Роль организационных технологий в повышении эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом ингибитором тирозинкиназ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Высоцкая, Людмила Леонидовна

• Высоцкая, Людмила Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Высоцкая, Людмила Леонидовна

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая эффективность ингибиторов тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе:.

1.1.1. Исторические аспекты терапии хронического миелолейкоза.

1.1.2. Молекулярно — направленная терапия хронического миелолейкоза.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организационные технологии:.

2.1.1. Региональный регистр больных хроническим миелолейкозом.

2.1.2. Школа больных хроническим миелолейкозом.

2.1.3. Организация клинического исследования с формированием группы больных по неселективному принципу.

2.2. Клинические методы исследования:.

2.2.1. Общая характеристика больных.

2.2.2. Клинико - гематологические критерии эффективности лечения хронического миелолейкоза иматинибом.

2.3. Лабораторные методы исследования:.

2.3.1. Цитогенетические критерии эффективности лечения хронического миелолейкоза иматинибом.

2.3.2. Молекулярно - генетические критерии эффективности лечения хронического миелолейкоза иматинибом.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ИМАТИНИБОМ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА В ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ.

3.1. Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в ранней хронической фазе.

3.2. Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в поздней хронической фазе.

3.3. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

3.4. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

3.5. Анализ влияния предшествующего лечения гидроксикарбамидом у больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе на качество цитогенетического ответа.

3.6. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом.

3.7. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом.

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ИМАТИНИБОМ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА В ФАЗЕ АКСЕЛЕРАЦИИ.

4.1. Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в фазе акселерации.

4.2. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

4.3. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с учетом перерывов в лечении иматинибом.

4.4. Общая выживаемость больных хроническим миелолейкозом и выживаемость в зависимости от фазы заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль организационных технологий в повышении эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом ингибитором тирозинкиназ»

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенной реципрокной транслокации t(9;22)(q34;qll) между хромосомами 9 и 22, с образованием на 22 хромосоме химерного онкогена BCR - ABL и белка р210 с патологически высокой тирозинкиназной активностью [54, 111]. Ингибитор тирозинкиназ блокирует активность белка р210, индуцируя апоптоз опухолевых клеток, восстанавливая Ph - негативное кроветворение.

Ингибитор тирозинкиназ 1-ой линии иматиниб мезилат (гливек) зарекомендовал себя как «золотой стандарт» в лечении хронического миелолейкоза в различных фазах, особенно в ранней хронической фазе [13]. По данным IRTS - исследования (5 - летнее наблюдение) у пациентов с хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе, получающих иматиниб, полный гематологический ответ к 12 месяцам лечения был достигнут в 96% случаев, большой цитогенетический ответ - в 85%, полный цитогенетический ответ - в 69% [64].

Иматиниб так же является высокоэффективным препаратом и в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза. Согласно этим исследованиям, гематологический ответ у больных в поздней хронической фазе был получен в 95% случаев, большой цитогенетический ответ - в 60% [11, 12, 36]. Доказано увеличение выживаемости без прогрессии больных XMJT, получающих иматиниб, по сравнению с терапией интерфероном — альфа в сочетании с малыми дозами цитазара (93 и 76% соответственно) [71, 91, 118].

Ежегодная частота прогрессирования больных XMJI с оптимальными цитогенетическими ответами (полный, частичный, большой цитогенетические ответы) невелика и составляет к 12 месяцам: при частичном цитогенетическом ответе - 1,4%, при полном цитогенетическом ответе - 0,6%, при большом молекулярном ответе - 0%. К 18 месяцам частота прогрессирования больных

XMJI составляет: при частичном цитогенетическом ответе — 2%, при полном цитогенетическом ответе - 0,2%, при большом молекулярном ответе -0% [22, 42, 61]. Бессобытийная выживаемость к 60 месяцам достигает 83% [17].

