Влияние дикарбамина и глутоксима на гематологическую токсичность противоопухолевой химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Ведерникова, Наталия Вадимовна

• Ведерникова, Наталия Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ведерникова, Наталия Вадимовна

Введение.

Глава I.

1.1 1.

1.6 1.

Глава II.

2.4 Глава Ш.

Современное состояние проблемы гематологической токсичности химиотерапии солидных опухолей (Обзор литературы)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние дикарбамина и глутоксима на гематологическую токсичность противоопухолевой химиотерапии»

Основные побочные эффекты цитотоксической терапии

Коррекция гематологической токсичности с помощью гемопоэтических колониестимулирующих факторов

Коррекция гематологической токсичности с помощью индукторов дифференцировки

Описание препарата Дикарбамин

Описание препарата Глутоксим

Заключение

Материалы и методы.

Протокол исследования влияния препарата Дикарбамин на гематологическую токсичность комбинированной химиотерапии по схеме циклофосфан + карбоплатин у больных раком яичников.

Методика исследования периферической крови и костного мозга больных раком яичников.

Протокол исследования влияния препарата Глутоксим на гематологическую токсичность комбинированной химиотерапии по схеме этопозид + цисплатин у больных немелкоклеточным раком легкого.

Статистические методы анализа полученных результатов. Результаты изучения влияния препарата Дикарбамин на гематологическую токсичность комбинированной химиотерапии у больных раком яичников.

12 12 13

17

25 31 38

45

46

44

53

54 60

3.1 Характеристика больных. 61

3.2 Режим химиотерапии. 66

3.3 Гематологическая токсичность. 71

3.4 Особенности механизма восстановления костномозгового 88 кроветворения под влиянием Дикарбамина.

3.5 Противоопухолевая эффективность химиотерапии. 97 Глава IV. Результаты изучения влияния препарата глутоксим на гематологическую токсичность комбинированной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого. 100

4.1 Характеристика больных. 100

4.2 Режим химиотерапии. 103

4.3 Гематологическая токсичность. 109

4.4 Нефротоксичность химиотерапии. 126

4.5 Противоопухолевая эффективность химиотерапии и выживаемость больных. 130

Выводы 136

Список литературы 137

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

XT— химиотерапия КП - карбоплатин ЦФ - циклофосфан Э — этопозид ЦП - цисплатин

HMPJI— немелкоклеточный рак легкого

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ЧЭ — частичный эффект

ПЭ - полный эффект

ОЭ — общий эффект

СБ — стабилизация болезни

ПБ — прогрессирование болезни

КРО — контроль роста опухоли

МПД — максимально переносимая доза

ЛД—летальная доза

КСФ — колониестимулирующий фактор

Г-КСФ — гранулоцитарньш КСФ

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный КСФ

М-КСФ — макрофагалъный КСФ

ИЛ— интерлейкин

КОЕ-ГМ— колониеобразующие единицы гранулоцитов и макрофагов

ПЭГ— полиэтиленгликолъ

АТРА — полностью транс-ретиноевая кислота

ФУД— фактор увеличения дозы

КК— клиренс креатинина

GSH— глутатион

GSSH— окисленный глутатион

МАРК— митогенактивируемая протеинкиназа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Химиотерапия - основной метод лечения пациентов с диссеминированными формами солидных опухолей. Дозолимитирующей токсичностью многих комбинированных режимов является миелосупрессия. Токсическое воздействие цитостатиков на костный мозг приводит к развитию нейтро- и тромбоцитопении, что повышает риск возникновения инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Развитие инфекции на фоне нейтропении требует госпитализации пациента и проведения массивной антибактериальной терапии препаратами широкого спектра действия. Несмотря на проводимое лечение, уровень смертности при развитии подобных осложнений колеблется от 5 до 20 % по данным различных авторов [9, 36]. В случае развития тромбоцитопении единственным методом симптоматической терапии остается переливание компонентов крови, что связано с риском возникновения дополнительных осложнений. Изучаются тромбопоэтические факторы роста, однако они еще не нашли клинического применения.

