Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на эффективность терапии хронического миелоидного лейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Оксенюк, Оксана Станиславна

• Оксенюк, Оксана Станиславна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Оксенюк, Оксана Станиславна

Введение.

Глава 1. Современные представления о влиянии концентрации иматиниба в плазме крови на достижение цитогенетического и молекулярного ответов с ХМЛ (Обзор литературы).

1.1. Современные данные о патогенезе и таргетной терапии иматинибом ХМЛ.

1.2. Механизмы резистентности пациентов с ХМЛ к терапии иматинибом.

1.3. Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у пациентов с ХМЛ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы. Характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Стандартное цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

2.2.2. Молекулярно-цитогенетические исследования клеток костного мозга.

2.2.3. Молекулярно-генетические исследования методом ПЦР в реальном времени. ^

2.2.4. Определение концентрации иматиниба в плазме крови.

2.2.5. Валидация метода определения концентрации иматиниба высокоэффективной жидкостной хроматографией и тандемной масс-спектрометрией.

2.2.6. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на достижение цитогенетического ответа. п

Глава 4. Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на достижение молекулярного ответа. ^

Глава 5. Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на стабильность достигнутого цитогенетического и молекулярного ответов у пациентов с ХМЛ.

Глава 6. Роль исследования иматиниба для оценки приверженности комплаентности) пациентов с ХМЛ к терапии иматинибом. ^ ^

Глава 7. Влияние остаточной концентрации иматиниба в плазме крови на появление нежелательных явлении. ^

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние концентрации иматиниба в плазме крови на эффективность терапии хронического миелоидного лейкоза»

Актуальность темы

Международное рандомизированное исследование IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI57), в котором сравнивались эффективность интерферона и иматиниба при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ), показало высокую эффективность иматиниба (Gleevec, STI571, "Novartis Pharma", Швейцария, регистрационный номер П№013241/01 от 29.12.2006 г.) (Druker B.J., Guilhot F., O'Brien S.G. et al., 2006; Crossman L.C., O'Brien S.G., 2004; Hochhaus A., Druker B.J., Larson R.A. et al., 2007). К 7 годам наблюдения общая выживаемость пациентов составила 86%, полный цитогенетический ответ достигнут у 82% пациентов (O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M. et al., 2008). Однако, несмотря на значительные успехи терапии ХМЛ иматинибом, 18% пациентов на фоне непрерывной терапии иматинибом не достигли полного цитогенетического ответа, 17% пациентов потеряли ранее достигнутый полный цитогенетический ответ, а в 3% случаев наблюдалась прогрессия в фазу акселерации и бластный криз (O'Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M. et al., 2008).

По данным некоторых авторов причиной субоптимального ответа или отсутствия ответа на терапию иматинибом может являться низкая концентрация иматиниба в плазме крови, а минимально необходимой для достижения ответа на терапию иматинибом признана концентрация не менее 1000 нг/мл (Picard S., Titier К., Etienne G. et al., 2007; Larson R.A., Druker B.J., Guilhot F. et al., 2008).

Тем не менее, до настоящего времени практически не изучено влияние концентрации иматиниба в плазме на редукцию опухолевого клона клеток. Не выяснено значение концентрации иматиниба в достижении цитогенетического и молекулярного ответов на терапию ХМЛ иматинибом. Не ясна роль и прогностическое значение низких концентраций иматиниба в развитии рецидивов - утраты достигнутого цитогенетического или молекулярного ответов при терапии XMJI.

XMJI является заболеванием, требующим длительной и постоянной лекарственной-терапии. Постоянный режим приема иматиниба, вероятность назначения его высоких доз требует оценки комплаентности (приверженности лечению) пациентов с XMJI. Роль лекарственного мониторинга в определении комплаентности пациентов не исследована. Данные о роли высоких концентраций иматиниба в плазме в развитии побочных эффектов единичны и противоречивы.

Успех лечения ХМЛ во многом зависит от внедрения эффективных методов мониторинга терапии, которые позволят своевременно изменить тактику медикаментозного лечения в каждом конкретном случае. Несомненно, развитие и внедрение в клиническую практику лекарственного мониторинга для последующей оптимизации терапевтической тактики ведения пациентов представляется весьма актуальным (Widmer N., Decosterd L. A., Leyvraz S. et al., 2008; Mahon F.X., 2009; Cortes J. E., Egorin M. J., Guilhot F. et al., 2009).