У больных в фазе акселерации, получивших большой цитогенетический ответ к 3 месяцам терапии иматинибом, общая выживаемость в течение 3 лет отмечалась в 85% случаев. Общая выживаемость за 4 - летний период составила 39% [84, 96].

Медиана выживаемости у впервые заболевших больных с бластным кризом составила 7,1 месяцев, у больных, ранее предлеченных - 5,2 месяцев. Общая выживаемость была 6,9 месяцев [2, 5, 131].

Приведенные успехи в лечении хронического миелолейкоза иматинибом обоснованы его высокой избирательностью противоопухолевого действия как ABL - киназного ингибитора. В тоже время достигнутые качественные непосредственные и отдаленные результаты лечения создают возможность для их расширенного использования. В связи с этим, возникают предпосылки для разработки научно - организационного подхода, направленного на оценку и управление качеством лечебного процесса большой группы больных хроническим миелолейкозом, сформированной по неселективному принципу.

Цель исследования.

Оценить роль организационных технологий в повышении эффективности лечения XMJI ингибитором тирозинкиназ (иматинибом) у неселективной группы больных, проведенного с использованием регионального регистра, позволяющего мониторировать клинико - лабораторные данные в реальном времени.

Задачи исследования.

1. Создать региональный регистр больных хроническим миелолейкозом для мониторинга клинико - лабораторных показателей в реальном времени и управления качеством лечебного процесса.

2. Организовать региональную школу больных хроническим миелолейкозом.

3. Оценить непосредственную эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом по данным регионального регистра с учетом цитогенетического ответа, реально получаемой средней суточной дозы иматиниба, длительности перерывов в лечении.

4. Оценить общую выживаемость больных хроническим миелолейкозом по данным регионального регистра.

Научная новизна.

Показано, что организационные технологии могут играть значительную роль в повышении эффективности лечения иматинибом большой группы больных хроническим миелолейкозом, сформированной по неселективному принципу. Создание регионального регистра позволяет в реальном времени осуществлять архивирование, обновление и научный анализ медицинской информации о больных ХМЛ. По данным регистра у больных в ранней, поздней хронической фазе и в фазе акселерации определены значения реально получаемой средней суточной дозы иматиниба. Установлено негативное влияние недостаточной кумулятивной дозы препарата на качество цитогенетических ответов. Определен средний временной интервал перерывов в лечении, допускающий достижение большого цитогенетического ответ. Показано, что общая выживаемость больных ХМЛ статистически достоверно зависит от фазы заболевания.

Научно - практическая ценность.

Создан региональный регистр больных, функционирующий в реальном времени, позволяющий управлять качеством лечения большой группы больных. Организована школа больных ХМЛ, как система обратной связи с пациентами для решения организационных и лечебных вопросов. Показано, что иматиниб является высокоэффективным препаратом у больных ХМЛ не только в хронической фазе (ранней и поздней), но и в фазе акселерации, что на качество цитогенетического ответа влияют длительность предшествующего лечения (предлеченности) и перерывов в лечении иматинибом. Более раннее начало терапии иматинибом приводит к лучшим цитогенетическим результатам.

Внедрение результатов в практику.

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в работу отделения клинической гематологии и иммунотерапии и консультативно - диагностического отделения ГУ Московского областного научно - исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, областных гематологических отделений (г. Королев, г. Подольск), в городскую клиническую больницу г. Мытищи.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Создана организационная структура, функционирующая в реальном времени, включающая в себя регистр и школу больных хроническим миелолейкозом, позволяющая управлять качеством лечебного процесса большой группы больных.

2. Ингибитор тирозинкиназ (иматиниб мезилат) эффективен у больных хроническим миелолейкозом, включенных в исследование по неселективному принципу, по непосредственным критериям оценки с учетом реально полученной кумулятивной дозы препарата, перерывов в лечении и по отдаленным критериям.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, 8 в отечественной и 2 в зарубежной литературе.

Апробация работы.

