Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия в комплексном лечении больных пруриго тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Абесадзе, Георгий Анзорович

• Абесадзе, Георгий Анзорович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Абесадзе, Георгий Анзорович

СОДЕРЖАНИЕ

3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе, клинических

проявлениях пруриго

1.2. Фармакотерапия пруриго

1.3. Современные методики физиотерапии в лечении пруриго

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общеклиническое обследование больных пруриго

2.2. Определение индексов дерматологического статуса

2.2.1. Оценка объективных и субъективных симптомов пруриго

2.2.2. Оценка дерматологического индекса качества жизни пациентов

2.3. Гистологическое исследование морфологической структуры тканей

2.4. Исследование иммунного статуса

2.4.1. Изучение клеточного звена иммунитета

2.4.2. Изучение гуморального звена иммунитета

2.5. Биохимическое исследование

2.6. Описание методов терапии

2.7. Статистические методы, использованные в работе для обработки

результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ДО И ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ УЗКОПОЛОСНОЙ СРЕДНЕВОЛНОВОЙ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПРУРИГО

3.1. Сравнительная оценка дерматологического статуса у больных пруриго

под влиянием различных методов терапии

3.2. Динамика индексов зуда после применения различных методов терапии

3.3. Оценка показателей качества жизни пациентов с пруриго под влиянием различных методов лечения

3.4. Влияние узкополосной средневолновой фототерапии на патоморфологическую картину кожи у больных пруриго

3.5. Оценка показателей цитокинового профиля до и после применения узкополосной средневолновой терапии

3.6. Оценка показателей гуморального звена иммунитета до и после применения узкополосной средневолновой терапии

3.7. Влияние узкополосной средневолновой терапии на биохимические

маркеры зуда у больных пруриго

ГЛАВА 4. ТЕРАПЕВРИЧЕСКАЯ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДОВ ФОТОТЕРАПИИ ПРИ ПРУРИГО

4.1. Терапевтическая эффективность узкополосной средневолновой фототерапии у больных пруриго

4.2. Отдаленные результаты применения узкополосной фототерапии у больных пруриго

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(к/

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия в комплексном лечении больных пруриго»

ВВЕДЕНИЕ

Пруриго (почесуха) - хроническое заболевание кожи, относящееся к нейроаллергодерматозам и характеризующееся папулезными, папуловезикулезными, узловатыми высыпаниями, сопровождающимися сильным зудом. Пруриго относится к распространенной кожной патологии, доля которого, в структуре дерматологической заболеваемости составляет до 5% (Кубанова A.A., 2007; Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009; Lee MR, 2005; Lynch PJ., 2011). Основным моментом в значительной степени снижающим качество жизни данной категории больных является зуд. Зуд - общий симптом очень многих хронических дерматозов. Однако, исследование механизмов возникновения зуда, в отличие от боли, не достаточно изучено, что не позволяет до конца понять патогенез патофизиологии возникновения зуда. Недавние исследования позволили выявить посредников и нейронные пути, включенные в передачу зуда, и вполне возможно, именно понимание механизмов развития зуда в обозримом будущем поможет открыть новые методы терапии данной патологии. Открытие посредников и включенных рецепторов в передаче зуда могут служить потенциальными целями развития новых снимающих зуд методов при различных заболеваниях, в том числе и при пруриго (Paus R., Schmelz М., Biro Т., Steinhoff М. 2009).

В зависимости от возрастного периода и особенностей клинической картины заболевания принято выделять детское пруриго (строфулюс) и пруриго взрослых (почесуха простая и почесуха узловатая). Помимо этого различают другие клинические разновидности пруриго, которые представляют самостоятельные дерматозы со специфической этиологией, к ним относятся пруриго беременных, актиническое пруриго, лимфатическое (лейкозное) и лимфогранулематозное пруриго. Наибольшую трудность в плане лечения представляет собой пруриго взрослых, в особенности его узловатая форма.