Цель исследования - оценить влияние концентрации иматиниба в плазме крови на эффективность терапии и прогноз течения хронического миелолейкоза.

Задачи исследования:

1. Определить влияние концентрации иматиниба в плазме больных ХМЛ на достижение цитогенетического ответа при стандартном режиме приема препарата.

2. Выяснить роль концентрации иматиниба в плазме больных ХМЛ в достижении молекулярно-генетического ответа.

3. Оценить вероятность развития цитогенетического и молекулярного рецидивов у больных ХМЛ с низкой концентрацией иматиниба в плазме.

4. Определить роль исследований концентрации иматиниба в плазме для оценки комплаентности пациентов с ХМЛ к терапии иматинибом.

5. Выяснить значение высоких концентраций иматиниба в плазме крови в развитии побочных эффектов терапии иматинибом

Новизна результатов исследования

В настоящем исследовании впервые:

- показана необходимость исследования концентрации иматниба в плазме у пациентов с отсутствием ответа и субоптимальным ответом, а также с утратой цитогенетического или молекулярного ответов на терапию иматинибом;

- выявлена роль терапевтически эффективной концентрации иматиниба в достижении цитогенетического и молекулярного ответов на терапию иматинибом;

- доказано влияние низкой концентрации иматиниба на развитие рецидивов ХМЛ;

- определена значимая роль исследования концентрации иматиниба в плазме для оценки приверженности пациентов с ХМЛ к терапии иматинибом.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по использованию исследований концентрации иматиниба в плазме для оценки вероятности достижения цитогенетического и молекулярного ответов на терапию иматинибом у пациентов с ХМЛ. Предложено использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии для исследования концентрации иматиниба в плазме. Доказана необходимость скринингового обследования больных ХМЛ с целью выявления пациентов с низкой концентрацией иматиниба в плазме для своевременной коррекции суточной дозы препарата.

Основные положения, выносимые на защиту:

- мониторинг терапии XMJI иматинибом должен включать в себя исследование концентрации иматиниба для коррекции дозы препарата.

- терапевтически эффективная концентрация иматиниба в плазме является необходимым условием достижения цитогенетического и молекулярного ответов на проводимую терапию.

- низкая концентрация иматиниба в плазме является фактором, предрасполагающим к развитию цитогенетического или молекулярного рецидивов XMJI.

Апробация работы

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены на IV научно-практической конференции врачей ЮФО «Хронический миелолейкоз: диагностика, лечение и мониторинг» (1718 октября 2009 года, Кисловодск), на III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологии и медицины» 1-4 октября 2009 года, г. Ростов-на-Дону, на I Всероссийском конгрессе «Генетика опухолей кроветворной системы» (1418 мая 2010 года, г. Ростов-на-Дону), на Российско-Германском научном симпозиуме «Современные достижения в фундаментальной и клинической медицине» (29-30 сентября 2010 года, Ростов-на-Дону).

Внедрение в практику здравоохранения

Полученные данные используются при чтении лекций и проведения семинаров на курсе медицинской генетики ФПК и ППС, кафедре гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России, кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО Астраханской государственной медицинской академии. Результаты работы внедрены в работу лаборатории медицинской генетики, отделения гематологии клиники ГОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России, отделений гематологии республиканских, краевых и областных онкологических диспансеров Южного федерального округа.

Личное участие диссертанта

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 — в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы описания методики и 3 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии (12 источников на русском и 96 на иностранном языках). Работа содержит 37 рисунков и 53 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Оксенюк, Оксана Станиславна

ВЫВОДЫ

1. Концентрация иматиниба в плазме крови коррелирует с достижением полного цитогенетического ответа, отражающего редукцию генетически аномального Ph-позитивного опухолевого клона клеток, на терапию иматинибом у пациентов с ХМЛ.

2. У пациентов с ХМЛ, достигших полного цитогенетического ответа на терапию, концентрация иматиниба в плазме крови является крайне важным фактором, обеспечивающим снижение экспрессии гена ВСЯ— ABL до достижения полного молекулярного ответа.

3. Стабилизация достигнутого цитогенетического и молекулярного ответов у больных ХМЛ обусловлена достижением терапевтически эффективной концентрации иматиниба в плазме.