Помимо очевидных инфекционных и геморрагических осложнений, серьезным последствием выраженной или продолжительной миелосупрессии может стать отсрочка проведения очередного курса лечения или редукция дозы препаратов. Учитывая существование прямой зависимости между суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом, подобные изменения плановой терапии способны привести к снижению общей эффективности проводимого лечения [36].

С середины 80-х годов началось изучение роли гематопоэтических факторов в профилактике и коррекции миелосупресии, и в настоящее время они нашли широкое клиническое применение. Использование колониестимулирующих факторов (КСФ), вызывающих быструю пролиферацию клеток-предшественников в зрелые дифференцированные клетки крови, позволяет уменьшить число опасных для жизни инфекционных осложнений, развивающихся у больных с нейтропенией, в то же время применение ГМ-КСФ и Г-КСФ не предупреждает развития тромбоцитопении. Несмотря на выраженную эффективность КСФ, их использование с профилактической или терапевтической целью часто ограничено развитием побочных эффектов, а также высокой стоимостью препаратов [56, 58, 73, 76]. Выраженное угнетение костномозгового кроветворения с развитием инфекционных осложнений ведет к угнетению иммунитета, что, в свою очередь, усугубляет течение опухолевого процесса. В этой связи встает вопрос о внедрении в клиническое использование отечественных препаратов, обладающих прямым или опосредованным воздействием на систему гемопоэза.

Российскими учеными разработаны препараты, способные опосредованно восстанавливать гемопоэз, не оказывая прямого воздействия на стволовые клетки костного мозга. Среди них наиболее интересны препараты из нового класса псевдопептидов (дикарбамин) [21, 22] и тиопоэтины (глутоксим) [1, 12]. Изучение этих препаратов при проведении противоопухолевой терапии актуально в плане разработки новых схем коррекции гематологических осложнений без использования колониестимулирующих факторов. Цель исследования

Изучить влияние новых препаратов дикарбамин и глутоксим на гематологическую токсичность комбинированной химиотерапии солидных опухолей.

Задачи исследования:

1. Изучение гематологической токсичности химиотерапии по схеме циклофосфан+карбоплатин на фоне применения дикарбамина у больных раком яичников.

2. Изучение механизма действия дикарбамина на костномозговое кроветворение при проведении миелосупрессивной химиотерапии.

3. Изучение гематологической токсичности химиотерапии по схеме вепезид+цисплатин на фоне применения глутоксима у больных немелкоклеточным раком легкого. Научная новизна

Впервые изучены в качестве средств профилактики гематологической токсичности противоопухолевой химиотерапии два российских препарата, дикарбамин и глутоксим, способных опосредованно восстанавливать гемопоэз, не оказывая прямого воздействия на стволовые клетки костного мозга.

Разработан режим клинического применения дикарбамина у больных раком яичников, получающих химиотерапию по стандартной схеме циклофосфан+карбоплатин, заключающийся в длительном пероральном введении препарата дикарбамин в разовой дозе 100 мг, начиная за 5 дней до первого курса химиотерапии и затем на протяжении всего лечения. Показано, что применение препарата дикарбамин больным раком яичников позволяет снизить частоту развития нейтропении 3 степени, однако, достоверного влияния на частоту глубокой нейтропении не получено. Установлено, что эффект дикарбамина на костный мозг заключается в дифференцировке молодых форм нейтрофильного ростка в зрелые клеточные элементы и снижении в них явлений апоптоза.

Разработан режим длительного применения глутоксима. Коррекция кроветворения и повышение эффективности лечения больных немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию по стандартной схеме этопозид+цисплатин, реализуется при длительном парентеральном введении препарата глутоксим последовательно в разовых дозах 60 мг, 90 мг, 60 мг и 30 мг, начиная за 4 дней до первого курса химиотерапии и затем на протяжении всего лечения.

Впервые установлено, что применение глутоксима при проведении химиотерапии по стандартной схеме этопозид+цисплатин позволяет снизить частоту развития глубокой нейтропении в 2,5 раза и общей тромбоцитопении в 1,6 раза. Использование глутоксима позволяет проводить повторные курсы химиотерапии строго в срок, без отсрочек по причине гематологической токсичности.

