Араноза в комбинированной химиотерапии рака легкого (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Покровский, Вадим Сергеевич

• Покровский, Вадим Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Покровский, Вадим Сергеевич

Сокращения и условные обозначения.

Введение.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Научная новизна работы.

1.4. Научно-практическая значимость работы.

1.5. Структура диссертации.

1.6. Апробация работы.

1.7. Публикации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полихимиотерапия диссеминированного мелкоклеточного рака легкого.

1.1.1. Эффективность 1-й линии химиотерапии.

1.1.2. Эффективность 2-й линии химиотерапии.

1.1.3. Новые препараты.

1.2. Араноза как потенциальный комбинант для схем полихимиотерапии мелкоклеточного рака легкого.

1.2.1. Эффективность аранозы в эксперименте.

1.2.2. Эффективность аранозы в клинике.

1.2.3. Токсичность аранозы в экспергшенте.

1.2.4. Побочные эффекты аранозы у пациентов в клинике.

1.2.5. Эффективность схем полихимиотерапии с аранозой в экспергшенте и в клинике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Араноза в комбинированной химиотерапии рака легкого (экспериментальное исследование)»

1.1. Актуальность проблемы

Рак легкого представляет собой одну из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований и занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности мужчин в России [8]. Эффективность полихимиотерапии (ПХТ) немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) не превышает 30-40%, мелкоклеточного рака легкого (MPЛ) достигает 80%, и практически у всех больных развивается рецидив или появляются отдаленные метастазы. В связи с этим разработка новых схем ПХТ для лечения рака легкого представляется актуальной.

В лечении как MPJI, так и HMPJI основную роль играют комбинации на основе препаратов платины. Помимо препаратов платины, при раке легкого показана эффективность ингибиторов топоизомеразы II (этопозид), топоизомеразы I (иринотекан, топотекан), производных нитрозомочевины (нимустин), противоопухолевых антибиотиков (адриамицин, амрубицин), таксанов, винкаалкалоидов и некоторых других препаратов.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была разработана схема A VP (ACNU+vepeside+platidiam; нимустин+этопозид+ цисплатин), высокоэффективная при MPJI и, что особенно важно, активная при наличии метастазов в головной мозг [41]. Несмотря на высокую эффективность A VP, для схемы характерна выраженная гематологическая (в том числе отсроченная) токсичность, вызванная нимустином. Это определяет целесообразность поиска других препаратов из класса нитрозопроизводных, обладающих меньшей гематологической токсичностью.

Араноза (Аг) — отечественный препарат из класса производных нитрозомочевины. По сравнению с другими препаратами, для аранозы характерны больший диапазон терапевтических доз, отсутствие выраженной гематологической токсичности, а также хорошая сочетаемость с другими противоопухолевыми препаратами [23, 31, 32, 35]. В настоящей работе в качестве комбинантов для сочетания с аранозой использованы высокоэффективные при MPJI противоопухолевые препараты: этопозид (Е), иринотекан (I), топотекан (7), гемцитабин (G) и цисплатин (Р), обладающие различными механизмами действия и спектрами побочных эффектов.

Разработка новых схем ПХТ с использованием аранозы и различных цитостатиков, эффективных при раке легкого может расширить химиотерапевтические возможности лечения этой патологии. Это исследование актуально также для фундаментальной науки, поскольку описывает новые биологические феномены взаимодействия и совместимости препаратов в новых комбинациях и чувствительности к ним известных моделей опухолевого роста.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Покровский, Вадим Сергеевич

Выводы

1. Двойные комбинации аранозы с цисплатином, этопозидом, иринотеканом, топотеканом или гемцитабином на моделях рака легкого животных и/или человека достоверно более эффективны по сравнению с монотерапией.

2. Среди двойных комбинаций только топотекан+араноза вызывает излечение 50% мышей с карциномой легкого Льюис (р<0,05).

3. Тройные комбинации на основе сочетания араноза+цисплатин с добавлением этопозида, иринотекана, топотекана или гемцитабина эффективнее двойных (излечение до 100% мышей с карциномой легкого Льюис, р<0,05).

4. Тройные комбинации с основой араноза+цисплатин и этопозидом, иринотеканом или топотеканом в сравнении с отдельными препаратами или двойными сочетаниями более эффективны на модели рака легкого человека РЛ4.

5. Араноза в однократной дозе 100 мг/кг не вызывает усиления общей токсичности цисплатина, этопозида и топотекана, но увеличивает количественную токсичность иринотекана.

6. Комбинация араноза+топотекан и трехкомпонентные схемы на основе аранозы и цисплатина с включением этопозида, иринотекана или топотекана имеют лучшие терапевтические характеристики для клинического изучения при мелкоклеточном раке легкого.

1.3. Заключение

За последние 30 лет химиотерапия MPJI достигла значительных успехов. В клиническую практику прочно вошли около 20 препаратов, относящихся к различным классам: комплексные соединения платины, ингибиторы топоизомераз I и II, антрациклиновые антибиотики, таксаны, хлорэтиламины, антиметаболиты пиримидинов. Не потеряли своего значения при комбинированном лечении этой патологии и нитрозопроизводные мочевины. Однако ни одна из существующих схем лечения, ни, тем более, монохимиотерапия, не позволяют добиться устойчивого эффекта и удовлетворительных отдаленных результатов лечения. Именно по этой причине стандарты лечения MPJI периодически пересматриваются. При этом преимущество отдается удовлетворительно переносимым комбинациям с высокой эффективностью. Поскольку известные ранее трехкомпонентные комбинации, несмотря на терапевтические преимущества, имели выраженные побочные эффекты, в 1990-х годах признанным стандартом химиотерапии MPJI была схема ЕР, которая в последние годы вытесняется комбинацией IP. Таким образом, основой для лечения MPJI в схемах ПХТ являются комплексные соединения платины.