Работа апробирована на заседании совместной научной конференции сотрудников отделения клинической гематологии и иммунотерапии, клинико -диагностической, медико - генетической лабораторий ГУ МОНИКИ им.

М.Ф. Владимирского, кафедры организации общественного здоровья и здравоохранения ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Минздравсоцразвития России «02 марта 2011г.».

Основные положения диссертации доложены на

Всероссийском декаднике по гематологии (ГНЦ, Москва, 2006г., 2007г.), Московском областном гематологическом обществе (МОНИКИ, 2007г., 2008г., 2009г.), международной конференции гематологов (Санкт - Петербург, 05. 2008г.), на заседании проблемной комиссии (ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России, Москва, 25 апреля 2011г.).

Объем и структура работы.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Высоцкая, Людмила Леонидовна

выводы

1. Создан региональный регистр больных хроническим миелолейкозом на основе компьютерной программы, включающий клинико - лабораторные данные, функционирующий в реальном времени; организована школа больных хроническим миелолейкозом для обмена информацией по организационно -клиническим вопросам лечения.

2. Созданные организационные технологии, включающие региональный регистр и школу больных хроническим миелолейкозом, являются базой для определения потребности в лекарственном препарате, мониторинга и анализа клинических данных, и управления качеством лечебного процесса у больных, входящих в региональный регистр.

3. Показано, что в ранней хронической фазе хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был достигнут к 6 месяцам лечения иматинибом у 20,4% больных, к 12 месяцам - у 46,4% больных, к 18 месяцам - у 47% больных. Качество цитогенетического ответа было выше у больных с меньшим временем предшествующего лечения гидроксикарбамидом.

4. Установлено, что у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был достигнут к 6 месяцам лечения иматинибом у 27,2% больных, к 12 месяцам - у 33,3% больных, к 18 месяцам - у 30,4% больных.

5. Показано, что у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был получен к 6 месяцам лечения иматинибом у 17,9 % больных, к 12 месяцам - у 13,3%» больных, к 18 месяцам - у 16,7% больных.

6. Анализ значений кумулятивной дозы иматиниба за 18 месяцев лечения и категорий цитогенетического ответа выявил прямую зависимость между этими показателями.

7. Показано, что медиана общей выживаемости 116 больных хроническим миелолейкозом составила 120 месяцев. Установлены достоверные различия общей выживаемости больных в хронической фазе (ранней и поздней) и в фазе акселерации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике при формировании большой группы пациентов с хроническим миелолейкозом целесообразно создание регионального регистра и школы больных для управления качеством лечения.

2. Целесообразно раннее начало терапии иматинибом, так как меньшая длительность предшествующего лечения гидроксикарбамидом больных в ранней хронической фазе хронического миелолейкоза способствует достижению лучших результатов.

3. Наличие субоптимального цитогенетического ответа при сохраняющемся гематологическом ответе у больных в фазе акселерации не исключает продолжение лечения иматинибом ввиду статистически доказанного увеличения общей 5 - летней выживаемости до 80% и медианы общей выживаемости до 80 месяцев.

4. Реально полученная среднесуточная доза иматиниба за первые 6 месяцев лечения у больных в ранней хронической фазе 317,8 мг является минимально эффективной дозой (49,9% случаев большого цитогенетического ответа) на данном этапе лечения. Нецелесообразен прием иматиниба в меньших дозах, так как доза 200,5 мг в сутки не позволяет получить полного и частичного цитогенетического ответов.

5. Рекомендуется беспрерывная терапия иматинибом в адекватных назначаемых дозах в связи с прямой зависимостью категории цитогенетического ответа от длительности перерывов. юз

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Высоцкая, Людмила Леонидовна, 2011 год

1. Бартащук Е.И. Бластная трансформация хронического миелолейкоза (клинико-цитологические исследования). Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1971; 4 6.

2. Воробьев А.И. Хронический миелолейкоз. В кн.: Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед; 2002; 147- 150.