Научно-практическая значимость

Получены оригинальные научные данные о влиянии двух новых препаратов дикарбамин и глутоксим на кроветворение онкологических больных, получающих миелосупрессивную комбинированную химиотерапию, положенные в основу их дальнейшего экспериментального и клинического изучения.

Выявлен оригинальный механизм защиты костного мозга дикарбамином при проведении цитотоксической химиотерапии, позволивший отнести препарат к индукторами дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза, что имеет фундаментальное значение для онкологии.

Повышение общей эффективности лечения больных раком яичников при применении дикарбамина, установленное в процессе выполнения диссертационной работы, имеет научное значение в плане дальнейшего изучения препарата в качестве модификатора противоопухолевого эффекта химиотерапии.

Снижение гематологической токсичности у больных, получающих химиотерапию этопозидом и цисплатином, при применении глутоксима имеет практическое значение в плане рекомендаций для его клинического изучения в качестве препарата сопровождения противоопухолевой химиотерапии.

Список опубликованных работ

1. Гарин A.M., Горбунова В.А., Бычков М.Б., Миндра Н.В., Стенина М.Б., Топчиева С.В., Трещалина Е.М., Чития JT.B., Райхлин Н.Т., Сдвижков

A.M., Борисов В.И., Гуров С.Н., Гершанович M.JL, Небольсин

B.Е.//Результаты кооперированного клинического изучения препарата Дикарбамин по II фазе в качестве протектора лейкопоэза у онкологических больных в условиях миелосупрессивной химиотерапии.-Вопросы онкологии.-2004 г.-т.50.-№2.-стр.184-188.

2. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Миндра Н.В., Зубрихина Г.Н.//Изучение гемостимулирующих свойств препарата глутоксим у больных HMPJI, получающих цитостатическую химиотерапию.-Тезисы докладов IX национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва.-2002.-стр.-109.

3. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Миндра Н.В., Зубрихина Г.Н.//Изучение гемостимулирующих свойств препарата глутоксим у больных HMPJI, получающих цитостатическую химиотерапию.-Тезисы докладов X национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва.-2003.-стр.-489.

4. Райхлин Н.Т., Горбунова В.А., Гарин A.M., Трещалина Е.М., Смирнова Е.А., Бычков М.Б., Миндра Н.В., Топчиева С.В., Небольсин В.Е.-Индукция дифференцировки гемопоэтических клеток дикарбамином у больных в условиях миелосупрессивной химиотерапии (электронномикроскопическое исследование).- Российский биотерапевтический журнал.-Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты».-М.-2003 г.-№1.-стр.60.

5. Райхлин Н.Т., Горбунова В.А., Трещалина Е.М., Бычков М.Б., Смирнова Е.А., Миндра Н.В., Топчиева С.В., Зубрихина Г.Н., Небольсин

B.Е.//Механизм гемопротекторного действия дикарбамина™ у онкологических больных при проведении цитотоксической химиотерапии.-Вопросы онкологии.-2004 г.-т.50.-№2.-стр. 188-195.

6. Седакова JI.A., Миндра Н.В., Василенко К.П. и соавт. Предварительные результаты изучения влияния препарата Глутоксим на опухолевый рост и эффективность полихимиотерапии в эксперименте// Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва 12-15 апреля 2005 г., Тезисы.

C.459-461.

7. Gorbounova V., Besova N., Mindra N., Markovich A//Retrospective analysis of combined Cisplatin and Etoposide regimen tolerability in the elderly

65 years) and non-elderly (<65 years) patients with advanced non-small cell lung th cancer.-Abstracts of the 10 World Conference on Lung Cancer, Vancouver, Canada.-Lung Cancer.-vol.41 .-suppl.2.-2003 .-p. 100.

8. Mindra N.V., Gorbunova V.A., Topchieva S.V., Treshalina E.M., Nebolsin V.E.//Efficacy of new agent dicarbamin in prevention of hematological toxicity in patients with advanced ovarian cancer receiving myelosupressive chemotherapy (CT).-Fourteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment.-France.-Paris.-2003 .-Oral session.-p.253.

