Современная тактика лечения трофобластической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Маркина, Ирина Викторовна

• Маркина, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маркина, Ирина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.:.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (обзор литературы)

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (ПУЗЫРНЫЙ ЗАНОС).

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ.

4.1. Комбинированная химиотерапия Цисплатином/Карбоплатином и Этопозидом в лечении трофобластических опухолейТ-П стадии.

4.2. Комбинированная химиотерапия ЦМДВ/КМДВ в качестве первой линии терапии трофобластических опухолей III—IV стадии.

4.3. Комбинированная химиотерапия ЦМДВ/КМДВ в качестве второй линии терапии трофобластических опухолей III -IV стадии.

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ ПО СХЕМЕ ЕМА-СО.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная тактика лечения трофобластической болезни»

Актуальность темы

Трофобластическая болезнь обусловлена нарушением развития и роста трофобласта — наружной клеточной массы эмбриона, из которой формируется эпителиальный покров ворсин хориона [2]. Частота трофобластической болезни составляет ОД- 0,25% от всех беременных [5]. Наиболее часто встречается у женщин детородного возраста 20-40 лет [18].

Доброкачественный вариант развития» заболевания, пузырный занос, диагностируется наиболее часто среди всех форм трофобластической болезни. В настоящее время в мировой литературе нет четких разработок по ведению пациенток с пузырным заносом, вследствие этого, многие авторы назначают противоопухолевую терапию всем больным, перенесших данную патологию. Но, однако, это не во всех случаях оправдано.

Развитие трофобластической, опухоли^ возможно при любой беременности, однако злокачественные формы наиболее часто развиваются, по данным литературных источников, после пузырного заноса - в 50%, после нормальной беременности и родов - в .25%, после аборта и эктопической» беременности так же в 25% случаев [34], [37].

Злокачественные формы трофобластической болезни. (напр., хориокарцинома) встречаются значительно реже, но отличаются способностью к быстрому прогрессированию и высокой чувствительностью к химиотерапии (ПХТ) [124]. По данным научной группы ВОЗ (2002г) ежегодно в химиотерапии по поводу трофобластической опухоли нуждаются более 20000 женщин.

Химиотерапия является основным методом лечения этих больных. Несмотря на высокую эффективность химиотерапии, у части больных возникает прогрессирование заболевания, связанное с поздней диагностикой, распространенностью процесса и лечением без учета индивидуальных факторов риска. Результаты лечения в группе больных с распространенной формой заболевания (высокий риск по классификации ВОЗ - ИЫУстадии) остаются неудовлетворительными (погибают около 20-30% больных). К настоящему времени, в зависимости от прогностических факторов, разработаны и предложены различные схемы моно- и комбинированной химиотерапии. Используя монохимиотерапию с применением метотрексата и дактиномицина у пациенток с благоприятным прогнозом, удалось добиться высоких результатов выживаемости [129]. В группе больных с неблагоприятным прогнозом (высокий риск) применение* различных схем комбинированной химиотерапии эффективно, по мнению некоторых авторов у 65-85% пациенток [42].

В некоторых зарубежных клиниках используют следующие режимы лечения - РЕВА (цисплатин, этопозид, блеомицин, адриабластин), СЕР (цисплатин, этопозид, блеомицин), режим EIP (этопозид, ифосфомид, цисплатин), ЕРг(Этопозид +Цисплатин) [144].

Имеются отдельные данные о том, что режимы комбинированной химиотерапии с препаратами платины отличаются от стандартных схем лечения (ЕМА-СО, ЕМА-ЕР) высокой/эффективностью, простотой применения (возможность амбулаторного применения) и экономической' доступностью, [24], [52], [62]. Вместе с тем, производные платины (карбоплатин, цисплатин) до последнего времени недостаточно изучены в лечении трофобластической опухоли.

Основанием для проведения настоящего исследования послужили спорные ситуации, которые существуют до настоящего времени в связи с встречающимся необоснованным проведением химиотерапии всем пациенткам, перенесшим пузырный занос, при отсутствии четких соответствующих для этого показаний. Многие клиницисты не учитывают возможные токсические воздействия противоопухолевой терапии на различные системы организма.

