Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Паин, Петр Юрьевич

• Паин, Петр Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Паин, Петр Юрьевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о клинической картине HAV инфекции.

1.2. Современные представления о клинической картине TTV инфекции.

1.3. Современные представления о клинической картине VEB гепатита.

1.4. Современные представления о клинической картнне CMV гепатита.

1.5. Современные представления о клинической картине HSVi2 гепатита.

3. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы специфической диагностики гепатотропных вирусов.

4. Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОНО- И МИКСТ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ.

3.1. Характеристика клинического течения IIAV-гепатита.

3.2. Характеристика клинического течения НАV+TTV—гепатита.

3.3. Характеристика клинического течения HAV+VEB -гепатита.

3.4. Характеристика клинического течения HAV+TTV+VEB гепатита.

3.5. Сравнительный анализ клинического течения моно- и микст-вирусного гепатита А.

3.6. Сравнительный анализ цитолитического синдрома при моно- и микст-гепатите А.

3.7. Исходы моно- и микстформ гепатита А.

5. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гепатотропных вирусов в качестве коинфекции на течение вирусного гепатита А»

Актуальность темы:

Вирусные гепатиты представляют собой группу самостоятельных инфекционных заболеваний и относятся к наиболее социально-значимым проблемам медицинской науки и практического здравоохранения ввиду их эпидемического распространения, повсеместного выявления, возможных фульминантных форм, а также за счёт хронизации патологического процесса с последующим развитием осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (Покровский В.И., 1996-2001; Соринсон С.Н. 1996-1998; Михайлов М.И. и соавт., 1996-2001).

По данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицированы или перенесли их в прошлом около 2 млрд. человек, что существенно превышает распространенность ВИЧ-инфекции (Ильина Е.Н., Говорун В.М. и соавт., 2001). Ежегодно 1,5 млн. жителей планеты погибают от острых и хронических процессов, обусловленных вирусами гепатитов. Вместе с тем в 5-20% случаев природа острых и хронических гепатитов остается неизвестной. (Sharlock Sh., Juli J, 2002; Chemin R.et al., 2001; Sehgal R., 2003).

В начале XXI века гепатит А по-прежнему представляет собой серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира. Относительно высокий по сравнению с другими регионами мира уровень заболеваемости, повсеместное распространение, значительная пораженность работоспособного населения, увеличение доли среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, ежегодные вспышки свидетельствуют о высокой эпидемиологической и социально-экономической значимости гепатита А для нашей страны (Л.И. Шляхтенко, 2002; М.И. Михайлов, 2002, 2005; П.И. Огарков, 2005; И.Л. Шаханина и соавт., 2001; И.В. Шахгильдян и соавт., 2006). В последние годы отмечается увеличение числа вспышек ВГА (Г.Г.

Онищенко, 2005), причем водный путь передачи инфекции является ведущим, обусловливая 62,6% случаев заболевания (В.В. Малышев и соавт., 2005; Ю.П. Солодовников и соавт., 2002; В.И. Сергевнин и соавт., 2003). В отличие от прочих вирусных гепатитов, гепатит А обладает сравнительно лёгким течением и относится к группе управляемых инфекций. Однако в ряде случаев наблюдается извращённое течение этого заболевания с утратой цикличности, что удлиняет период реконвалесценции пациентов. В связи с этим большую актуальность представляет изучение случаев затяжного течения вирусного гепатита А с целью выявления ко-факторов поражения печени.

Современные достижения вирусологии позволили идентифицировать новые, ранее неизвестные этиологические агенты поражения печени. Спектр вирусов, вызывающих гепатит, увеличился благодаря открытию вирусов TTV и SenV, однако, они мало изучены и вызывают огромный научно-практический интерес в клинико-эпидемиологическом и этиопатогенетическом плане (Linnen J. et al.,1996; Nishizawa Т. et al., 1997; Primi D. et al.,1999; М.И.Михайлов и соавт., 2001, Ивашкин В.Т. и соавт., 2002). Особый интерес представляет вирус гепатита ТТ (TTV-инфекция), открытый в 1997 году японскими исследователями (Nishizawa Т. et al., 1997). В настоящее время нет единых данных по распространенности указанной инфекции, однако имеющиеся исследования говорят, что она повсеместно и широко распространена среди жителей планеты (Михайлов М.И. и соавт., 2001). В этом контексте большую значимость приобретает увеличивающаяся в последнее десятилетие частота микст-гепатитов, что обусловлено широким распространением в популяции персистирующих гепатотропных вирусов в результате активизации преимущественно искусственных неэволюционных» путей передачи (Онищенко Г.Г., 2001, Шахгильдян И.В., 2002, Онищенко Г.Г., И.В.Шахгильдян, М.И. Михайлов 2003, Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. и соавт.,2003). При этом микст - гепатиты, по мнению ряда авторов (Фарбер Н.А.,1985, Виноградова Е.Н., Яковлев

А.А.соавт.,1997, Ярков А.Н.,1999, Сюткин В.Е., 2003) отличаются от моно -инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса.

К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации патогенов кардинально изменять форму и структуру инфекционного1 процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания. Закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными. В этой связи изучение к л инико-лабораторной картины острого вирусного гепатита А на фоне наличия в организме других гепатотропных вирусов является актуальной задачей.

Цель исследования:

Целью настоящей работы явилось определение инфицированности гепатотропными, вирусами больных вирусным гепатитом А, и изучение их влияния в качестве коинфекций на клиническое течение, ближайшие и отдалённые исходы заболевания.

Задачи:

1. Выявить инфицированность больных острым вирусным гепатитом А гепатотропными вирусами HBV, HDV, HCV, HEV, HGV

2. Определить наличие мультирепликативной активности TTV, VEB, CMV,

HSV-112, HGV на фоне текущего вирусного гепатита А

3. Оценить клинико-лабораторные данные при остром вирусном гепатите А, в том числе при его микстформах — коинфекциях TTV и VEB

4. Провести анализ изменений синдрома цитолиза в динамике HAV-моногепатита и микст HAV+TTV и HAV+TTV+VEB гепатитов

5. Оценить ближайшие и отдалённые последствия микст-вирусной инфекции HAV-гепатита

6. Оптимизировать вирусологическое обследование пациентов с вирусным гепатитом А с целью выявления коинфекции

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах поисковой работы. Научное исследование имело поисковый характер. Было выполнено объемное комплексное клиническое и лабораторное обследование пациентов с выполнением серо-иммунологических и молекулярно-биологических тестов, проведен забор материала от больных. Проведена статистическая обработка полученных данных. Результаты проанализированы.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное вирусологическое обследование больных острым вирусным гепатитом А на наличие известных гепатотропных вирусов: TTV, HGV, VEB, CMV, HSV 1-2 типа.