Аранозу можно считать одним из наиболее перспективных кандидатов на включение в схемы ПХТ, поскольку она отличается относительно мягкой гематологической токсичностью, большим диапазоном терапевтических доз и высокой эффективностью в сочетании с противоопухолевым препаратами различного механизма действия, особенно с препаратами платины.

Для подготовки новых комбинаций с аранозой к клиническому изучению важно оценить их эффективность и безопасность в эксперименте. Эта задача облегчается известными данными о клинической эффективности различных комбинаций с включением нитрозопроизводных, в частности, нимустина, а также описанием эффективных доз и режимов применения препаратов в монотерапии. Анализ клинической эффективности потенциальных комбинантов для аранозы показал, что наиболее перспективно использование препаратов, активность которых при раке легкого доказана. На этом основании выбор кандидатов для сочетаний с аранозой или с дуплетом араноза+цисплатин сделан в пользу этопозида, иринотекана, топотекана и гемцитабина. Важно, что в литературе имеются также сведения о потенциальных рисках применения препаратов при лечении MPJI как в монорежиме, так и в схемах ПХТ. Наиболее значимым побочным эффектом большинства схем, особенно с включением нитрозопроизводных, является гематологическая токсичность. Следовательно, исследование, направленное на подготовку новых комбинаций с аранозой к клиническому изучению, должно включать экспериментальное обоснование эффективности и переносимости новых комбинаций, особенно, отсутствие высокой гематологической токсичности.

Таким образом, имеющиеся данные экспериментальных и клинических исследований аранозы и современных схем лечения рака легкого свидетельствуют о недостаточной эффективности комбинаций, и возможность улучшения отдаленных результатов лечения связана с разработкой новых схем ПХТ.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Животные

В опытах использовали 978 мышей-самцов гибридов первого поколения BDF\, 90 линейных мышей-самцов С57В1, 330 здоровых мышей-самцов Balb/c массой тела не менее 18 г из разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН или питомника РАМН «Столбовая», а также 228 мышей-самцов Balb/c nude массой тела 18-22 г разведения РОНЦ РАМН.

Мышей BDF\, Balb/c и C^Bl содержали в виварии с естественным освещением на брикетированном корме и постоянном доступе к воде. Перед лечением мышей распределяли на группы (п=6-14). В одной группе мышей препараты не вводили и считали ее контрольной (п=10-12).

Мышей Balb/c nude разводили и содержали в специализированном кондиционированном отсеке с избыточным притоком стерилизованного на входе воздуха, в стерильных условиях при естественном освещении на брикетированном корме («Мэст», РФ), стерильной бумажной подстилке и постоянном доступе к стерильной воде (конвенциональные условия содержания). Манипуляции с мышами выполняли под ламинарами. Перед лечением мышей распределяли на группы (п=10-14). Одну из групп оставляли без лечения и считали контрольной (п=10-12).

2.2. Опухолевые модели

Использованы 3 модели рака легкого: мышиные метастазирующие — эпидермоидная карцинома легкого Льюис (LLC) и полиморфноклеточный рак легкого РЛ67; а также подкожные ксенографты рака легкого человека РЛ4, полученные из культуры клеток эпителиоподобного рака легкого А549 {Cat KoCCL-185 ATCQ [44, 46, 52]. Модели LLC и РЛ4 широко применяются в экспериментальной онкологии для доклинической оценки противоопухолевой активности как новых препаратов, так и их комбинаций [78, 99]. Модель РЛ67 при относительно медленном росте подкожных узлов отличается низкой чувствительностью к химиотерапии и полиорганным метастазированием — в легкие, почки, сердце, яичники и надпочечники. Эта модель использована при изучении тех комбинаций, которые вызвали излечение мышей с LLC с целью оценки уровня эффективности на более агрессивной модели [21, 39].

В опытах использованы 2-15-й пассажи LLC, 3-й пассаж PJI67 и 8-15-й пассажи PJI4 in vivo. Штаммы LLC и PJI67 поддерживали на мышах-самцах C57B16 при в/м трансплантации, в опыт опухоль трансплантировали в/м или подкожно (п/к) мышам-самцам BDFj. Штамм PJI4 поддерживали на мышах-самцах Balb/c nude при п/к трансплантации, в опыт опухоль трансплантировали п/к. Трансплантацию опухолей выполняли по стандартной методике, принятой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН [46, 52]. 2.3. Препараты

Араноза (Аг) лиофилизированная («ГЛЭС», РФ) во флаконах по 500 мг; вводили в 1% концентрации в дозах 50, 75, 100, 150, 200 мг/кг.

Этопозид (£) инъекционный раствор («TEVA», Нидерланды) вводили в 0,1% концентрации при разовых дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 мг/кг. Режим и в/б путь введения был выбран при учете клинической практики троекратного введения этопозида в течение цикла ПХТ и данных [77], согласно которым введение мышам с лейкозом Р388 этопозида в/б в эквивалентных дозах равноценно или даже несколько превосходит по эффекту в/в введение при сопоставимой переносимости.

Цисплатин (Р) инъекционный раствор («Ebeve», Польша) вводили в 0,025% концентрации разовых дозах 2,5 или 3,0 мг/кг. В/б путь введения был выбран на основании данных [73], согласно которым на модели L1210 цисплатин в терапевтических дозах более эффективен при в/б пути введения, чем при в/в при сопоставимой переносимости.