Кроме того, предложенный в семидесятые годы стандартный режим ПХТ при распространенных формах трофобластической опухоли (ЕМА-СО), по мнению отечественных онкологов, обладает рядом недостатков: использование высоких доз метотрексата при длительной внутривенной инфузии, продолжительный период госпитализации. В связи с этими проблемами, ведущими химиотерапевтами Онкологического научного центра им.

H.Н.Блохина совместно с онкогинекологами были предложены эффективные, но менее токсичные режимы с производными платины, которые используются как в клинике, так и в амбулаторных условиях.

Уточнение показаний^ для проведения комбинированного лечения пациенток, перенесших пузырный, занос и. изучение новых, эффективных и, малотоксичных схем химиотерапии на основе производных платины для лечения больных трофобластической опухолью является актуальной проблемой, решение которой будет способствовать улучшению результатов лечения.

Цели и задачи работы

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения-больных трофобластической болезнью.

В соответствии с этим ставятся следующие задачи:

I. Систематизировать критерии отбора пациенток, перенесших пузырный занос, которым показано проведение противоопухолевой терапии.

2. Изучить эффективность и токсичность режимов ЦЭ/КЭ (цисплатин/карбоплатин+ этопозид) в качестве II линии терапии у больных низкого риска (1-П стадия), резистентных к метотрексату.

3. Изучить эффективность и токсичность режимов ЦМДВ/КМДВ1 (цисплатин/карбоплатин +метотрексат + дактиномицин + винкристин) в качестве I линии химиотерапии у больных высокого риска (1П-1У стадия).

4. Изучить эффективность и токсичность режимов ЦМДВ/КМДВ (цисплатин/карбоплатин +метотрексат + дактиномицин + винкристин) в качестве II линии химиотерапии у больных высокого риска Ш-1У стадии с резистентой формой заболевания.

5. Сравнить бесплатиновые режимы химиотерапии с изучаемыми комбинациями и оценить трехлетнюю выживаемость больных в исследуемых группах.

Научная новизна

Впервые систематизированы критерии отбора больных, перенесших пузырный занос, для проведения специфического лечения.

Изучены новые комбинированные режимы химиотерапии с: использованием препаратов платины при злокачественных формах трофобластических опухолей, а так же проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности изучаемых режимов и схемы ЕМА-СО у пациенток с Ш-1У стадиями трофобластической болезни.

Оценены преимущества и возможности амбулаторного проведения химиотерапии комбинированными режимами, включающими препараты платины.

Научно-практическое: значение

На основании полученных данных уточнены рекомендации для пациенток, перенесших пузырный занос, которым необходимо проведение противоопухолевого лечения.

Предложены эффективные и малотоксичные схемы с производными платины для лечения злокачественных форм трофобластической болезни:

С учетом проведенного анализа комбинированных схем химиотерапии уточнены оптимальные режимы для различных стадий трофобластических опухолей, в частности Цисплатин/Карбоплатин + Этопозид при 1-П стадии^ Цисплатин/Карбоплатин +Метотрексат +Дактиномицин +Винкристин при III-IV стадии заболевания.

Определены возможности проведения химиотерапии для лечения пациенток с трофобластическими опухолями в амбулаторном режиме.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Маркина, Ирина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. После хирургического удаления пузырного заноса, большинству пациенток (76,3%) показано только динамическое наблюдение акушерами-гинекологами без проведения специфического лечения, необходимость которого определяет онкогинеколог.

2. Наблюдение и лечение пациенток, перенесших пузырный занос, онкогинекологами показано не более чем у 23,7% больных при наличии следующих критериев:

• неснижаемый уровень ХГЧ или его рост после 8-недельного периода, прошедшего с момента удаления опухоли;

• появление патологических образований в полости матки и/или легких на любом этапе при еженедельном диспансерном наблюдении за больной на фоне неснижаемого или растущего уровня Р-ХГЧ;

• наличие тека-лютеиновых кист яичников более 10 см в диаметре

3. Комбинированная химиотерапия с включением Карбоплатина или Цисплатина является высокоэффективной и умеренно токсичной при лечении всех стадий трофобластических опухолей.