Внедрение

1. На основании данных диссертационной работы начаты клинические исследования по изучению препарата дикарбамин по Протоколу III фазы № 02-03/2005 «Эффективность дикарбамина в высокой дозе в качестве средства, снижающего гематологическую токсичность у онкологических больных при комбинированной химиотерапии». Разрешение Минздравсоцразвития РФ от 31 мая 2006 г. протокол №182.

2. Препарат глутоксим включен в исследование в качестве средства сопровождения химиотерапии онкологических больных по Протоколу I-II фазы NOV-002-CLN-01 «Рандомизированное открытое контролируемое исследование инъекций NOV-002 в терапии пациентов немелкоклеточным раком легкого IIIB-IV стадии в сочетании с химиотерапией» (Novelos Therapeutics, США).

Апробация диссертации

Апробация проведена 11 апреля 2008 года на совместной научной конференции подразделений ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН: отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения биотерапии опухолей, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинико-диагностической централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО и лаборатории экспериментальной химиотерапии НИИ ЭДиТО.

Основные положения диссертации доложены на:

• 14-м Международном Конгрессе по противоопухолевой терапии «Fourteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment». Париж, 2003 г.

• III Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Москва, 2004 г.

• VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Москва, 2007 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы», 2 глав собственных результатов, выводов, списка литературы, списка сокращений. Список литературы включает 81 публикацию, из них 44 отечественных и 37 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 49 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ведерникова, Наталия Вадимовна

выводы

1. Разработанный режим длительного перорального приема дикарбамина в дозе 100 мг/день в процессе химиотерапии по схеме карбоплатин + циклофосфан достоверно снижает нейтропению III степени в 1,8 раза.

2. На электронномикроскопическом уровне механизм воздействия дикарбамина на костный мозг заключается в дифференцировке молодых форм нейтрофильного ростка в зрелые клеточные элементы и снижении в них явлений апоптоза.

3. Разработанный режим применения дикарбамина хорошо переносится больными и не вызывает развития побочных эффектов при длительном использовании.

4. Применение глутоксима у больных HMPJI при проведении химиотерапии по стандартной схеме этопозид+цисплатин снижает частоту развития глубокой нейтропении в 2,5 раза (р=0,002) и общей тромбоцитопении в 1,6 раза (р=0,04) и позволяет проводить очередные курсы химиотерапии строго в срок без отсрочек по причине гематологической токсичности.

5. Терапия глутоксимом хорошо переносится больными и не влияет на показатели негематологической токсичности химиотерапии по схеме этопозид + цисплатин.

6. Разработанный режим длительного применения глутоксима с эскалацией дозы препарата в момент проведения химиотерапии может быть рекомендован для дальнейшего изучения и применения в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ведерникова, Наталия Вадимовна, 2009 год

1. Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б. и др. Возможный механизм модулирующего влияния препарата Глутоксим® на регуляторное действие цитокинов//Цитокины и воспаление.-2005.-№2.- С. 73.

2. Белоусова А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей//М.- ВИНИТИ.- 1993 г.-206 с.

3. Биологические основы противоопухолевой терапии//в кн. Владимирская Е.Б.-М.- 2001.-С. 33-49.

4. Василенко К.П., Бурова Е.Б., Антонов В.Г. и др. Окисленный глутатион вызывает активацию рецептора эпидермального фактора роста и МАР-киназ ERK1,2//Цитология.-2006.- Т.48.-№6.-С. 500-506.

5. Волкова М.А., Ширин А.Д., Османов Д.Ш. и др. Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза//Современная онкология.-2001 г.-т. 3.-№ 2.- С.52-55.

6. Гаджиева СШ., Полосухина Е.Р., Седакова JI.A. и др. Сравнительная эффективность комбинированной терапии с использованием дикарбамина и других индукторов дифференцировки/УРоссийский Биотерапевтический Журнал.-т.4.-№3.-2005 г.-С. 106-111.

7. Гершанович M.JL, Филов В.А., М.А.Акимов и др. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей//С-Петербург.-1999 г.-143 с.

8. Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б. Глутамед (МФ) метаболический иммуномодулятор и гемопоэтический фактор//У Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М.-1996.-С. 576.

9. Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С., Романова С.Ю. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов.//Лечащий врач.- 2001.- № 1.- С. 34-35.

10. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения// В кн.: Канцерогенез под ред. Заридзе Д.Г., М,- Медицина.- 2004 г.-С. 86-102.

11. Корсунская И.М., Резникова М.М., Путинцев А.Ю и др. Опыт применения препарата Глутоксим в дерматологии.// Лечащий врач.-2003.-№4.- С. 78-79

12. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Андреева Л.Ю. Использование иммунофенотипирования для совершенствования диагностики ипрогнозирования результатов терапии острых нелимфобластных лейкозов//Российский Биотерапевтический Журнал.-2002 г.-№1.-т.1.-С 313.

13. Махонова Е.В., Гершанович M.JI. Дикарбамин как протектор лейкопоэза и гранулоцитопоэза при комбинированной химиотерапии гемзаром и препаратами платины у больных с рецидивами рака яичников//Российский Биотерапевтический Журнал. -2003.-№1.-с. 57-58.

14. Мещерикова В.В., Трещалина Е.М., Небольсин В.Е. Действие дикарбамина на пролиферативную активность клеток меланомы на фоне введения интерферона//Российский Биотерапевтический Журнал.-2003г.-№1.-с. 33.

15. Можокина Г.Н., Елистратова Н.А., Михайлова Л.П. и др. Влияние Глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных//«Цитокины и воспаление».-т.1.-№4:-2002.

16. Небольсин В.Е. Синтез и изучение свойств низкомолекулярных биологически активных пептидов и их производных//Автореферат канд. дисс.-М.-1999. 25 с.

17. Небольсин В.Е., Горбунова В.А., Трещалин И.Д. и др. Способ индукции дифференцировки клетки. Патент РФ № 2217196, МПК7 кл. А61 Р 35/00, А 61 К 31/325, 31/205. БИ № 33 от 27.11.2003.

18. Николаева Т.Г, Седакова JI.A., Трещалина Е.М. и др. Действие препарата дикарбамин на кинетику популяций опухолевых клеток//Российский Биотерапевтический Журнал.-2005 г.-№1.-т. 4.-С. 108-113.

19. Новиков А.И., Кононов А.В., Охлопков В.А. и др. Эффективность глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза//Российский журнал кожных и венерических болезней. № 1.-2003.-С. 38-41.

20. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей//в кн. Гершанович М.Л.-Медицина.-1982.-С.220.

21. Птушкин В.В//Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения.-Современная онкология.-2002.-Т.4.-№2.

22. Путинцев А.Ю., Корсунская И.М., Антонов В.Г. и др. Опыт применения Глутоксима в лечении хламидиоза.// Врачебное сословие.- 2005,- № 7.-С.28-30.

23. Райхлин Н.Т., Небольсин В.Е., Желтухина Г.А. и др. Дифференцировка клеток меланомы человека под действием препарата дикарбамин (ультраструктурное исследование)// Вопросы онкологии.-2003 г.-т. 49.-№3.-С. 351-357.

24. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона: справочное пособие. Смоленск., СГМА, «Русич-Принт», 1997 г.- 233 с.

25. Рукавицын О.А. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями крови//Вопросы онкологии.-2002 г.-т. 48.-№2.-С. 186-192.

26. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ под ред. Н.И.Переводчиковой, М. «Практическая медицина».-2005 г.-С.79-84.

27. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н Лечение острых лейкозов (клиническое исследование). М., «МЕДпресс-информ», 2004 г.-С. 224.

28. Сафонов А.Д., Руденко С.А., Конвай В.Д. и др. Терапевтическая, эффективность препарата «Глутоксим» при лечении вирусных гепатитов// Омский научный вестник.- 2002.- выпуск 18.

29. Соколова Г.Б., Синицин М.В., Кожемякин Л.А. и др. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза.// «Антибиотики и химиотерапия».-2002.- №47.-2.- С. 20-23

30. Суворова К.Н., Корсунская И.М., Путинцев А.Ю. Некоторые особенности комплексной терапии тяжелых форм псориаза.//Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2002.-№ 6,- С. 31-32.