Иринотекан (7) инъекционный раствор («ТЕУА», Аргентина) вводили в 0,3-0,6% концентрации в дозах 20, 30, 40, 60 и 100 мг/кг. Максимальная терапевтическая доза и в/б путь введения были выбраны согласно данным

64] показавшим, что при в/б пути введения иринотекан более эффективен и значительно менее токсичен, чем при в/в введении.

Топотекан (7) лиофилизированный {«Glaxo Smith Kline», Великобритания) вводили в 0,008-0,04% концентрации в разовых дозах 0,5; 0,75; 1,0; 2,0; 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг. В/б путь введения был выбран с учетом данных о том, что при в/в и в/б введении эффективность и переносимость топотекана одинакова, а пероральное введение топотекана оказывается не всегда эффективным [92].

Гемцитабин (G) лиофилизированный («Eli Lilly», Франция) применяли в 1% концентрации при однократном введении в дозах 100, 200 или 300 мг/кг в/б, при троекратном — в разовой дозе 60 мг/кг в/б (суммарная доза 180 мг/кг). Кратность введения была выбрана при учете режимов применения препарата в клинике.

Все препараты вводили в/б на 2-4-е сутки после п/к трансплантации опухоли или на 7-10-е (10-12-е) сутки после в/м трансплантации. Этопозид, иринотекан, топотекан, гемцитабин и цисплатин вводили в 0,9% растворе натрия хлорида, аранозу — в 5% растворе глюкозы. В опытах на модели LLC этопозид, цисплатин и аранозу вводили троекратно с интервалом 24 ч, иринотекан — однократно, топотекан — однократно или троекратно с интервалом 24 ч, гемцитабин — однократно или троекратно с интервалом 72 ч. В опытах на модели PJI4 этопозид, цисплатин, аранозу и топотекан вводили 2-кратно с интервалом 48 ч, иринотекан — однократно.

В группах комбинированного лечения препараты вводили в последовательности: [этопозид, иринотекан, топотекан или гемцитабин] -цисплатин — араноза с интервалом 10-20 мин. 2.4. Оценка противоопухолевого эффекта

Эффективность лечения мышей с LLC и PJI67 оценивали по стандартным критериям: торможению роста опухоли (ТРО%), увеличению продолжительности жизни (УПЖ%) и излечению животных. Значимыми считали ТРО>50%, УПЖ>25%; в опытах на PJI4 использовали критерий Т/С<42% «treatment/control» [46, 52]. Излеченными считали животных, у которых в течение 60-90 дней опухоль не определялась. Показатели эффективности определяли в сравнении с контрольными группами мышей.

2.5. Оценка переносимости лечения у мышей с опухолью

О переносимости химиотерапевтического воздействия судили по состоянию и поведению мышей. При этом фиксировали достоверное уменьшение массы тела (>30%) и селезенки (косвенные признаки общей, гематологической и иммунотоксичности), а также гибель от токсичности. Павших или умерщвленных передозировкой эфирного наркоза мышей подвергали аутопсии для визуального определения патологических изменений внутренних органов. Селезенку взвешивали на торсионных весах с ценой деления 20 мг и рассчитывали массовые коэффициенты.

2.6. Оценка токсикомодифицирующего действия аранозы в двойных комбинациях

Опыты проведены на интактных мышах Balb/c. Для определения токсикомодифицирующего действия аранозу в дозе 100 мг/кг (—1/4 МПД) в/б вводили однократно через 1—3 мин после изучаемого препарата [35]. Модифицируемые препараты вводили в/б однократно в следующих дозах:

• цисплатин — в 0,1-0,3% концентрации в дозах 9; 12; 15; 18; 21 мг/кг;

• этопозид — в 0,5-2,0% концентрации в дозах 30; 60; 90; 120; 150 мг/кг (в монорежиме) и 30; 60; 75; 90; 105; 120; 150 мг/кг (в сочетании с аранозой);

• иринотекан— в 2% концентрации в дозах 120; 180; 210; 240; 270; 300; 360 мг/кг (в монорежиме) и 100; 120; 180; 240; 300; 360 мг/кг (в сочетании с аранозой);

• топотекан— в 0,2-1,0% концентрации в дозах 12; 17; 22; 27; 32 мг/кг (в монорежиме) или 12; 17; 22; 27; 32; 34 мг/кг (в комбинации с аранозой).

Учитывая циркадные ритмы и зависимость токсичности препаратов от введения в разное время суток [25, 87], опыты проводили в осенне-зимний период, введение препаратов выполняли в 10-11 ч утра.

Для оценки влияния аранозы на токсичность модифицируемых препаратов в сравниваемых группах мышей оценивали общее состояние, особенности поведения, потребления корма и воды, изменения в физиологических отправлениях, количество павших животных, сроки гибели и динамику массы тела, а также изменение массы селезенки. За состоянием и поведением животных наблюдали в течение 3 ч после введения каждой пары препаратов и затем ежедневно в течение 60 дней. Взвешивали животных один раз в 5 дней на электронных лабораторных весах «CAS MW-II» с ценой деления 0,1 г. Выживших после введения препаратов животных умерщвляли на 60-е сутки путем передозировки эфирного наркоза. Затем проводили вскрытие и аутопсию внутренних органов, визуально оценивая наличие патологических изменений. Селезенки извлекали и взвешивали на электронных весах, как описано выше.