Пруриго взрослых в значительной степени чаще встречается у женщин среднего и пожилого возраста, нередко отмечается связь с патологией желудочно-кишечного тракта, эндокринная патология, нервно-психические или онкологические заболевания (Иванов O.JL, 2006; Галлямова Ю.А., 2010; Романов Д.В., 2010; Soter NA., 2003). Триггерными факторами при пруриго взрослых могут быть алиментарные факторы в виде чрезмерного употребления в пищу продуктов с высоких индексом аллергенности (мед, шоколад, рыба, алкоголь) (Елькин В. Д., Митрюковский Л. С., 2000; Lee MR, 2005).

В клинической картине пруриго взрослых преобладают полушаровидные папулы или узлы красно-бурого цвета, плотной консистенции, покрытые кровянистой корочкой, величиной от 3 мм до 15мм. Элементы располагаются симметрично, преимущественно на разгибательных поверхностях, не склонны к слиянию и всегда сопровождаются сильным зудом. Для пруриго характерно хроническое, постоянно рецидивирующее течение, что обусловлено множеством факторов, в том числе и недостаточной изученностью этиопатогенеза заболевания, мультифакториальной природой и отсутствием надежных методов терапии.

Исследования последних лет в значительной степени расширили наше понимание природы пруриго, однако эта проблема далека от решения и требует дальнейших научных исследований. В отношении гистологической картины пруриго наиболее характерным является эпидермальная гиперплазия с ортокератозом, центральный паракератоз и нерегулярный акантоз, возможно наличие признаков гранулематозного воспаления и гиперплазия нервных окончаний, на последний симптом указывает ряд исследований, однако данный признак и степень его патогномоничности для пруриго требует дополнительных исследований. Воспалительный инфильтрат при пруриго представлен клетками Меркеля в эпидерме, но главным образом он состоит из лимфоцитов, лаброцитов,

гистиоцитов и иногда включает ацидофильные гранулоциты (Liang Y, Jacobi JA, Marcusson M, 1999; Weedon D., 2002). Изменения, касаемые гиперплазии нервных окончаний показывают, что увеличение разветвлений коррелирует с увеличением синтеза фактора роста нерва (NGF) и со всеми биохимическими медиаторами зуда гистамин, трипсин лейкотриены, простагландины, интерлейкины 2,4,6 (Schmelz M., 2002; Lee MR, Shumack S., 2005; Stante M, Hanna D, Lotti T., 2005). Кроме того, ацидофильные гранулоциты, количество которых увеличено в коже содержат большое количество ацидофильного катионного белка и белка нейротоксина.

На сегодняшний день несомненна роль дисбаланса в иммунной системе, который затрагивает и клеточное звено, и гуморальный иммунитет. Последние исследования показали ведущую роль иммунных нарушений в патогенезе заболевания. Прежде всего изменения выражаются в повышение уровня сывороточного иммуноглобулина Е у большинства пациентов, отмечается дисбаланс в Т- клеточном иммунитете. Отдельные работы были посвящены изучению цитокинового профиля, нарушения в котором достаточно характерны для данного дерматоза. Так отмечается значительное увеличение количества различных медиаторов воспаления и регуляторных цитокинов, содержание которых напрямую коррелирует с выраженностью зуда (Романов Д.В., 2009; Takefumi Ishii, Jiapeng Wang, Wei Zhang, 2009). Безусловно, исследования в этом направлении сохраняют свою актуальность, что в значительной степени повлияло и на выбор тематики данной диссертационной работы.

Таким образом, основными гипотезами патогенеза пруриго на сегодняшний день являются нейрогенная и иммунного дисбаланса, в этой связи разработка методик, в том числе физиотерапевтических влияющих на данные нарушения может в значительной степени способствовать повышению эффективности терапевтических мероприятий при данном дерматозе.