3. Домрачева Е.В., A.B. Захарова, Е.А. Асеева. Прогностическое значениедополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе. Гематология и трансфузиология. 2005; 50 (4): 37-42.

4. Карпова С.И., Тюрина Н.Г. Р-гликопротеин — структура, функции и роль в резистентности лейкозов к химиотерапии. Проблемы гематологии и переливания крови. 1997; 1: 37—46.

5. Монцевичюте Эрингене Е.В. Упрощенные математико — статистические методы в медицинской исследовательской работе. Патологическая физиология 1964, 8, 71 — 29.

6. Лисицин Ю.П. Общественное здоровье и здравоохранение. ГЭОТАР — МЕД. 2002 520 с.

7. Сабанов В.И., Голубев А.Н., Комина Е.Р. Медицинская информатика и автоматизированные системы управления в здравоохранении (учебно -методическое пособие к практическим занятиям). ВолГМУ. 2006 — 144 с.

8. Туркина А.Г. Клиническое значение генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза. Автореф. дис. доктора мед. наук М., 1998.

9. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом (пособие для врачей). М.: Триада; 2006 -80 с.

10. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза. Тер. Архив. 2003; 8: 62-67.

11. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Кузнецов C.B. и др. Хронический миелолейкоз успехи современного лечения и перспективы. Гематология итрансфузиология. 2001; 4: 7-12.

12. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Захарова Е.С. и др. Результаты лечения STI 571 больных с бластным кризом XMJI (БК ХМЛ). Проблемы гематологии и переливания крови. 2002; 1: 94.

13. Alimena G., Breccia M., Latagliata R. et al. Sudden blast crisis in patients with Philadelphia chromosome — positive chronic myeloid leukaemia who achieved complete cytogenetic remission after imatinib therapy. Cancer. 2006; 107 (5): 10081013.

14. Angstreich G.R., Smith B.D., Jones R.J. Treatment options- for chronic myeloid leukaemia: imatinib versus interferon versus allogeneic transplant. Curr. Opin. Oncol. 2004; 16 (2): 95-99.

15. Aoki E., Kantarjian H., OBrien S., et al. High dose imatinib mesylate treatment in patients with untreated early chronic phase chronic myeloid leukemia. J. of Clinic. Oncology. 2006; 24: 345s, abstr 6535.

16. Baccarani M., Rosti G., de Vivo A., et al. A randomized study of interferon — alpha versus interferon — alpha and low — dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood. 2002; 99: 1527-1535.

17. Baccarani M., Saglio G., Goldman J., et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendation from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Blood. 2006; 108: 1809-1820.

18. Baccarani M., Russo D., Rosti G., et al. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia. SeminHematol. 2003; 40: 22-33.

19. Bedi A., Zenbauer B.A., Barber J.P., et al. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia. Blood. 1994; 83: 2038-2044.

20. Bellamy C.O. p53 and apoptosis. Br. Med. Bull. 1997; 53: 522-538.

21. Bernstein R. Cytogenetic of chronic myelogenous leukemia. Semin. Hematol. 1998; 25: 20-34.

22. Bonifazi F., de Vivo A., Rosti G., et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders. Blood. 2001; 98: 30743081.

23. Bories D., Devergie A., Gardembas M., et al. Treatment strategy and recommendations for patients with chronic myeloid leukemia. Hematologie. 2003; 9: 497-512.

24. Bornhauser M., Kroger N., Schwerdtfeger R., et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for chronic myelogenous leukaemia in the era of imatinib: a retrospective multicentre study. Eur. J. Haematol. 2006; 76: 9-17.

25. Brandford S., Hughes T. Detection of Bcr-Abl mutations and resistance to imatinib mesylate. Methods Mol. Med. 2006; 125: 93-106.

26. Brandford S., Rudzki Z., Parkinson I., et al. Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood. 2004; 104: 29262932.