Количественную токсичность каждого препарата отдельно или в сочетании с аранозой определяли по методу наименьших квадратов с использованием пробит-анализа. Для каждого модифицируемого препарата и его сочетания с аранозой рассчитывали величину токсических доз (ЛД16, ЛД50, ЛД84 и ЛДюо) при помощи компьютерной программы «StatPlus-2006» [1]. О наличии токсикомодифицирующего действия судили по изменению величины ЛД5о препарата в сочетании с аранозой. 2.7. Оценка гематологической токсичности

Гематологическую токсичность сочетаний изучали на здоровых мышах линии Balb/c. Аранозу вводили троекратно в разовых дозах 100 мг/кг (в комбинациях EPAr, IPAr, ТРАг, ТАг), суммарная доза 300 мг/кг. Комбинанты вводили по схемам: • цисплатин — троекратно в дозе 2 мг/кг (суммарная доза 6 мг/кг);

• этопозид — троекратно в дозе 5 мг/кг (суммарная доза 15 мг/кг);

• иринотекан — однократно в дозе 30 мг/кг;

• топотекан — троекратно в дозах 0,5 мг/кг в комбинации ТРАг или 0,75 мг/кг в комбинации ТАг (суммарные дозы 1,5 и 2,25 мг/кг, соответственно).

Контрольной группе мышей в/б вводили 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида троекратно.

Учитывая характер гематологической токсичности аранозы, взятие крови из хвостовой вены выполняли в течение 38 суток на следующие сроки: день 0 (фон), 3-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й, 17-й, 21-й, 24-й, 31-й и 38-й дни после введения. Общее количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитарную формулу определяли при помощи автоматического гематологического анализатора «Abacus Junior vet» (Австрия). Для морфологического исследования клеток периферической крови проводили микроскопическое исследование мазков после фиксации в метаноле и окраски азур II—эозином. Кроме того, оценивали концентрацию гемоглобина, гематокрит, эритроцитарные индексы, тромбокрит и средний объем тромбоцитов.

2.8. Статистическая обработка

Для выполнения экспериментов составляли группы численностью, достаточной для проведения статистического анализа и расчета показателей достоверности. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Фишера-Стьюдента в модификации Р.Б. Стрелкова, рассчитывая доверительные интервалы средних сравниваемых величин. Достоверными считали различия при р<0,05.

Глава 3. Эффективность и переносимость комбинаций с аранозой на моделях рака легкого мышей

3.1. Эффективность и переносимость препаратов в монотерапии на модели LLC

Для оценки эффективности ПХТ предварительно определили диапазон эффективных и переносимых доз каждого из препаратов на мышах с п/к LLC. Курс лечения начинали через 48 часов после п/к трансплантации LLC. Эффективными считали дозы, приводящие на 5—15 сутки после окончания лечения к ТРО >50%.

Терапевтические дозы и режимы введения препаратов подбирали с учетом кратности введения препаратов в клинике, данных об острой токсичности препаратов у мышей, а также об активности изученных другими авторами схем введения препаратов в монотерапии или в составе схем ПХТ [14, 28, 43, 82, 128]. Были использованы следующие дозы: этопозид — 5 или 15 мг/кг троекратно; иринотекан — 20, 40, 60 или 100 мг/кг однократно; топотекан — 1 или 2 мг/кг троекратно либо 2,5; 5; 10 или 15 мг/кг однократно; гемцитабин — 60 мг/кг троекратно либо 200 или 300 мг/кг однократно; цисплатин — 3 мг/кг троекратно, араноза — 100 или 200 мг/кг троекратно.

Полученные данные представлены в табл. 1. Видно, что эффективность иринотекана, цисплатина и аранозы была практически одинаковой, ТРО max составило 87, 85 и 83% соответственно. Эффективность этопозида была меньше и даже при максимальной дозе 15 мг/кг троекратно не достигла уровня аранозы и цисплатина, ТРОтах составило 70%. Монотерапия топотеканом или гемцитабином была более эффективной, чем применение других препаратов. При троекратном введении топотекана в дозах 1 или

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Покровский, Вадим Сергеевич, 2010 год

1. Беленький M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. —Л.: Медгиз, 1961. — 152 с.

2. Бородкина А.Г., Манзюк Л.В., Надеждина Т.М., Артамонова Е.В. Араноза — новый противоопухолевый препарат для лечения меланомы кожи // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. — Киев, 2000. — С. 785.

3. Брейвис П.В., Вайткявичус И.А. Результаты клинического испытания аранозы при лечении больных распространенными формами гемосарком, сарком матки и ангиолейомиосарком // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1989. — вып. 54. — С. 211-215.

4. Бухарова И.К. Патоморфология внутренних органов крыс и собак после введения аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1982. — вып. 35. — С. 234-238.

5. Бухарова И.К, Ревазова Е.С., Мороз JI.B. Чувствительность к аранозе некоторых гетеротрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей и крыс // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1986. — вып. 45. — С. 164-167.

6. Гершанович M.JI., Блинов Н.Н., Котова Д.Г., Сыркин А.Б. Комбинированная химиоиммунотерапия диссеминированной меланомы кожи рекомбинантным а2а-интерфероном // Российский онкологический журнал.1996. — № 2. — С. 7-10.

7. Горбунова В.А. Применение аранозы при нейроэндокринных опухолях // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — Т. 8. — № 2. — С. 60.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.2009. — Т. 20. — № 3. — С. 52-122.

9. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В. Ронколейкин, реаферон и араноза в лечении метастатической меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — № 2. — С. 67-68.