Впервые показано значение нового, ранее не изученного, гепатотропного вируса (TTV — transfusion transmitted virus) в характере течения гепатита А.

Впервые в Российской Федерации проведено определение специфических антител класса G к ТТ-вирусу.

Выявлено нарушение цикличности течения ОВГА при поражении печени гепатотропными вирусами: установлены различия выраженности синдрома цитолиза у больных с моно- и микст-инфекцией. В дополнение к данным литературы уточнено значение VEB и TTV инфекции на сроки нормализации клинико-биохимических показателей.

Практическая значимость работы.

Показана необходимость скринингового обследования больных острым вирусным гепатитом А на наличие репликативной активности гепатотропных вирусов: TTV, VEB, CMV, HSV1/2.

При длительном сохранении цитолитического синдрома у больных вирусным гепатите А целесообразно проводить дополнительное вирусологическое исследование на наличие репликативных форм TTV и/или VEB инфекции.

Обнаружение репликации гепатотропного вируса VEB у больных острым вирусным гепатитом А в случае затяжной реконвалесценции может являться показанием для проведения противовирусного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Длительное сохранение репликативной активности гепатотропных TTV и VEB вирусов на этапе ранней реконвалесценции приводят к ацикличному течению острого вирусного гепатита А, пролонгируя этап реконвалесценции.

2. TTV-гепатит является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с острым вирусным гепатитом А. Репликативная активность TTV была выявлена почти у половины (46%) больных острым вирусным гепатитом А.

3. На фоне острого вирусного гепатита А возможно выявление мультирепликативной активности гепатотропных вирусов TTV и VEB, что свидетельствует о сочетанной HAV+TTV+VEB микстинфекции.

4. Затяжной период реконвалесценции при микст-гепатитах HAV+TTV, HAV+VEB и HAV+TTV+VEB, по-видимому, не приводит к хронизации патологического процесса в печени.

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие в отборе в исследование, наблюдении и обследовании 535 человек. Проведён анализ первичной документации, лабораторное обследование. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием прикладных программ Microsoft' Excel 2000 и пакета программ Statistica - 6.0. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета СПбГУ, Городской инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы изложены на Российской научно-практической конференции "Здоровья молодых" (СПб, 2006), v доложены в рамках Российско-Финского цикла «Эпидемиология' и клиника инфекционных болезней» (Тампере, Финляндия 5-16.06.2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК.

Объём и структура работы.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Паин, Петр Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. TTV-инфекция является частым сопутствующим заболеванием при остром вирусном гепатите А. Частота её выявления составляет 49%.

2. Мультирепликативная активность гепатотропных вирусов (ВГА+ТТУ+ВЭБ) определяется, примерно, у 3% больных острым вирусным гепатитом А.

3. У больных микст-вирусной инфекцией HAV+TTV и HAV+TTV+VEB заболевание сохраняет типичную характеристику острого периода вирусного гепатита А, отличаясь лишь укороченным преджелтушным периодом.

4. При мульти-вирусном HAV+TTV и HAV+TTV+VEB поражении печени текущий гепатит имеет ациклическое течение с пролонгированным периодом ранней и поздней реконвалесценции до 11-12 месяцев.

5. Микст-инфицирование TTV и EBV на фоне вирусного гепатита А не приводит к хронизации патологического процесса в печени.

6. Целесообразным и обоснованным является проведение скринингового исследования больных ВГА с затяжным течением на наличие гепатотропных вирусов: TTV, VEB, CMV, HSV 1 -2 типа.

79 :

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Паин, Петр Юрьевич, 2009 год

1. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищепко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003

2. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182: 10261028:

3. Provost PJ, Hilleman MR. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. Proc Soc Exper Biol Med 1979; 160: 213-221.

4. Cohen JI, Ticehurst JR, Feinstone SM, Rosenblum B, Purcell RH. Hepatitis A virus cDNA and its RNA transcripts are infectious in cell culture. J Virol 1987; 61: 30353039.

5. Werzberger A, Mensch B, Kuter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992; 327: 453-457.

6. Hurt C, Tammaro D. Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 120(911): el-e8. 2007.

7. Cohen JI. Corey GR. Cytomegalovirus infection in the normal host. Medicine (Baltimore) 64: 100-114, 1985.

8. Bonnet F, Neau D. Viallard JF. et al. Clinical and laboratory findings of cytomegalovirus infection in 115 hospitalized non-immunocompromised adults. Ann Med Interne (Paris) 152:227-235,2001.

9. Tiula E, Leinikki P. Fatal cytomegalovirus infection in a previously healthy boy with myocarditis and consumption coagulopathy as presenting signs. Scand J Infect Dis 4: 5760, 1972.

10. Dietz AJ. Cytomegalovirus infection with carditis, hepatitis, and anemia. Postgrad Med 70: 203-208,1981

11. Kassab A, Demoulin JC, Vanlancker MA, Hastir F, Kulbertus HE. Cytomegalovirus hemopericarditis. Report of one case with histologic confirmation. Acta Cardiol 42: 6972, 1987.

12. Biton A, Herman J. Perimyocarditis: report on an unusual cause. Postgrad Med 85: 7780, 1989.

13. Campbell PT, Li JS, Wall TC, et al. Cytomegalovirus pericarditis: a case series and review of the literature. Am J Med Sci 309: 229-234, 1995.

14. Zubiarre L, Zapata E, Bujanda L, et al. Cytomegalovirus hepatitis and myopericarditis. World J Gastroenterol 13: 647-648,2007.

15. Rasanen V, Saikku P. Cytomegalovirus hepatitis. Lancet 2: 772, 1972.

16. Serna-Higuera C, Gonzalez-Garcia M, Milicua JM, Munoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. J Clin Gastroenterol 29: 276-277, 1999.

17. McCormack JG, Bowler SD, Donnelly JE, Steadman C. Successful treatment of severe cytomegalovirus infection with ganciclovir in an immunocompetent host. Clin Infect Dis 26: 1007-1008, 1998.

18. Len O, Gavalda J, Aguado JM, et al. Valganciclovir as treatment for cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 46: 20-27, 2008.

19. Buonuomo PS, Maurizi P, Valentini P, et al. Successful treatment with oral valganciclovir in immunocompetent infant with gastrointestinal manifestations of cytomegalovirus infection. J Perinatal 26: 648-649, 2006.

