Влияние генетических факторов на развитие и результаты лечения диффузного эутироидного зоба у взрослых в условиях легкого йодного дефицита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Галкина, Наталья Владимировна

• Галкина, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галкина, Наталья Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Актуальность работы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Глава I. Обзор литературы. Диффузный эутиреоидный зоб: эпидемиология, этиология и патогенез, роль.генетических факторов в развитие и лечение.

1.1. Эпидемиология.

1.2. Этиология и патогенез.

1.3. Роль генетических факторов в развитие эндемического зоба.

1.3.1 Семейные и близнецовые исследования.

1.3.2. Гены-кандидаты ДЭЗ.

1.3.2.1.Ген натрий-иодидного симпортера - ШБ.

1.3.2.2. Ген тиреоидной пероксидазы - ТРО. ' "1.3.2.3. Гены системы генерации перекиси водорода - БиОХ

1.2.3.4. Ген тиреоглобулина - ТС.

1.3.2.5. Ген рецептора ТТГ - ТБНЯ.

1.3.3.Полиморфизм генов и генетическая предрасположенность

1.4. Лечение йододефицитного эутиреоидного зоба.

1.4.1. Актуальность терапии зоба.

1.4.2. Как лечили ДЭЗ в прошлом.

1.4.3. Современные подходы к терапии ДЭЗ.

1.4.3.1. Монотерапия Ь-Тироксином.

1.4.3.2.Монотерапия препаратами йода.

1.4.3.3. Комбинированная терапия препаратами йода и тироксина.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

2.1 Дизайн исследования.

2.2.Этапы исследования.

2.2.1. Скрининговое ультразвуковое исследование щитовидной железы среди жителей г. Москвы.

2.2.2. Оценка ассоциации генетических маркеров с развитием диффузного эутиреоидного зоба.

2.2.3 Сравнение эффективности лечения ДЭЗ двумя способами: при помощи монотерапии препаратами йода и комбинированной терапии препаратами йода и тироксина.

2.2.4. Влияние генетических факторов на результат лечения ДЭЗ.

2.3 Характеристика методов исследования.

2.3.1. Сбор анамнеза.

2.3.2 Пальпация щитовидной железы.

2.3.3.Ультразвуковое исследование щитовидной железы.

2.3.4. Определение уровня тиреотропного гормона.

2.3.5. Определение уровня антител к тиреопероксидазе.

2.3.6. Генетические методы исследования.

2.3.6.1. Выделение ДНК из клеток крови человека.

2.3.б.27Методика проведения ПЦР.

2.3.6.3. Проведение электрофореза в ПААГ.

2.3.6.4. Рестрикционный анализ.

2.3.7. Статистические методы анализа данных. и'.ч I 11)' V 1 I I IV

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований

3.1. Структура патологии ЩЖ: результаты ультразвукового скрининга щитовидной железы среди лиц московской популяции.

3.2. Оценка ассоциации генетических маркеров генов ТБНЯ, МБ, БиОХ 1,2 ТРО с развитием диффузного эутиреоидного зоба.

3.3. Сравнение эффективности лечения ДЭЗ двумя способами: при помощи монотерапии препаратами йода и комбинированной терапии препаратов йода и тироксина.

3.3.1. Выбывание больных из исследования.

3.3.2. Динамика основных показателей в группе «Монотерапия».

3.3.3. Динамика основных показателей в группе «Комбинированная терапия».

3.3.4. Сравнение основных показателей между группами «Монотерапия» и «Комбинированная терапия».

3.4. Влияние генетических факторов на результат лечения ДЭЗ.

3 Ж1."Генотипы и результаты лечения' в группе «Монотерапия».

3.4.2. Генотипы и результаты лечения в группе «Комбинированная терапия».

Глава VI. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние генетических факторов на развитие и результаты лечения диффузного эутироидного зоба у взрослых в условиях легкого йодного дефицита»