10. Дубина Д.Ш. Сравнительная характеристика иммунотропных свойств аранозы и нитруллина. Автореф. дис. канд. мед. наук. — Волгоград. — 1998. — 22 с.

11. Зайцева Л. А., Трещалин И.Д., Бурба ТТ. и др. Результаты изучения токсичности нового противоопухолевого препарата аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1982. — вып. 37. — С. 173-176.

12. Карпова Г.В., Абрамова Е.В., Фомина Т.И. и др. О миелотоксичности ингибиторов ядерных энзимов иринотекана и этопозида // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. — № 1. — С. 42— 47.

13. Клеянкина В.В. Исследование побочного и противоопухолевого действия аранозы и других нитрозоалкилмочевин в эксперименте. Автореф. дисс. канд. мед. наук. —М., 1980. С. 3-21.

14. Клеянкина В.В. Сравнительное исследование на мышах эмбриотоксических свойств четырёх нитрозомочевин: НММ, ДМНМ, стрептозотоцина и аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1979. — вып. 30. —С. 107-111.

15. Клеянкина В.В. Токсичность аранозы после однократного введения мышам и крысам // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1979. — вып. 27. — С. 150-154.

16. Клеянкина В.В., Бухарова И.К., Юшков С.Ф. Отдаленные последствия применения нитрозометилмочевины, диметилнитрозомочевины,стрептозотоцина и аранозы у беспородных крыс // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1980. — вып. 32. — С. 140-145.

17. Когония JI.M. Опыт применения отечественного препарата араноза в виде монотерапии при диссеминированной форме рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6. — № 1. — С. 34.

18. Когония Л.М. Хлорзтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных опухолей. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — М., 1990. — 48 с.

19. Козлов A.M., Софьина З.П. Частота, сроки и тип метастазирования различных перевиваемых опухолей мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1978. — №12. — С. 715-717.

20. Кузъминов А.Е. Разработка новых режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака лёгкого. Авторефер. дис. канд. мед. наук — М., 2007. — 28 с.

21. Лесная Н.А. Араноза в комбинациях с препаратами иного механизма действия // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». — 2002. — С. 129.

22. Лесная Н.А. Проспидин в комбинациях с аранозой и CRC-87 // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. — Т. 1. — № 1. — С. 30.

23. Лесная Н.А. Хронотоксикология аранозы // Российский биотерапевтический журнал. — 2005. — Т. 4. — № 1. — С. 59.

24. Лесная Н.А., Перетолчина Н.М. Некоторые аспекты сравнительного изучения аранозы и нитрозометилмочевины // Химиотерапия опухоли в СССР. — 1982. — вып. 35. — С. 228-233.

25. Лесная Н.А., Трещалина Е.М. Эффективность и переносимость комбинации араноза + сарколизин // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3. — № 2. — С. 24.

26. Лесная Н.А., Трещалина Е.М., Романенко В.И. Эффективность тройных комбинаций с включением аранозы, цисплатина и дакарбазина в эксперименте // Российский биотерапевтический журнал. — 2005. — Т. 4. — № 1. —С. 60.

27. Лесная Н.А., Харьковская Н.А., Хрусталев С.А. Изменения показателей периферической крови под действием аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1991. — вып. 57. — С. 194-197.

28. Лихванцева В.Г., Оборотова Н.А., Когония Л.М. и др. Первый опыт применения аранозы в лечении увеальных меланом // Российский биотерапевтический журнал. — 2005. — № 3. — С. 34-39.

29. Манзюк Л.В., Бородкина А.Г., Артамонова Е.В. и др. Опыт применения лекарственных комбинаций на основе аранозы в лечении диссеминированной меланомы кожи // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2000. — № 2. — С. 27-30.

30. Муханов В.И., Платонова Г.Н., Перетолчина Н.М. и др. Новый противоопухолевый препарат араноза // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1980. — вып. 32. — С. 133-139.

31. ПереводчиковаН.И., Гершанович М.Л., Орел Н.Ф. и др. I фаза клинического изучения противоопухолевого препарата араноза // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1985. — вып. 43. — С. 186-191.

32. Переводчикова Н.И., Орел Н.Ф., Трофимова Н.Б. и др. II фаза клинического изучения аранозы у больных диссеминированной меланомой кожи // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1989. — вып. 53. — С. 184-188.

33. Перетолчина Н.М., Клочкова Т.И., Михайлова Л.М., Бородкина А.Г. Араноза — новый противоопухолевый препарат. — М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2000. — 36 с.

34. Перетолчина Н.М., Семина О.В. Араноза — новый отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины // Российский биотерапевтический журнал. —№2. — Т. 1. — С. 137.

35. Петухова И.Н. Сравнительное клинико-морфологическое изучение новых производных нитрозомочевины — аранозы и нитруллина. Дисс. канд. мед. наук. — М., 1990. — 140 с.

36. Петухова И.Н., Орел Н.Ф. Предварительная сравнительная оценка токсичности двух отечественных производных нитрозомочевины — аранозы и нитруллина // Химиотерапия опухолей в СССР. — 1989. — вып. 54. — С. 207-210.

37. Рапопорт И А. Алкилирование генной молекулы // Доклады АН СССР. — 1948.—Т. 59. —№6. —С. 1183-1185.

38. Семина О.В. Новые производные нитрозомочевины в лечении мелкоклеточного рака легкого. Автореферат канд. дисс. — М., 2003. — 27 с.