20. Siegal DS, Hamid N, Cunha BA. Cytomegalovirus colitis mimicking ischemic colitis in an immunocompetent host. Heart Lung 34: 291-294, 2005.

21. Boivin, G., С. K. Edelman, L. Pedneault, C. L. Talarico, К. K. Biron, and H. H. Balfour, Jr. 1994. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from persons with AIDS. J. Infect. Dis. 170:68-75.

22. Baxter, R. P., L. E. Phillips, S. Faro, and L. Hoffman. 1986. Hepatitis due to herpes simplex virus in a nonpregnant patient: treatment with acyclovir. Sex. Transm. Dis. 13:174-176.

23. Brice, S. L., S. S. Stockert, J. D. Jester, J. C. Huff, J. D. Bunker, and W. L. Weston. 1992. Detection of herpes simplex virus DNA in the peripheral blood during acute recurrent herpes labialis. J. Am. Acad. Dermatol. 26:594-598.

24. Chase, R. A., J. C. Pottage, Jr., M. H. Haber, G. Kistler, D. Jensen, and S. Levin. 1987. Herpes simplex viral hepatitis in adults: two case reports and review of the literature. Rev. Infect. Dis. 9:329-333.

25. Chibo, D., J. Druce, J. Sasadeusz, and C. Birch. 2004. Molecular analysis of clinical isolates of acyclovir resistant herpes simplex virus. Antiviral Res. 61:83-91.

26. Diamond, С., K. Mohan, A. Hobson, L. Frenkel, and L. Corey. 1999. Viremia in neonatal herpes simplex virus infections. Pediatr. Infect. Dis. J. 18:487-489.

27. Dolan, A., F. E. Jamieson, C. Cunningham, В. C. Barnett, and D. J. McGeoch. 1998. The genome sequence of herpes simplex virus type 2. J. Virol. 72:2010-2021.

28. Fahy, R. J., E. Crouser, and E. R. Pacht. 2000. Herpes simplex type 2 causing fulminant hepatic failure. South. Med. J. 93:1212-1216.

29. Farr, R. W., S. Short, and D. Weissman. 1997. Fulminant hepatitis during herpes simplex virus infection in apparently immunocompetent adults: report of two cases and review of the literature. Clin. Infect. Dis. 24:1191-1194.

30. Gaudreau, A., E. Hill, II. II. Balfour, Jr., A. Erice, and G. Boivin. 1998. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant herpes simplex viruses from immunocompromised patients. J. Infect. Dis. 178:297-303.

31. Goodman, Z. D., K. G. Ishak, and I. A. Sesterhenn. 1986. Herpes simplex hepatitis in apparently immunocompetent adults. Am. J. Clin. Pathol. 85:694-699.

32. Gutmann, D. H., B. A. Beard, and M. L. Collinge. 1988. Nonfatal disseminated mucocutaneous herpes simplex type 2 infection in a healthy woman. Obstet. Gynecol. 72:506-508.

33. Kaufman, В., S. A. Gandhi, E. Louie, R. Rizzi, and P. Illei. 1997. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review. Clin. Infect. Dis. 24:334-338.

34. Kriesel, J. D., S. L. Spruance, M. Prichard, J. N. Parker, and E. R. Kern. 2005. Recurrent antiviral-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. J. Infect. Dis. 192:156161.

35. Limaye, A. P., L. Corey, D. M. Koelle, C. L. Davis, and M. Boeckh. 2000. Emergence of ganciclovir-resistant cytomegalovirus disease among recipients of solid-organ transplants. Lancet 356:645-649.

36. McMinn, P. С., I. S. Lim, P. E. McKenzie, A. G. van Deth, and A. Simmons. 1989. Disseminated herpes simplex virus infection in an apparently immunocompetent woman. Med. J. Aust. 151:588-590, 592, 594.

37. Morfin, F., and D. Thouvenot. 2003. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs. J. Clin. Virol. 26:29-37.

38. Tyring, S. K., D. Baker, and W. Snowden. 2002. Valacyclovir for herpes simplex-virus infection: long-term safety and sustained efficacy after 20 years' experience with acyclovir. J. Infect. Dis. 186(Suppl. 1):S40-S46.

39. Velasco, M., E. Llamas, M. Guijarro-Rojas, and M. Ruiz-Yague. 1999. Fulminant herpes hepatitis in a healthy adult: a treatable disorder? J. Clin. Gastroenterol. 28:386-389.

40. Chen, S. H., Y. W. Lin, A. Griffiths, W. Y. Huang, and S. H. Chen. 2006. Competition and complementation between thymidine kinase-negative and wild-type herpes simplex virus during co-infection of mouse trigeminal ganglia. J. Gen. Virol. 87:3495-3502.

41. Chen, S. H., A. Pearson, D. M. Coen, and S. H. Chen. 2004. Failure of thymidine kinase-negative herpes simplex virus to reactivate from latency following efficient establishment. J. Virol. 78:520-523.

42. Chibo, D., J. Druce, J. Sasadeusz, and C. Birch. 2004. Molecular analysis of clinical isolates of acyclovir resistant herpes simplex virus. Antivir. Res. 61:83-91.

43. Czartoski, Т., С. Liu, D. M. Koelle, S. Schmechel, A. Kalus, and A. Wald. 2006. Fulminant, acyclovir-resistant, herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman. J. Clin. Microbiol. 44:1584-1586.

44. Elion, G. B. 1983. The biochemistry and mechanism of action of acyclovir. J. Antimicrob. Chemother. 12(Suppl. B):9-17.

45. Gaudreau, A., E. Hill, H. H. Balfour, Jr., A. Erice, and G. Boivin. 1998. Phenotypic and genotypic characterization of acyclovir-resistant herpes simplex viruses from immunocompromised patients. J. Infect. Dis. 178:297-303.

46. Gilbert, C., J. Bestman-Smith, and G. Boivin. 2002. Resistance of herpesviruses to antiviral drugs: clinical impacts and molecular mechanisms. Drug Resist. Updat. 5:88114.

47. Grey, F., M. Sowa, P. Collins, R. J. Fenton, W. Harris, W. Snowden, S. Efstathiou, and G. Darby. 2003. Characterization of a neurovirulent aciclovir-resistant variant of herpes simplex virus. J. Gen. Virol. 84:1403-1410.

