Факторы прогноза и результаты лечения платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Покатаев, Илья Анатольевич

• Покатаев, Илья Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Покатаев, Илья Анатольевич

Введение.

1. Обзор литературы.

1.]. Введение.

1.2. Характеристика рецидивов рака яичников.

1.3. Клиническое прогнозирование течения рака яичников.

1.4. Химиотерапия второй линии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников.

1.5. Данные исследований 1-П фаз.

1.6. Исследования III фазы.

1.7. Таргетная терапия.

1.8. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при рецидивах рака яичников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза и результаты лечения платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников»

Актуальность темы

Несмотря на высокую частоту полных регрессий при первой линии химиотерапии, достигаемых при распространенном раке яичников от применения комбинаций на основе препаратов платины, у большинства больных развиваются рецидивы заболевания. Часто встречаются ранние рецидивы заболевания, возникшие в течение 6 месяцев после окончания первой линии химиотерапии. В зависимости от сроков прогрессирования болезни принято выделять следующие типы опухолей: платинорефрактерные (опухоли, прогрессирующие во время химиотерапии первой линии с включением препарата платины), платинорезистентные (опухоли, прогрессирующие в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии с включением препарата платины) и платиночувствительные (опухоли, прогрессирующие более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии) [Сапш81та Б А, 1994; Тюляндин С. А., 2004].

Прогноз заболевания у больных с платинорезистентными и платинорефрактерными опухолями яичников значительно хуже, чем для больных с платиночувствительными рецидивами болезни. Исходя из этого, представляется клинически важным предсказание возможности развития скорой резистентности к препаратам платины у ранее не леченных больных. Если заранее знать, что у данной больной в процессе химиотерапии или вскоре после ее окончания (менее 6 месяцев) разовьется прогрессирование болезни, то следует искать пути преодоления резистентности к химиотерапии, заключающиеся в применении дозоинтенсивных режимов, использовании более агрессивного хирургического пособия и включении таких больных в клинические исследования новых противоопухолевых препаратов.

Различные исследователи изучали большое количество клинических факторов прогноза течения рака яичников. Среди них следует выделить такие как гистологический тип опухоли, размер и распространенность опухоли на момент постановки диагноза, размер остаточной опухоли после первичной циторедуктивной операции, общее состояние больной, выраженность асцита, исходный уровень Cal 25, применение моно- или полихимиотерапии в первой линии, редукция доз препаратов или увеличение интервалов между циклами химиотерапии первой линии [Vermorken JB, 1996; Ozols RF, 2002; Sessa С, 2005; McGuire WP, 1996]. Ожидается, что многофакторный регрессионный анализ способен выделить несколько наиболее ценных предикторов прогноза развития резистентности к препаратам платины и общего исхода заболевания.

Как правило, платинорезистентные опухоли плохо отвечают на терапию существующими в настоящее время препаратами. Частота объективного эффекта колеблется в пределах 10-25%, а медиана продолжительности жизни составляет 7-18 месяцев [Herzog Т.J., 2004, Тюляндин С.А., 2004]. При этом нет объективных доказательств того, что проведение химиотерапии продлевает им жизнь. Существует общее субъективное мнение, что химиотерапия позволяет контролировать симптомы заболевания, улучшает качество жизни и, возможно, несколько увеличивает ее продолжительность. В связи с этим проведение рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с такими больными считается неэтичным.

Что касается выбора препаратов, то многочисленные исследования II фазы указывают на активность топотекана, липосомального доксорубицина, алтретамина, перорального этопозида, оксалиплатина, таксанов [Bookman MA, 1997; Muggia FM, 1997; Lund В, 1994; Rose PG, 1998]. При этом сравнительный анализ препаратов из указанного списка в литературе в значительной мере ограничен. Имеющиеся в очень малом количестве исследования III фазы не позволяют выделить наиболее активный препарат, и различия касаются только спектра токсичности [БеББа С., 2005].

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения рака яичников и подходов к лечению больных с платинорезистентным раком яичников. Проведение новых исследований позволит решить указанные проблемы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком яичников за счет адекватного прогнозирования течения заболевания, а также определения оптимальных режимов химиотерапии при возникновении резистентности к платиновым производным.

Задачи

1) Оценить значимость влияния ряда клинических факторов прогноза течения рака яичников на сроки возникновения резистентности рака яичников к препаратам платины и продолжительность жизни;

2) создать модель с выделением прогностических групп на основе значений независимых факторов прогноза резистентности к платине и продолжительности жизни;

3) провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии (топотекан, липосомальный доксорубицин, таксаны, алтретамин, пероральный этопозид, а также комбинации на основе препаратов платины) у больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников.

Научная новизна

В работе проведен многофакторный регрессионный анализ факторов прогноза течения рака яичников. При этом акцентировано внимание на клинических факторах, не требующих применения специальных методов для их оценки. На основе многофакторного анализа разработана прогностическая модель с несколькими группами. Данная модель направлена на прогнозирование неблагоприятного течения рака яичников еще до начала химиотерапии.

Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии, в том числе с включением новых противоопухолевых препаратов (липосомальный доксорубицин, топотекан) при лечении больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников. Данный анализ представляется актуальным, поскольку имеющиеся данные литературы, главным образом результаты исследований III фазы, весьма малочисленны и не позволяют выделить наиболее эффективный режим.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, дадут возможность лучше прогнозировать течение рака яичников, позволят адекватно планировать тактику и улучшат результаты лечения больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников путем применения наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов и их комбинаций.

1. Обзор литературы

1.1. Введение

Рак яичников занимает восьмое по частоте место в структуре онкологической заболеваемости в России. Ежегодно регистрируется более 12000 новых случаев опухолей яичников, что составляет 4,9% среди всех злокачественных опухолей. Рак яичников представляет собой болезнь среднего возраста: медиана возраста заболевших составляет 59 лет. В течение последних 15 лет отмечается повышение заболеваемости раком яичников в России: если в 1990 г она составляла 9,2 на 100000 населения, то в 2004 г повысилась до 10,5 на 100000 населения [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006].

В целом с учетом высокой заболеваемости проблема лечения рака яичников является одной из важнейших. Усугубляет ситуацию и факт запоздалой диагностики данной патологии: 60% больных имеют на момент выявления заболевания Ш или IV стадию [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Горбунова В. А., 2005].

Стандартом лечения больных при раке яичников является, как правило, первичная циторедуктивная операция, целью которой является удаление всех видимых макроскопических проявлений болезни и точное хирургическое стадирование [Жорданиа К.И., 2004; Орлова Р.В., 2000]. Далее больные получают адьювантную или лечебную химиотерапию на основе препаратов платины - цисплатина или карбоплатина [Горбунова В.А., 2001; Орел Н.Ф., 2001; Стенина М.Б., 2000]. Химиотерапия не показана лишь больным с Ia-b стадией, установленной после адекватно проведенного операционного стадирования с высоко- и умереннодифференцированными опухолями [Colombo N, 2003; Trimbos JB, 2003; Урманчеева А.Ф., 2005]. Поскольку рак яичников представляет собой чувствительную к химиотерапии опухоль, у многих больных с помощью циторедуктивной операции и химиотерапии удается зарегистрировать полную ремиссию опухолевого процесса с нормализацией уровня Са125 [Кузнецов В.В., 2001; Горбунова В.А., 2000]. К сожалению, у большинства больных в разные сроки после окончания лечения развиваются рецидивы рака яичников. Чаще речь идет о появлении новых очагов по брюшине, однако возможно появление метастазов и в висцеральных органах, в первую очередь легких, плевре и печени. Рецидив обычно сопровождается повышением Са125 в крови. Лечение рецидивов чаще всего сводится к назначению химиотерапии второй линии [Порханова Н.В., 1999; Никогосян С.О., 2009].