39. Трапезников Н.Н., Демидов Л.В., Халястов И.Н. Эффективность профилактической химиотерапии препаратами DTIC и араноза у больных с регионарными метастазами меланомы кожи // Вестник РОНЦ. — 1998. — № 1. —С. 77-80.

40. Трещалин И.Д. Советский противоопухолевый препарат платин. Токсикология, фармакокинетика и снятие нефротоксичностиэкспериментальное исследование). Дисс. канд. мед. наук. —М. — 1983. — 131 с.

41. Трещалина Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека / Под ред. М.И. Давыдова. — М.: Практическая медицина. — 2009. — 171 с.

42. Трещалина Е.М. Противоопухолевые свойства комплексных соединений двухвалентной меди с тиосемикарбазонами а-кетокарбоновых кислот и с различными аминокислотами. Дисс. канд. мед. наук. —М. — 1984. — 165 с.

43. Р.У. Хабриева. — М.: Медицина. — 2005. — С. 637-651.

44. Эмануэль Н.М., Корман Д.Б., Островская Л. А. и др. Нитрозоалкилмочевины — новый класс противоопухолевых препаратов. — М.: Наука, 1978. —295 с.

45. Anderson Т., McMenamin M.G., Schein P.S. Chlorozotocin 2-/3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido-D-glucopyranose, an antitumour agent with modified bone marrow toxicity // Cancer Research. — 1975. — Vol. 35. — N. 3. — P. 761765.

46. Ardizzoni A., Manegold C., Debruyne C. et al. Phase II study of topotecan in combination with cisplatin as second-line treatment of refractory and sensitive small-cell lung cancer // Clin Cancer Res. — 2003. — N. 9. — P. 143-150.

47. Bigioni M., Benzo A., Irrissuto C. et al. Antitumour effect of combination treatment with sabarubicin and cisplatin in human lung tumour xenograft // Cancer Chemother Pharmacol. — 2008. — Vol. 62. — P. 621-629.

48. Chabner B.A., Longo D.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. — 3rd ed., Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001. —P. 678-699.

49. Coggins C.A., Elion G.B., Houghton P.J. et al. Enhancement of irinotecan (CPT-11) activity against central nervous system tumor xenografts by alkylating agents // Cancer Chemother Pharmacol. — 1998. — Vol. 41(6). — P. 485-490.

50. De Cesare M., Zunino F., Pace S. et al. Efficacy and toxicity profile of oral topotecan in a panel of human tumour xenografts // Eur. J. Cancer. — 2000. — Vol. 36 (12). —P. 1558-1564.

51. De Marinis F., Migliorino M.R., Paoluzzi L. et al. Phase I/II trial of gemcitabine plus cisplatine and etoposide in patients with small cell lung cancer // Lung Cancer. — 2003. — V. 39. — N. 3. — P. 331-338.

52. Fokkema E., Groen H.J.M., Bauer J. et al. Phase II study of oral platinum drug JM216 as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer // J Clin Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P. 3822-3827.

53. Greco F.A., Thompson D.S., Morrissey L.H. et al.

54. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus paclitaxel/topotecan for extensive-stage small-cell lung cancer: randomized, prospective phase II trial // The Oncologist. — 2005. — Vol. 10. — P. 728-733.

55. Green M.O., GreenbergJ. The activity of nitrosoguanidines against ascites tumors in mice // Cancer Research. — 1960. — Vol. 20. — N. 8. — P. 1166-1171.

56. Guichard S., ChatelutE., Lochonl. et al. Comparison of the pharmacokinetics and efficacy of irinotecan after administration by the intravenous versus intraperitoneal route in mice // Cancer Chemother. Pharmacol. — 1998. —Vol. 42 (2). —P. 165-170.

57. HanJ.Y., Lee D.H., Lee S.Y. et al. A phase II study of dose-intensified weekly concomitant administration of cisplatin and irinotecan in chemonaive patients with extensive-disease small-cell lung cancer // Med Oncol. — 2005. — Vol. 22. — P. 281-290.

58. Hanna N., Bunn P.A., Langer C. et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small cell lung cancer // J Clin Oncol. — 2006. —

59. V. 24. — N. 13. — P. 2038-2043.

60. Hardman W.E., Moyer M.P., Cameron I.L. Efficacy of treatment of colon, lung and breast human carcinoma xenografts with: doxorubicin, cisplatin, irinotecan or topotecan // Anticancer Research. — 1999. — Vol. 19. — P. 2269-2274.

61. Herr R.R., Eble Т.Е., Bergy M.D. et al. Isolation and characteisation of streptosotocin // Antibiotics annual. — 1959-1960. — Vol. 7. — P. 236-240.

62. Hesketh P. J., Chansky K., Israel V. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with previously untreated extensive stage small-cell lung cancer // J Thorac Oncol. — 2007. — Vol. 2. — P. 440-444.

63. Heymach J. V., Johnson D.H., Khuri F.R. et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with sensitive relapse small-cell lung cancer // Ann Oncol. — 2004. — Vol. 15. — P. 1187-1193.

64. Hobdy E.M., Kraut E., Masters G. et al. A phase II study of topotecan and cyclophosphamide with G-CSF in patients with advanced small-cell lung cancer // Cancer Biol Ther. — 2004. — Vol. 3. — P. 89-93.

65. Hofs H.P., Wagener D.J., De Valk-Bakker V. et al. Potentiation of cisplatin antitumour activity by Ethyldeshydroxy-Sparsomycin in L1210 leukemia // Anticancer Res. — 1992. — Vol. 12 (1). — P. 167-170.