Актуальность работы

Диффузный эутиреоидный зоб - первая стадия формирования • йододефицитных заболеваний ЩЖ человека (Фадеев В:В., 2005). В' подавляющем большинстве случаев причиной ДЭЗ является недостаточное поступление в организм человека йода (Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., 2004). Однако ряд закономерностей позволяет предположить о влиянии генетических факторов на формирование зоба (Дедов И.И., 2003). Так в одном и том же регионе при одном и том же йодном обеспечении зоб определяется не у всего населения, а лишь у части. Важность генетических факторов подтверждена многими популяционными, семейными и близнецовыми исследованиями (Впх Т., 2000). Кроме того, непосредственной причиной-ДЭЗ^ • например как варианта спорадического зоба, могут быть мутации таких генов, как ТРО, ИШ, Ю, ТБНЯ (КоБ1^ 8., М^эисЗа А. е1 а1., 1998; РаэсЬке К ^ а1., 2004). В настоящее время основным подходом в изучении генетической предрасположенности к определенной патологии является методика использования полиморфных маркеров, сцепленных с различными генами-кандидатами. Сущность подхода заключается в проверке гипотезы: связано ли наличие маркера с развитием и/или быстрым прогрессированием заболевания (Шестакова М.В., Носиков В.В.Д998). На сегодняшний день отсутствуют данные об ассоциации полиморфных" --маркеров* генов-кандидатов - тиреоидной --патологии - - с йододефицитным зобом на популяционном уровне. Проведенное нами исследование позволит ответить на вопрос, существуют ли в московской популяции предрасполагающие или защитные генетические факторы (маркеры) для данной патологии и можно ли с их помощью прогнозировать развитие болезни и результат ее терапии. Поскольку в патогенезе ДЭЗ важную роль играют ферментативные системы, обеспечивающие поступление йода в щитовидную железу и его внутриклеточные реакции, наибольший интерес представляет поиск генетических маркеров в генах, кодирующих основные компоненты этих систем: натрий-иодидного симпортера - NIS, тиреоидной пероксидазы - ТРО, системы генерации перекиси водорода - DUOX1, DU ОХ2, ТТГ-рецептора - TSHR. В настоящее время существуют три варианта лечения ДЭЗ: монотерапия левотироксином, монотерапия препаратами йода и комбинированная терапия препаратами йода и тироксина (Braverman L. et al., 1999). Последние два варианта, в" силу своего этиотропного характера, - вероятно наиболее предпочтительны. Однако в литературе имеются* противоречивые данные по преимуществу одного метода лечения над другим, а так же по влиянию препаратов йода на развитие аутоиммунных процессов в ЩЖ (Kahaly G. et al., 2001; Papanastasiou L. et al., 2000). Скорее всего, данные разногласия обусловлены популяционными особенностями того или иного региона и используемыми дозами йода. В этой связи сравнительная оценка эффективности и безопасности лечения ДЭЗ при помощи монотерапии препаратами йода в физиологической дозировке и комбинированной терапии препаратами^ йода «и 'тироксина среди взрослых остается весьма актуальной.

Цель исследования:

Изучить влияние генетических факторов на развитие и результаты лечения диффузного эутиреоидного зоба у взрослых в условиях легкого йодного дефицита.

Задачи исследования:

1. Оценить структуру тиреоидной патологии и определить

• Ч /V- 1 irt »-«tl » <rt rvt rl llllliu 11 I ri I n\.,li . > •< «-и«- / 1 . i> > < v 1ч,,1 I I v I < < Il ' « « ik ' I » И. I < • •• » H ШПИИ распространенность диффузного зоба по данным УЗИ в различных возрастных группах среди взрослого населения г. Москвы.

2. Изучить распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов TSHR Crs 3783949, замена - А/С), NIS (rs 7250346, замена - C/G), DUОХ1 frs2467825, замена - A/G), DUOX2 frs7171366.

- ' "замена - G/T), ТРО (rs 17091737. замена - G/T) у больных ДЭЗ и лиц контрольной группы.

3. Провести сравнительный анализ эффективности лечения ДЭЗ у взрослых двумя методами:

• Монотерапш препаратами йода;

• Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина.

4. Оценить влияние терапии препаратами йода на развитие аутоиммунных процессов в ЩЖ у больных с ДЭЗ:' .

5. Определить возможность использования полиморфных маркеров изучаемых генов-кандидатов для прогнозирования риска развития и результатов лечения ДЭЗ у взрослых лиц в условиях легкого йодного дефицита.

Научная новизна работы

Изучена ассоциация полиморфных маркеров генов TSHR (rs 3783949. замена

- А/С), NIS (rs 7250346. замена - C/G), DUOX1 (rs2467825, замена - A/G), DUOX2 ifrs717136&,'' замена - G/T).' ' TPÔ' ïrs"17091737; замена - G/T) с развитием. ДЭЗ. Показана ассоциация полиморфных маркеров генов NIS (rs 7250346, замена - C/G), DUOXKrs2467825. замена - A/G), ТРО (rs 17091737, замена - G/T) с развитием ДЭЗ.