Заключение диссертации по теме «Онкология», Покатаев, Илья Анатольевич

5. Выводы

1. Три клинических фактора позволяют прогнозировать течение рака яичников до начала химиотерапии: гистологический тип опухоли, объем первичной циторедуктивной операции, наличие или отсутствие висцеральных метастазов или метастазов в забрюшинных лимфоузлах (И+/М1).

2. Предложена прогностическая модель, способная эффективно предсказывать развитие платинорезистентности, а также продолжительность жизни больных и формирующая три группы:

1) группа благоприятного прогноза: оптимальная первичная циторедукция, немуцинозный гистологический тип;

2) группа промежуточного прогноза: неоптимальная первичная циторедукция / отсутствие циторедуктивной операции на первом этапе, немуцинозный гистологический тип, отсутствие висцеральных/забрюшинных метастазов;

3) группа неблагоприятного прогноза: муцинозный гистологический тип или наличие висцеральных/забрюшинных метастазов.

3. Продемонстрирована высокая эффективность комбинаций на основе препаратов платины при платинорезистентном раке яичников: применение комбинаций с цисплатином по поводу рецидива после карбоплатинсодержащей химиотерапии позволяет добиться максимальной длительности ремиссии в этой группе больных (медиана времени до прогрессирования составила 7,3 месяца, что достоверно выше, чем в других группах).

4. Среди неплатиновых препаратов наибольшей эффективностью при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников обладали липосомальный доксорубицин, а также пероральный этопозид, обладающие удовлетворительной переносимостью.

5. Применение топотекана по поводу платинорезистентного рака яичников в четвертой линии не может быть оправдано ввиду непереносимой токсичности терапевтических доз препарата и необходимости их изначальной редукции. Применение топотекана может быть целесообразным во второй, максимум третьей, линии химиотерапии, когда препарат может быть использован в рекомендованной дозе.

4. Заключение

Платинорезистентный рак яичников представляет собой большую проблему в современной онкологии. Эти опухоли малочувствительны к современным лекарственным препаратам. Течение болезни отличается высокой злокачественностью и чрезвычайно плохим прогнозом. Существуют несколько путей решения данной проблемы: во-первых, предотвращение развития рецидивов рака яичников, или по крайней мере максимальная отсрочка их развития, путем интенсификации и /или модификации лечебных подходов в так называемых группах риска, во-вторых, внедрение в практику лечения рака яичников новых противоопухолевых препаратов.

Первый путь решения требует в первую очередь определения группы больных, которые имеют высокий риск развития платинорезистентного рецидива, т.е. создания прогностической модели рака яичников. Широкое применение разнообразных прогностических классификаций при различных вариантах солидных опухолей диктуется практическими аспектами, в частности попыткой индивидуализации лечебной тактики. При эпителиальных опухолях яичников существующая классификация FIGO не всегда дает ответ на вопрос об ориентировочной продолжительности жизни больной. Например, в рамках одной П1С стадии продолжительность жизни может варьировать в широких пределах. Создание более точной прогностической модели позволяет оптимизировать лечебную тактику, в частности попытаться улучшить переносимость лечения в группе благоприятного прогноза и разработать более интенсивные лечебные тактики в прогностически неблагоприятной группе.

Залогом широкого применения любой прогностической модели является не только эффективность, но и удобство ее использования, не требующее проведения дополнительных анализов, в т.ч. молекулярных и генетических. Эффективная модель может быть создана на основе клинических факторов прогноза, которые всегда имеются в распоряжении онколога.

При создании нашей прогностической модели в качестве конечной точки использован период времени до развития резистентности к платине. Статистический анализ доказал возможность использования этой переменной в качестве конечной точки при раке яичников. Несомненные преимущества использования этой переменной обсуждены в данной главе ниже.

В анализ прогностических факторов не включены больные с ранними стадиями заболевания. Прогноз у таких больных в целом благоприятный. Указанные выше факторы не эффективны в прогнозировании течения ранних стадий рака яичников. Основным фактором, влияющим на прогноз, является адекватность хирургического стадирования [Colombo N., 2003; Trimbos J.B., 2003].

Выведенная нами прогностическая модель основана на трех клинических факторах - гистологическом типе опухоли, объеме проведенной первичной циторедуктивной операции и наличии или отсутствии висцеральных или регионарных метастазов. На основе указанных факторов больные распространенным раком яичников распределены в три прогностические группы. Получены достоверные различия по времени до платинорезистентности и продолжительности жизни больных в прогностических группах как при попарном сравнении групп, так и при логранковом тесте множественных сравнений. Представляется целесообразным применение данной модели на момент начала химиотерапии при распространенном раке яичников с целью планирования более интенсивных программ в группах неблагоприятного и промежуточного прогнозов.

Значительное число публикаций посвящено прогнозированию течения рака яичников. Среди наиболее крупных исследований стоит выделить работу В. Lund и соавт. (1990). В этом исследовании сопоставлены прогностический индекс Голландского исследования [Van Houweilingen J.C.,

1989] и Датский прогностический индекс. В анализ вошли данные о 569 больных. В результате выделен индекс, основанный на общем состоянии больных и размере остаточной опухоли после циторедуктивной операции. Полученный индекс эффективно прогнозировал продолжительность жизни в обеих когортах больных (Голландской и Датской).

Выполненное значительно позднее Японское исследование включало 768 больных III-IV стадиями рака яичников, получавших лечение в 24 клиниках Японии в период с 1994 по 2000 гг [Teramukai S., 2007]. Исследователи выделили прогностический индекс (PIEPOC), основанный на возрасте, общем состоянии больной, гистологическом типе и размере остаточной опухоли. Стадия по FIGO не подтвердила статистическую значимость в многофакторном анализе, поскольку сильно коррелировала с общим состоянием больных и размером остаточных опухолевых масс после циторедуктивной операции. В структуре гистологических типов наихудший прогноз наряду с муцинозными опухолями имели больные со светлоклеточными опухолями.

Прогностическая модель, созданная в результате статистического анализа данных нашего отделения, имеет и сходства, и различия с упомянутыми выше моделями. Сходства касаются выделения муцинозных опухолей как прогностически неблагоприятных при поздних стадиях заболевания, а также важности выполнения оптимальных циторедуктивных вмешательств до начала химиотерапии. Различия в том, что в нашем анализе общее состояние больных на момент начала химиотерапии и светлоклеточный гистологический тип не предсказывали течение рака яичников. Кроме того, мы выделили такую характеристику, как наличие/отсутствие висцеральных метастазов или метастазов в забрюшинных лимфоузлах. По сути, данный прогностический фактор является клиническим проявлением метастатического потенциала опухоли, достаточно важного параметра биологии злокачественной опухоли. Раздельный анализ таких прогностических факторов как метастазы в забрюшинные л/узлы, метастазы в печени, легких, злокачественный плеврит обречен на неудачу из-за относительно редкой встречаемости этих проявлений и, соответственно, низкой мощности регрессионного анализа. Именно поэтому все эти факторы были объединены. Прогностическая значимость этого показателя подтверждена в многофакторном анализе.

