2. -№4. -С. 180

17. Глезер М.Г., Асташкин Е.И. Предуктал новое направление в ци-топротекции миокарда. // Клин, геронтология. -1998. -№1. -С.1-11.

18. Диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. -2003. —Т.4. -№1. -С.58-62.

19. Евсеньева М.Е. Структурные особенности адаптационной защиты сердца при острой ишемии и инфаркте миокарда // Рос. Карди-ол.журнал. -2001. -Т.29. -№3. -С.53-57.

20. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению. // Кардиология. -2000. -№9. -С. 106-119.

21. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений. // РМЖ. -2001. -Т.9. -№2. -С.62-67.

22. Кастанаян A.A. Миокардиальная цитопротекция //

23. Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю. Первый опыт использования трансмитрального кровотока для определения диастолической функции левого желудочка. // Материалы 55-й итоговой научной конференции РГМУ. -2001. -Ростов н/Д. -С.116.

24. Коркушко О.В., Мороз Г.З., Гидзинская И.Н. Изучение диастолической функции сердца в клинике // Кардиология. 1992. - №5. - С. 92- 96.

25. Куимов А.Д., Маянская С.Д., Лукша Е.Б. и др. Влияние терапии триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка сердца у больных ишемиче-ской болезнью сердца. // Тер. Архив. —1999. -Т.71. -№1. -С.39-42.

26. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Санкт-Петербург. -1998. -319 С.

27. Левицкий Д.О., Беневоленский Д.С., Левченко Т.С. Количественная оценка кальцийтранспортирующей способности саркоплазматиче-ского ретикулума сердца. // В кн.: Метаболизм миокарда. М.: Медицина. -1981. -С.35-66.

28. Лупанов В.П. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ИБС. // Сердце. -2002. -Т.1. -№6. -С.294-305.

29. Маколкин В.И. Ишемическая дисфункция миокарда и пути ее коррекции. // Ишемическая болезнь сердца. -2000. —Т.2. -С.2-5.

30. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда. // Кардиология. -2001. —Т.41. №5. -С. 18-25.

31. Морман Д., Хеллер Л. Физиология сердечно-сосудистой системы. СПб:Питер. -2002. —С.50,64, 143.

32. Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю. Клиническая ультразвуковая диагностика. Руководство для врачей. М., 1987. —573 с.

33. Неласов Н.Ю., Кастанаян A.A. Можно ли оценить тяжесть диасто-лической дисфункции при мерцательной аритмии с помощью доп-плерэхокардиографии. //Ангиодоп-2001. -Сочи. -С.76-80.

34. Никитин Н.П., Аляви А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности // Кардиология 1998; 3: 56 -61.

35. Никитин Н.П., Клиланд Дж.Ф. Применение тканевой миокардиаль-ной допплер-эхокардиографии в кардиологии // Кардиология. —2002. -№3. —С.42-46.

36. Новые ишемические синдромы: «спящий» (гибернированный) миокард. М.Фармацевтическая Группа Сервье. —2001. —15 с.

37. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения Допплер-эхокардиографии в диагностике диастоличе-ской дисфункции левого желудочка. //Сердечная недостаточность. -2000. -Т.1. -№2. —С.66-70.

38. Палеев Н.Р., Джанашия П.Х., Шуганов Е.Г. и др. применение три-метазидина в комплексной терапии сердечной недостаточности. // Рос. Кард. Журн. -2001. -№2. -С.29-31.

39. Пархоменко А.Е., Брыль З.В., Иркин О.И. и др. Применение анти-оксиданта триметазидина (предуктал) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. //Тер. Архив. -1996. —Т.68 . -№9. -С.47-52.

40. Рябыкина Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечно-сосудистой патологией. // Сердце. —2002. —'Г.1. -№6. —С.283-293.

41. Седов В.П., Алехин М.Н., Корнеев Н.В. Стресс-эхокардиография. — М.: ЗАО «Информатик», 2000. -152 с.

42. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть I // Российский кардиологичекий журнал,- 1999.- №6.- С.33-37.

43. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II // Российский кардиологичекий журнал.- 2000.- №1.- С.63-67.