66. Kakolyris S., Mavroudis D., Tsavaris N. et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in refractory small-cell lung cancer: a multicenter phase II study // Ann Oncol. — 2001. — Vol. 12. — P. 193-197.

67. Kinoshita A., Fukuda M., Soda H. et al. Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated small-cell lung cancer // Br J Cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 1267-1271.

68. Kiue A., Sano Т., Naito A. et al. Enchancement of antitumour activity of etoposide by dihydropyridines on drug-sensitive and drug-resistant leukaemia in mice // Br. J. Cancer. — 1991. — Vol. 64. — P. 221-226.

69. Kodama A., To H., Kinoshita T. et al. Influence of dosing schedules on toxicity and antitumour effects of combined cisplatin and docetaxel treatment in mice // J Pharm Pharmacol. — 2009. — Vol. 61(5). — P. 615-621.

70. Kosmas C., Tsavaris N.B., Malamos N.A. et al. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin as second-line treatment in relapsed small-cell lung cancer//J Clin Oncol. — 2001.— Vol. 18.—P. 119-126.

71. Koster W., Heider A., Niederle N. et al. Phase II trial with carboplatin and bendamustine in patients with extensive-stage small-cell lung cancer // J Thorac Oncol. —2007. — Vol. 2. — P. 312-316.

72. Kudoh S., Nakamura S., Nakano T. et al. Irinotecan and etoposide for previously untreated extensive-disease small-cell lung cancer: a phase II trial // Lung Cancer. —2005. — Vol. 49. — P. 263-269.

73. Kunimoto Т., NittaK., Tanaka T. et al. Antitumor activity of 7-Ethyl-10-4-(l-piperidino)-l-piperidino.-carbonyloxycampthothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors // Cancer Res. — 1987. — Vol. 47. —P. 5944-5947.

74. Lara P. J., Chansky K, Davies A.M. et al. Bortezomib in relapsed or refractory extensive-stage small-cell lung cancer: a phase II trial // J Thorac Oncol. — 2006. — Vol. 1.—P. 996-1001.

75. Lee D.H., Kim S. W., Bae K.S. et al. A phase I and pharmacologic study of belotecan un combination with cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer // Clin Cancer Res. — 2007. —Vol. 13.— P. 6182-6186.

76. Lee D.H., Kim S. W., Suh C. et al. Belotecan, new camptothecin analogue, is active in patients with small-cell lung cancer: results of a multicenter early phase II study // Ann Oncol. — 2008. — Vol. 19. — P. 123-127.

77. Lee S.M., James L., Buckler T. et al. Phase II trial of thalidomide with chemotherapy and as maintenance therapy for patients with poor prognosis small-cell lung cancer // Lung Cancer. — 2008. — Vol. 59. — P. 364-368.

78. Lemmer B. Clinical chronopharmacology: the importance of time in drug treatment // Ciba Found Symp. — 1995. — Vol. 183. — P. 235-247.

79. Loehrer P.J.S., Ansari R., Gonin R. et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide m extensive small-cell lung cancer // J Clin Oncol. — 1995. — Vol. 13.—P. 2594-2599.

80. Loo T.L., Dion R.L., Dixom R.C. et al. The antitumor agent — l,3-bis-(2-chloroethyl)-l-nitrosourea// Journal of Pharmaceutical Sciences. — 1966. — Vol. 55.—P. 492-597.

81. Lynch T.J., Herndon J.E., Lyss A.P. et al. Paclitaxel+topotecan for previously untreated extensive small-cell lung cancer // Program and abstracts of the American Sosiety of Clinical Oncology 36th Annual Meeting. — 2000. — Abstr. 1922.

82. Magee P.N., Barness I.M. The production of malignant primary hepatic tumors in the rat by feeding dimethylnitrosamine // Britain Journal of Cancer. — 1956. — Vol. 10.—N. 6.—P. 114-122.

83. McCabe F.L., Johnson R.K. Comparative activity of oral and parenteral topotecan in murine tumor models: efficacy of oral topotecan // Cancer Invest. — 1994. —Vol. 12(3). —P. 308-313.

84. Мок T.S., Wong H., Zee B. et al. A phase I-II study of sequential administration of topotecan and oral etoposide in the treatment of patients with small cell lung carcinoma // Cancer. — 2002. — Vol. 95. — P. 1511-1519.

85. Molina JR., JettJ.R., Foster N. et al. Phase II trial of oral topotecan and paclitaxel with G-CSF support in patients with previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer // Am J Clin Oncol. — 2006: — Vol. 29. — P. 246251.

86. Moore A.M., Einhorn L.H., Estes D. et al. Gefitinib in patients with chemo-sensitive and chemo-refractory relapsed small-cell cancers: phase II trial // Lung Cancer. — 2006. — Vol. 53. — P. 255.

87. Naka N., Kawahara M, Okishio K. et al. Phase II study of weekly irinotecan and carboplatin for refractory or relapsed small-cell cancer // Lung Cancer. — 2002. — Vol. 37. — P. 319-323.

88. Nam C., Yamauchi H., Nakayama H., Doi K. Etoposide induces apoptosis and cell cycle arrest of neuroepithelial cells in a p53-related manner I I Neurotoxicol Teratol. — 2006. — Vol. 28(6). — P. 664-672.

89. O'Brien M., EckardtJ., Ramlau R. Recent advances with topotecan in the treatment of lung cancer // Oncologist. — 2007. — Vol. 12(10). — P. 1194-1204.

90. Ohe Y., Negoro S., Matsui K. et al. Phase I-II study of amrubicin and cisplatin in previously untreated patients with extensive-stage small-cell lung cancer // Ann Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P. 430^436.