В заключении следует отметить, что созданная нами прогностическая модель продемонстрировала высокую эффективность в предсказании течения рака яичников в нашей группе больных. Ее широкое применение требует проверки на других, больших по численности, группах больных, в том числе в качестве критерия, влияющего на выбор терапии.

Клинически важным представляется выделение переменной времени до платинорезистентности как конечной точки при раке яичников. Рост продолжительности жизни больных при различных солидных новообразованиях, обусловленный развитием методов лечения, потребовал пересмотра существующих положений об использовании продолжительности жизни больных как единственного валидного критерия эффективности изучаемого в исследовании лечебного подхода. Использование этого критерия удлиняет время исследований и увеличивает их стоимость. В недавнем сообщении объединенной рабочей группы FDA, SCO, AACR указывается на то, что время до прогрессирования после химиотерапии первой линии является адекватной конечной точкой для исследований по эффективности новых режимов химиотерапии рака яичников III-IV стадий. Тем не менее, авторы сообщения считают целесообразным планировать количество больных в исследованиях для адекватной оценки продолжительности жизни [Bast R.C., 2007]. Действительно, многие исследования показали наличие корреляции между временем до прогрессирования и продолжительностью жизни больных раком яичников [McGuire WP, 1996; Piccart MJ, 2000; Armstrong DK, 2006; Parmar MKB, 2003]. С другой стороны в ряде других исследований при достоверных различиях времени до прогрессирования в экспериментальной и контрольной группах значимые различия в пр о до л жите л ьн о ст и жизни больных отсутствовали [Pfisterer J, 2006; Trope С, 2007; Markman М, 1998; GICOG, 1987].

Использование в последние годы эффективных новых противоопухолевых препаратов при раке яичников позволяет использовать при этом заболевании три и более линии химиотерапии. Поэтому продолжительность жизни этих больных определяется не только длительностью периода времени до прогрессирования после первой или второй линий химиотерапии, но и длительностью ремиссии на последующих линиях химиотерапии.

Представленные факты указывают на то, что время до прогрессирования далеко не всегда коррелирует с продолжительностью жизни больных раком яичников, поэтому его следует с осторожностью применять в качестве конечной точки при планировании исследований. Применение других переменных, в частности частоты объективных эффектов, оцененных по динамике уровня Ca 125 и измеряемых проявлений болезни, или опросников качества жизни больных, не может считаться эффективной заменой переменной продолжительности жизни [Bast R.C., 2007].

В нашей работе мы отталкиваемся от существующей классификации рака яичников, разделяющей рецидивы на платиночувствительные и платинорезистентные. Данная классификация основана на оценке длительности светлого промежутка между окончанием платиносодержащей химиотерапии и прогрессированием опухолевого процесса и имеет большое практическое значение с позиции выбора нового режима лечения. При длительности светлого промежутка более 6 месяцев опухоль может считаться платиночувствительной, и повторное применение платинового производного в сочетании с новым цитостатиком или без него способно принести пользу больной. При длительности светлого промежутка менее 6 месяцев опухоль считается платинорезистентной. Такие опухоли отличаются низкой чувствительностью к химиотерапии, а больные с платинорезистентными опухолями имеют короткую продолжительность жизни. На основе этой классификации была предложена переменная времени до платинорезистентности, рассчитываемая от начала химиотерапии первой линии до развития платинорезистентного рецидива рака яичников. Этот период дольше времени до прогрессирования, но все же значительно короче продолжительности жизни. На когорте больных нашего отделения мы продемонстрировали, что эта переменная лучше коррелирует с продолжительностью жизни по сравнению со временем до прогрессирования. Получены статистически достоверные различия как между коэффициентами корреляции Пирсона, так и при выполнении множественной регрессии. Среднее время выигрыша при применении этой переменной, рассчитанное как интервал времени от момента выявления платинорезистентного рецидива до регистрации летального исхода, составило более 10 месяцев.

Ожидается, что планирование исследований со временем до платинорезистентности в качестве конечной точки реализуется в меньшей длительности наблюдения и меньшем числе больных в группах.

Второй путь решения проблемы платинорезистентного рака яичников лежит через внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых агентов. В последнее время в арсенале врача-химиотерапевта появились новые препараты, например, липосомальный доксорубицин, топотекан и др. Пока рано списывать со счетов и старые препараты, такие как этопозид и алтретамин, имеющие определенную эффективность и являющиеся удобными с точки зрения возможности перорального приема. Возникает вопрос, какой препарат считать оптимальным. К сожалению, все они обеспечивают короткий контроль болезни длительностью 3-5 месяцев. Результаты законченных рандомизированных исследований III фазы не позволяют выделить ни одного наиболее эффективного препарата. Согласно этим данным одинаковой эффективностью обладали липосомальный доксорубицин, гемцитабин, топотекан и паклитаксел. Описываемые различия касались лишь спектра токсичности [Gordon А., 2004; О'Вугпе К., 2002; Теп Bokkel Huinink W., 2004; Mutch D., 2007]. К сожалению, отсутствуют данные по сравнительному анализу эффективности таких недорогих и малотоксичных препаратов, как пероральные этопозид и алтретамин. Поэтому вопрос о каком-либо стандарте лечения больных с платинорезистентным раком яичников остается открытым.

В данном исследовании проведен сравнительный анализ ретроспективно набранных групп по эффективности и токсичности получаемого ими лечения. Для этого из суммарно 221 больной с платинорезистентным раком яичников, были выделены 181 больная, разделенные на 6 подгрупп в соответствии с получаемым лечением. Больные, не вошедшие в данный анализ, либо не получали противоопухолевого лечения по поводу платинорезистентного рака яичников, либо получали режимы на основе гемцитабина, винорельбина, тиофосфамида, метрономную терапию и т.д. Ввиду малого числа больных, получавших эти режимы, систематизировать их эффективность и токсичность являлось нецелесообразным.

Шесть сформированных групп больных оказались сопоставимыми по основным прогностическим параметрам. Это значительно снижает, однако не исключает возможность систематической ошибки, которая во всех случаях свойственна ретроспективным анализам, не содержащим принципы рандомизации больных. Тем не менее такие известные научные общества как ESMO и ASCO, основываясь на принципах доказательной медианы, относят результаты подобных исследований к третьему уровню доказательности, который в отсутствии более четких данных имеет полное право на существование [CookD.J., 1992].

Наиболее эффективными препаратами оказались ПЛД, комбинации на основе препаратов платины, а также пероральный этопозид. Интересно, что при низкой частоте объективных эффектов этопозид при платинорезистентном раке приводил к сравнительно длительным ремиссиям с медианой времени до прогрессирования 3,9 месяцев. Возможно, залогом такой эффективности является невысокая токсичность препарата и удобство пероральной формы приема. Благодаря этому, большинство больных получали препарат до прогрессирования опухоли.

Переносимость ПЛД можно считать удовлетворительной. Следует выделить высокую частоту мукозитов и ладонно-подошвенных поражений кожи, которые успешно контролировались путем редукции дозы препарата.