44. Сыркин А. Л., Долецкий A.A. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца. // Клиническая фармакология и терапия. -2001.1. Т. 10. -№1. —С.1-4.

45. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г., Агеев Ф.Т. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитиихронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. -2000. -Т.1. -№2. —С.61-65.

46. Терещенко С.Н., Акимова А.С., Демидова И.В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. //Кардиология. —1999. -№9. -С.48-53.

47. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Подтетенев А.Д. и др. Триметазидин и милдронат как бетта2-адреносенсибилизаторы прямого действия // Рос.кард.журнал. -2002. -№1. -С.45-51.

48. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. // Кардиология. -1999. —'Т.29. -№3. -С.4-10.

49. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. -2001. —Т.9. -№15. -С.622-627.

50. Armstrong W.F., O'Donnel J., Dillon J.C. et al. Complementary value of two-dimensional exercise echocardiography to routine tredmill exercise testing // Ann. Intern. Med. -1986. -Vol.105. -P.829- 835.

51. Astarie-Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets // J. Cardiovasc. Pharmacol. —1994. —Vol.23. —P.401-407.

52. Aubert A., Bernard C., Clauser P. et al. Effect of phenazine methosulfate on electrophysiological activity of the semicircular canal: antioxidant properties of trimetazidine // Eur. J. Pharmacol. -1989. —Vol. 174. — P.215-225.

53. Aussedat J., Ray A., Kay L. et al. Improvement of long-term preservation of isolated arrested rat heart: beneficial effect of the antiischemic agent trimetazidine // J. Cardiovasc. Pharmacol. —1993. -Vol.21. -P. 128

54. Baumert H., Goujon J.M., Richer, J.P. et al. Renoprotective effects of trimetazidine against ischemia-reperfiision injury and cold storage preservation: a preliminary study // Transplantation. —1999. -Vol.68. -P.300-303.

55. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy // Rev. Port. Cardiol. — 2000. -Vol.19. -(Suppl 5): V35-V39.

56. Belardinelli R., Purcano A. Trimetazidine improves the contractile response of hibernating myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy // Circulation. -1998. -Vol.98. -Suppl.701-709.

57. Belcher P.R., Drake-Holland A J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis // Cardio-vasc. Drugs. Ther.-1993.-Vol.7.-P.149-157.

58. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J. -1990. -Vol.11. -P.207-212.

59. Brown K.A.,Weiss R.M.,Clements J.P. et al. Usefulness of residual ischemic myocardium within prior infarct zone for identifying patients at high risk late after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. —1987. -Vol.60.-P.15-19.

60. Crouse L.F., Harbrecht J .J., Vacek J.L. et al. Exercise echocar-diography as a screening test for coronary artery disease and correlation with coronary angiography // Am. J. Cardiol. -1991. -Vol.67. -P.1213-1218.

61. Demaison L., Fantini E., Sentex E. et al. Trimetazidine: in vitro influence on heart mitochondrial function // Am. J. Cardiol. —1995. —Vol.76. — P.31B-37B.

62. Deroux A., Brochier M., Démangé J. et al. Intend thérapeutique de l'association de la trimetazidine avec un inhibiteur calcique dans le traitement de l'insuffisance coronarienne chronique // Presse Med. -1986. — Vol.15. -P.1783-1787.

63. DevynckM.A., Le Quan SangK.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur. J. Pharmacol. -1993. — Vol.245. -P.105-110.

64. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results // J. Cardiovasc.Drugs. Ther. -1999.-Vol. 13. —P.423-428.

65. Edeki T.I., Johnston A., Campbell D.B. et al. An examination of the possible pharmacokinetic interaction of trimetazidine with theophylline, di-goxin and antipyrine // Br. J. Clin. Pharmacol. -1989. -Vol.26. -657P.

66. Editorial. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure // Eur. J. Heart. Failure. —2002. -Vol.4. —P.3-6.

67. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur. Heart. J. -1993. -Vol.14. -Suppl G: 12-17.

68. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). -1992. -Vol.33. -P.486-491.

69. Fantini E., Athias P., Demaison L. et al. Protective effects of trimetazidine on hypoxic cardiac myocytes from the rat. // Fundam. Clin. Pharmacol.81.-1997. -Vol. 11. —P.427-439.

70. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol. —1994. -Vol.26. — P.949-958.

71. Ferrari R. The role of mitochondria in ischemic heart disease // J. Car-diovasc. Pharmacol. -1996. -Vol.28. -Suppl 1: Sl-10.

72. Free radicals, reperfusion and myocardial infarction therapy: European Myocardial Infarction Project Free Radicals pilot study // Eur. Heart. J. -1993. -Vol.14. -(Suppl G): 48-51.

73. Gallet M. Efficacité clinique de la trimetazidine dans l'angor d'effort stable. Etude contrôle a double insu contre placebo // Presse. Med. -1986. — Vol.15.-P. 1779-1782.

74. Garcia-Fernandez M.A., Azevedo J., Moreno M. Et al. Regional diastolic function in ischaemic heart disease using pulsed wave Doppler tissue imaging // Eur. Heart. J. -1999. -Vol.20. -№7. -P.496-505.

75. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection // Rev. Port. Cardiol. -2000. -Vol.19. -Suppl 5: V21-24.

76. Goupit P. Pharmacocinetique de la trimetazidine // Concours.Med. -1987. -Vol.109. —Suppl.36: 3447-3451.

77. Grynberg A. Role des lipides membranaires dans la cytoprotection myo-cardique// Arch. Mal. Coeur. Vaiss. -2000. -Vol.93. -P. 175-182.

78. Guarnieri C., Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium // Pharmacology. -1993. -Vol.46. -P.324-331.

79. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et al. Trimetazidine: a cellular anti-ischemic agent // Cardiovasc. Drug. Rev. -1989. -Vol.6. -№4. -P.292-312.

80. Hauet T., Tallineau C., Goujon, J.M. et al. Efficiency of trimetazidine inrenal dysfunction secondary to cold ischemia-reperfusion injury: a proposed addition to University of Wisconsin solution. // Cryobiology. — 1998. -Vol.37. -P.231-244.

81. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+, K(+)-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles // Eur. J. Pharmacol. -1991. -Vol.195. -P.381-388.

82. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death // Am. J. Cardiol. —1998. —Vol.82. -P.(5A): 30K-41K.

83. Kastanajn A., Nelassov N. Diagnostic role of different indicators/indexes in detection diastolic dysfunction // Materials of 2-d International congress on Heart Disease, Washington, USA, Abstr #3421.

84. Katz A.M. Physiology of the Heart. 2 ed. New York: Raven. -1992. -P. 219-273.

85. Kober G., Buck T., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine // Eur. Heart. J. -1992. -Vol.13. -P. 1109-1115.

86. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing // Pol. Merkuriusz. Lek. —2000. —1. Vol.9.-P.548-551.

87. Kozakiewicz K., Petelenz T., Chruciel T.L. Effectiveness of trimetazidine in patients with hypertension and the symptoms of coronary disease // Pol. Tyg. Lek. -Vol.47 (27-28). -P.594-596.

88. Labovitz A.J., Pearson A.C. Evaluation of left ventricular diastolic function: clinical relevance and recent Doppler echocardiographic insights //Am Heart. J.-1987.-Vol.114.-P.836-851.

89. Labrid C. Pertubations cellulaires induites par l'ischemie. L'action de la trimetazidine //Presse. Med. -1986. -Vol.15. -P.1754-1757.

90. Lalloueette A. A metabolic approach to ischemic left ventricular dysfunction. // Heart and metabolism. -1999. -Vol.4. -P. 13-18.

91. Levy S. InterKt de l'association de la trimetazidine (vastarel 20 mg) au diltiazem (tildiem 60 mg) dans l'angor d'effort stable. Etude multicen-trique a double insu contre placebo. // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). — 1995. -Vol. 44. -P.203-212.

92. Lewis S.,J., Sawada S.G., Ryan T. et al Segmental wall motion abnormalities in the absence of clinically documented myocardial infarction: clinical significance and evidence of hibernating myocardium.// Am.Heart. J. -1991. -Vol.121. -P. 1088-1094.

93. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimetazidine sur un module d'ischemie myocardique in vitro // Presse. Med. -1986. -Vol.15.-P.1765-1769.