4. При 1-Н стадиях трофобластической опухоли, резистентной к метотрексату, применение комбинации Цисплатин-Этопозид или Карбоплатин-Этопозид в качестве второй линии химиотерапии позволяет добиться 100% выживаемости.

5. При трофобластических опухолях Ш-1У стадии высокого прогностического риска лекарственные комбинации Цисплатин-Метотрексат-Дактиномицин-Винкристин (ЦМДВ) или Карбоплатин-Метотрексат-Дактиномицин-Винкристин (КМДВ) используются в первой линии лечения и позволяют достичь 90,5% выживаемости.

6. Эффективность режима комбинированной химиотерапии ЦМДВ/КМДВ у больных с трофобластической болезнью Ш-1У стадии, резистентных к первой линии бесплатиновой химиотерапии, составляет 85,7%.

7. Сравнительный анализ режимов химиотерапии включающих производные платины (КМДВ/ЦМДВ) с бесплатиновыми режимами (ЕМА-СО) показал меньшую гематологическую, гастроинтестинальную и почечную токсичность первых по сравнению со вторыми, при одинаковой их эффективности и показателях трехлетней выживаемости, что позволяет рекомендовать режимы КМДВ/ЦМДВ для широкого клинического применения в амбулаторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки после хирургического удаления пузырного заноса должны наблюдаться акушерами-гинекологами при условии еженедельного контроля показателя ХГЧ до его нормализации.

2. При повышении уровня ХГЧ в течение 8 недель после вакуум-аспирации пузырного заноса необходимо выполнить ультразвуковое исследование органов малого таза и рентгенографию органов грудной клетки, а так же направить пациентку к онкогинекологу для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения.

3. При злокачественных формах трофобластической болезни рекомендуется проведение противоопухолевой терапии комбинациями, включающими производные платины:

• Цисплатин/Карбоплатин+Этопозид - 1-П стадия, низкий риск, 2-я линия (резистентность к монохимиотерапии Метотрексатом)

• Цисплатин/Карбоплатин+Метотрексат + Дактиномицин + Винкристин -III - IV стадия, высокий риск (1-я линия)

• Цисплатин/Карбоплатин+Метотрексат + Дактиномицин + Винкристин -III - IV стадия, высокий риск, 2-я линия (при резистентности к бесплатиновым режимам, в том числе и ЕМА-СО)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маркина, Ирина Викторовна, 2011 год

1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания^ патологических последствий. Л.: Медицина, 1978. 296 с. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973. 150 с

2. Дуда В.И., И.В.Дуда. Гинекология.- М.: Харвест, 2005. 896 с. Кендалл М., Стьюарт А. Статистические выводы и связи. — М.: Наука, 1973.

3. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний // под редакцией М.М.Боядзиса, П.Ф.Лебоуица. Практическая медицина, 2009г.

4. Новиков Д.А., Новочадов В. В. Статистические методы в медико-биологическом эксперименте (типовые случаи). Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2005. 84 с.

5. Новикова Л.А., Григорова Т.М. Хорионэпителиома матки. М., Медицина, 1968. - 160 с.

6. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваеий под редакцией М.Боядзиса, П.Ф.Лебоуитца. Практическая- медицина. М, 2009. стр.270.

7. Толокнов Б.О., Махова Е.Е. Хориокарцинома матки. М.2000г. Хорионэпителиома матки: Клиника и лечение. Новикова Л.А. и др.

8. Л., Медицина, 1968.— 160 с.

9. Amr M.F. Return of fertility after successful chemotherapy treatment of gestational trophoblastic tumors. Int J Fertil Womens Med 1999; 44:146.

10. Azab M., Droz J.P., Theodore C. et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin combination in the treatment of resistant high-risk gestational trophoblastic tumors. Cancer 1989; 64:1829.