Эффективности паклитаксела, алтретамина и топотекана оказались ниже платины, ПЛД и этопозида. Анализируя группу топотекана, следует отметить, что в основном препарат назначался в качестве химиотерапии четвертой линии. Это привело к тому, что в 75% случаев потребовалась редукция дозы препарата вследствие непереносимой гематологической токсичности. Другими словами, низкая эффективность топотекана, отмеченная в настоящем исследовании может быть следствием его применения в сниженных дозах. С учетом данных зарубежных исследований П1 фазы при платинорезистентном раке яичников можно заключить, что применение топотекана целесообразно у больных платинорезистентным раком яичников в качестве второй или третьей линий химиотерапии, когда еще возможно его применение в рекомендованных FDA дозах 1,5 мг/м 1-5 дни 21-дневного курса.

Эффективность препаратов платины в комбинациях с другими препаратами по нашим данным оказалась сравнимой с эффективностью ПЛД и этопозида, и это требует отдельного обсуждения. Поскольку токсичность комбинированной платиносодержащей химиотерапии значительно выше, чем монотерапии ПЛД или этопозидом, сходные показатели эффективности не позволяют рекомендовать платину в качестве альтернативы ПЛД и этопозиду. Однако в действительности это очень широкая группа больных, поэтому сделана попытка выделить небольшую подгруппу, которая действительно выигрывает от повторного назначения платины. Была рассмотрена гипотеза о неполной перекрестной резистентности карбоплатина и цисплатина, для чего все больные, получавшие повторно платину по поводу платинорезистентного рецидива, были разделены на четыре подгруппы в зависимости от того, какие платиновые производные и в какой последовательности они получали. Параллельно исключена гипотеза о том, что возможная низкая дозовая интенсивность платины в ранее проведенной линии терапии, выражающаяся в низкой курсовой дозе платины или увеличении интервала между двумя введениями препаратов, приводит к более высокой эффективности последующей платиносодержащей терапии. Четыре сформированные подгруппы оказались сбалансированными по основным факторам прогноза (возраст, гистологический тип, ECOG-статус, уровень Cal25). Проанализированы препараты-партнеры платины в ранее проведенных режимах в режимах, назначенных по поводу платинорезистентного рецидива. Существенных отличий между группами по этим препаратам также не выявлено.

Проведенный после этого сравнительный анализ подгрупп показал, что нельзя исключать неполную перекрестную резистентность у цисплатина и карбоплатина. Возможна польза от использования цисплатинсодержащих комбинаций во второй линии после короткой ремиссии на карбоплатин-содержащей химиотерапии. Полученные данные о времени до прогрессирования на фоне терапии цисплатином после карбоплатин-содержащей химиотерапии, равные 7,3 месяцев, не только превышают аналогичные показатели в других подгруппах с платиной (медиана времени до прогрессирования 2,7-3,8 месяцев), но также значительно превышают эти показатели в группах ПЛД и этопозида.

Наши данные вполне согласуются с данными литературы: во многих работах исследователи отмечают сравнительно высокую эффективность платиновых комбинаций при их назначении по поводу платинорезистентного рака яичников [Markman M., 1998; Roxburgh P., 2008]. Особое внимание уделяется еженедельным введениям препаратов (так называемые dose-dense режимы). В исследовании П фазы L. Havrilesky et al. (2003) проводилось лечение рецидивов рака яичников комбинацией карбоплатина AUC 2 и паклитаксела 80 мг/м в 1,8 и 15 дни 28-дневного цикла. Восемь больных из суммарно двадцати одной были резистентными к платине, остальные имели платиночувствительные опухоли. Частота объективных эффектов в группе платинорезистентных опухолей составила 37,5%, медиана времени до прогрессирования составила 3,2 месяца. Сопоставимые результаты получены в некоторых других исследованиях [Peng Р., 2007; Brewer С, 2006]. Вскоре ожидаются результаты крупного рандомизированного исследования по сравнению терапии ПЛД с комбинацией карбоплатина AUC 3 и паклитаксела 80 мг/м в еженедельном режиме.

Подводя итоги всем полученным в работе результатам, принята попытка создать оптимальный алгоритм лечения больных с развившимся платинорезистентным раком яичников. Суть алгоритма суммирована в таблицах 18 и 19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Покатаев, Илья Анатольевич, 2010 год

1. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза). / Дис. на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 2002.-285 с.

2. Гарин A.M., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. и др. Возвращение алтретамина в практику лечения больных с диссеминированным и рецидивным раком яичников. // Современная онкология. 2000. - Т. 2, N 4. -С. 13-115

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с.

4. Горбунова В.А. Злокачественные опухоли женских половых органов. Рак яичников. // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2005. -С.273-285

5. Горбунова В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы. // Современная онкология 2000. - Т 2, N 4. - С. 108-112

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. 2006. - Т 17, № 3 (прил. 1).

7. Жорданиа К.И. Злокачественные новообразования яичников. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. М.И. Давыдова. М.: РЛС, 2004. - С. 427-442.

8. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая онкология. 2000 - Т. 2, №4-С. 15-18

9. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. - 512 с.

10. Никогосян С.О., Жорданиа К.И., Кедрова А.Г., Паниченко И.В. Рак яичников. // Лекции по онкогинекологии под общей редакцией Давыдова М.И., Кузнецова В.В., под редакцией Нечушкиной В.М. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 260-287

11. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников. // Практическая онкология. 2000. - Т. 2, № 4 - С. 42-44

12. Переводчикова Н.И., Сыркин А.Б. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств. // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2005. - С. 36-56.

13. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика): Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. М., 1999. -С. 138

14. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы //Практическая онкология. 2000. - Т. 2, №4-С. 25-31

15. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии // Практическая онкология: избранные лекции под ред. Тюляндина С.А., Моисеенко В.М. С-Петербург: Центр ТОММ, 2004. - С. 359-368.

16. Урманчеева А.Ф. Нужна ли адьювантная химиотерапия при ранних стадиях рака яичника. // Практическая онкология. 2005. - Т.6, № 1 - С. 5054

17. Шелепова В.М., Порханова Н.В. Соколов А.В. и др. Значение определения Са-125 в диагностике и прогнозировании рецидивов рака яичников // Вестник РОНЦ РАМН. 1997 - №1 - С. 21-25

18. Adelson MD, Wharton JT, Delclos L, et al. Palliative radiotherapy for ovarian cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987. - V. 13. - P. 17.

19. Arcuric, Sorio R., Tognon G. et al. A Phase П study of liposomal doxorubicin in recurrent epithelial ovarian carcinoma. // Tumouri 2004. - V. 90, N6.-P. 556-561.

20. Armstrong D, O'Reilly S. Clinical Guidelines for Managing Topotecan-Related Hematologic Toxicity. // Oncologist. 1998. - V. 3, N 1. - P. 4-10.

21. Baalc J, Schipper NW, Wisse-Brekelmans et al. The prognostic value of morphometrical features and cellular DNA content in cisplatin treated late ovarian cancer patients. // Br J Cancer 1988. - V. 57. - P. 503-508.

22. Bajetta E., Di Leo A., Biganzoli L. et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease. // J Clin Oncol. 1996. - V. 14, N9. - P. 2546-2551

23. Berek JS, Hacker NF, Lagasse LD et al. Survival of patients following secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer. // Obstet Gynecol 1983. - V. 61.-P. 189.