94. Limacher M.C., Quinones M.A., Poliner L.R. et al. Detection of coronary artery disease with exercise two-dimensional echocardiography. // Circulation -1983. -Vol.67. -P.l.

95. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? // Coron. Artery. Dis. -2001. -Vol.12. -Suppl 1: S8-11.

96. Lopaschuk G.D. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism // Am. J. Cardiol. -1998. — Vol.82. (5A). -P.14K-17K.

97. Lopaschuk G.D., KozakR. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in rats. // J. Moll. Cell. Cardiol. -1998. -Vol.30:abstr A 124.

98. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ichemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. //Am. J. Cardiol. -1998. -Oct 1. -Vol.82. -P.898-901.

99. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. // Heart. -1997. — Vol. 78. -P.353-357.

100. Maridonneau-Parini I. Effect de la trimetazidine sur les alterations membranaires induites par les radicaux libres oxygénés dans les globules rouges humains. // Presse. Med. -1986. -Vol.15. -P. 1762-1764.

101. Martini A., De Domenico F. Trimetazidine contre betahistine dans la maladie de Menire. Etude a double insu. // Ann. Otolaryngol. Chir.Cervicofac. -1990. -Vol.107. -Suppl 1: 20-27.

102. Marwick T.H., Namec J .J., Pashkow F .J. et al. Accuracy and limitation of exercise echocardiography in a routine clinical setting. // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. -Vol.19. -P.74-81.

103. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP-FR angiography substudy. //Eur. Heart. J. -1997. -Vol.18. -P. 171.

104. Michaelides A.P., Vyssoulis G.R., Bonoris P.E. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. // Curr. Ther. Res. -1989. -Vol.46. -P.565-576.

105. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. // Am. J. Cardiol. -1998. -Vol.82 (5A): 42K-49K.

106. Murdoch D., Love M., Robb S. et al. Importance of heart failure as a cause of death // Eur.Heart J. -1998. -Vol.19. -P.1829-1835.

107. Opie L. Особенности метаболизма миокарда при ишемической болезни сердца // Медикография. -1999. -Т.21. -№2. -С.2-5.

108. Ozdemir R., Tuncer С., Aladag M. et al. Effect of trimetazidine on late potentials after acute myocardial infarction. // J. Cardiovasc. Drugs. Ther. -1999. -Vol.13. -P.145-149.

109. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. -1996. -Vol.55. -P. 137-142.

110. Passeron J. Efficacité de la trimetazidine dans I'angor d'effort stable de l'insuffisant coronarien chronique. Etude a double insu contre placebo. // Presse. Med. -1986. -Oct 16. -Vol.15. -P.1775-1778.

111. Perletti G., Monti E., Paracchini L.et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity. // Arch. Int. Pharma-codyn. Ther. -Vol.302. -P.280-289.

112. Quinones M.A., Verani M.S., Haichin R.M. et al. Exercise echocardiography versus 201T1 single-photon emission computed tomography in evaluation of coronary artery disease. // Circulation. -1992. -Vol.85.-P.1026-1031.

113. Rahimtoola S.H. From coronary artery disease: role of hibernating myocardium // Am. J. Cardiol. -1995. -Vol.75. -P.16E-22E.

114. Rahimtoola S.H. Importance of diagnosing hibernating myocardium: how and in whom? // JACC. -1997. -Vol.30. -P.1701-1706.

115. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium. // Am. Heart. J. — 1989.-Vol.117.-P.211-221.

116. Rahimtoola S.H. Патофизиологическая концепция гибернации миокарда: определение, обоснование и клиническое значение. // Медикография. -1999. -Т.21. -№:2. -С.76-79.

117. Renaud J.F. Internal рН, Na+, and Са2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. // Cardiovasc. Drugs. Ther. -1988.-Vol.1.-P.677-686.

118. Robertson S.W., Feigenbaum H., Armstrong W.F. Exercise echo-car-diography: a clinically practical addition in the evaluation of coronary artery disease. //J. Am. Coll. Cardiol. -1983. -Vol.2. -P.1085-1091.