48. Griffiths, A., S. H. Chen, В. C. Horsburgh, and D. M. Coen. 2003. Translational compensation of a frameshift mutation affecting herpes simplex virus thymidine kinase is sufficient to permit reactivation from latency. J. Virol. 77:4703-4709.

49. Griffiths, A., and D. M. Coen. 2003. High-frequency phenotypic reversion and pathogenicity of an acyclovir-resistant herpes simplex virus mutant. J. Virol. 77:22822286.

50. Gupta, R., E. L. Hill, D. McClernon, G. Davis, S. Selke, L. Corey, and A. Wald. 2005. Acyclovir sensitivity of sequential herpes simplex vims type 2 isolates from the genital mucosa of immunocompetent women. J. Infect. Dis. 192:1102-1107.

51. Harris, W., P. Collins, R. J. Fenton, W. Snowden, M. Sowa, and G. Darby. 2003. Phenotypic and genotypic characterization of clinical isolates of herpes simplex virus resistant to aciclovir. J. Gen. Virol. 84:1393-1401.

52. Hill, E. L., G. A. Hunter, and M. N. Ellis. 1991. In vitro and in vivo characterization of herpes simplex virus clinical isolates recovered from patients infected with human immunodeficiency virus. Antimicrob. Agents Chemother. 35:2322-2328.

53. Hwang, С. В. and II. J. Chen. 1995. An altered spectrum of herpes simplex virus mutations mediated by an antimutator DNA polymerase. Gene 152:191-193.

54. Hwang, С. В., В. Horsburgh, E. Pelosi, S. Roberts, P. Digard, and D. M. Coen. 1994. A net +1 frameshift permits synthesis of thymidine kinase from a drug-resistant herpes simplex virus mutant. Proe. Natl. Aead. Sci. USA 91:5461-5465.

55. Jacobson, J. G., K. L. Ruffner, M. Kosz-Vnenchak, С. B. Hwang, К. K. Wobbe, D. M. Knipe, and D. M. Coen. 1993. Ilerpes simplex virus thymidine kinase and specific stages of latency in murine trigeminal ganglia. J. Virol. 67:6903-6908.

56. Jamieson, А. Т., G. A. Gentry, and J. H. Subak-Sharpe. 1974. Induction of both thymidine and deoxycytidine kinase activity by herpes viruses. J Gen. Virol. 24:465-480.

57. Katz, J. P., E. T. Bodin, and D. M. Coen. 1990. Quantitative polymerase chain reaction analysis of herpes simplex virus DNA in ganglia of mice infected with replication-incompetent mutants. J. Virol. 64:4288-4295.

58. Kost, R. G., E. L. Hill, M. Tigges, and S. E. Straus. 1993. Brief report: recurrent acyclovir-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. N. Engl. J. Med. 329:1777-1782.

59. Kudo, E., H. Shiota, T. Naito, K. Satake, and M. Itakura. 1998. Polymorphisms of thymidine kinase gene in herpes simplex virus type 1: analysis of clinical isolates from herpetic keratitis patients and laboratory strains. J. Med. Virol. 56:151-158.

60. Mouly, F., M. Baccard, C. Scieux, L. Schnell, S. Locq-Ebner, F. Morinet, and P. Morel. 1995. Chronic recurrent acyclovir-resistant genital herpes in an immunocompetent patient. Dermatology 190:177.

61. Palu, G., G. Gerna, F. Bevilacqua, and A. Marcello. 1992. A point mutation in the thymidine kinase gene is responsible for acyclovir-resistance in herpes simplex virus type 2 sequential isolates. Virus Res. 25:133-144.

62. Pottage, J. C., Jr., and H. A. Kessler. 1995. Herpes simplex virus resistance to acyclovir: clinical relevance. Infect. Agents Dis. 4:115-124.

63. Pramod, N. P., S. P. Thyagarajan, К. V. Mohan, and K. Anandakannan. 2000. Acyclovir resistance in herpes simplex virus isolates from keratitis cases: an analysis from a developing country. Microbiol. Immunol. 44:241-247.

64. Sasadeusz, J. J., F. Tufaro, S. Safrin, K. Schubert, M. M. Hubinette, P. K. Cheung, and S. L. Sacks. 1997. Homopolymer mutational hot spots mediate herpes simplex virus resistance to acyclovir. J. Virol. 71:3872-3878.

65. Thompson, R. L., andN. M. Sawtell. 2000. Replication of herpes simplex virus type 1 within trigeminal ganglia is required for high frequency but not high viral genome copy number latency. J. Virol. 74:965-974.

66. Wade, J. С., C. McLaren, and J. D. Meyers. 1983. Frequency and significance of acyclovir-resistant herpes simplex virus isolated from marrow transplant patients receiving multiple courses of treatment with acyclovir. J Infect. Dis. 148:1077-1082.

67. DekaN, Sharma MD, Mukerjee R. Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated with sporadic non-A, non-B hepatitis. J Virol 1994;68:7810-5.

68. Simons JN, Leary T, Dawson G, Pilot-Matias T, Muerhoff A, Schauder G, et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Med 1995;1:564-9.

69. Linnen J, Wages J, Zhang-keck Z, Fry K, Krawczynski K, Alter H, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: transfussion-trasmissible agent. Science 1996;48:505-8.

70. Halasz R, Weiland O, Sallberg M. GB virus C/hepatitis G virus. Scand J Infect Dis 2001;33:572-80.

71. Kleinman S. Hepatitis G virus biology, epidemiology, and clinical manifestations: implications for blood safety. Transf Med Rev 2001;15:201-12.

72. Quiros E, Quiros A, Maroto MC. Investigation of saliva, faeces, urine or semen samples for the presence of GBV-C RNA. Eur J Epidemiol 2001; 17:271-4.

73. Thomas DL, Vlahow D, Alter H, Hunt JC, Marshall R, Astemborski J, et al. Association of antibodies to GB virus С (HGV) with viral clearance and protection from reinfection. J Infect Dis 1998;177:539-42.

74. Quires E, Piedrola G, Maroto MC. GB virus С in patients with liver disease of unknown etiology. J Clin Lab Anal 2000;14:70-2.

75. Alter M, Gallagher M, Morris T, Moyer L, Meeks E, Krawczynski K, et al. Acute non-A

76. E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection. N Engl J Med1997;336:741-6.

77. Ellen Rieder V, Wcidenbach H, Frickhofen N, Michel D, Prummer O, Klatt S, et al. HCV and HGV in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Hepatol 1998;28:34-9.