Методы ультрафиолетовой (УФ) терапии в особенности с эмиссией в узкополосном диапазоне на сегодняшний день являются одними из самых эффективных методов терапии большинства распространенных хронических дерматозов. Многочисленные исследования с высокой доказательной базой показали патогенетическую направленность узкополосной ультрафиолетовой терапии при таких заболеваниях кожи как псориаз, атопический дерматит, экзема, красный плоский лишай (Круглова Л.С. 2013; Потекаев H.H., 2013; Saricaoglu Н., 2003; Choi С.Р., 2006; Adam Reich, 2013). Лидирующие позиции узкополосной фототерапии обусловлены корригирующим влиянием на адаптивные и регуляторные системы, что позволяет в ряде случаев воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза и в совокупности с высокой безопасностью метода делает его приоритетным в лечении фоточувствительных иммунозависимых дерматозов.

Не смотря на многолетнюю историю изучения этиопатогенеза данного заболевания, многие вопросы до сих пор остаются недостаточно изученными. В этом аспекте весьма актуальным является изучение клинико-анамнестических, иммунологических данных, а также патоморфологической картины дерматоза с целью выяснения основных предикторов заболевания и углубленного исследования механизмов развития, что может способствовать повышению качества диагностики и эффективности проводимого лечения. В плане терапевтических мероприятий одним из самых перспективных методов является ультрафиолетовая терапия, в частности узкополосная средневолновая с эмиссией на 31 Ihm, высокая эффективность которой была доказана в многочисленных исследованиях при различных, в том числе, зудящих дерматозах. Однако до настоящего исследования узкополосная фототерапия не применялась для лечения больных пруриго, что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Научное обоснование целесообразности применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии у больных пруриго с учетом идентификации статистически значимых причинных факторов и клинико-лабораторных данных.

Задачи исследования

1. На основании клинико-анамнестических данных провести исследование основных триггерных и предрасполагающих факторов у больных пруриго.

2. Исследовать характер девиации показателей клеточного и гуморального звена иммунитета у больных пруриго под влиянием узкополосного средневолнового излучения.

3. В сравнительном аспекте изучить влияние применения узкополосного средневолнового ультрафиолетового излучения на морфофункциональные изменения очагов поражения кожи по данным гистологического исследования.

4. Провести оценку клинической и профилактической эффективности узкополосной фототерапии у больных пруриго по данным динамики индексов дерматологического статуса с учетом результатов непосредственных и отдаленных наблюдений.

Научная новизна

Впервые научно обоснован и применен метод узкополосной фототерапии с длиной волны 311 нм у больных пруриго для нормализации патоморфологических процессов в коже.

Впервые изучена клиническая эффективность и безопасность этого метода при пруриго. Установлено, что узкополосная терапия у больных пруриго вне зависимости от степени тяжести дерматоза, способствует

более быстрому и выраженному купированию клинических симптомов и, что особенно важно зуда, по сравнению с применением УФВ (280-320нм) терапией и медикаментозным лечением, по данным индексов дерматологического статуса.

Впервые при помощи гистологического исследования были изучены патоморфологические изменения в очагах поражения, было выявлено, что отличительной особенностью пруриго является разрастание нервных волокон, которые образуют определенную структурную единицу. На основании гистологического исследования в сравнительном аспекте были прослежены динамические изменения в очагах поражения при лечении с применением УФВ (311 нм) фототерапией.

Впервые в России изучена в динамике и установлена важная роль в патогенезе заболевания дисбаланса в иммунной системе, в большей степени касающегося девиации цитокинового профиля (ИЛ lß, ИЛ 6, ФНОа), что позволяет рассматривать эти цитокины как маркеры патологического процесса. Показана важная роль гиперглобулинемии класса Е в патогенезе заболевания. Доказано десенсибилизирующее действие УФВ (311 нм) фототерапии, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня IgE и медиаторов зуда в периферической крови.

В работе доказано более выраженное, по сравнению с широкополосной и медикаментозной терапией положительное влияние УФВ (31 Ihm) терапии на качество жизни (ДИКЖ) пациентов с пруриго.

Установлена высокая профилактическая эффективность применения узкополосной фототерапии, о чем свидетельствует уменьшение рецидивирования дерматоза в 4 раза.