4. Определение концентрации иматиниба в плазме является одним из немногих объективных методов оценки комплаентности пациентов с ХМЛ к терапии иматинибом.

5. Концентрация иматиниба в плазме крови не оказывает влияние на -развитие нежелательных побочных явлений при терапии ХМЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование концентрации иматиниба в плазме целесообразно проводить у больных ХМЛ с субоптимальным ответом, отсутствием ответа и при утрате достигнутого ранее ответа на терапию иматинибом с целью оптимизации суточной дозы препарата.

2. Исследование концентрации иматиниба в плазме показано для оценки приверженности пациентов с ХМЛ к лечению иматинибом на любом из этапов терапии ХМЛ.

3. У больных ХМЛ с оптимальным ответом на терапию иматинибом для уменьшения вероятности развития рецидива заболевания показано проведение мониторинга концентрации иматиниба в плазме.

4. Выявление низкой концентрации иматиниба в плазме предполагает индивидуальную коррекцию суточной дозы препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Оксенюк, Оксана Станиславна, 2011 год

1. Домрачева Е.В. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе / Е.В. Домрачева, А.Е. Захарова, Е.А. Асеева // Гематол. и трансфузиол. -2005. Т. 50, №4. - С. 37-41.

2. Зарицкий А.Ю. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А.Ю. Зарицкий, Е.Г.Ломаиа, О.Ю. Виноградова и др. // Гематол. и трансфузиол. 2007. - Т.52, № 2. - С. 13-17.

3. Куцев С.И. Амплификация гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, рефрактерных к иматинибу / С.И. Куцев, C.B. Морданов // Онкогематология. 2009, №3. - С. 23-26.

4. Куцев С.И. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом / С.И. Куцев, Ю.В. Шатохин Ю.В. // Казан, мед. журн. 2009. - Т. 90, №6. - С. 827-831.

5. Куцев С.И. Прогностическое значение дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках в терапии иматинибом хронического миелолейкоза / С.И. Куцев, C.B. Морданов, А.Н. Зельцер // Медицинская генетика. 2009. - № 10. - С. 27-33.

6. Мартынкевич И.С. Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим миелолейкозом / И.С. Мартынкевич, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова и др. // Гематол. и трансфузиол. — 2007. — Т. 52, №2. С. 28-35.

7. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг / A.B. Соколов // Качественная клиническая практика 2002. - №6. - С.78-88.

8. Туркина А.Г. Достижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004 2008 гг) / А.Г. Туркина, О.Ю. Виноградова, Н.Д. Хорошко, А.И. Воробьев // Бюллетень Сибирской медицины. - 2008. - Приложение 3. - С.76-80.

9. Туркина А.Г. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом / А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко Москва. -ТверьЮОО "Издательство "Триада", 2008. - 36 с.

10. Туркина А.Г. Цитогенетический и молекулярный ответ — ранние маркеры эффективности терапии Гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом / Г.А. Туркина, Е.Ю. Челышева // Фарматека. 2004. -№18 (95).-С. 48-53.

11. Туркина А.Г. Цитогенетический ответ маркер эффективности терапии ингибитором тирозинкиназы (гливеком) у больных хроническим миелолейкозом / А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко, Г.А. Дружкова и др. // Тер. Архив. - 2005. - Т77, N7. - С. 42-47.

12. Туркина А.Г. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (Гливеком) в хронической фазе хронического миелолейкоза / А.Г Туркина, Н.Д. Хорошко, Г.А. Дружкова и др. // Тер. Архив. 2003. - Т. 75, № 8. - С. 62-67.

13. Baccarani М. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane et al. // J. Clin. Oncol. 2009. - V.27, №35. - P.6041-6051.

14. Baccarani M. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M. Baccarani, G. Saglio, J. Goldman et al. // Blood. 2006. -V. 108, №6.- P. 1809-1820.

15. D. Bixby, M. Talpaz // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. -2009. P. 461-476.

16. Blasdel C. Therapeutic drug monitoring in CML patients on imatinib / C. Blasdel, M J. Egorin, T.F. Lagattuta et al. // Blood. 2007. - V.l 10, №5. -P.1699-1701.