24. Berkenblit A, Seiden MV, Matulonis UA et al. A phase II trial of weekly docetaxel in patients with platinum-resistant epithelial ovarian, primary peritoneal serous cancer, or fallopian tube cancer. // Gynecol Oncol. 2004. - V. 95, N 3. -P. 624-31

25. Bertelsen K. Tumor reduction surgery and long-term survival in advanced ovarian cancer: a DACOVA study. // Gynecol Oncol 1990. - V. 38. - P. 203 209.

26. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA et al. Cisplatin plus gemcitabine in platinum-refractory ovarian or primary peritoneal cancer: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. // Gynecol Oncol. 2006. - V. 103, N 2. - P. 44650.

27. Bristow RE, Lagasse LD, Karlan BY. Secondary surgical cytoreduction for advanced epithelial ovarian cancer. // Cancer 1996. - V. 78. - P. 2049.

28. Brown JV 3rd, Peters WA 3rd, Rettenmaier MA, Karlan BY et al. A phase I trial of a 3-day topotecan Q 21 days for recurrent epithelial cancers of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. // Gynecol Oncol. 2000. - V. 79, N 3. - P. 495-8

29. Brown JV III, Peters WA III, Rettemnaier MA et al. Three-consecutive-day topotecan is an active regimen for recurrent epithelial ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - V. 88, N 2. - P. 136 - 140.

30. Budd GT, Ganapathi R, Wood L et al. Approaches to managing carboplatin-induced thrombocytopenia: focus on the role of amifostine. // Semin Oncol. -1999. V. 26, N 2 (Suppl 7). - P. 41-50.

31. Burger RA, Sill M, Monk BJ et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group (GOG) study. // Proc Am Soc Clin Oncol 2005. -V. 23, N 16s. - Abstr. 5009.

32. Campos SM, Penson RT, Mays AR et al. The clinical utility of liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 2001. - V. 81, N 2. -P. 206-212

33. Carey MS, Dembo AJ, Simm Jg. Fyles AW et al. Testing the wilidity of a prognostic classification in patients with surgically optimal ovarian carcinoma: a 15-year review. // Gynecol Cancer 1993. - V. 3. - P. 24-35.

34. Carriaga MT, Henson DE. The histologic grading of cancer. // Cancer -1995. V. 75.-P. 406 421.

35. Cass I, Kuo DY, Fields AL, Runowicz CD, Goldberg GL. Profound thrombocytopenia in previously treated patients with recurrent ovarian carcinoma receiving topotecan. // Gynecol Oncol. 1998. - V. 69, N 2. - P. 175-8

36. Chevalier A, Colombo N, Fumoleau P et al. Oxaliplatin (OXA) in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) after failure of topotecan (TOPO) and/or liposomal doxorubicin based chemotherapy // J Clin Oncol 2003. - V. 21. -P. 463. Abstr. 1861.

37. Chollet P, Bensmaine MA, Brienza S et al. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. // Ann Oncol -1996.-V. 7.-P. 1065-70.

38. Colombo N, Guthrie D, Chiari S et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1: A randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. // J Natl Cancer Inst 2003. - V. 95. - P. 125-132

39. Cook-DJ; Guyatt-GH; Laupacis-A; Sackett-DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. // Chest. 1992. -V. 102, N 4 (Suppl). - P. 305S-31 IS.

40. Creemers GJ, Bolis G, Gore M et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. // J Clin Oncol 1996. V. 14. - P. 3056-3061.

41. Cruickshank D J, Fullerton W J, Klopper A. The clinical signiticance of preoperative serum CA125 in ovarian cancer. // Br J Obstet Gynaecol 1987. - V. 94. - P. 692 695.

42. DAgostino G, Amant F, Berteloot P et al. Phase II study of gemcitabine in recurrent platinum- and paclitaxel-resisrant ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. -2003. V. 88, N 3. - P. 266-269.

43. DAgostino G, Ferrandina G, Ludovisi M et al. Phase II study of liposomal doxorubicin and gemcitabine in the salvage treatment of ovarian cancer. // Br J. Cancer 2003. - V. 89, N 7. - P. 1180-1184

44. De Wit R, van der Burg ME, van den Gaast A et al. Phase II study of prolonged oral etoposide in patients with ovarian cancer refractory to or relapsing within 12 months after platinum-containing chemotherapy. // Ann Oncol 1994. -V. 5.-P. 656-7.

45. Deng X, H0gdall EV, Hogdall CK et al. The prognostic value of pretherapeutic tetranectin and CA-125 in patients with relapse of ovarian cancer. // Gynecol Oncol. 2000. - V. 79, N 3. - P. 416-9.

46. Díaz-Montes TP, Bristow RE. Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer. // Curr Oncol Rep. 2005. - V. 7, N 6. - P. 451-8.

47. Dieras V, Bougnoux P, Petit T et al. Multicentre phase II study of oxaliplatin as a single-agent in cisplatin/carboplatin 1/2 taxanepretreated ovarian cancer patients. // Ann Oncol 2002. - V. 13. - P. 258-66.

48. Dowdy SC, Metzinger DS, Gebhart JB et al. Salvage whole-abdominal radiation therapy after second-look laparotomy or secondary debulking surgery in patients with ovarian cancer. // Gynecol Oncol. 2005. - V. 96, N 2. - P. 389-94.

49. Du Bois A, Luck HJ, Buser K et al. Extended phase II study of paclitaxel as a 3-h infusion in patients with ovarian cancer previously treated with platinum. // Eur J Cancer 1997. - V. 33. - P. 379-84.

50. Duffull SB, Robinson BA. Clinical pharmacokinetics and dose optimisation of carboplatin. // Clin Pharmacokinet. 1997. - V. 33, N 3. - P. 161-83

51. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-doseversus low-dose and long versus short infusion. // J Clin Oncol 1994. - V. 12. -P. 2654-66.

52. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang H. Secondary cytoreductive for recurrent ovarian cancer. A prospective study. // Cancer 1995. - V. 76. - P. 1606.

53. Faivre S, Kalla S, Cvitkovic E et al. Oxaliplatin and paclitaxel combination in patients with platinum-pretreated ovarian carcinoma: an investigator-originated compassionate-use experience. // Ann Oncol 1999. - V. 10. - P. 1125-8.

54. Faivre S, Le Chevalier T, Monnerat C et al. Phase I-II and pharmacokinetic study of gemcitabine combined with oxaliplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer and ovarian carcinoma. // Ann Oncol 2002. - V. 13. - P. 1479-89.

55. Ferrandina G, Ludovisi M, Dagostino G et al. Phase II study of oxaliplatin (OXA) and docetaxel (DTX) in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. // J Clin Oncol 2004. -V. 22. - Abstr. 5078.

56. Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated. liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. // J Clin Oncol. -2008. V. 26, N 6. - P. 890-6.

57. Folkman J, Watson K, lngber D, Hanahan D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. // Nature 1989. - V. 339. -V. 58-61.

58. Fracasso PM, Blessing JA, Morgan MA et al. Phase II study of oxaliplatin in platinum-resistant and refractory ovarian cancer: a gynecologic group study. // J Clin Oncol 2003. - V. 21. - P. 2856-9.

59. Francis P, Schneider J, Hann L et al. Phase II trial of docetaxel in patients with platinum-refractory advanced ovarian cancer. // J Clin Oncol. 1994. - V. 12, N 11.-P. 2301-8.

60. Friedlander M, Millward MJ, Bell D et al. A Phase II study of gemcitabine in platinum pretreated patients with advanced epithelial ovarian cancer. // Ann. Oncol. 1998. - V. 9, N 12. - P. 1343-1345.