Научно-практическая значимость работы

Предложен и внедрен в практику новый метод лечения больных пруриго. С помощью клинических и лабораторно-инструментальных исследований установлена высокая терапевтическая эффективность и

безопасность этого метода. Применение в комплексном лечении метода узкополосной фототерапии с длиной волны 311 нм у больных пруриго, позволило получить клиническое выздоровление у 3 (8,82%) пациентов, значительное улучшение - у 16 (47,06%), улучшение - у 14 (41,18%), в отличие от контрольной группы, где значительное улучшение было отмечено лишь у 9 (30%), а улучшение у - 11 (36,66%).

Установлено, что метод УФВ (311нм) фототерапии в лечении больных пруриго является патогенетически обоснованным, т.к. при его применении происходит коррекция показателей цитокинового статуса, гуморального иммунитета и морфофункциональных изменений в коже.

Разработанный метод достаточно прост в осуществлении и может быть рекомендован для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и

физиотерапевтического профиля.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Результаты диссертационной работы используются в работе отделений физиотерапии филиала «Вешняковский», «Центральный» и больницы им. В.Г. Короленко МНПЦ ДК Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в образовательном процессе курсов усовершенствования врачей на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии ИППО ФГБУ ГНЦ «Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными предикторами развития пруриго являются психоэмоциональные стрессы, пищевая и лекарственная аллергия, укусы москитов, которые реализуются на фоне заболеваний желудочно-кишечного тракта и эндокринопатий, при этом ведущая роль в патогенезе

принадлежит изменениям иммунной реактивности.

2. Узкополосная (311нм) фототерапия вызывает коррекцию иммунного дисбаланса у больных пруриго, особенно в отношении провоспалительных цитокинов и сывороточных иммуноглобулинов класса Е, имеющих важное патогенетическое значение при данном дерматозе.

3. У больных пруриго гистологически выявляется: в эпидермисе -акантоз и гиперкератоз, в дерме - лимфогистиоцитарный инфильтрат, набухание эндотелия сосудов и, что особенно характерно, значительное разрастание нервных волокон, образующих своего рода структурную единицу. После комплексного лечения, включающего ультрафиолетовую фототерапию с длиной волны 311 нм нормализуются морфофункциональные изменения в очагах поражения.

4. Использование средневолновой узкополосной фототерапии у больных пруриго вызывает высокий клинический эффект, что сопровождается купирование клинической симптоматики, улучшением качества жизни пациентов, снижением рецидивирования заболевания.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы исследования доложены и обсуждены на:

- III Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2013);

- VII Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013);

- XXXI Научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения: иммунозависимые дерматозы» (Москва, 2014). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ «Государственный научный центр Российской Федерации Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.

Бурназяна» ФМБА России и сотрудников Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы 28 октября 2013г.

Личный вклад автора

Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой тематике, определены цель и задачи работы, сделан выбор методологии исследования. Выполнено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных пруриго, разработаны индивидуальные исследовательские карты, собрана базовая платформа данных. Самостоятельно проведены больным пруриго процедуры ультрафиолетовой фототерапии. Проведена статистическая и описательная обработка данных клинических методов обследования и специальных методов исследования. Проведен анализ результатов работы, по которым опубликованы статьи, тезисы и написана диссертация с формулировкой основных выводов, вытекающих из проделанной работы. Предложены практические рекомендации.

Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 12 печатных работах, 4 из которых опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 22 рисунками. Список литературы включает 182 источников (33 отечественных и 149 зарубежных).

/

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе, клинических

проявлениях пруриго

Пруриго (почесуха) относится к хроническим заболеваниям кожи с неизвестной этиологией и характерными узловатыми зудящими элементами. Данный дерматозов является достаточно сложным как в отношении терапевтических мероприятий, так и отношении значительного отрицательного влияния на качество жизни пациентов. Несмотря на многочисленные исследования механизмы развития пруриго до сих пор во многом остаются неизвестными. Обзор современной литературы показал значительное количество публикаций посвященных изучению фактора роста нервных окончаний как одного из основных механизмов вовлеченных в патогенез пруриго. Имеются сведения о связи с геном пептида кальцитонина и вещества Р immunoreactive нервных окончаний, которые заметно увеличены при пруриго по сравнению с нормальной кожей. Эти нейропептиды могут быть ответственны за развитие воспаления и зуда при пруриго. Основные методы лечения включают местные и системные глюкокортикоиды, аналоги витамина D3, и капсацин. Имеются сведения об успешном применении таких системных иммуносупрессивных препаратов как циклоспорин и талидомид.