Впервые проведена оценка, влияния генотипа на результат лечения ДЭЗ, как при помощи монотерапии препаратами йода, так и комбинированной терапии препаратами йода и левотироксина. Выявлена взаимосвязь между распределением генотипа полиморфного маркера гена1 TSHR (rs 3783949. замена - А/С) и исходом лечения с использованием монотерапии препаратами йода.

Практическая значимость работы i > I I l^V/1

Определена возможность прогнозирования риска развития ДЭЗ с помощью полиморфных маркеров генов N18, В110Х1, ТРО: выявлены маркеры повышенного риска развития ДЭЗ в условиях легкого йодного дефицита.

Показана равная эффективность и безопасность использования физиологических доз йода как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной с левотироксином терапии для лечения взрослых с ДЭЗ.

Выявлен генетический маркер, позволяющий формировать группу по резистентности (устойчивости) к монотерапии препаратами йода.

Разработаны практические рекомендации по тактике лечения больных с диффузным увеличением щитовидной железы в условиях легкого йодного дефицита.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Галкина, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ:

1.Частота встречаемости диффузного зоба среди взрослого населения г. Москвы по данным УЗИ составляет 6 % с максимальной распространенностью в возрастных группах моложе 45 лет.

2. Развитие ДЭЗ ассоциировано с полиморфными маркерами генов NIS (rs 7250346, замена - C/G), DUOX1 (rs2467825, замена - A/G), ТРО (rs 17091737, замена - G/T) среди жителей г. Москвы (зоны легкого йодного дефицита):

- повышенный риск развития ДЭЗ имеют носители следующих генотипов: GG и CG гена NIS; AG и АА гена DU0X1; ТТ гена ТРО.

- пониженный риск развития ДЭЗ выявлен у носителей следующих генотипов: СС гена NIS; GG гена DU ОХР, GG и TG гена ТРО.

3. Полиморфные маркеры генов TSHR ("rs 3783949, замена - А/С), DU0X2 (rs7171366, замена - G/T) не ассоциированы с развитием диффузного эутиреоидного зоба у лиц московской популяции.

4. Монотерапия препаратами йода так же эффективна, как и комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина, для лечения диффузного эутиреоидного зоба взрослых в условиях легкого йодного дефицита.

5. Назначение профилактических доз йода не приводит к развитию аутоиммунных процессов в щитовидной железе у взрослых лиц с ДЭЗ.

6. Результат лечения ДЭЗ с использованием монотерапии препаратами йода может зависеть от генетических факторов: носители генотипов АА и АС полиморфного " 'маркера rs 3783949 ' гена TSHR чаще имеют удовлетворительный результат лечения, носители генотипа СС -неудовлетворительный результат.

7. Результат лечения ДЭЗ при помощи комбинированной терапии не зависит от распределения полиморфных маркеров генов TSHR (rs 3783949, замена -А/С), NIS (rs 7250346, замена - C/G), DUOXKrs2467825, замена - A/G) DUOX2 (rs7171366, замена - G/T), ТРО (rs 17091737, замена - G/T) у взрослых лиц московской популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Основным средством предупреждения развития йо до дефицитного зоба является массовая и индивидуальная йодная профилактика, несмотря на наличие или отсутствие наследственной предрасположенности к его формированию.

2. При выявлении ДЭЗ практическими врачами пациентам первоначально должно быть рекомендовано назначение препаратов йода в дозе 200 мкг в сутки длительностью не менее 6 месяцев.

3. Выявленная резистентность ДЭЗ к терапии препаратами йода может иметь наследственную природу и диктует необходимость дополнительного назначения левотироксина в дозе 1 мкг на кг массы тела в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галкина, Наталья Владимировна, 2008 год

1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. М.: Наука, 1989.

2. Баев A.A. В сб. : Информ. бюлл. "Геном человека". М.: ВИНИТИ, 1990.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология - учебное пособие.\ lIllMrti % » * i '„ I . г i Т tri- л . , ,—■1. Москва. 1989.-76 с.

4. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы.- М: Медицина, 2000.- С. 45.

5. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984.

6. Герасимов Г.А. «Йододефицитные заболевания в Российской Федерации: политика в области профилактики и тенденции в эпидемиологической ситуации (1950-2002 гг.)», Москва 2003. -С. 20-21.

7. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. «Йододефицитные заболевания в России». Москва, 2002.-С. 10-12.

8. Гланц'С; -Медико-биологическая статистика. Москва. - 459 с.• • 99 - '. ' .- - .

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Платонова Н.М. Профилактика и лечение йододефицитных заболеваний в группах повышенного риска - пособие для врачей - Москва 2004. - 56 с.

10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология

11. Учебная литература для студентов медицинских вузов. — 2000.- Москва. 632 с.

12. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю., Герасимов Г.А. и др. -■ Использование таблетированных препаратов йода дляпрофилактики эндемического зоба Проблемы эндокринологии. - 1998 - №1- с.24-27.

13. Деланж Ф. Йодный дефицит в Европе состояние проблемы на 2002 год// Thyroid International - 2002 - №5. С 3-4.

14. Н.Дубинин Н.П. Некоторые проблемы современной генетики. М.: Наука 1994 г. С.20-22.

15. Кандрор В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии. Проблемы эндокринологии. 2001 - Т. 47, N 5. - С. 3-10.

16. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреодологии. -Проблемы эндокринологии - 1999.- №1-С. 3—8.

17. Кондратьев Я.Ю., Шестакова М.В., Чугунова J1.A., Шамхалова М.Ш. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии. Сахарный диабет . 1998. - №1.

18. Назаров А.Н., Майорова Н.М., Свириденко Н.Ю. Состояние зобной эндемии в г. Москве и Московской области. - Проблемы эндокринологии. - 2003,- №4,- С.33-36.

19. Николаев О.В. Эндемический зоб. -М, 1955.| | I | I I М мм miurvu mmiuo'I и | IMIPI wi4i«(M*.u4

20. Окминян Г.Ф., Самсонова JI.H., Пыков М.И. и др. -Эффективность профилактики йодной недостаточности в Москве на примере ЮЗ АО Проблемы эндокринологии — 2003. -№4. - с.33-36.

21. Пашке Р. Этиология эутиреоидного зоба и многоузлового токсического зоба - Материалы 3-го Всероссийского тиреодологического конгресса «Диагностика и лечение- узлового зоба».- М. 2004. - С.21 -23

22. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение - Москва.- 2005. - 240 с.

23. Фадеев В.В. Патогенетическая терапия эутиреоидного зоба-2002. -Consilium Medicum - том 4 - №10 - С.516-520

24. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб: патогенез, диагностика и лечение. Клиническая тиреодология.

25. Фадеев В.В., Абрамова Н.А. Генетические факторы в патогенезе эндемического зоба. Проблемы эндокринологии -2002 год.

26. Фадеев В .В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу. Проблемы эндокринологии. №4. - 2001.

27. Цыб А.Ф, Паршин B.C., Нестайко Г.В., Ямасито С., Нагасаки С. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. -М.:Медицина- 1997.- 332 с.

28. Antonic К., Brkic I., Kaic-Rak A., Public health significance of

29. MO'lVMl/iUO'l''» T ' » »ичп ,4» f > >« vl . t I 1 *(. « . >.f . • ' • —- ' ' »»♦iodine deficiency disorders in Croatia. Results of the 1997-99 eradication program. — Zagreb, Croatia National Institute of Public Health 2000 — P. 1 — 30.

30. Baas, F.; van Ommen, G.-J. В.; Bikker, H.; Arnberg, A. C.; de Vijlder, J. J. M. : The human thyroglobulin gene is over 300 kb long and contains introns of up to 64 kb. Nucleic Acids Res. 14: 5171-5186, 1986.

31. Botstein D., White R.L., Scolnick M.H., Davis R.W. Construction of the genetic linkage map using restriction fragment length polymorphism//Amer. J. Hum. Genet. 1980. - Vol.32. -РЗ14-331.

32. Впх TH, Hegedus L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple goitre. //Ann Med. 2000 - Vol.32 - P. 153-156.

33. Brookes, A.J. 1999. The essence of SNP. Gene 234:177-186.

34. Burgi H., Supersaxo Z., Selz B. Iodine deficiency diseases in Switzerland one hundred years after Theodor Kocher's survey: A historical review with some new goitre prevalence data. Acta Endocrinol — 1990 — Vol. 123. — P. 577 — 590.