61. Fujiwara K, Suzuki S, Yoden E et al. Local radiation therapy for localized relapsed or refractory ovarian cancer patients with or without symptoms after chemotherapy. // Int J Gynecol Cancer. 2002. - V. 12, N 3. - P. 250-6.

62. Gabizon A, Martin F. Polyethylene glycol-coated (pegylated) liposomal doxorubicin. Rationale for use in solid tumours. // Drugs 1997. - V. 54, Suppl. 4. -P. 15-21

63. Garcia A A, O'Meara A, Bahador A et al. Phase II study of gemcitabine and weekly paclitaxel in recurrent platinum-resistant ovarian cancer. // Gynecoi. Oncol 2004. - V. 93, N 2. - P. 493-498.

64. Gelblum D, Mychalczak B, Almadrones L et al. Palliative benefit of external-beam radiation in the management of platinum refractory epithelial ovarian carcinoma. // Gynecol Oncol. 1998. - V. 69, N 1. - P. 36-41.

65. Gloeckler Ries LA. Ovarian cancer: Survival and treatment differences by age.//Cancer- 1993.-V. 71.-P. 524 529.

66. Goldwasser F, Buthaud X, Gross M et al. Decreased topotecan platelet toxicity with successive topotecan treatment cycles in advanced ovarian cancer patients. // Anticancer Drugs. 1999. - V. 10. - P. 263-265.

67. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. // J Clin Oncol 2001. - V. 19. - P. 3312-22.

68. Gordon AN, Granai CO, Rose PG et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. // J Clin Oncol. 2000. - V. 18, N 17. - P. 3093-100

69. Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J et al. Clinical evidence for topotecan-paclitaxel non—cross-resistance in ovarian cancer. // J Clin Oncol. -2001. V. 19, N 7. - P. 1893-900.

70. Gore ME, Levy V, Rustin G et al. Paclitaxel (Taxol) in relapsed and refractory ovarian cancer: the UK and Eire experience! // Br J Cancer 1995. - V. 72.-P. 1016-9.

71. Gore ME, Preston N, A'Hera RP et al. Platinum-Taxol non-cross resistance in epithelial ovarian cancer. // Br J Cancer 1995. - V. 71. - P. 1308 -10.

72. Greggi S, Salerno MG, D'Agostino G et al. Topotecan and gemcitabine in platinum/paclitaxel-resistant ovarian cancer. // Oncology 2001. - V. 60, N 1. - P. 19-23.

73. Gronlund B, Christensen IJ, Bülow-Lehnsby AL et al. Recurrent epithelial ovarian cancer: validation and improvement of an established prognostic index // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. - V. 123, N 1. - P. 98-106.

74. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecología. Randomised comparison of cisplatin with cyclophosphamide/cisplatin and with cyclophosphamide/doxorabicin/cisplatin in advanced ovarian cancer. // Lancet1987. V. 15, N. 2(8555). - P. 353-9.

75. Hacker NF, Friedlander M. Treatment of recurrent ovarian cancer. // Chang Gung Med J. 2004. - V. 27, N 8,- P. 570-7.

76. Han ES, Monk BJ. What is the risk of bowel perforation associated with bevacizumab therapy in ovarian cancer? // Gynecol Oncol 2007. - V. 105. - P. 3-6.

77. Havrilesky LJ, Alvarez AA, Sayer RA et al.Weekly low-dose carboplatin and paclitaxel in the treatment of recurrent ovarian and peritoneal cancer. // Gynecol Oncol. 2003. - V. 88, N 1. - P. 51-7.

78. Herzog TJ, Powella MA, Radera JS et al. Phase II evaluation of a 3-day infusion of topotecan in patients with recurrent ovarian or primary peritoneal cancer // Gynecol Oncology 2006. - V. 103, N 2. - P. 637-641

79. Hightower RD, Nguyen HN, Averette HE et al. National survey of ovarian carcinoma IV: patterns of care and related survival for older patients. // Cancer -1994.-V. 73.-P. 377 383.

80. Homesley HD, Hall DJ, Martin DA et al. A dose-escalating study of weekly bolus topotecan in previously treated ovarian cancer patients. // Gynecol Oncol. -2001,-V. 83,N2.-P. 394-9.

81. Hoskins PJ, O'Reilly SE, Swenerton KD et al. Ten-year outcome of patients with advanced epithelial ovarian carcinoma treated with cisplatin-based multimodality therapy. // J Clin Oncol 1992. - V. 10. - P. 1561 1568.

82. Hoskins PJ, Swenerton KD. Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer. // J Clin Oncol. 1994. - V. 12, N 1. - P. 60-3.

83. Kaern J, Baekelandt M, Trope CG. A phase II study of weekly paclitaxel in platinum and paclitaxel-resistant ovarian cancer patients. // Eur J Gynaecol Oncol -2002.-V. 23.-P. 383-9.

84. Katsumata N, Tsunematsu R, Tanaka K et al. A phase II trial of docetaxel in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian cancer: a Japanese cooperative study. // Ann Oncol. 2000. - V. 11, N 12. - P. 1531-6.

85. Kavanagh JJ, Kudelka AP, de Leon CG et al. Phase II study of docetaxel in patients with epithelial ovarian carcinoma refractory to platinum. // Clin Cancer Res. 1996. - V. 2, N 5. - P. 837-42.

86. Khoo SK. Battistutta D, Hurst T, Sanderson B. Ward BG Free K. The prognostic value of clinical, pathologic, and biologic parameters in ovarian cancer. // Cancer 1993. - V. 72. - P. 531-537.

87. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. // J Clin Oncol.-1996.-V. 14, N5.-P. 1552-7.

88. Liu J, Matulonis U. Rational use of cytotoxic chemotherapy for recurrent ovarian cancer. // J Natl Compr Cane Netw 2006. - V. 4, N. 9. - P. 947-53.

89. Lorusso D, Naldini A, Testa A et al. Phase II study of pegylared liposomal doxorubicin in heavily pretreated epithelial ovarian cancer patients. May a new treatment schedule improve toxicity profile? // Oncology 2004. - V. 67, N 3-4. -P. 243-249.

90. Lund B, Ryberg M, Petersen PM et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) given as a twice weekly schedule to previously untreatedpatients with non-small cell lung cancer. I I Ann Oncol. 1994. - V. 5, N 9. - P. 852-3.

91. Lund B, Williamson P, van Houwelingen HC, Neijt JP. Comparison of the predictive power of different prognostic indices for overall survival in patients with advanced ovarian carcinoma. // Cancer Res 1990. - V. 50. - P. 4626-4629

92. Maggino T, Gadducci A. Serum markers as prognostic factors in epithelial ovarian cancer: an overview. // Eur J Gynaecol Oncol. 2000. - V. 21, N 1. - P. 64-9.

93. Makar AP. Serum CA125 level allows early identification of non responders during induction chemotherapy. // Gynecol Oncol 1993. - V. 49,- P. 73 79.

94. Malkasian GD, Melton LJ, O'Brien PC, Greene MH. Prognostic significance of histologic classification and grading of epithelial malignancies of the ovary. // Am J Obstet Gynecol 1984. - V. 149. - P. 274-284.

95. Malkasian GD. Decker DG, Webb MJ. Histology of epithelial tumours ofthe owu-y: clinical usefulness and prognostic signiticanoe of histologictclassilication and grading. // Semin Oncol 1975. - V. 2. - P. 191-201.