11. Bagshawe K., Lawler S. Choriocarcinoma.//Cancer epidemiology and prevention. Philadelfia, Saunders.-1982, p.909-924

12. Bagshawe K.D. Risk and. prognostic factors in trophoblastic neoplasia. Cancer.38:1373-85, 1976.

13. Bagshawe K.D. Treatment of high-risk choriocarcinoma // J. Reprod. Med. 1984. - Vol.29. - P.813-820

14. Bagshawe K.D, Wilde C.E. Infusion therapy for pelvic trophoblastic fumors. Br J Obstet Gynaecol 1964; 71: 565-70

15. Bakri Y., Berkowitz R.S., Goldstein D.P. et al. Brain metastases of gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 1994 Mar; 39(3): 17984.

16. Bakri Y.N., Berkowitz R.S., Khan J., Goldstein D.P., von Sinner W, Jabbar F.A. Pulmonary metastases of gestational trophoblastic tumor. Risk factors for early respiratory failure.J Reprod Med. 1994 Mar; 39(3):175-8.

17. Bakri Y.N., Subhi J., Amer M. et al. Liver metastases of gestational trophoblastic tumor. Gynecol Oncol 1993; 48:110.

18. Balagopal P.G, Manoj P.K. Chandramohan. Unusual presentation of choriocarcinoma. World Journal of Surgical Oncology, 2003,1:4

19. Begent R.H. Gestational trophoblastic tumors. In Peckham M, Pinedo H, Veronesi U, eds. Oxford Textbook of oncology Vol 2. Oxford, Oxford university press, 1995, 1363-1378

20. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M.R. Methotrexate infusion and folinic acid in the primary therapy of nonmetastatic gestationaltrophoblastic tumors // Gynaecol. Oncol. 1990. - Vol.36. - P.56-59.

21. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M.R. Modified triple chemotherapy in the management of high-risk metastatic gestational trophoblastic tumors. Gynecol Oncol 1984; 19:173.

22. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M;R. Ten year's experience with methotrexate and folinic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 1986; 23:111.

23. Berkowitz R.S., Tuncer Z.S., Bernstein M.R'., Goldstein' D.P. Management of gestational trophoblastic diseases: subsequent, pregnancy experience. Semin Oncol 2000; 27:678.

24. Berry E., Hagopian G.S., Lurain J.R. Vaginal metastases in gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2008; 53:487.

25. Bidzinski M., Lemieszczuk B., Drabik M. The assessement of value of transvaginal ultrasound, for monitoring of gestational trophoblastic diseases treatment. Eur. J.Gynaecol.Oncol., 1997; 18 (6): 541-543.

26. Bidzinski M., Lielinski J., Pietrzac K. The assessment of value of transvaginal ultrasound for monitoring of gestational trophoblastic disease treatment.// VIII World Congress on Gestational-Trophoblastic Disease.-1996, November 3-6, p.87.Seoul, Korea.

27. Blagden S.P., Foskett M.A., Fisher R.A. et al. The effect of early pregnancy following chemotherapy on disease relapse and foetal outcome in women treated for gestational trophoblastic tumours. Br Journal of Cancer 2002; 86:26.

28. Bower M., Rustin G.J., Newlands E.S. et al. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menapause by 3 years. Eur J Cancer 1998; 34: 1204-1207

29. Bower M., Newlands E.S., Holden L. et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997; 15:2636.

30. Bower M., Brock C., Fisher R. A., Newlands E.S., Rustin G. J. S.

31. Garter J. et al. Transvaginal'color flow Doppler sonography in. the assessment' of gestational trophoblastic disease.// J Ultrasound Med.-1993,v.l2, N10, p.595-599.

32. DuBeshter B., Berkowittz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M. Vinblastine, cisplatin and bleomycin as salvage therapy for refractory high-risk metastatic gestational trophoblastic disease; J. Reprod; Med. Obstet. Gynecol. 1989; 34/3: 189-192.

33. Evans A.C. Jr., Soper J.T., Clarke-Pearson D.L. et al. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol. Oncol. 1995; 59 (2): 226-230.

34. F.Ghaemmaghami, N.Behtash, N.Memarpour. Evaluation andmanagement of brain metastatic patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. Int J. Gynecol Cancer 2004, 14, 966-971.