35. Carrasco N 1993 Iodide transport in the thyroid gland. Biochim Biophys Acta 1154:65-82.

36. Dai, G.; Levy, O.; Carrasco, N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. // Nature 1996 - Vol. 379 - P.458-460.

37. Delange F., Robertson A., McLoughney E., Gerasimov G. 1998. j " * ' < i

38. Elimination of Iodine Deficiency Disorders (IDD) in Central and

39. Eastern Europe, the Commonwealth of Independent States, and the Baltic States. // Geneva: WHO, WHO/Euro/NUT/ 1998 - P. 1 — 168.

40. Delange, F., Thilly, C., and Ermans, A.M. 1968. Iodine deficiency, a permissive condition in the development of endemic goiter. J. Clin. Endocrinol. Metab. 28:114*116.

41. Dumont, J.E., Ermans, A.M., Maenhaut. Large goiter as a maladaptation,to iodine deficiency. //Clin. Endocrinol. 1995-Vol.43 - P. 1-10.

42. Edmonds C. Treatment of sporadic goitre with thyroxine. // Clin. Endocrinol. 1992 - Vol. 36, N 1. - P. 21 - 23.

43. Einenkel D., Bauch K.H., Benker G. Treatment of juvenile goitre with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of ultrasound grey-scale analysis. // Acta Endocrinol. 1992 - Vol. 127,N4.-P. 301-306.

44. Fordyce FM, Johnson CC, Navaratna UR, Appleton JD, Dissanayake CB. Selenium and iodine in soil, rice and drinkingwater in relation to endemic goitre in Sri Lanka. Sci Total Environ. 2000 Dec 18;263(l-3): 127-41.

45. Gaitan E. Goitrogens in the etiology of endemic goiter. In Endemic goiter and endemic cretinism. Iodine nutrition in health and disease. New York. 1980-P.219-236.

46. Gartner R, Dugrillon A, Bechtner G. Evidence that iodolactones are the mediators of growth inhibition by iodine on the thyroid. // Acta Med Austriaca. 1996 - Vol. 23 - P.47-51.

47. Gartner R., Greil W., Demharter R., Involvment of cyclic AMP, iodine and metabolic of arachidonic acid in regulation of cell proliration of isolated porcine thyroid follicles. Molec. Cell. Endocrinol. 1985. Vol. 42. P. 145-155.

48. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpuch U. Goitre epidemiology: Thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Gemany and Sweden. Acta Endocrinol — 1986 — Vol. 112. P.- 494-501.

49. Hagen, G. A.; Niepomniszcze, H.; Haibach, H. Peroxidase deficiency in familial goiter with iodide organification defect. // New Eng. J. Med. 1971.-Vol. 285-P. 1394-1398.

50. Halmi NS,> Granner DK, Doughman DJ, Peters BH, Muller G 1959 Biphasic effect of TSH on thyroidal iodide collection in rats. Endocrinology 67:70-81

51. Hampel R., Beyersdorf-Radeck B., Below H., Demuth M., Seelig K. Urinary iodine excretion in German school children within normal range (Absract). In The thyroid and brain. Merck European Thyroid Symposium. — Sevilla, 2002.

52. Hansen J.M., Kampmann J., Madsen S.N., et al. L-thyroxine treatment of diffuse non-toxic goitre evaluated by ultrasonic determination of thyroid volume. // Clin. Endocrinol. 1979. - Vol. 10, N 1. -P. 1-6.

53. Hansen P.S., Brix T.H., Bennendbaek F.N. Genetic and environmental causes of individual differences thyroid size: a study of healthy Danish twins. // J Clin Endocrinol Metab. 2004 - Vol. 89 - P.2071-20727.

54. Heimann P. Familial incidence of thyroid disease and anamnestic incidence of pubertal struma in 449 consecutive struma patients. // Acta Medica Scandinavica 1966 - Vol. 179, N 1. - P. 113 - 119.

55. Hintze G., Emrich D., Koebberling J. Therapy of endemic goitre: controlled study on the effect of iodine and thyroxine. // Horm. Metat)r,Research. -,19,83. -.Vol., 17,,N 7„-P, 362,tt3.65.

56. Hintze G; Emrich D; Koebberling J. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial. // Eur. J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 19, N 6. -P: 527-534.

57. Hishinuma A, Kasai K, Masawa N.: Missense mutation (C1263R) in the thyroglobulin gene causes congenital goiter with mild hypothyroidism by impaired intracellular transport. Endocr J. 1998 Jun;45(3):315-27.