78. Theodore D, Lemon S. GB virus C, hepatitis G virus, or human orphan flavivirus? Hepatol 1997;25:1285-6.

79. Sulkowski M, Moore R, Mehta S, Chaisson R, Thomas D. Hepatitis С and progression of HIV disease. JAMA 2002;288:199-206.

80. Gilson R, Hawkins A, Beecham M, Ross E, Waitc J, Briggs M, et al. Interaction between HIV and hepatitis В virus in homosexual men: effects on the natural history of infection. AIDS 1997;11:597-606.

81. Tillman HL, Heineken H, Knapik-Botor A, Heringlake S, Ockenga J, Wilber J, et al. Infection with GB virus С and reduced mortality among HIV-infected patients. N Engl J Med 2001;345:715-24.

82. Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, Klinzman D, Patrick K, George S, et al. Effect of coinfection with Gb virus С on survival among patients with HIV infection. N Engl J Med 2001;345:707-14.

83. Quiros-Roldan E, Maroto MC, Torti C, Moretti F, Casari S, Carosi G. No evidence of beneficial effect of GBV virus type С infection on the course of HIV infection. AIDS 2002;16:1430-1.

84. Brumme Z, Chan K, Dong W, Mo T, Wynhoven B, Hogg R. No association between GB virus-C viremia and virological or immunological failure after starting initial antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:1929-33.

85. Nishizawa T, Okamoto H, Honishi K, Yoshizawa H, Miyakawa M, Mayumi M, et al. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminases levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:92-7.

86. Mushahwar IK, Erker JC, Muerhoff AS, Leary TP, Simons JN, Birkenmeyer LG, et al. Molecular and biophysical characterization of TT virus: evidence for a new virus family infecting humans. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3177-82.

87. Simmonds P, Davidson F, Lycett C, Prescott L, MacDonald D, Ellender J, et al. Detection of a novel DNA virus (TTV) in blood donors and blood products. Lancet 1998;352:191-5.

88. Fujiwara T, Iwata I, f/uka H, Tanaka T, Okamoto H. Transfusion transmitted virus. Lancet 1998;352:1310.

89. Martino M, Moriondo M, Azzari C, Resti M, Galli L, Vierucci A. TT virus infection in HIV type 1 infected mothers and their infants. J Med Virol 2000;61:347-51.

90. Inami T, Konomi N, Arakawa Y, Abe K. High prevalence of TT virus DNA in human saliva and semen. J Clin Microbiol 2000;38:2407-8.

91. Morrica A, Maggi F, Vatteroni ML, Fornai C, Pistello M, Ciccorossi P, et al. TTV: evidence for transplacental transmission. J Infect Dis 2000;181:803-4.

92. Nishizawa T, Okamoto H, Tsuda F, Aikawa T, Sugai Y, Tonishi K, et al. Quasispecies of TTV with sequence divergence in hypervariable regions of the capsid protein in chronic TTV infection. J Virol 1999;73:9604-8.

93. Pineau P, Meddeb M, Raselli R, Qin LX, Terris B, Tang Z, et al. Effect of TT virus infection on hepatocellular carcinoma development: results of a Euro-Asian study. J1.fect Dis 2000;181:1138-42.

94. Kao JH, Chen W, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. TTV infection in patients with chronic hepatitis В or C: influence on clinical, histology and virological features. J Med Virol 2000;60:387-92.

95. Maggi F, Fornai C, Vatteroni M, Siciliano G, Menichetti F, Tascini C, et al. Low prevalence of TTV in the cerebrospinal fluid of viremic patients with central nervous system disorders. J Med Virol 2001;65:418-22.

96. Zhong S, Yeo W, Tang M. Liu C, Lin X, Ho W, et al. Frequent detection of the replicative form of TTV DNA in PBMC and bone marrow cells in cancer patients. J Med Virol 2002;66:428-34.

97. Shimayama T, Masuda G, Ajisawa A, Takahashi M, Nishizawa T, Tsuda F, et al. Inverse relationship between the titre of TT virus DNA and CD4 cell count in patients infected with HIV. AIDS 2001;15:563-70.'

98. Madsen C, Eugen-Olsen J, Kirk O, Parner J, Christensen J, Brasholt M, et al. TTV viral load as a marker for immune reconstitution after initiation of HAART in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2002;4:287-95.

99. Tanaka Y, Primi D, Wang R, Unemura T, Yeo A, Mizokami M, et al. Genomic and molecular evolutionary analysis of a newly identified infectious agent (SEN virus) and its relationship to the TT virus family. J Infect Dis 2001;183:359-67.

100. Unemura T, Yeo A. Sottini A, Moratto D, Tanaka Y, Wang R. et al. SEN virus infection and its relationship to transfusion-associated hepatitis. Hepatol 2001 ;33:1303-11.

101. Shibata M, Wang R, Yoshiba M, Wai-kuo J, Alter H, Mitamura K. The presence of a newly identified infectious agent (SEN virus) in patients with liver diseases and in blood donors in Japan. J Infect Dis 2001; 184:400-4.

102. Unemura T, Alter H, Tanaka E, Yeo A, Wai-Kuo S, Orii K, et al. Association between SEN virus infection and hepatitis С in Japan. J Infect Dis 2001;184:1246-51.

103. Kao J, Chen W, Chen P, Lay M-Y, Chen D-S. SENV infection in patients with chronic hepatitis C: preferential coinfection with hepatitis С genotype 2a and no effect on response to therapy with IFN plus ribavirin. J Infect Dis 2003;187:307-10.

104. Quiros-Roldan E, Torti C, Imberti L, Casari S, Soriano V, Pirovano S, et al. SENV infection in HIV-positive patients: prevalence, subtype distribution and impact on HIV disease progression. AIDS Res Hum Retroviruses 2003;19:1079-82.

105. Wilson L, Umemura T, Astemborski J, Ray S, Alter H, Strathdee S. et al.

106. Dynamics of SENV infection among injection drug users. J Infect Dis 2001;184:1315-9.

107. Selin L, Vergilis К, Welsh R, Nahill S. Reduction of otherwise remarkably stable virus-specific cytotoxic T lymphocyte memory by heterologous viral infections. J Exp Med 1996;183:2489-99

108. Quiros-Roldan E, Torti C, Imberti L, Casari S, Moretti F, Pirovano S, et al. Modifications of SENV replication and subtype detection over time in a cohort of HIV-positive patients en prensa. 2004.

109. Pannuti CS, de Mendonca JS, Pereira ML, Carvalho MJ & Amato-Neto V (1985). Sporadic acute viral hepatitis А, В and non-A non-B. A prospective study of 150 consecutive cases in Sao Paulo, Brazil. Tropical and Geographical Medicine, 37: 136138.