17. Bolton A.E. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects / A.E. Bolton, B. Peng, M. Hubert et al // Cancer Chemother. Pharmacol. 2004. - V.53, № 2. -P.102-106.

18. Buchdunger E. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine Derivative / E. Buchdunger, J. Zimmerman, H. Mett et al. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 100-104.

19. Charles M.St. Predictors of treatment non-adherence in patients treated with Imatinib mesylate for chronic myeloid leukemia / M.St. Charles, V. Bollu,

20. E. Hornyak et al. // Blood. -2009. V. 114, №22. - P. 870.

21. Cortes J.E. Pharmacokinetic/pharmacodynamic correlation and blood-level testing in imatinib therapy for chronic myeloid leukemia / J. E. Cortes, M. J.

22. Egorin, F. Guilhot, M. Molimard, F. X. Mahon // Leukemia. 2009. - V. 23, №9.-P. 1537-1544.

23. Cortes J.E. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy / J.E. Cortes, M. Talpaz, F. Giles et al. // Blood. 2003. - Vol.101, №10. - P. 3794-3800.

24. Crossman L.C. hOCT 1 and resistance to imatinib / L.C. Crossman, B.J. Druker, M.W. Deininger et al // Blood. 2005. - V. 106, №3. - P. 11331134.

25. Deininger M.W. Detection of ABL kinase domain mutations with denaturing high-performance liquid chromatography / M.W. Deininger, L. McGreevey, S Willis, et al. // Leukemia. -2004. V.18, №4. - P. 864-871.

26. Deininger M.W. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells / M.W. Deininger, J.M. Goldman, N. Lydon et al. // Blood. 1997. - V. 90, № 9. - P.3691-3698.

27. Diamond J.M. Mechanisms of resistance to BCR-ABL kinase inhibitors /J.M.Diamond, J.V. Melo // Leuk. Lymphoma. 2011. - V.52, Suppl 1. -P. 12-22.

28. Donato N.J. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571 / N.J. Donato, J.Y. Wu, J. Stapley et al. // Blood. 2003. - V.101, №2. - P. 690698.

29. Druker B.J. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger, et al // Nat. Med. 1996. - V.2, № 5. - P.561-566.

30. Druker B.J. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, M. Talpaz, D.J. Resta et al.//N. Engl. J. Med. -2001. -V. 344, № 14. P.1031-1037.

31. Druker B.J. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - V. 355, №23. - P. 2408-2417.

32. Dulucq S. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia / S. Dulucq, S. Bouchet, B. Turcq et al. // Blood. 2008. - V.l 12, №5. - P. 2024-2027.

33. Dupuis A. Assessment of the psychological factors and responses in self-management patients /A. Dupuis // Diabetes Care. 1990. - V 3. - P. 117120.

34. Egorin M. J. Effect of a proton pump inhibitor on the pharmacokinetics of imatinib / M. J. Egorin, D. D. Shah, S. M. Christner et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V.68, №3. - P. 370-374.

35. E1-Zimaity M. M. Results of imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukaemia with variant Philadelphia chromosome / M.M. El

36. Zimaity, H. Kantaijian, M. Talpaz et al. // Br. J. Haematol. 2004. - V.125, №2.-P. 187-195.

37. Ferrao P.T. Overexpression of P-glycoprotein in K562 cells does not confer resistance to the growth inhibitory effects of imatinib (STI571) in vitro / P.T. Ferrao, M.J. Frost, S.-P. Siah, L.K. Ashman // Blood. 2003. - V.102, № 13.-P. 4499-4503.

38. Gorre M.E. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification / M.E. Gorre, M. Mohammed, K. Ellwood et al. // Science. 2001. - V.293, №5531. - P.876-880.

39. Green H. CYP3A activity influences imatinib response in patients with chronic myeloid leukemia: a pilot study on in vivo CYP3A activity / H.

40. Green, K. Skoglund, F. Rommel et al. 11 Eur. J .Clin. Pharmacol. 2010. -V.66,№4.-P. 383-386.

41. Harris S.L. The p53 pathway: positive and negative feedback loops / S. L. Harris, A. J. Levine // Oncogene. 2005. - V.24, №17. - P.2899-2908.

42. Heisterkamp N. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph' translocation / N. Heisterkamp N, K. Stam, J. Groffen et al. // Nature. -1985. V315., № 6022. - P. 758-761.