58. Hofbauer LC, Rafferzeder M, Janssen OE, Gartner R. Insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid expression inporcine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine. // Eur J Endocrinol. 1995 - Vol. 132 - P.601-2.

59. Horze A., Bockosch F., Briele B., Horst M. Therapy der Jodmangelstruma mit Levothyroxin und einer Kombination aus Jodid und Levothyroxin. // Nuc. Compact. 1989. - Vol. 20. - P. 166- 170.

60. Jooste PL, Weight MJ, Kriek JA, Louw AJ.

61. Endemie goitre in the absence of iodine deficiency in schoolchildren of the Northern Cape Province of South Africa. Eur J Clin Nutr. 1999 Jan;53(l):8-12.

62. Joshi DC, Mishra VN, Bhatnagar M. Socioeconomic factors and prevalence of endemic goitre. // Indian J Public Health. 1993 -Vol.37-P.48-53.

63. Kahaly GJ, Dienes HP, Beyer J, Hommel G. Iodide induces thyroid autoimmunity in patients with endemic goitre: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // Eur J Endocrinol. 1998 -Vol. 139 -P.290-299.

64. Klemenz B, Forster G, Wieler H, Kahaly G, Kaiser KP, Hansen C, Willkomm P, Ruhlmann J. Combination therapy of endemic goiter with two different thyroxine/iodine combinations.

65. Dtsch Med Wochenschr. 2001 Mar 2;126(9):227-31.

66. Knopp J, Stole V, Tong W 1970 Evidence for the induction of iodide transport in bovine thyroid cells treated with thyroid1 • Ol f r f r C r ~ 1.-T-1stimulating hormone or dibutyryl cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate. J Biol Chem 245:4403-4408.

67. Knudsen N., Bulow I., Laurberg P, Low.socio-economic status and familial occurrence of goitre are associated with a high prevalence of goitre. // Eur J Epidemiol. 2003 - Vol. 18 - P. 175-181.

68. Kohn LD, Shimura H, Shimura Y, Hidaka A, Giuliani C, Napolitano G, Ohmori M, Laglia G, Saji M 1995 The thyrotropin receptor. Vitam Horm 50:287-384.

69. Kosugi S., Sato Y., Matsuda, A. High prevalence of T354P sodium/iodide symporter gene mutation in Japanese patients with iodide transport defect who have heterogeneous clinical pictures. //J. Clin. Endocr. Metab. 1998.- Vol. 83 -P. 4123-4129. "

70. Leisner B., Henrich B., Knorr D., Pickard C.R. Objektivierung der" Therapieergebnisse mit Jodid bei blander Struma. In: Schilddruse -1981, edited by Scriba, P.C., Rurdorf K.H. and Weinheimer B. -Stuttgart: Thieme-Verlag. 1982. -P. 292.

71. Loosfelt H., Pichon C., Jolivet A.Two-subunit structure of the human thyrotropin receptor. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1992. - Vol. 89.-P. 3765-3769.

72. Lundgren E., Borup Christensen S. Decreasing incidence of thyrotoxicosis in an endemic goitre inland area of Sweden. // Clin. Endocrinol. 1990 - Vol. 33, N 1. - P. 133 - 138.

73. Malamos B., Koutras D.A., Kostamis P., et al. Endemic goitre in Greece: a study of 379 twin pairs. // J. Med. Genet. 1967 - Vol. 4, N 1. - P. 16-18.

74. Malamos B, Koutras D.A., Kostamis P, et al. Endemic goiter in• I I II 1 Ml I It I V. I l I i I » I M I I I I l l * I I > ' • I II I • < I, -i 1 . \---It I . ! ».It,

75. Greece: epidemiologic and genetic studies. //J Clin Endocrinol Metab. 1966 - Vol. 26. - P. 688-95.81 .Marine D. Kimball O.P. Prevention of single goiter in man. Arch. Intern. Med. 1920. Vol. 25.P. 661-672.

76. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic goiter. // JAMA. 1935. - Vol. 82. - P.1546-1553.

77. Matsuda A., Kosugi S. A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport defect. //J. Clin. Endocr. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 3966-3971.

78. McKusick A. Mendelian Inheritance in Man. Baltimor and London: Jons Hopkins University, 1992.

79. Nagayama, Y.; Kaufman, K. D.; Seto, P.; Rapoport, B. : Molecular cloning, sequence and functional expression of the cDNA for thehuman thyrotropin receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 165: 1184-1190, 1989.