96. Mano A, Falcao A, Godinho I, Santos J et al. CA-125 AUC as a predictor for epithelial ovarian cancer relapse. // Cancer Biomark. 2008. - V. 4, N 2. - P. 73-81

97. Markman M, Baker M, Hall J, Spitz D. Phase 2 trial of weekly single agent paclitaxel (P) in platinum (PLAT) and paclitaxel-refractory ovarian cancer (OC). // Proc Am Soc Clin Oncol 2000. - V. 19. - P. 396a.

98. Markman M, Blessing JA, Alvarez RD et al. Phase II evaluation of 24-h continuous infusion topotecan in recurrent, potentially platinum-sensitive ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol Oncol. 2000. - V. 77, N l.-P. 112-5.

99. Markman M, Blessing JA, DeGeest K et al. Lack of efficacy of 24-h infusional topotecan in platinum-refractory ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group trial. // Gynecol Oncol. 1999. - V. 75, N 3. - P. 444-6.

100. Markman M, Blessing JA, Moore D et al. Altretamine (hexamethylmelamine) in platinum-resistant and platinum-refractory ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. // Gynecol Oncol 1998. -V. 69.-P. 226-229.

101. Markman M, Hall J, Spitz D, et al. Phase II trial of weekly single-agent paclitaxel in platinum/paclitaxel-refractory ovarian cancer. // J Clin Oncol 2002. -V. 20.-P. 2365-9.

102. Markman M, Webster K, Zanotti K et al. Phase II trial of single-agent gemcitabine in platinum-paclitaxel refractory ovarian cancer. // Gynecol. Oncol -2003. V. 90, 3. - P. 593-596.

103. Markman M, Zanotti K, Webster K et al. Phase 2 trial of single agent docetaxel in platinum and paclitaxel-refractory ovarian cancer, fallopian tube cancer, and primary carcinoma of the peritoneum. // Gynecol Oncol.- 2003. V. 91,N3.-P. 573-6.

104. Markman M. "Recurrence within 6 months of platinum therapy": an adequate definition of "platinum-refractory" ovarian cancer? // Gynecol Oncol. -1998.-Vol. 69, N2.-P. 91-2

105. Marsoni S, Torri V, Valsecchi MG et al. Prognostic factors in advanced epithelial ovarian cancer. // Br J Cancer 1990. -V. 62. - P. 444-450.

106. McGuire WP, Blessing JA, Bookman MA et al. Topotecan has substantial antitumor activity as first-line salvage therapy in platinum-sensitive epithelialovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. // J Clin Oncol 2000. - V. 18.-P. 1062-1067.

107. Mobus V, Pfaff PN, Volm T et al. Long time therapy with topotecan in patients with recurrence of ovarian carcinoma. // Anticancer Res 2001. -V. 21. -P. 3551-3556.

108. Mogensen O, Mogensen B, Jakobsen A. CA 125 in the diagnosis of pelvic masses. //Ear J Cancer Clin Oncol 1989. - V. 25. - P. 1187-1191.

109. Mogensen O. Prognostic value of CA125 in advanced ovarian cancer. // Gynecol Oncol 1992. - V. 44. - P. 207 212.

110. Morikawa Y, Kawai M, Капо T et al. Clinical remission criteria for epithelial carcinoma of the ovary // Gynecol Oncol. 1993. - V. 48, N 3. - P. 3428.

111. Morris R, Munkarah A. Alternate dosing schedules for topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancer.// Oncologist 2002. - V. 7, Suppl. 5. - P. 29-35.

112. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S et al. Phase П study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. // J Clin Oncol. 1997. - V. 15, N 3. -P. 987-93.

113. Mutch DG, Orlando M, Goss T et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. // J Clin Oncol. 2007. - V. 25,19. - P. 2811-8

114. Neijt JP, Ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME et al. Long-term survival in ovarian cancer: mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. // Eur J Cancer 1991. - V. 27. - P. 1367-1372.

115. Nicoletto MO, Falci C, Pianalto D et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin and oxaliplatin in relapsed advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006. - V. 100. - P. 318-23.

116. O'Byrne KJ, Bliss P, Graham JD et al. A phase III study of Doxil/Caelyx versus paclitaxel in platinum-treated, taxane-naïve relapsed ovarian cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol 2002. -V. 21. - P. 203a. Abstract 808

117. Okugawa K, Hirakawa T, Fukushima K et al. Relationship between age, histological type, and size of ovarian tumors.// Int J Gynaecol Obstet. 2001. - V. 74, N1.-P. 45-50.

118. O'Neill CJ, McBride HA, Connolly LE et al. High-grade ovarian serous carcinoma exhibits significantly higher pl6 expression than low-grade serous carcinoma and serous borderline tumour. // Histopathology. 2007. - V. 50, N 6. -P. 773-9

119. O'Reilly S, Donehower RC, Rowinsky EK et al. A phase II trial of topotecan in patients with previously untreated pancreatic cancer. // Anticancer Drugs. -1996,-V. 7,N4.-P. 410-4.

120. Osman N, O'Leary N, Mulcahy E et al. Correlation of serum CA125 with stage, grade and survival of patients with epithelial ovarian cancer at a single centre. // Ir Med J. 2008. - V. 101, N 8. - P. 245-7

121. Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Economopoulos T. Treatment issues in clear cell carcinoma of the ovary: a different entity? // Oncologist. 2006. - V. 11, N 10.-P. 1089-94.

122. Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D et al. Oxaliplatin plus high-dose leucovorin and 5-fluorouracil (FOLFOX 4) in platinumresistant and taxane-pretreated ovarian cancer: a phase II study. // Gynecol Oncol 2004. - V. 95. - P. 165-72.

123. Pfisterer J, Vergote I, Du Bois A, Eisenhauer E. Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. // Int. Gynecol. Cancer -2005. -V. 15, Suppl. 1. P. 36-41

124. Prat A, Parera M, Adamo B et al. Risk of recurrence during follow-up for optimally treated advanced epithelial ovarian cancer (EOC) with a low-level increase of serum CA-125 levels. // Ann Oncol. 2009. - V. 20, N 2. - P. 294-7

125. Raspagliesi F, Zanaboni F, Vecchione F et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) as second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer refractory or resistant to platinum and taxane. // Oncology 2004. -V. 67.-P. 376-81.

126. Recchia F, Saggio G, Amiconi G et al. A multicenter phase II study of pegylated liposomal doxorubicin and oxaliplatin in recurrent ovarian cancer. // Gynecol Oncol. 2007. - V. 106, N 1. - P. 164-9

127. Rodriguez M, Nguyen HN, Averette E et al. National Survey of ovarian carcinoma XII: epithelial ovarian malignancies in women less than or equal to 25 years of age. // Cancer 1994. - V. 73. - P. 1245 1250.

128. Rose PG, Blessing JA, Ball HG, et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol Oncol 2003. - V. 88. - P. 130 -5.

129. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, Homesley HD. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. // J Clin Oncol 1998. - V. 16. -P. 405-10.