27. Cancer therapy Evaluation Program. Common Toxicity criteria. Bethesda, Md.: National Cancer Institute, March 1998.

28. Chin K.V., Ueda K., Pastan I., et al. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53. Science. 1992; 255: 459-462.

29. Chopra R., Pu Q.Q., Elefanty A.G. Biology of BCR-ABL. Blood Reviews, 1999; 13: 211-229.

30. Chu S., Xu H., Shah N.P., et al. Detection of BCR-ABL kinase mutations in CD 34+ cells from chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission on imatinib mesylate treatment. Blood. 2005; 105: 2093-2098.

31. Copland M., Hamilton A., Elrick L.J., et al. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction. Blood. 2006; 107: 4532-4539.

32. Corbin A.S., La Rosee P., Stoffregen E.P., et al. Several BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Blood. 2003; 101: 4611-4614.>

33. Cortes J., Talpaz M., OBrien S., et al. Molecular responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 3425-3432.

34. Cortes J., O Brien S., Kantarjian H. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response. Blood. 2004; 104: 2204-2205.

35. Cortes J., Giles F., OBrien S., et al. Result of high-dose imatinib mesylate in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha. Blood. 2003; 102: 83-86.

36. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F., et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood. 2003; 101: 3794-3800.

37. Cortes J. Overcoming drug resistance in chronic myeloid leukemia. Curr. Opin. Hematol. 2006; 13 (2): 79-86.

38. Cross N.C., Lin. F., Goldman J.M. Appropriate controls for reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Br. J. Haematol. 1994; 87: 218.

39. Curran M.P., Croom K.F., Goa K.L. Imatinib mesylate: review of its use in chronic myeloid leukemia. Am J. Cancer. 2003; 2 (6): 439-454.

40. Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 1990; 247: 824-830.

41. Deininger M., Buchdunger E., Druker B.J. The development of imatinib as atherapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood. 2005; 105: 2640-2653.

42. Deininger M., Kantarjian H., Byung P., et al. Good prognosis of CML patients with clonal cytogenetic abnormalities in Ph negative cells. Blood. 2005; 106: 315a. Abstr. 1082.

43. Deininger M.W., Goldman J.M., Meló J.V. The molecular biology of chronicmyeloid leukemia. Blood. 2000; 96: 3343-3356.

44. Deininger M., OBrien S., Ford J.M., Druker B.J. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J. Clin. Oncol. 2003; 21:4255-4256.

45. Druker B.J., Guilhot F., O Brien S.G., et al., for the IRIS Investigators. Five — year follow — up of imatinib therapy for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2408-2417.

46. Druker B.J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. Adv. Cancer Res. 2004; 91: 1-30.

47. Druker B.J., Talpaz M., Resta D., et al. Efficacy and safery of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1031-1037.

48. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat. Med. 1996; 2: 561-566.

49. Druker B., Gathmann I., Bolton A.E., et al. Probability and impact of obtaining a cytogenetic response to Imatinib as initial therapy for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Blood. 2003; 102: 182a. Abstr. 634.

50. Druker B.J., Kantarjian H., Talpaz M., et al. Phase I study of the combination of Gleevec (imatinib mesylate) with low dose ara — C. Blood. 2001; 98(1): 845a.no

51. Faber E., Jarosova M., Priwitzerov M., et al. Intermittent dosage of imatinib — a feasible strategy for patients with the histoiy of significant hematologic toxicity. J. Hematol. 2005; 5 (2): 284. Abstr. 858.

52. Giralt S., Kantarjian H., Talpaz M. The natural history of chronic myelogenous leukemia in the interferon era. Semin. Hematol. 1995; 32: 152-158.

53. Goldman J. Management of chronic myeloid leukemia. Semin. Hematol. 2003; 40: 1-103.

54. Goldman J., Mahon F., Reiffers J. Imatinib for chronic myeloid leukemia. Semin. Hematol. 2003; 40: 1-113.

55. Golemovic M., Verstovsek S., Giles F., et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib -resistant chronic myeloid leukemia. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 4941-4947.

56. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia: French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 223-229.

57. Hehlmann R., Berger U., Hochhaus A. Chronic myeloid leukemia: a model for oncology. Ann Hematol. 2005; 84: 487-497.

58. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J., et al. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph translocation. Nature. 1985; 315: 758-761.

59. Hochhaus A., La Rosee P. Imatinib therapy chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia. 2004; 18: 1312-1331.

60. Holyoake T.L. Recent advances in the molecular and cellular biology of chronic myeloid leukemia: lessons to be learned from the laboratory. Br. J. Haematol. 2001; 113: 11-23.

61. Hughes T., Radich J., Kiese B., et al. Long term significance of achieving a major molecular response for first and second line Imatinib treated chronic phase patients with CML entered in the IRIS study. Haematol. 2005; 90: 48. Abstr. 0118.

62. Hughes T.P., Kaeda J., Branford S., et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1423-1432.

63. Illmer T., Schaich M., Platzbecker U., et al. P glycoprotein - mediated drug efflux is a resistance mechanism of chronic myelogenous leukemia cells to treatment with imatinib mesylate. Leukemia. 2004; 18: 401-408.

64. Kaeda J., Chase A., Goldman J.M. Cytogenetic and molecular monitoring of residual disease in chronic myeloid leukemia. Acta Haematol. 2002; 107: 64-75.

65. Kaliclas M., Kantarjian H., Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. JAMA. 2001; 286: 895-898.

66. Kantarjian H., Giles F., Wunderle L., et al. Nilotinib in imatinib resistant

67. CML and Philadelphia chromosome positive ALL. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2542-2551.

68. Kantarjian H.M., OBrien S., Cortes J.E., et al. Treatment of Philadelphia chromosome positive, accelerated - phase chronic myelogenous leukemia with imatinib mesylate. Clin. Cancer. Res. 2002; 8 (7): 2167-2176.

69. Kantarjian H.M., Sawyers C., Hocchaus A., et al. Six year follow up results of a phase II study of imatinib in late chronic phase (L-CP) C hronic Myeloid Leukemia (CML) post interferon - alpha (IFN). Blood. 2006; 108 (11): 130-131.

70. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A., et al for International STI571 CML Study Group. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 645-652.

71. Kantarjian H., Talpaz M., OBrien S., et al. High dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome - positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood. 2004; 103 (8): 2873-2878.

72. Kantarjian H., OBrien S., Talpaz M., et al. Outcome of patients with Philadelphia positive chronic myelogenous leukemia post imatinib mesylate failure. Cancer. 2007; 109: 1556-1560.

73. Kantarjian H.M., Talpaz M., OBrien S., et al. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard — dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood. 2003; 101: 473-475.

74. Kantarjian H., Deisseroth A., Kurzlock R., et al. Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood. 1993; 82: 691-703.

75. Khorashad J.S., Anand M., Marin D., et al. The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib. Leukemia. 2006; 20: 658-663.

76. Knight G.W., McLellan D. Use and limitations of imatinib mesylate (Glivec), a selective inhibitor of the tyrosine kinase Abl transcript in the treatment of chronic myeloid leukaemia. Br. J. Biomed. Sci. 2004; 61 (2): 103-111.

77. K. Tanaka, M. Minamihisamatu, Sh. Yagi, et al. Two step mechanism for formation of complex 9;22 chromosome translocation in chronic myelocytic leukemia detected by fluorescence in situ hybridization. Experimental Oncol. 2001; 23: 29-38.

78. Lahaye N., Riehm B., Berger U., et al. 4,5 year follow up of response and resistance in 300 patients with BCR-ABL positive leukemias treated with imatinib in a single center. Cancer. 2005; 103: 1659-1669.