110. Straus SE. Introduction to herpesviridiae. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a .J ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1756-62.

111. Corey L. Herpes simplex virus. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1762-80.

112. Douglas HJ, Eger EI, Biava CG, Renzi C. Hepatic necrosis associated with viral infection after enflurane anesthesia. N Engl J Med. 1977;296:553-5.

113. Kang AH, Graves CR. Herpes simplex hepatitis in pregnancy: a case report and review of the literatuie. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:463-8.

114. Verma A, Dhawan A, Zuckerman M, Hadzic N, Baker AJ, Mieli-Vergani G. Neonatal herpes simplex virus infection presenting as acute liver failure: prevalent role of herpes simplex virus type I. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:282-6.

115. Johnson JR, Egaas S, Gleaves CA, Hackman R, Bowden RA. Hepatitis due to herpes simplex virus in marrow-transplant recipients. Clin Infect Dis. 1992;14:38-45.

116. Kaufman B, Gandhi SA, Louie E, Rizzi R, Illei P. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review. Clin Infect Dis. 1997;24:334-8.

117. Perez JL, Gimeno C, Navarro D, Navarro M. Diagnostico microbiologico de las infecciones por heipes virus. Procedimientos en microbiologia clinica 8.a Recomendaciones de la SEIMC, 2005. Disponible en: http://wwvv.seimc.org/ protocolos/microbiologia/

118. Sharma S, Mosunjac M. Herpes simplex hepatitis in adults: a search for mucocutaneous clues. J Clin Gastroenterol. 2004;38:697-704.

119. Brown Z A, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA. 2003;289:203-9.

120. Feldman S, Crout JD, Andrew ME. Incidence and natural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents. Scand J Infect Dis. 1997;29:33-6. *

121. Kusne S, Pappo O, Manez R, Pazin G, Carpenter B, Fung JJ, et al. Varicella-zoster virus hepatitis and a suggested management plan for pievention of VZV infection in adult liver transplant recipients. Transplantation. 1995;60:619-21.

122. Os I, Strom EH, Stenehjem A, Gudmundsdottir H, Langberg H, Draganov B, et al. Varicella infection in a renal transplant recipient associated with abdominal pain, hepatitis, and glomerulonephritis. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:330-3.

123. Soriano V, Bru F, Gonzalez-Lahoz J. Fatal varicella hepatitis in a patient with AIDS. J Infect. 1992;25:107.

124. Ghaffar F, Carrick K, Rogers BB, Margraf LR, Krisher K, Ramilo O. Disseminated infection with varicella-zoster virus vaccine strain presenting as hepatitis in a child with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:764-6.

125. Munoz L, Balmana J, Martino R, Sureda A, Rabella N, Brunet S. Dolo abdominal como forma de presentation de infeccion visceral por el virus varicela zoster en receptores de trasplante de progenitores hematopoyeticos. Med Clin (Bare). 1998;111:1922.

126. Caksen H, Guler E, Alper M, Ustunbas HB. A fatal case of Reye syndrome after varicella and ingestion of aspirin. J Dermatol. 2001;28:286-7.

127. Perez JL, Cisneros JM. Infecciones por citomegalovirus. Tratado SEIMC de enfermedades infecciosas у microbiologia clinica. Editorial Panamericana; 2006. p. 74757.

128. Sema-Higuera C, Gonzalez-Garcia M, Milicua JM, Munoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. J Clin Gastroenterol. 1999;29:276-7.

129. Shibata Y, Kitajima N, Kawada J, Sugaya N. Nishikawa K, Morishima T, et al. Association of cytomegalovirus with infantile hepatitis. Microbiol Immunol. 2005;49:771-7.

130. Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev. 1997;10:86-124.

131. Seehofer D, Rayes N, Tullius SG, Schmidt CA, Neumann UP, Radke C, et al. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence, clinical course, and long-term follow-up. Liver Transpl. 2002;8:1138-46.

132. Paya C, Humar A. Dominguez E, Washburn K, Blumberg E, Alexander B, et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2004;4:611-20.

133. De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev. 2005;18:217-45.

134. Harma M, Hockerstedt K, Krogerus L, Lautenschlager I. Pretransplant human herpesvirus 6 infection of patients with acute liver failure is a risk factor for post-transplant human herpesvirus 6 infection of the liver. Transplantation. 2006;81:367-72.

135. Johannsen EC, Schooley RT, Kaye KM. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and

136. Bennett's principle and practice of infectious diseases. 6.a ed. Vol 2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. p. 1801-20.

137. Milone MC, Tsai DE, Hodinka RL, Silverman LB, Malbran A, Wasik MA, et al. Treatment of primary Epstein-Barr virus infection in patients with X-linked lymphoproliferative disease using B-cell-directed therapy. Blood. 2005;105:994-6.

138. Kimura H, Morishima T, Kanegane H, Ohga S, Hoshino Y, Maeda A, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 2003;187:527-33.

139. Abuzwaida AR, Sidoni M, Yoshida CF & Schatzmayr HG (4987). Seroepidemiology of hepatitis A and В in two urban communities of Rio de Janeiro, Brazil. Revista do Institute de Medicina Tropical de Sao Paulo, 29: 219-223.

140. Clemens SA, da Fonseca JC, Azevedo T, Cavalcanti A, Silveira TR, Castilho MC & Clemens R (2000). Hepatitis A and hepatitis В seroprevalence in 4 centers in Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 33: 1-10.

141. Lewis-Ximencz LL, do О KM, Ginuino CF, Silva JC, Schatzmayr HG, Stuver S & Yoshida CF (2002). Risk factors for hepatitis В vims infection in Rio de Janeiro, Brazil. BMC Public Health, 2: 26.

142. Parana R, Vitvitski L, Andrade Z, Trepo C, Cotrim H, Bertillon P, Silva F, Silva L, de Oliveira IR & Lyra L (1999). Acute sporadic non-A, non-B hepatitis in Northeastern Brazil: etiology and natural history. Hepatology, 30: 289-293.

143. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, Luk КС, Young LM, Fry KE & Bradley DW (1990). Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science, 247: 1335-1339.

144. Bradley DW, Purdy MA & Reyes GR (1991). Hepatitis E virus genome. Molecular features, expression of immunoreactive proteins and sequence divergence. Journal of Hepatology, 4 (Suppl): S152-S154.