43. Hochhaus A. Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib / A. Hochhaus // Semin. Hematol. 2003. - V.40, № 2, Suppl 2. -P.69-79.

44. Kantaijian H. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia / H. Kantaijian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood. 2003. - V.101, № . -P.473-475.

45. Kantaijian H. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia / H. Kantaijian, C. Sawyers, A. Hochhaus et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346, № 9. - P. 645-652.

46. Kantaijian H. Highdose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia / H. Kantaijian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood. 2004. - V. 103, № . - P. 2873-2878.

47. Kantarjian H.M. Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia / H. Kantaijian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood. 2006. - V.108, №6. - P.1835-1840.

48. Lacroix A. Therapeutic education of patients / A.Lacroix. Paris: J.-Ph. Assal. Vigot, 2000.-17 p.

49. Lange T. High levels of BAX, low levels of MRP-1, and high platelets are independent predictors of response to imatinib in myeloid blast crisis of CML / T. Lange, C. Günther, T. Köhler et al // Blood. 2003. - V.101, № 6.-P. 2152-2155.

50. Larson R.A. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRISstudy / R.A. Larson, BJ. Druker, F. Guilhot et al. // Blood. 2008. - V.l 11, №8. - P. 4022-4028.

51. Li Q.B. Imatinib plasma trough concentration and its correlation with characteristics and response in Chinese CML patients / Q.B. Li, C. Chen, Z. C. Chen et al. //Acta. Pharmacol. Sin. 2010. - V.31, №8.- P. 999-1004.

52. Li-Wan-Po A. Integrating pharmacogenetics and therapeutic drug monitoring: optimal dosing of imatinib as a case-example / A. Li-Wan-Po, P. Farndon, C. Craddock, M. Griffiths // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010. -V. 66, №34.-P. 369-374.

53. Lugo T.G. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products /T.G. Lugo , A.M. Pendergast, AJ Muller et al. // Science. 1990. - V.247, № 4946. - P. 1079-1082.

54. Luzi D. Response to imatinib or imatinib containing regimens of secondary clones in chronic myeloid leukemia patients with additional chromosomal abnormalities / D. Luzi, L. Falchi, G.R. Cambrin et al. // Blood. 2007. -V.110, №11.-P.215.

55. Mahon F.X. MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models / F.X. Mahon, F. Belloc, V. Lagarde et al. // Blood. 2003. - V. 101, № 6. - P. 2368-2373.

56. Mahon F.X. Pharmacologic monitoring and determinants of intracytoplasmic drug levels / F.X. Mahon // Best. Pract. Res. Clin. Haematol. -2009. -V. 22, №3. P. 381-386.

57. Mahon F.X. Use of therapeutic drug monitoring in CML patients on imatinib / F.X. Mahon, S. Picard, G. Marit et al. // Blood. 2007. -V.110,№ 5. - P. 1701.

58. Marktel S. Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression / S.Marktel, D. Marin, N. Foot et al. // Haematologica. -2003. Vol.88, №3. - P.260-267.

59. Mayer B.J. Mutagenic analysis of the roles of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosine kinase / B.J. Mayer, D. Baltimore // Mol. Cell. Biol. 1994. V.14, № 5.-P. 2883-2894.

60. Melo J.V. Resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukaemia / J.V. Melo, C. Chuah // Cancer Lett. 2007. - V. 249, № 2. - P. 121-132.

61. Nardi V. Mechanisms and implications of imatinib resistance mutations in BCR-ABL / V. Nardi, M. Azam, G.Q. Daley // Curr. Opin. Hematol.2004. V.ll, № l.-P. 35—43.

62. Peng B. Clinical pharmacokinetics of imatinib / B. Peng, P. Lloyd, H. Schran // Clin. Pharmacokinet. 2005. - V.44, № 9. - P. 879-894.

63. Peng B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients / B. Peng, M. Hayes, D. Resta et al. // J. Clin. Oncol. 2004. - V. 22, № 5. - P. 935-942.

64. Picard S. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia / S. Picard, K. Titier, G. Etienne et al. // Blood. 2007. - V.109, № 8. - P3496-3499.