80. Nauman J., Glinoer D., Braverman L.E., Hostalek U., "The Thyroid and Iodine" 1996. - P.20-22.

81. Panneels V, Van Sande J, Van den Bergen H,. Inhibition of human thyroid adenylyl cyclase by 2-iodoaldehydes. Mol Cell Endocrinol. 1994 Dec; 106(l-2):41-50.

82. Papanastasiou L., Alevizaki M., Piperingos G. The effect of iodine administration on the development of thyroid autoimmunity in

83. UU ^'IIIIIUll. l»,i IjlILlW. I. 1. III. l,-\„„w 111,1 . »'<«■»«»-■ > 'i vpatients with nontoxic goiter. //Thyroid. 2000. - Vol. 10. - P. 493497.

84. Parma, J.; Duprez, L.; Van Sande, J.: Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs-alpha genes as a cause of toxic thyroid adenomas. J. Clin. Endocr. Metab. 82: 26952701.

85. Perez-Centeno C, Gonzalez-Sarmiento R, Mories MT, Corrales JJ, Miralles-Garcia JM.: Thyroglobulin exon 10 gene point mutation in a patient with endemic goiter. Thyroid. 1996 Oct;6(5):423-7.

86. Perez-Cuvit, E.; Crigler, J. F.,Jr.; Stanbury/J:'B.: PartiaPand'total iodide organification defect in different sibships m a kindred. Am. J. Hum. Genet. 29: 142-148, 1977.

87. Pommier, J.; Tourniaire, J.; Derne, D.; Chalendar, D.; Bornet, H.; Nunez, J.: A defective thyroid peroxidase solubilized from a familial goiter with iodine organification defect. J. Clin. Endocr. 39: 69-80, 1974.

88. Ridder-Dirks A. Vergleichende Untersuchungen zur medikamentösen Therapy der euthyreoten Struma. Eine prospektive'-||>.II|-|| IV I U , I ( H.MI | v v II II . il I! IU I A I I I I K. l-i« "

89. Studie, Goettingen: Inaugural-Dissertation, 1979.

90. Schümm P.M., Usadel K.H., Strohm W.D., et al.

91. Strumalangzeittherapy mit Thyroxin und Iodid. // Inn. Med. 1983 -Vol. 10.-P. 203.

92. Simescu M, Varciu M, Nicolaescu E. Iodized oil as a complement to iodized salt in schoolchildren in endemic goiter in Romania. Horm Res. 2002; 58(2):78-82.

93. Smanik, P. A.; Liu, Q.; Furminger, T. L.; Ryu, K.; Xing, S.; Mazzaferri, E. L.; Jhiang, S. M.': Cloning of the human sodium iodide symporter. Biochem. Biophys. Res. Coramu«. 226: 339-345, 1996.

94. Spitzweg, C.; Joba, W.; Schriever, K.; Goellner, J. R.; Morris, J. C.; Heufelder, A. E. : Analysis of human sodium iodide symporterimmunoreactivity in human exocrine glands. J. Clin. Endocr. Metab. 84:4178-4184, 1999.

95. V-| rV / <-i I»'I I I l- t IIIMII1' ~> -I < i.-iii S"I 'ill IIIMII-III VI II limn

96. Studer, H., and Greer^M.A: 1968Jfhe regulation of thyroid function in iodine deficiency. Bern: Hans Huber publ. 1-118 pp.

97. Vassart G, Dumont JE 1992 The thyrotropin receptor and regulation of thyrocyte function and growth. Endocr Rev 13:596611.

98. Weiss SJ, Philp NJ, Grollman EF 1984 Iodide transport in a continuous line of cultured cells from rat thyroid. Endocrinology 114:1090-1098

99. WHO, UNICEF, and ICCIDD. Assessment of the Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elimination. // Geneva: WHO, WHO/Euro/NUT/ 2001 — P. 1 — 107.

100. Wilders-Truschnig MM, Warnkross H, Leb G. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goiter patients. Clin Endocrinol (Oxf.) 1993 Sep; 39(3):281-6.

101. Zamrazil V. Iodine deficiency (Abstract). In Abstracts of the 1st EFES Regional Polish-Slovak-Czech-Hungarian Postgraduate course in clinical endocrinology. Polanczyk, Poland, 2000.1 T TT T /""S