145. IIyams КС, Purdy MA, Kaur M, McCarthy MC, Hussain MA, el-Tigani A, Krawczynski K, Bradley DW & Carl M (1992). Acute sporadic hepatitis E in Sudanese children: analysis based on a new Western blot assay. Journal of Infectious Diseases, 165: 1001-1005.

146. Paul DA, Knigge MF, Ritter A, Gutierrez R, Pilot-Matias T, Chau KH & Dawson GJ (1994). Determination of hepatitis E virus seroprevalence by using recombinant fusion proteins and synthetic peptides. Journal of Infectious Diseases, 169: 801-806.

147. Souto FJ, Fontes С J, Parana R & Ly ra LG (1997). Short report: further evidence for hepatitis E in the Brazilian Amazon. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 57: 149-150.

148. NaoumovNV, PetrovaEP, Thomas MG & Williams R (1998). Presence of a newly described human DNA virus (TTV) in patients with liver disease. Lancet, 352: 195-197.

149. Simons JN,- Leary TP, Dawson GJ, Pilot-Matias TJ, Muerhoff AS, Schlauder GG, Desai SM & Mushahwar IK (1995). Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Medicine, 1: 564-569.

150. Halasz R, Weiland О & Sallberg M (2001). GB virus C/hepatitis G virus. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 33: 572-580.

151. Williams CF, Klinzman D, Yamashita ТЕ et al. (2004). Persistent GB virus С infection and survival in HIV-infected men. New England Journal of Medicine, 350: 981990.

152. Tillmann HL, Heiken H & Knapik-Botor A (2001). Infection with GB virus С and reduced mortality among HIV-infected patients. New England Journal of Medicine, 345: 715-724.

153. Silva LK, Parana R, Souza SP, Berby F, Kay A, Trepo C, Santana N, Cotrim H, Lyra LG & Reis MG (2000). Hepatitis С virus genotypes in a northeastern area of Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 62: 257-260.

154. Okamoto H, Nishizawa T, Kato N, Ukita M, Ikeda H, Iizuka H, Miyakawa Y & Mayumi M (1998). Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Hepatology Research, 10: 1-16.

155. Chomczynski P & Sacchi N (1987). Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Analytical Biochemistry, 162: 156-159.

156. К wok S & Higuchi R (1989). Avoiding false positives with PCR. Nature, 339: 237-238.

157. Pinho JR, Zanotto PM, Ferreira JL et al. (1999). High prevalence of GB virus С in Brazil and molecular evidence for intrafamilial transmission. Journal of Clinical Microbiology, 37: 1634-1637.'

158. Erker JC, Desai SM & Mushahwar IK (1998). Rapid detection of GB virus С RNA by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) using primers derived from the 5'nontranslated region. Journal of Virological Methods, 70: 1-5.

159. Thompson JD, Gibson TJ, Plewniak F, Jeanmougin F & Higgins DG (1997). The CLUSTALX windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Research, 25: 4876-4882.

160. Kumar S, Tamura K, Jakobsen IB & Nei M (2001). MEGA2: molecular evolutionary genetics analysis software. Bioinformatics, 17: 1244-1245.

161. Kimura M (1980). A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences. Journal of Molecular Evolution, 16: 111-120.

162. Gimenez-Barcons M, Forns X, Ampurdanes S et al. (1999). Infection with a novel human DNA virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver diseases. Journal of Hepatology, 30: 1028-1034.

163. Kanda T, Yokosuka O, Ikeuchi T, Seta T, Kawai S, Imazeki F & Saisho H (1999). The role of TT virus infection in acute viral hepatitis. Hepatology, 29: 1905-1908.

164. Tanaka Y, Mizokami M, Orito E et al. (1998). GB virus C/hepatitis G virus infection among Colombian native Indians. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 59: 462-467.

165. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182: 1026-1028.

166. Provost PJ, Hilleman MR. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. Proc.Soc ExperBiol Med 1979; 160:213-221.

167. Cohen JI, Ticehurst JR, Feinstone SM, Rosenblum B, Purcell RH. Hepatitis A virus cDNA and its RNA transcripts are infectious in cell culture. J Virol 1987; 61: 30353039.

168. Werzberger A, Mensch B, Kilter B, Brown L, Lewis J, Sitrin R, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 1992; 327: 453-457.

169. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P, Laorakpongse T, Poopatanakool W, Kozik CA, et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994; 271: 13281334.

170. Martin A, Lemon SM. The molecular biology of hepatitis A virus. In: Ou J-H, ed. Hepatitis Viruses. Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers, 2002: 23-50.

171. Feigelstock DA, Thompson P, Kaplan GG. Growth of hepatitis A virus in a mouse liver cell line. J Virol 2005; 79: 2950-2955.

172. Gosert R, Egger D, Bienz K. A cytopathic and a cell culture adapted hepatitis A virus strain differ in cell killing but not in intracellular membrane rearrangements. Virology 2000; 266: 157-169.

173. Anderson DA, Ross ВС. Morphogenesis of hepatitis A virus: isolation and characterization of subviral particles. J Virol 1990; 64: 5284-5289

174. Cohen L, Benichou D, Martin A. Analysis of deletion mutants indicates that the 2A polypeptide of hepatitis A virus participates in virion morphogenesis. J Virol 2002; 76:7495-7505. 5

175. Beard MR, Cohen L, Lemon SM, Martin A. Characterization of recombinant hepatitis A virus genomes containing exogenous sequences at the 2A/2B junction. J Virol 2001; 75: 1414-1426.

176. Tesar M, Jia X-Y, Summers DF, Ehrenfeld E. Analysis of a potential myristoylation site in hepatitis A virus capsid protein VP4. Virology 1993; 194: 616-626.

177. Probst C, Jecht M, Gauss-Muller V. Intrinsic signals for the assembly of hepatitis A virus particles: role of structural proteins VP4 and 2A. J Biol Chem 1999; 274: 45274531.

178. Feigelstock D, Thompson P, Mattoo P, Zhang Y, Kaplan GG. The human homolog of HAVcr-1 codes for a hepatitis A virus cellular receptor. J Virol 1998; 72: 6621-6628.

179. Dotzauer A, Gebhardt U, Bieback K, Gottke U, Kracke A, Mages J, et al. Hepatitis A virus-specific immunoglobulin A mediates infection of hepatocytes with hepatitis A virus via the asialoglycoprotein receptor. J Virol 2000; 74: 10950-10957.