35. Fisher P.M., Hancock B.W. Gestational trophoblastic diseases and their treatment. J.Oncol. Med. 1997; 23: 1-16.

36. Fisher R.A., Hodges M.D., Newlands ES. Familial recurrent hydatidiform mole: a review. J Reprod Med 2004; 49: 595-601

37. Fisher R.A., Newlands E.S. Gestational trophoblastic disease: molecular and genetic studies. J Reprod Med 1998; 43: 81-9.

38. Flam F., Rutqvist L.E. Under-registration of gestational trophoblastic* disease in the Swedish Cancer Registry, Eur J Epidemiol. 1992 Sep; 8(5):683-686.

39. Flam F. Color Doppler in GTD.// VII World Congress on Gestational Trophoblastic Disease: Abstract.-Hong Kong.- 1994,p.22

40. Garis P.D., Gallup D.G., Melton K. Long-term remission of previously resistant choriocarcinoma with a combination of etoposide, ifosfamide, and cisplatin. Gynecol.Oncol. 1995; 57 (2): 254-256.

41. Garner E.I., Lipson.E., Bernstein M.R. et al. Subsequent pregnancy experience in patients with molar pregnancy and gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 2002; 47:380.

42. Gordon A.N., Kavanagh J.J., Gershenson D.M. et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin combination therapy in resistant gestational trophoblastic disease. Cancer 1986; 58:1407.

43. Guvendag Guven E.S., Guven S., Esinler I,Ayhan A., Kucukali T. et al. Placental site trophoblastic tumor in a patient* with brain and lung metastases. Int J Gynecol Cancer 2004; 14: 558- 63.

44. H. Kase, K. Kashima, T. Yahata, K. Tanaka. Placental site trophoblastic tumor presenting as subaponeurotic metastasis. International Journal of Gynecological Cancer 2005;15: 385-388.

45. Hitchins R.N., Holden L., Newlands E.S. et al. Single agent etoposide in gestational trophoblastic tumours. Experience at Charing Cross

46. Kaplan- E. L.; Meier P.: Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Amer. Statist. Assn. 53:457-481, 1958. JSTOR 2281868

47. Kim S.J. Placental;site trophoblastic tumour. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(6):969-84

48. Surg.Pathol. 2004. V. 28. № 3. P. 405-409.

49. Kurman R.J, Main C.S., Chen H.C. Intermediate trophoblasts, A distinctive form of trophoblast with specific morphological, biochemical and functional features. Placenta 5, 1984; 349-370.

50. Kurman R.J., Scully R.E., Norris H.J. Trophoblastic pseudo tumor of the uterus. An exaggerated form of "Syncytial endometritis" simulating a malignant tumor. Cancer. 1976;.

51. Kurman R.J., Scully R.E. Placental site nodules and. plaques: A clinicopathologic analysis of 20 cases. Am. J Surg Pathol 1990; 4: 1001-1009.

52. Kurman RJ. The morphology, biology, and pathology of intermediate trophoblast. A look back to the present. Hum Pathol. 1991; 22: 847855.

53. Ramondetta L.M.,Silva E.G.,Levenback G.F. Mixed choriocarcinoma in a postmenopausal patient. Int J. Gynecol Cancer 2002, 12, 312-316.

54. Lathrop F.C., Lauchlan S., Ramakrishna N. et al. (1988)- Clinical characteristics of placental site trophoblastic tumor (PSTT). Gynecol Oncol 31, 32-42.

55. Li MiC., Spencer D.B. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med. 1956 Nov;93(2):361—366'

56. Li-Pai C., Shu-Mo C., Jian-Xuan F., Zi-Ting L. PEBA regimen (cis-platin, etoposide, bleomycin, and adriamycin) in the treatment of drug-resistantchoriocarcinoma// Gynecol. Oncol. 1995; 56/2: 231-234.

57. Lorigan P.C., Sharma S., Bright N. et al. Characteristics of women with recurrent molar pregnancies. Gynecol Oncol 2000; 78:288.

58. Luran John R., Singh Diljeet K. et al. Role of surgery in the management of high-risk gestinational trophoblastic neoplasia. XIII World Congress on Gestinational Trophoblastic Disease, Hong Kong, Oct.23-26, 2005. J Reprod Med.- 2006.51, №10, c.773-776.