Первым описал клиническую картину пруриго Гайд как характерные узелки, развивающиеся преимущественно на разгибающихся поверхностях нижних конечностей у женщин средних лет (Hyde JN.,1909). В дальнейшем аналогичные высыпания были описаны у детей и лиц мужского пола (Schelnitz LS, 1990). По клинической картине пруриго разделяют на атопическое и неатопическое (Tanaka МД995). Для атопического пруриго более характерно начало в детском возрасте и причинная связь с пищевой аллергией и неблагополучной экологической обстановкой в промышленно развитых городах.

На сегодняшний день распространенность пруриго составляет до 4% в структуре дерматологических заболеваний и регистрируется во всех возрастных группах и обоих полах, хотя это является наиболее частым у женщин старшего возраста (Soter NA., 2003; Bernhard JD., 1995; Lee MR, 2005; Lotti T, 2008).

Первичным элементом при пруриго является узелок (pruritic), который образуется за счет гиперкератоза и в размерах может варьировать от нескольких миллиметров до 2 см в диаметре. Поражение характеризуется симметричностью с преимущественным поражением разгибающих поверхностей конечностей, при этом лицо и ладони редко затрагиваются, хотя процесс может локализоваться на любой части тела (Payne R, 1985).

Для элементов характерно линейное расположение, очаги яркой окраски с корочкой на поверхности и множественными экскориациями, которые оставляют после разрешения гиперпигментацию. Кожа между очагами обычно нормальная, но может быть ксероз (xerotic) или лихенизация (lichenified) (Payne R., 1994). Обычно считается, что безотносительно начальной причины хроническое воспаление в коже является ответной реакцией, которая возникает и усиливается в результате повреждения и зуда - подобно циклу зуд/повреждение/зуд, которое может отмечаться и на здоровой коже в непосредственной близи с очагами пруриго. Повторная травма (вызванная инородным телом, основной болезнью, или самоповреждением - экскориации) приводит к узловатой лихенизации и гиперкератозу.

Этиология пруриго до сих пор остается неизвестной. Есть определенные сомнения по поводу того, что является ли пруриго первичной кожной болезнью или это патологическая реакция, вторичная к зуду, вызванному различными причинами. Было выявлено множество факторов, влияющих на развитие пруриго: укусы насекомого, венозный застой, фолликулярная экзема, психосоматическая патология, гипертиреоз,

железодефицитная анемия, полицитемия, лимфома, лейкемия, хроническая почечная недостаточность, энтеропатия (целиакия), злокачественные новообразования желудка, желчекаменная болезнь, дефицит

антитрипсина, инфекционные заболевания, ВИЧ, гепатиты В и С (McKenzie AW, 1976; Rien BE, 1982; Suarez С, 1984; Kahana M, 1985; Fina L, 1991; Heng MC, 1991; Payne R. 1994; Mattila JO, 1996; Funaki N, 1996; . Neri S, 1998; Accioly-Filho JW, 2000; Alfadley A, 2003; Soter NA., 2003; Loffeld A, 2004).

По данным Lotti T, Buggiani G, and Prignano F (2008) наиболее часто пруриго развивается при печеночная или почечная дисфункции, на месте инфицированных травм, при глистной инвазии, различных иммунодефицитных состояниях (ВИЧ/иммунная недостаточность), при наличие личного или семейного отягощенного анамнеза по атопии, при целиакия, аутоиммунных нарушениях, расстройствах психики.

Таким образом, механизм развития пруриго очень часто связывают с уже имеющейся соматической патологией, однако до конца не ясно какова именно эта связь. Имеются сообщения о причинной связи с психосоматическими расстройствами, депрессией, которые могут выступать и как триггеры, или развиваться вторично к кожным высыпаниям (Payne R., 1994; Lynch PJ. 2011).