79. Lane D.P. P53, guardian of the genome. Nature. 1992; 358:15-16.

80. Larocca A., Elli E., Montesano R., et al. Hematologic, cytogenetic and molecular response to imatinib mesylate in 26 patients affected by CML. J. Hematol. 2004; 5(2): 311. Abstr. 943.

81. Lundsberg A.S., Weinberg R.A. Control of the cell cycle and apoptosis. Eur. J. of Cancer. 1999; 35 (4): 531-539.

82. Mahon F.X., Deininger D.W.N., Schultheis B., et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood. 2000; 96: 1070-1079.

83. Majlis A., Smith T.I., Talpaz M., et al. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukaemia. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 196-203.

84. Marin D., Kaeda J., Szydlo R., et al. Monitoring patients in complete cytogenetic remission after treatment of CML in chronic phase with imatinib: patterns of residual leukemia and prognostic factors for relapse. Leukemia. 2005; 19: 507-512.

85. Melo J.V., Deininger M.W. Biology of chronic myelogenous leukaemia signaling pathways of initiation and transformation. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2004; 18: 545-568.

86. Mensink E., van de Locht A. Quantitation of minimal residual disease in Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia patients using real — time quantitative RT PCR. Br. J. Haematol. 1998; 102: 768-774.

87. Minot G., Buckman T., Isaacs R. Chronic myelogenous leukemia. JAMA. 1924; 82: 1489-1494.

88. Morgan G.J., Hughes T., Janssen J.W.G., et al. Polymerase chain reaction for detection of residual leukaemia. Lancet. 1989; 1: 928-929.

89. Nadal E., Olavarria E. Imatinib mesylate (Gleevec/Glivec) a molecular — targeted therapy for chronic myeloid leukaemia and other malignancies. Int. J. Clin. Pract. 2004; 58(5): 511-516.

90. National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention and Control Research: QOL Assessment in Cancer Clinical Trials. Report of the Workshop on QOL Research. Bethesda, Meryland; 1990.

91. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Prescribing information (US): Gleevec (imatinib mesylate) tablets online. Available from URL: http://www.fda.gov./cder [Accessed 2007 Jan 16].

92. Nowell P.S., Hungerford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science. 1960; 132: 1497-1501.

93. OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic - phase chronicmyeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 994-1004.

94. ODwyer M., Mauro M.J., Blasdel C., et al. Clonal evolution and lack of cytogenetic response are adverse prognostic factors for hematologic relapse of chronic phase CML patients treated with imatinib mesylate. Blood. 2004; 103: 451455.

95. O Dwyer M.E., Gatter K.M., Loriaux M., et al. Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses induced by imatinib mesylate. Leukemia. 2003; 17: 481-487.

96. ODwyer M.E., Mauro M.J., Kurilic G., et al. The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood. 2002; 100: 1628-1633.

97. O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-3 54825 against clinically relevant imatinib resistant Abl kinase domain mutants. Cancer. Res. 2005; 65: 4500-4505.

98. Paschka P., Muller M.C., Merx K., et al. Molecular monitoring of response to imatinib (Glivec) in CML patients pretreated with interferon alpha: low levels of residual disease are associated with continuous remission. Leukemia. 2003; 17: 1687-1694.

99. Peggs K., Mackinnon S. Imatinib mesylate: the new gold standard for treatment of chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1048-1050.

100. Peng B., Hayes M., Resta D., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 935-942.

101. Pinilla Ibarz J., Cathcart K., Korontsvit T., et al. Vaccination of patients with chronic myelogenous leukemia with bcr-abl oncogene breakpoint fusion peptides generates specific immune responses. Blood. 2000; 95: 1781-1787.

102. Preudhomme C., Revillion F., Merlat A., et al. Detection of BCR-ABL transcripts in chronic myeloid leukemia (CML) using a real time quantitative RT -PCR assay. Leukemia. 1999; 13: 957-964.

103. Przepiorka D., Thomas E.D. Prognostic significance of cytogenetic abnormalities in patients with chronic myelogenous leukemia. Bone Marrow Transplant. 1988; 3 (2): 113-119.