31. Трещалин И.Д, Бодягин Д.А., Переверзева Э.Р. и др. Модификация токсичности циклофосфана и ряда комплексных соединений платины с помощью нового отечественного препарата витама//Российский биотерапевтический журнал.-2002.-№2.-т.1.-С. 146.

32. Трещалин И.Д., Небольсин В.Е., Бодягин Д.А. и др. Защита препаратом дикарбамин гемопоэтических клеток костного мозга от апоптоза, развивающегося в экспериментальных условиях под воздействием циклофосфана//РБТЖ.-2003 .-№ 1 .-С. 36.

33. Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А. и др. Модификация токсичности противоопухолевых препаратов как метод повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований // Российский Биотерапевтический Журнал.-2005.-№3.-С. 87-94.

34. Утешев Д.Б., Коростелев С.А., Сторожаков Г.И. и др. Ретиноевая кислота как фактор дифференцировки клеток гемопоэза// Современная онкология.-2001 г.-т. 3.-№2.- С. 48-51.

35. Brennan J.P., Miller J.I., Fuller W. et al.- The utility of N,N-biothinyl glutathione disulfide in the study of protein S-glutathiolation// Mol Cell Proteomics.-2006.-Vol.5(2).-P. 215-225.

36. Choi S.H., Kang H.K., Im E.O. et al. Inhibition of cell growth and telomerase activity of breast cancer cells in vitro by retinoic acids//Int. J. 0ncol.-2000.-Vol. 17.-P. 971-976.

37. Droge W, Schulze-Osthoff K, Mihm S, et al. Functions of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology// Faseb J.-1994.-№8.-P. 1131-1138.

38. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo M.R. Cell signaling and the glutathione redox system//Biochem. Pharmacol.-2002.-Vol.64.-P. 1057-1064.

39. Filomeni G., Aquilano K., Civitareale P. et al. Activation of c-Jun-N-terminal kinase is required for apoptosis triggered by glutathione disulfide in neuroblastoma cells// Free Radical Biology & Medicine.- 2005. Vol.39.-P.345 - 354.

40. Fontana J.A., Rishi A.K. Retinoids and other differentiating agents.-In book: Cancer Chemotherapy and Biotherapy./Chabner B.A., Longo D.L.: Principles and Practice.-3rd ed., Philadelphia: Lippincott.-Raven, 2001.- P. 678-699.

41. Francoise M-C. Granulocyte colony-stimulating factors: how different are they? //Anti-cancer drugs.-2001. -Vol.12.-P. 185-191.

42. Garg L.C., Brown J.C. Friend erythroleukemia cell differentiation: induction by retinoids//Differentiation.-1983.-Vol. 25.- P. 79-83.

43. Glasow A., Prodromou N., Xu K. et al. Retinoids and myelomonocytic growth factors cooperatively activate RARA and induce human myeloid leukemia cell differentiation via MAP kinase pathways// Blood. 2005.-vol. 105.- P. 341349.

44. Gordon M.S., Hoffman R. Growth factors affecting human thrombopoiesis: potential agents for the treatmrnt of thrombocytopenia// Blood.-1992.-Vol.80.-P.302-307.

45. Horvath C.M. The Jak-STAT pathway stimulated by interferon alpha or interferon beta//Sci. STKE.-2004.-Vol. 23.- P. 10-15.

46. Kabaya K, Kusaka M, Seki M. Effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on variations of morphologically identifiable bone marrow cells in myelosuppressed mice//In Vivo.-1994 Nov-Dec.-Vol.8 № 6.-p.1033-1039.

47. Koike M., Koshizuka K., Kawabata H. et al. 20-Cyclopropyl-cholecalciferol vitamin D3 analogs: a unique class of potent inhibitors of proliferation of human prostate, breast and myeloid leukemia cell lines//Anticancer. Res.-1999.-Vol.3-P. 1689-1697.