119. Roger V.L., Pellikka P. A., Oh J.K. et al. Identification of multi-vessel coronary artery disease by exercise echocardiography. // J. Am. Coll. Cardiol. -1994. -Vol.24. -P. 109-114.

120. Ruiz Meana M., Garcia Dorado D., Julia M. et al. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in re-oxygenated myocytes. // Cardiovasc. Res. —1996. -Vol.32. -P.587-592.

121. Ryan Т., Vasey C.G., Presti C.F. et al. Exercise echocardiography: detection of coronary artery disease in patients with normal left ventricular wall motion at rest. // J. Am. Coll. Cardiol. —1988. -Vol.11. — P.993-999.

122. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs. // Pharmacology. -1986. -Vol.32. -№2. -P.72-79.

123. Schiller N.B., Shah P.M., Crawford M. et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. // J. Am. Soc. Echocardiography. -1989. -Vol.2. -P.358- 367.

124. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing. // Eur. J. Clin.Pharmacol. -1987. -Vol.33. -P.205-207.

125. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Effects ergometriques d'une administration unique de trimetazidine. // Presse. Med. -1986. -Vol.15. -P. 1771-1774.

126. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. // Mol. Cell. Biochem. — 1997. -Vol.175. -P. 153-162.

127. Simon N., Brunei P., Roumenov D. et al. Trimetazidine does not modify blood levels and immunosuppressant effects of cyclosporine A in renal allograft recipients. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1997. -Vol.44. — P.591-594.

128. Spedding M., Tillement J.P., Morin D. et al. Medicaments interagissant avec les mitochondries: effets anti-ischemiques de la trimetazidine. // Therapie. -Vol.54. -№5. -P.627-635.

129. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. —2001. —Vol.77.-Р.263-273.

130. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska NI. Et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine in combination with a conventional antianginal drug in patients with stable effort angina. // Diagn. Treat. Cardiol. -1997. -Vol.4. -P. 237-247.

131. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. // J. Cardiovasc. Drugs. Ther. -1999. -Vol .13.-P.217-222.

132. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy. // Am. J. Cardiol. -1998. -Vol.82. (5A): 54K-60K.

133. Tajer D.B каких случаях необходима диагностика гибернации миокарда? // Медикография. -1999. -Т.21. -№:2. -С.2-5.

134. Tavazzi L. Epidemiological burden of heart failure.// Heart. -1998. -Vol.79. -S.6-9.

135. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study // New. Engl. J.Med. -1987. -Vol.316.-C. 1429-1435.

136. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes? // Cardiovasc. Drugs. Ther. -1991. -Vol.5. -P.1043-1044.

137. Tunerir В., Colak O., Alata O. et al. Measurement of troponin T todetect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. // Ann. Thorac. Surg. -1999. -Vol.68. -P.2173-2176.

138. Ulgen M.S., Akdemir O., Toprak, N. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. -2001. -Vol.77. -P.255-262.

139. Vedrinne J.M., Vedrinne C., Bompard D. et al. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study with trimetazidine. // Anesth. Analg. -1996.-Vol.82.-P. 712-718.

140. Wann L.S., Faris J.V., Childress R.H. et al. Exercise cross-sectional echocardiography in ischemic heart disease. // Circulation. -1979. -Vol.60. -P.1300-1308.

141. Wayoff M. Evaluation de 1'efficacitH therapeutique de vastarel 20 mg (trimetazidine) au cours des syndromes cochleo-vestibulaires. Etude a double insu contre placebo. // Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac. — 1984.-Vol. 101. —P.565-569.

142. Wijns W., Vatner S., Camici P. Hibernating myocardium. // N.Engl. J.Med. -1998. -Vol.339. -P.173-181.

143. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfiision in rabbits. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -Vol.22. -P.828-833.

144. Willoughby S.R., Chirkov Y.Y., Kennedy J.A. et al. Inhibition of long-chain fatty acid metabolism does not affect platelet aggregation responses. // Eur. J. Pharmacol. -1998. -P.207-213.

145. Yamamoto K., Masuyama T., Tanouchi J. et al. Intraventricular dispersion of early diastolic filling: a new marker of left ventricular diastolic dysfunction. // Am. Heart. J. -1995. -Vol.129. -№2. -P.291-299.