180. Blight KJ, Kolykhalov AA, Rice CM. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 2000; 290: 1972-1974.

181. Emerson SU, Huang YK, Purcell RH. 2B and 2C mutations are essential but mutations throughout the genome of HAV contribute to adaptation to cell culture. Virology 1993; 194:475-480.

182. Day SP, Murphy P, Brown EA, Lemon SM. Mutations within the 5 nontranslated region of hepatitis A virus RNA which enhance replication in BS-C-1 cells. J Virol 1992; 66: 6533-6540.

183. Yi M, Lemon SM. Replication of subgenomic hepatitis A virus RNAs expressing firefly luciferase is enhanced by mutations associated with adaptation of virus to growth in cultured cells. J Virol 2002; 76: 1171-1180.

184. Lemon SM, Murphy PC, Shields PA, Ping L-H, Feinstone SM, Cromeans T, et al. Antigenic and genetic variation in cytopathic hepatitis A virus variants arising during persistent infection: evidence for genetic recombination. J Virol 1991; 65: 2056-2065.

185. Brack K, Frings W. Dotzauer A, Vallbracht A. A cytopathogenic, apoptosis-inducing variant of hepatitis A virus. J Virol 1998; 72: 3370-3376.

186. Brack K, Berk I, Magulski T, Lederer J, Dotzauer A, Vallbracht A. Hepatitis A virus inhibits cellular antiviral defense mechanisms induced by double-stranded RNA. J Virol 2002; 76: 11920-11930

187. Blank CA, Anderson DA, Beard M, Lemon SM. Infection of polarized cultures of human intestinal epithelial cells with hepatitis A virus: vectorial release of progeny virions through apical cellular membranes. J Virol 2000; 74: 6476-6484.

188. Dienstag JL, Feinstone SM, Purcell RH, Hoofnagle JH, Barker LF, London WT, et al. Experimental infection of chimpanzees with hepatitis A virus. J Infect Dis 1975; 132:532-545.

189. LeDuc JW, Lemon SM, Keenan CM, Graham RR, Marchwicki RH, Binn LN. Experimental infection of the New World owl monkey (Aotus trivirgatus) with hepatitis A vims. Infect Immun 1983; 40: 766-772.

190. Prevot S, Marechal J, Pillot J, Prevot J. Relapsing hepatitis A in Saimiri monkeys experimentally reinfected with a wild type hepatitis A virus (HAV). Arch Virol Suppl 1992; 4: 5-10.

191. Mathiesen LR, Drucker J, Lorenz D, Wagner J, Gerety RJ, Purcell RH. Localization of hepatitis A antigen in marmoset organs during acute infection with hepatitis A virus. J Infect Dis 1978; 138: 369-377.

192. Asher LVS, Binn LN, Mensing TL, Marchwicki RH, Vassell RA, Young GD. Pathogenesis of hepatitis A in orally inoculated owl monkeys (Aotus trivergatus). J Med Virol 1995; 47: 260-268.

193. Schulman AN, Dienstag JL, Jackson DR, Hoofnagle JH, Gerety RJ, Purcell RH, et al. Hepatitis A antigen particles in liver, bile, and stool of chimpanzees. J Infect Dis 1976; 134: 80-84.

194. Lemon SM, Binn LN, Marchwicki R, Murphy PC, Ping L-H, Jansen RW, et al. In vivo replication and reversion to wild-type of a neutralization-resistant variant of hepatitis A virus. J Infect Dis 1990; 161: 7-13.

195. Fleischer B, Fleischer S, Maier K, Wiedmann KH, Sacher M, Thaler H, et al. Clonal analysis of infiltrating T lymphocytes in liver tissue in viral hepatitis A. Immunology 1990; 69: 14-19.

196. Maier K, Gabriel P, Koscielniak E, Stierhof Y-D, Wiedmann KH, Flehmig B, et al. Human gamma interferon production by cytotoxic T lymphocytes sensitized during hepatitis A virus infection. J Virol 1988; 62: 3756-3763.

197. Li K, Chen Z, Kato N, Gale M Jr., Lemon SM. Distinct poly-I:C and virus-activated interferon signaling pathways in hepatocytes. J Biol Chem 2005; 280: 1673916747.

198. Fensterl V, Grotheer D, Berk I, Schlemminger S, Vallbracht A, Dotzauer A. Hepatitis A virus suppresses RIG-I-mediated IRF-3 activation to block induction of beta interferon. J Virol 2005; 79: 10968-10977.

199. Gale M Jr, Foy EM. Evasion of intracellular host defence by hepatitis С virus. Nature 2005; 436: 939-945.

200. Vallbracht A, Hofmann L, Wurster KG, Flehmig B. Persistent infection of human fibroblasts by hepatitis A virus. J Gen Virol 1984; 65: 609-615.

201. Stapleton JT, Lange DK, LeDuc JW, Binn LN, Jansen RW, Lemon SM. The role of secretory immunity in hepatitis A virus infection. J Infect Dis 1991; 163: 7-11.

202. Vallbracht A, Gabriel P, Maier K, Hartmann F, Steinhardt HJ, Muller C, et al. Cell-mediated cytotoxicity in hepatitis A virus infection. Hepatology 1986; 6: 1308-1314.

203. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morb Mortal Wkly Rep 1999;

204. Wasley A, Samandari T, Bell BP. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA 2005; 294: 194-201.

205. Dagan R, Leventhal A, Anis E, Slater P, Ashur Y, Shouval D. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. JAMA 2005; 294: 202-210.

206. Franco E, Vitiello G. Vaccination strategies against hepatitis A in southern Europe. Vaccine 2003; 21: 696-697

207. Teppakdee A, Tangwitoon A, Khemasuwan D, Tangdhanakanond K, Suramaethakul N, Sriratanaban J, et al. Cost-benefit analysis of hepatitis a vaccination in Thailand. Southeast Asian J Trap Med Public Health 2002; 33: 118-127.

208. Midthun K, Ellerbeck E, Gershman K, Calandra G, Krah D, McCaughtry M, et al. Safety and immunogenicity of a live attenuated hepatitis A virus vaccine in seronegative volunteers. J Infect Dis 1991; 163: 735-739.

209. Wang XY, Xub Z, Xing Y, Tian M, Zhoub L, Hea L, et al. Immune responses of anti-HAV in children vaccinated with live attenuated and inactivated hepatitis A vaccines. Vaccine 2004; 22: 1941

210. Zhao YL, Meng ZD, Xu ZY, Guo JJ, Chai SA, Duo CG, et al. H2 strain attenuated live hepatitis A vaccines: protective efficacy in a hepatitis A outbreak. World J Gastroenterol 200