59. Mangili G., Garavaglia E., Frigerio L. et al. Management of low-risk gestational trophoblastic tumors with etoposide (VP 16) in patients resistant to methotrexate. Gynecol Oncol 1996; 61:218.

60. Menczer J., Girtler O., Zajdel L. et al. Metastatic trophoblastic disease following partial hydatidiform mole: case report and literature review. Gynecol Oncol. Aug 1999; 74(2):304-7.

61. Metindir J., Pak I., Ozdilekcan C., Eren E. Ghemoresistant placental' site trophoblastic tumor with,hilar lymph node metastasis: an unusual site of involvement. Gynecology Oncology. 2005; 96 : 552-555

62. Misset J.L., Kidani Y., Gastiaburi J. et al. Oxaliplatinum (L-OHP):: Experimental and clinical studies. In «Platinum and other Metal coordination compounds in cancer chemotherapy» New York, Plenum Press, 1991.

63. Monclair T, Abeler VM, Kaern J, Walaas L, Zeller В, Hilstrom С ( 2002 ) PSTT in mother and child, firt report of PSTT in infancy. Med PediatrOncoL 38, 187-91

64. Montz F.G., Schlaerth J.B., Morrow G.P. The natural; history of the' lutein1 cysts. Obstet Gynaecol 1988; 72:247.

65. Nagymanyoki Z., Callahan M.J., Parast M.Mi, Fulop V., Мок S.C., Berkowitz R.S. Immune cell Profiling in normal pregnancy, partial and complet molar-pregnancy, Gynecjl.Oncol., 2007, 107(2):292-7.

66. Neculova M. Nephrotoxicity of Carboplatin. / Материалы симпозиума "Cisplatina and its analogs" Brno, 1987.

67. Nemec J. Carboplatin in ambulatory way of treatment.

68. Newlands E.S., Bower M., Holden L., Short D., Brock C., Rustin G.JS, Begent R.HJ, Bagshawe K.D. The management of high-risk gestational trophoblastic tumours (GTT). VHIth World Congress on Gestational Trophoblastic Diseases. 60:S65-S70. (Apr) 1998

69. Newlands E.S ; Bower M; Holden L.; Short D.; Seckl MJ; Rustin GJ; Begent R.H; Bagshawe K.D. (Feb). Management of resistantgestational trophoblastic tumors. J Reprod Med. 43:111-118.

70. Newlands E.S., Bagshawe K.D., Begent R.H. et al. Results with th^s EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide^ vincristine) regimen in high risk gestational trophoblastic tumours 1979 to 1989. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98:550.

71. Newlands E.S. Clinical management of trophoblastic disease in tfcx^ United Kingdom. Curr. Obstet. Gynecol. 1995; 5/1:19-24.

72. Newlands E.S., Holden L., Seckl M.J. et al. Management of brai^^ metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. Reprod Med 2002; 47:465.

73. Ngan Hextan Y.S., Tam Kar-Fai, Chan Caren K.L.et al. XIII Worl^ Congress on Gestinational Trophoblastic Disease, Hong Kong, Oct.^3^ 26, 2005 J Reprod Med.2006,51, №10.c.829-934.

74. Nugent David, Hassadia Auman et al, 2005. Pospartux^ choriocarcinoma. Presentation, management and survival. XIII Wor]^ Congress on Gestinational Trophoblastic Disease, Hong Kong, Oct.23 26, 2005 J Reprod Med.2006,51, №10.c.819-824.

75. Oguz S., Sargin A., Aytan H. et al. Doppler study of myometrium invasive gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Cancer. 200<q.-14: 972-9.

76. Ohira S., Yamazaki T., Hatano H. et al. Epithelioid trophoblastic tum0r metastatic to the vagina: an immunohistochemical and ultrastructura.1 study //Int. J. Gynecol. Pathol. 2000. V. 19. 4.1. P. 381 -386.

77. Osathanondh R, Goldstein D.P., Pastorfide G.B. Actinomycin D as the primary agent for gestational trophoblastic disease. Cancer I975. 36:863.

78. Palmer J.R. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic desease. J.Reprod.Med.39:155-62, 1994.

79. Palmer J.R., Driscoll S.G. et al. Oral contraceptive use and risk Qfgestation trophoblastic tumors. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 635.