Вторичный гиперпаратиреоидизм, повышенный уровень кальция, магния и фосфатов могут приводить к микроосаждению их солей в коже и быть причиной уремического зуда (Blachley JD, 1985; Massry SG,1986). Повышенное количество алюминия и вызываемая их токсическая реакция также может быть причиной пруриго у пациентов, получающих гемодиализ (Brown MA, 1992). Так были описаны случаи улучшения клинической картины пруриго у пациентов на гемодиализе после устранения избытка алюминия.

В тоже время есть сообщения о связи пруриго с умеренно дифференцированной желудочно-кишечной аденокарциномой . По данным

Funaki N (1996) фактор роста опухоли приводит к эозинофилии, что в свою очередь стимулирует кератиноциты и способствует развитию пруриго, которое довольно часто наблюдается при карциноме желудочно-кишечного тракта.

Neri S, и соавторы (1998) полагают, что развитие пруриго обусловлено внепеченочными проявлениями гепатит С, что может быть связано с диссеминацией иммунных комплексов, которые могут депонироваться в коже.

Обсуждается роль некоторых механизмов участия ВИЧ в развитии пруриго, при этом доказано, что поражение вирусной инфекцией периферических нервов может стимулировать развитие зуда (Cockerell С J. 1991). Что было продемонстрированно в исследованиях, которые показали, что вирусная инфекция нервов может вызвать повышение выработки субстанции вещества Р и провоцировать зуд (Marx JL. 1979).

Пруриго при ВИЧ инфекции может быть следствием измененной иммунологической реактивности кожи. Инфекция с ВИЧ связана с дисбалансом CD4: CD8 и это может приводить к дефекту эндогенных белков.

Кроме того, было продемонстрировано, что имеется уменьшение количества клеток Langerhans, а их функция страдает, что тоже приводит к дефекту взаимодействия с антигенами и их представления (Cockerell CJ. 1991).

Наконец, при ВИЧ-инфекции отмечается поликлональная активация B-клеток, а образование иммунных комплексов может рассматриваться как одна из причин развития пруриго (Matthews S, 1998).

Гистологически пруриго характеризуется выраженным гиперкератозом, часто отмечается центральный паракератоз и неравномерный акантоз, и могут иметься признаки pseudoepitheliomatous. Характерные неврологические находки включают гипертрофию и увеличение кожных нервов (Weedon D., 2005).

При пруриго наблюдается значительное увеличение уровня кальцитонина, связанного с геном пептида, субстанции Р, иммунореактивных нервных окончаний (Vaalasti А, 1989; Abadía Molina F, 1992; Liang Y, 2000). Нейропептиды могут быть триггерными факторами при возникновении воспаления и зуда при пруриго.

Повышенное содержание субстанции Р стимулирует выраженную адгезию межклеточной молекулы адгезии 1, что приводит активации лаброцитов, вырабатывающих простагландин D2 и лейкотриен В (Foreman JC, 1983; Ansel J, 1993, 1997; Furutani К, 1999; Lindsey KQ, 2000). Активированные кератиноциты угнетают экспрессию интерлейкин 1 (Brown J, 1990; Song IS, 2000). Вазодилятация сосудов приводит к кровоизлинию в кожу (Weidner С, 2000). Увеличивается хемотаксис и количество фибробластов (Tanaka Т, 1998; Katayama I, 1997). Кальцитонин связанный с пептидным геномтакже вызывает вазодилятацию и проводит к кровоизлиянию. Происходит повышенная выработка интерлейкин 8 в кожных капиллярных эндотелиальных клетках (Ansel JC, 1997; Weidner С, 2000).

При пруриго в эпидермальных узелках отмечается увеличение числа клеток Меркеля, которые являются компонентами neurocutaneous (Nahass G, 1994).