91. Oshita F., Saito K, Yamada K. Dose escalation study of amrubicin in combination with fixed-dose irinotecan in patients with extensive small-cell lung cancer // Oncology. — 2008. — Vol. 74. — P. 7-11.

92. Perevodchikova N.I., Gorbacheva L.B., Preobrazhenskaya M.N. Aranoza// Drugs of the future. — 2003. — Vol. 28 (10). — P. 941-949.

93. Perevodchikova N.I., Gorbunova V.A., Orel N.F. et al. Aranoza — a new nitrosourea derivative with antitumor action. Phase I—II trials // Int J Exp Clin Chem. — 1992. — V. 5. — N. 4. — P. 231-236.

94. Perez E.A., Geoffroy F.J., Hillman S. etal. Phase II study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive-stage small-cell lung cancer // Lung Cancer. — 2004. — Vol. 44. — P. 347-353.

95. Ramalingam S., Belani C.P., Day R. et al. Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously untreated extensive stage small-cell lung cancer//Ann Oncol. — 2004. — Vol. 15. — P. 247-251.

96. Rapti A., AgelidouA., Stergiou I. et al. Combination of vinorelbine plus gemcitabine in previously treated patients with small cell lung cancer: a multicentre phase II study // Lung Cancer. — 2005. — Vol. 49. — P. 241-244.

97. Rocha-Lima C.M., Herndon J.E., Lee M.E. et al. Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and refractory small-cell lung cancer // Ann Oncol. — 2007. — Vol. 18. — P. 331-337.

98. Rudin C.M., Salgia R., WangX. et al. Randomized phase II study of carboplatin and etoposide with or without the bcl-2 antisense oligonucleotide oblimersen for extensive-stage small-cell lung cancer // J Clin Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 870-876.

99. Schmittel A., Knodler M., Hortig P. et al. Phase II trial of second-line bendamustine chemotherapy in relapsed small-cell lung cancer // Lung Cancer. — 2007. — Vol. 55. — P. 109-113.

100. Schuette W., Nagel S., Juergens S. et al. Phase II trial of gemcitabine/irinotecan in refractory or relapsed small-cell lung cancer // Clin Lung Cancer. — 2005. — Vol. 7. — P. 133-137.

101. Seifart U., Fink Т., Schade-Brittinger C. et al. Randomized phase II study comparing topotecan/carboplatin administration for 5 versus 3 days in the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer // Ann Oncol. — 2007. — Vol. 18. —P. 104-109.

102. Sekine I., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase П study of cisplatin, irinotecan and etoposide combinations administered weekly or every 4 weeks for extensive small-cell lung cancer // Ann Oncol. — 2003. — Vol. 14. — P. 709-714.

103. Sessa С., Wanders J., RoelvinkM. et al. Second-line treatment of small-cell lung cancer with the camptothecin-derivative Gil47211 // Ann Oncol. — 2000. — Vol. 11. —P. 207-210.

104. Shabel F.M. Nitrosoureas: a review of experimental antitumor activity // Cancer Treatment Repors. — 1976. — Vol. 60. — N. 6. — P. 665-698.

105. Shabel F.M., Johnston T.P., McCaleb J.S. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents. VII. Effects of certain nitrosureas on intracranial L1210 leukemia // Cancer Research. — 1963. — Vol. 23. — P. 226-233.

106. Socinski M.A., Neubauer M.A., Olivares J. et al. Phase II trial of paclitaxel, ifosfamide and carboplatin in extensive-stage small-cell lung cancer // Lung Cancer. —2003. — Vol. 40. — P. 91-97.

107. Socinski M. A., Weissman C., HartL.L. et al. Randomized phase II trial of pemetrexed combined with either cisplatin or carboplatin in untreated extensive-stage small-cell lung cancer // J Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 4840-4847.

108. Sohn J.H., Choi H.J., Chang J. et al. A phase II trial of fractionated irinotecan plus carboplatin for previously untreated extensive-disease small-cell lung cancer // Lung Cancer. — 2006. — Vol. 54. — P. 365-370.

109. Stahelin H. Activity of a new glycosidic lignan derivative (VP 16-213) related to podophyllotoxin in experimental tumors // Eur. J. Cancer. — 1973. — Vol. 9. — P. 215-221.

110. Stolinsky D.C., SadoffL., BraunwaldJ. et al. Streptozotocin in the treatment of cancer: Phase II study // Cancer. — 1972. — Vol. 30. — P. 236-240.

111. Tas F., Derin D., GuneyN. et al. Addition of topotecan to standard cisplatin/etoposide combination in patients with extended stage small-cell lung carcinoma // Lung Cancer. — 2007. — Vol. 57. — P. 79.

112. Vansteenkiste J., Gatzemeier U., Manegold C. et al. Gemcitabine plus etoposide in chemonaive extensive disease small-cell lung cancer: a multicenter phase II study // Ann Oncol. — 2001. — Vol. 12. — P. 835-840.

113. Yamauchi H, Katayama K, Ueno M. et al. Etoposide induces TRP53-dependent apoptosis and TRP53-independent cell cycle arrest in trophoblasts of the developing mouse placenta // Biol Reprod. — 2009. — Vol. 80(4). — P. 813-822.

114. Yu N.Y., Conway С., Репа R.L. et al. Stealth liposomal CKD-602, a topoisomerase I inhibitor, improves the therapeutic index in human tumor xenograft models // Anticancer Res. — 2007. — Vol. 27. — P. 2541-2545.