80. Petrilli E.S., Morrow C.P. Actinomycin D toxicity in the treatment oftrophoblastic disease: a comparison of the five-day course to singledose administration. Gynecol Oncol 1980; 9:18.

81. Petrilli E.S., Blessing J.A. et al. Single-dose actinomycin-D treatment for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. A prospective phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1987; 60:2173.

82. Piamsomboon S., Kudelka A.P. et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease in the brain with ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE): first report and review of literature. Eur. J. Gynaecol.Oncol., 1997; 18 (6): 453-456.

83. Hert R., Lewis J., Lipsett M. B., "Five years' experience with' the chemotherapy of metastatic choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women," American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 82, no. 3, pp. 631-640, 1961.

84. Berkowitz R.S., Goldstein D.P.The management of molar pregnancy and gestational trophoblastic tumors.In: R.C.Knapp, R.S. Berkowitz (eds.), Gynecologic Oncology (2nd ed.). New York: McGraw-Hill, 1993. Pp. 328-38.

85. Rice L.W, Berkowitz R.S., Lage J.M. et al: Persistent gestational trophoblastic tumor after partial hydatidiform mole. Gynecol* OncoL 36:358-362, 1990.

86. Roberts J.J. Cisplatin. In: Cancer chemotherapy 1982. The EORTC Cancer Chemoth. Ann. 4, 1982, 95-117.

87. Rosenberg B., Van Camp L., Trosko J.L. and Mansour V.H. Platinum compounds: A new class of potent antitumor agent. Nature (London), 1969. Vol. 222, - P: 385-386

88. Ross G.T., Stolbach L.L., Hertz R. Actinomycin D in the treatment of methotrexate-resistant trophoblastic disease in women. Cancer Res 1962; 22: 1015-1017.

89. Ross S. Berkowitz M.D. et al., Effects of Products of Activated Leukocytes (Lymphokines and Monokines)- on the Growth of Malignant Trophoblast Cells in Vitro, American Journal of Obstetricsand Gyneacology, 1990,158, pp. 199-203.

90. Rustin G.J., Booth M., Dent J. et al. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumours. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288:103'.

91. Oguz S., Sargin A. Doppler study of myometrium in invasive gestational trophoblastic disease. Int.Gynecol Cancer 2004, 14, 972979.

92. Schink J.C., Singh D.K., Rademaker A.W. et al. Etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, and vincristine for the treatment of metastatic, high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1992; 80:817.

93. Scully R.E., Young R.G. Trophoblastic psuedotumor: A reappraisal. Am J Surg Pathol. 1981; 7: 75-76.

94. Shih I.M., Kurman R.J. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. 1998. V. 23.№11. P.1393-1403.

95. Similary, Montz F.G., Schlaerth J.B., Morrow C.P. The natural history of the lutein cysts. Obstet Gynaecol 1988;72:247.

96. Song H.Z., Wu P.C., Wang Y.E. et al. Pregnancy outcomes after successful chemotherapy for choriocarcinoma and invasive mole: long-term follow-up. Am J*Obstet Gynecol 1988; 158:538.

97. Song H.Z., Yang X.Y., Xiang Y. Forty-five year's experience of the treatment of choriocarcinoma and invasive mole. Int J Gynaecol Obstet 1998; 60 Suppl 1:S77.

98. Soper J. et al, 1995, Fisher P. et al, 1997

99. Soper J.T., Evans A.C., Rodriguez G. et al. Etoposide-platin combination therapy for chemorefractory gestational trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1995; 56/3: 421-424.

100. Soper J:T., Clarke-Pearson D:L., Berchuck A., Rodriguez G., Hammond G.B: 5-Day methotrexate for women with metastatic gestational-trophoblastic disease. Gyn One 54:76-79, 1994.

101. Soper J.T., Mutch D.G., Schink J.C.; American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin. No. 53 Gynecol Oncol 2004; 93: 575-585.

102. Soper J.T., Evans A.C., Clarke-Pearson D.L. et al. Alternating weekly chemotherapy with' etoposide-methotrexate-dactinomycin/ cyclophosphamide vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obstet GynecoL 1994; 83:113.