48. Kreutz M., Andreesen R. Induction of human monocyte to macrophage maturation in vitro by 1,25-dihydroxyvitamin D3//Blood.-1990.-vol.76.- P. 2457-2461.

49. Marks P., Richon V., Breslow R. et al. Histone deacetylase inhibitors as new cancer drugs//Curr. Opin. Oncol.-2001.-Vol. 13.- P. 477-483.

50. Meister A. Glutathione metabolism and its selective modification// J Biol Chem.-1998.-Vol.3 63 (ЗЗ).-Р. 17205-17208.

51. Miller C.B., Jones R.J., Piantadose S. et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer// N. Engl. J. Med.-1990.-Vol.322.-P.1689-1692.

52. Molineux G.-The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta)//Curr. Pharm.-Des. 2004.-V.10 № 11.-P. 1235-1244.

53. Monneret C. Histone deacetylase inhibitors// Europ. J. Med. Chem.-2005.-vol. 40.- P. 1-13.

54. Noble M., Mayer-Proschel M., Proschel C.-Redox regulation of precursor cell function: insights and paradoxes// Antioxid. Redox Signal.-2005.-Vol.7(l 1-12).-pp. 1456-1467.

55. Pompella A., Corti A., Paolicchi A. et al. Gamma-glutamiltransferase, redox regulation and cancer drug resistance// Curr. Opin. Pharmacol.-2007.-Vol.7(4).-P. 360-366.

56. Reynolds S., Rajagopal S., Chakrabarty S. Differentiation-inducing effect of retinoic acid, difluoromethylornithine, sodium butyrate and sodium suramin in human colon cancer cells//Cancer Lett.-1998.-Vol. 134.- P. 53-60.

57. Rowinsky E.K., Winclle J.J., Von Hoff D.D. Ras protein farnesyltransferase: a strategic target for anticancer therapeutic development.// J. Clin. Oncol. 1999. -Vol.17, N 11. -P. 3631-3652.

58. Shimono N, Okada K, Takeda D et al. Granulocyte colony-stimulating factor does not enhance phagocytosis or microbicidal activity of human mature polymorphonuclear neutrophils in vitro//Clin. Diagn. Lab. Immunol.-1994.-Vol.l.-№ 15.-P. 556.

59. Sidell N., Wada R., Han G. et al. Phenylacetate synergizes with retinoic acid in inducing the differentiation of human neuroblastoma cells//Int. J. Cancer.-1995.-vol. 60.- P. 507-514.

60. Smith J., Ladi E., Mayer-Proschel M. et al. Redox state is a central modulator of a balance between self-renewal and differentiation in a dividing glial precursor cell//Proc. Nat. Acad. Sci USA.-2000.-Vol.97(18).-P. 10032-10037.

61. Tanimura M, Kobuchi H, Utsumi et al. Neutrophil priming by granulocyte colony stimulating factor and its modulation by protein kinase inhibitors//Biochem. Pharmacol.-1992.-Vol.25.-s.44.-№ 6.-P. 1045-1052.

62. Thullberg M., Bartkova J., Khan S. et al. Distinct versus redundant properties among members of the INK4 family of cyclin-dependent kinase inhibitors// FEBS Lett.-2000.-Vol. 470.- P. 161-166.

63. Townsend DM, Pazoles C.J., Tew K.D. NOV-002, a mimetic of glutathione disulfide// Expert Opin. Investig. Drugs.-2008.-Vol.l7(7).-P.1075-1083.

64. Townsend DM, He L, Hutchens S, et al.-NOV-002, a glutathione disulfide mimetic, as a modulator of cellular redox balance//Cancer Res.-2008.-Vol.68.-P.2870-2877.

65. Wigington D.P., Urben C.M., Strugnell S.A. et al. Combination study of 1,24(S)-dihydroxyvitamin D2 and chemotherapeutic agents on human breast and prostate cancer cell lines//Anticancer Res. 2004.- vol. 24.- P. 2905-2912.

66. Yasui K, Tsuno T, Miyabayashi M. et al.-Effects of high-dose granulocyte colony-stimulating factor on neutrophil functions//Br. J. Haematol.-1996.-v.92.-№ 3.-P. 571-573.