104. Qazilbash M., Wieder E., Rios R., et al. Vaccination with the PR1 leukemia -associated antigen can induce complete remission in patients with myeloid leukemia. Blood. 2004; 104: 77a.

105. Ray A., Cowan-Jacob S.W., Manley P.W., et al. Identification of Bcr-Abl point mutations conferring resistance to the abl kinase inhibitor AMN7 (Nilotinib) by a random mutagenesis study. Blood. 2007; 109 (11): 5011-5015.

106. Rosti G., Martinelli G., Bassi S., et al. Molekular response to imatinib in late chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood. 2004; 103: 2284-2290.

107. Savage D.G., Antman K.N. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (9): 683-693.

108. Sawyers C.L. Chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 13301340.

109. Sawyers C.L. Molecular studies in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Semin. Hematol. 2001; Vol.38, No.3, suppl. 1: 15-21.

110. Sawyers C.L., Hochhaus A., Feldman E., et al. Imatinib induces hematologicand cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase 2 study. Blood. 2002; 99: 3530-3539.

111. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y., et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science. 2004; 305: 399-401.

112. Simonsson B., Kloke O., Stahel R.A. ESMO minimum clinical recommendations for the diagnosis, treatment and follow up of chronic myelogenous leukemia (CML). ESMO Guidelines Task Force. Ann. Oncol. 2005; 16 Suppl. 1: i52-3.

113. Stock M., Yu D., Karrison T., et al. Quantitative real time PCR monitoring of BCR-ABL in CML shows lack of agreement in blood and bone marrow samples: Cancer and Leukemia Group B Study 29801. Int. J. Oncology. 2006; 28: 1099-1103.

114. Stone R.M. Optimizing treatment of chronic myeloid leukemia: a rational approach. Oncologist. 2004; 9: 259-270.

115. Talpaz M., Estrow Z., Kantarjian H., et al. Persistence of dormant leukemic progenitors during interferon induced remission in chronic myelogenous leukemia: analysis by polymerase chain reaction of individual colonies. J. Clin. Invest. 1994; 94: 1381.

116. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J., et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood. 2002; 99: 1928-1937.

117. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H., et al. Dasatinib in imatinib resistant Philadelphia chromosome - positive leukemias. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 25312541.

118. Tura S., Baccarani M., Corbelli G. Staging of chronic myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 1981; 47: 105-119.

119. Verfaillie C.M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 1998; 12 (1): 1-29.

120. Wang L., Pearson K., Ferguson J.E., et al. The early molecular response to imatinib predicts cytogenetic and clinical outcome in chronic myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2003; 120: 990-999.

121. Wang Y.L., Lee J.W., Cesarman E., et al. Molecular monitoring of chronic myeloid leukemia: identification of the most suitable internal control gene for real — time quantification of BCR-ABL transcripts. J. Molecular Diagnostics. 2006; 8: 231239.

122. Weisberg E., Manley P.W., Breitenstein W., et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell. 2005; 7: 129-141.

123. Xia F., Wang X., Wang Y.H, et al. Altered p53 status correlates with differences in sensitivity to radiation — induced mutation and apoptosis in two closely related human lymphoblastic lines. Cancer. Res. 1995; 55: 12-15.

124. Xu Y., Wahner A.E., Nguyen P.L. Progression of chronic myeloid leukemia to blast crisis during treatment with imatinib mesylate. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004; 128 (9): 980-985.

125. Y. Yamazaki, Y. Shirasugi, S. Fulcagawa, et al. Imatinib induced higher and earlier cytogenetic response for chronic phase of chronic myelogenous leukemia in Japan. J. Hematol. 2004; 5 (2): 288. Abstr. 871.

126. Zaucha J.M., Prejzner W., Giebel S., et al. Imatinib therapy prior to myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2005; 36: 417-424.