103. Soper J.T. Identification and management of high-risk gestational trophoblastic disease. Semin Oncol 1995; 22:172.

104. Soto-Wright V., Bernstein M.R., Goldstein D:P., Berkowitz R. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. O Gynecol obstetric 1995;86: 775.

105. Sugarman S.M., Kavanagh J.J. Gestational trophoblastic tumors. Medical Oncology: a comprehensive review. 1993; 245-254.

106. Sung H.C., Wu P.C., Yang H.Y. Reevaluation of 5-fluorouracil as a single therapeutic agent for gestational trophoblastic neoplasms. Am J Obstet Gynecol 1984; 150:69.

107. Sutton G.P., Soper J.T., Blessing J.A. et al: Ifosfamide alone and in combination in the treatment of refractory malignant gestationaltrophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 167:489-495, 1992.

108. Swisher E., Drescher C.W. (Jan 1998) Metastatic placental site trophoblastic tumor: long-term remission in a patient treated with EMA/CO chemotherapy., Gynecologic oncology, 68 (1), 62-5

109. Szulman A.E. and Surti U. The clinicopathologic profile of the partial hydatidiform mole. Obstet. Gynecol., 1982; 159, 597-602.

110. Tanaka K., Kase H. Placental site trophoblastic tumor presenting as subaponeurotik metastasis. Int.J.Gynecol.Cancer. 2005; 15; №2; 358388.

111. Taylor D.M. The pharmacokinetics of cis-diamminodichloro-platinum (II) in animals and man: relation to treatment scheduling. Biochimie, 1978, 60, 949-956.

112. Toloknov B.O., E.Makhova, K. Laktionov. Platinum compounds in the treatment at patients with uterus choriocarcinoma. International-journal of gynecologinal cancer. Vol.13, supp 1. 2003. B:

113. Tomoda Y., Arii Y., Kaseki S. et al. Surgical indications for resection in pulmonary metastasis of choriocarcinoma. Cancer 1980; 46:2723.

114. Tse K.Y., Chan K.K.,. Tam K.F., Ngan H.Y. 20-year, experience, of managing profuse bleeding in gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 2007; 52:397.

115. Twiggs L.B. Pulse actinomycin D scheduling in nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia: cost-effective chemotherapy. Gynecol Oncol 1983; 16:190.

116. Vilmos F. M.D., Ph.D., D.Sc., Ivan Szigetvri, M.D. et al. Diagnosis and Treatment of High-Risk Metastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia in Hungary/ J Reprod Med 2008;53:541-546

117. Vilmos Fulop.M.D., Ph.D., D.Sc., Ivan Szigetvari, Primary Pulmonary Choriocarcinoma: A Case Report J Reprod Med 2008;53:369-372

118. Wang X., Fu S., Freedman R.S., Liu J., Kavanagh J.J., Immunobiology of gestational trophoblastic diseases, Int.J.Gynecol Cancer, 2006,16(4):1500-1515.

119. Wolf N.G.; Lage J.M. Genetic analysis of gestational trophoblastic disease: a review. Seminars in oncology 1995; 22(2):113-20.

120. Wong L.C., Choo Y.C., Ma H.K. Hepatic metastases in gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 1986; 67:107.

121. Yingna S., Yang X., Xiuyu Y., Hongzhao S. Clinical characteristics and treatment of gestational trophoblastic tumor with vaginal metastasis. Gynecol Oncol 2002; 84:416.

122. Yordan E.L.,Schlaerth Jr, Gaddis J., Morrow O. Radiation therapy in the management of gestational choriocarcinoma metastatic to the central nervous system. Obstet Gynecol 1987; 69:627.

123. Young R.H., Scully R.E., Mecluskey R.T. A distinctive glomerular lesion complication (PSTT), Report or two cases. Human Pathol 1985;16, 35- 42.

124. Yuji Hiramatsu, Hisashi Masuyama et al. Term Delivery Choriocarcinoma Patient with Lung Metastases Successfully treated by EMA-CO. Acta Med.Okayama, 2005.Vol.59, No.5, pp.235-238.