130. Rose PG, Gordon NH, Fusco N et al. A phase II and pharmacokinetic study of weekly 72-h topotecan infusion in patients with platinum-resistant andpaclitaxel-resistant ovarian carcinoma. // Gynecol Oncol. 2000. - V. 78, N 2. - P. 228-34

131. Rowinsky EK, Kaufmann SH, Baker SD et al. Sequences of topotecan and cisplatin: phase I, pharmacologic, and in vitro studies to examine sequence dependence. // J Clin Oncol. 1996. - V. 14, N 12. - P. 3074-84

132. Roxburgh P., Sharma R., Brooks A. et al. Experience of weekly dose dense carboplatin and paclitaxel in platinum resistant ovarian cancer. // Annals of Oncology. 2008. - Vol. 19 (Suppl 8). - P. viii211-viii216.

133. Rustin G. Use of CA-125 to Assess Response to New Agents in Ovarian Cancer Trials. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21. - P. 187s-193s

134. Safra JM, Inbar M, En-shem E et al. Weekly topotecan as first-line treatment for recurrent or persistent epithelial ovarian cancer (EOC). // J Clin Oncology. -2005. V 23, N 16S. - Abstr. 5111

135. Safra T, Groshen S, letters S et al. Treatment of patients with ovarian carcinoma with pegylated liposomal doxorubicin: analysis of toxicities and predictors of outcome. // Cancer-2001. V. 91, N 1. - P. 90-100.

136. Scholz HS, Tasdemir H, Hunlich T et al. Multivisceral cytoreductive surgery in FIGO stages IIIC and IV epithelial ovarian cancer: results and 5-year follow-up. //Gynecol Oncol. -2007. V. 106, N3.-P. 591-5.

137. Sedlacek TV, Spyropoulus P, Cifaldi R et al. Whole-abdomen radiation therapy as salvage treatment for epithelial ovarian carcinoma. // Cancer J Sei Am. 1997. - V. 3, N 6. - P. 358-63

138. Segna RA, Dottino P, Mandeli P et al. Secondary cytoreduction for ovarian cancer following cisplatin therapy. // J Clin Oncol 1993. - V. 11. - P. 434.

139. Shapiro JD, Millward MJ, Rischin D et al. Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel. // Gynecol Oncol. 1996. - V. 63, N 1. - P. 89-93

140. Soslow RA. Histologic subtypes of ovarian carcinoma: an overview. // int J Gynecol Pathol. 2008. - V. 27, N 2. - P. 161-74.

141. Soulie P, Bensmaine A, Garrino C et al. Oxaliplatin/cisplatin (L-OHP/CDDP) combination in heavily pretreated ovarian cancer. // Eur J Cancer -1997,-V. 33.-P. 1400-6.

142. Sundar S, Symonds RP, Decatris MP et al. Phase II trial of oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination in epithelial ovarian carcinoma relapsingwithin 2 years of platinum-based therapy. // Gynecol Oncol 2004. - V. 94. - P. 502-8.

143. Swisher EM, Mutch DG, Rader JS et al. Topotecan in platinum- and paclitaxel-resistant ovarian cancer. // Gynecol Oncol. 1997. - V. 66, N 3. - P. 480-6

144. Ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. // J Clin Oncol -1997,-V. 15.-P. 2183-93.

145. Ten Bokkel Huinink W., Lane S.R. Long-term survival in a phase III, randomised study of topotecan versus paclitaxel in advanced epithelial ovarian carcinoma // Annals of Oncology 2004. - V. 15. - P. 100-103

146. Teramukai S, Ochiai K, Tada H, Fukushima M. P1EPOC: a new prognostic index for advanced epithelial ovarian cancer—Japan Multinational Trial Organization OCOl-Ol. // J Clin Oncol. 2007. - V. 25, N. 22. - P. 3302-6.

147. Thigpen T, Brady MF, Omura GA et al. Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. // Cancer 1993. - V. 71 (suppl). - P. 606-614

148. Thirapakawong C, Senapad S, Padungsutt P et al. Phase II study of weekly paclitaxel (Taxol) as a second line chemotherapy in refractory epithelial ovarian cancer (EOC): a multicenter study. // Proc Am Soc Clin oncol 2001. V. 20. - P. 172b.

149. Tinger A, Waldron T, Peluso N et al. Effective palliative radiation therapy in advanced and recurrent ovarian carcinoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. - V. 51, N5.-P. 1256-63

150. Tournigand C, Carola E, Maindrault Goebel F et al. Docetaxel (D) and oxaliplatin (DOCELOX) in advanced ovarian cancer (AOC): preliminary safety results of a phase I-II. // J Clin Oncol 2005. - V. 23. - Abstr. 5104.

151. Trimble EL, Adams JD, Vena D et al. Paclitaxel for platinum refractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103. //J Clin Oncol 1993. -V. 11. - P. 2405-10.

152. Vaage J, Donovan D, Mayhew E et al. Therapy of human ovarian carcinoma xenografts using doxorubicin encapsulated in sterically stabilized liposomes. // Cancer 1993. -V. 72, N 12. - P. 3671-3675

153. Vaccarello L, Rubin SC, Vlamis V et al. Cytoreductive surgery in ovarian carcinoma patients with a documented previously complete surgical response. // Gynecol Oncol 1995.-V. 57.-P. 61.

154. Van Diest PJ, Baak JPA, Brugghe Jet al. Quantitative prognostic features as predictors of long-term survival in patients with advanced ovarian cancer treated with cisplatin. // Int J Gynecol Cancer 1994. - V. 3. - P. 174 180.

155. Van Houwelingen J. C., Ten Bokkel Huinink W. W., Van der Burg M. E. L. et al. Predictability of the survival of patients with advanced ovarian cancer. // J. Clin. Oncol. 1989. -V.l.- P. 769-773.

156. Vergote I, Himmelmann A, Frankendal B et al. Hexamethylmelamine as second-line therapy in platin-resistant ovarian cancer. // Gynecol Oncol 1992. -V. 47.-P. 282-286.

157. Vermorken JB, Gore M, Perren T et al. Multicenter randomized phase II study of oxaliplatin (OXA) or topotecan (TOPO) in platinum-pretreated epithelial ovarian cancer (EOC) patients (pts). // J Clin Oncol 2001. - Abstract 847.

158. Viens P, Petit T, Yovine A et al. Phase II trial of oxaliplatin (OXA) combined with paclitaxel (P) in platinum 1 taxanes sensitive advanced ovarian cancer (AOC) patients: final results meeting abstracts., // J Clin Oncol 2004. -V. 22. - Abstr. 5023.

159. Von Minckwitz G, Bauknecht T, Visseren-Grul CM, Neijt JP. Phase II study of gemcitabine in ovarian cancer. // Ann. Oncol. 1999. -V. 10, N 7. - P. 853-855.

160. Wharton JT, Herson J, Edwards CL, Griffith AB. Single-agent adriamycin followed by combinationhexamethylmelamine-cyclophosphamide for advanced ovarian carcinoma. // Gynecol. Oncol. 1982. - V. 14, N 2. - P. 262-270

161. Winter WE 3rd, Maxwell GL, Tian C et al. Gynecologic Oncology Group Study. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. // J Clin Oncol. 2007. - V. 25, N 24. - P. 3621-7

162. Yancik R, Gloeckler Ries L, Yates IW. Ovarian cancer in the elderly: an analysis of surveillance, epidemiology, and end results program data. // Am J Obstet Gynecol 1986. - V. 154. - P. 639-647.

163. Zhang L, Zhang Y, Huang PY et al. Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-based chemotherapy. // Cancer Chemother Pharmacol. 2008. - V. 61, N1.-P. 33-8.