65. Pursche S. Influence of Enzyme-Inducing Antiepileptic Drugs on Trough Level of Imaninib in Glioblastoma Patients / S. Pursche, E. Schleyer, M. Bonin et al // Current Clinical Pharmacology. 2008. - V 3. - P. 198-203.

66. Redaelli S. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants / S. Redaelli, R. Piazza, R. Rostagno et al. // J. Clin. Oncol. 2009. - V.20, № 27(3). - P.469-471.

67. Roth O. Imatinib assay by HPLC with photodiode-array UV detection in plasma from patients with chronic myeloid leukemia: Comparison with LC-MS/MS / 0. Roth, O. Spreux-Varoquaux, S. Bouchet et al. // Clin. Chim. Acta. 2010. - V.411, № 3-4. - P. 140-146.

68. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining / J.D. Rowley // Nature. 1973. - V. 243, № 5405. - P. 290-293.

69. Sawyers C.L. Research on resistance to cancer drug Gleevec / C.L. Sawyers // Science. -2001. -V.294, № 5548. P. 1834.

70. Schmidli H. Population pharmacokinetics of imatinib mesylate in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia: results of a phase III study / H . Schmidli, B. Peng, G.J. Riviere et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2005.-V.60, JVbl. - P.35-44.

71. Shaffer L.G. Campbell L.J. An International system for human cytogenetic nomenclature / L.G. Shaffer, M.L. Slovak. Basel:Karger, 2009. - p. 181.

72. Shtivelman E. Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia / Shtivelman E., B. Lifshitz, R.P. Gale, E. Canaani //Nature. 1985. -V. 315, № 6020. - P.550-554.

73. Takahashi N. Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia / N. Takahashi, H. Wakita, M. Miura et al. // Clin. Pharmaco.l Ther. -2010. -V. 88, №6. -P. 809-913.

74. Talpaz M. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study / M. Talpaz, R.T. Silver, B.J. Druker et al. // Blood. 2002. -V. 99, №6.-P. 1928-1937.

75. Thomas J. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance / J. Thomas, L. Wang, R.E. Clark, M. Pirmohamed // Blood. 2004. - V.104, №12. - P. 3739-3745.

76. Titier K. Quantification of imatinib in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry / K. Titier, S. Picard, D. Ducint et al. // Ther. Drug. Monit. 2005. - V.27, № - P. 634-640.

77. Tsang J. Prescription compliance and persistency in chronic myelogenous leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients (pts) onimatinib (IM) / J. Tsang, L. Rudychev, S.L. Pescatore // J.Clin. Oncol. -2006. V. 24, №18S - P. 6119.

78. Van Etten R.A. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of c-Abl / R.A. Van Etten // Trends. Cell. Biol. 1999. - V. 9, № 5. - P. 79-86.

79. Verfaillie C.M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematology / C.M. Verfaillie // Oncology. Clin. North. Am. 1998. - V.12, № 1. - P. 1-29.

80. Wang L. Expression of the uptake drug transporter hOCTl is an important clinical determinant of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia / L. Wang, A. Giannoudis, S. Lane et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. -V.83, №2. - P.258-264.

81. Wang Y. A therapeutic drug monitoring algorithm for refining the imatinib trough level obtained at different sampling times / Y. Wang, Y. L. Chia, J. Nedelman et al. // Ther. Drug. Monit. 2009. - V. 31, №5. - P. 579-584.

82. Widmer N. Population pharmacokinetics of imatinib and the role of alpal-acid glycoprotein / N. Widmer, L.A. Decosterd, C. Csajka et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2006 - V. 62,№1 - P. 97-112.

83. Widmer N. Relationship of imatinib-free plasma levels and target genotype with efficacy and tolerability / N. Widmer, L. A. Decosterd, S. Leyvraz et al. // Br. J. Cancer. 2008. - V. 98, №10. - P. 1633-1640.

84. Wilkinson G.R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans / G.R. Wilkinson // J. Pharmacokinet. Biopharm. -1996.-V. 24.- P.475-490.

85. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response / G.R. Wilkinson // N. Engl. J. Med. 2005. - V. 352. - № 22112221.

86. Yaish P. Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors / P.Yaish, A.Gazit, C. Gilon, A. Levitzki// Science. 1988. -V.ll, №242(4880). - P. 933-935.