Кожный воспалительный инфильтрат при пруриго включает лимфоциты, лаброциты, гистиоциты и иногда ацидофильные гранулоциты (Weedon D. 2002). Количество лаброцитов в очагах значительно повышено, кроме того они имеют характерные морфологические изменения такие как увеличенный размер клеточного тела и древовидная форма (Liang Y, 1998; Perez GL, 1993; Liang Y, 1999). У измененных лаброцитов при пруриго отмечается также богатая цитоплазма с сокращенным числом гранул внутри, предлагается то, что содержимое гранул выходит в окружающие ткани (Liang Y, 1998). Лаброциты, синтезируют NGF фактор, который в

большом количестве определяется в непосредственной близости от нервов (Levi-Montalcini R, 1996; Kurosawa М, 1999).

Фактор роста нервных окончаний непосредственно вовлечен в развитие патологического процесса при пруриго (Johansson О, 2002).

Действие фактора роста нервных окончаний нерва в основном касается роста периферических нервных окончаний (Levi-Montalcini R, 1968; Lee К F, 1992). Также отмечается повышенный хемотаксис нейронов (Gundersen RW, 1979). При этом отмечается выраженная дисрегуляция выработки субстанции Р и кальцитонина связанного с геном пептида в нейронах (Donnerer J, 1993; Rossi R, 1998).

Увеличивается число лаброцитов, что способствует миелоидному росту клетки - предшественника и вызывает быстрое увеличение и дифференцирование В лимфоцитов (Aloe L, 1977; Matsuda Н, 1988; Otten U, 1989).

В базофилах происходит стимуляция выработки и секреции гистамина и других медиаторов (Bischoff SC, 1992; Matsuda Н, 1998). Отмечается хемотаксис меланоцитов (Yaar М, 1991).

Исследования Johansson О, Liang Y, Emtestam L. (2002) продемонстрировали, что уровень NGF настолько повышен, что может приводить к гиперплазии нервных окончаний в коже. NGFr состоит из двух компонентов: trk рецептор высокоспецифический и р75 рецептор низкоспецифический. Повышенное количество обоих компонентов отмечается в периневральных клетках, Швановских клетках гиперплазированных нервных окончаний в очагах пруриго. Это может приводить к увеличенной экспрессии NGF и следовательно нервный гиперплазии (Liang Y, 1996, 1999).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абесадзе, Георгий Анзорович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В.П., Козловская В.В. Фототерапия в дерматологии. Журнал «Медицинские новости» №14, 2007.

2. Акимов В. Г. Биологические эффекты ультрафиолетового облучения кожи // Вест, дерматол. и венерол.-2008.-№3.-С. 81-85.

3. Анофриева Н.В. Применение сочетанной ультрафиолетовой фототерапии у больных экземой: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М.,2011. -С. 5-24.

4. Артур Р., Шелли У. Периферический механизм возникновения зуда у человека. // Нервные механизмы боли и зуда / Ред.: П.К. Анохин. - М. Иностран. лит-ра., 1962 - С. 118 -134.

5. Беренбейн Б. А., Студницин А. А. Дифференциальная диагностика кожных болезней. М.: Медицина, 1989. 672 с.

6. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. - М., 1999.-390с.

7. Владимиров В.В. Роль классификации фототипов кожи при выборе рациональной фототерапии// Вестн дерматол и венерол. - 2009. - № 4. - С. 65-67.

8. Владимиров В.В. Светотерапия в лечении кожных болезней // Les nouvelles esthetiques (русское издание). - 2003. - №2. - С. 90-96.

9. Галлямова Ю.А. Пруриго: современный взгляд на этиологию, диагностику и лечение. Лечащий врач.-М.-2010.-№6.-С.23-24.

10. Довжанский С.И., Оржешковский В.В. Физиотерапия кожных заболеваний. Изд-во Сарат. Ун-та, 1986. - 200с.

11. Елькин В. Д., Митрюковский Л. С. Избранная дерматология. Редкие дерматозы и дерматологические синдромы. Справочник по диагностике и лечению дератозов. Пермь, 2000. 699 с.

12. Здоровая кожа: Пособие для врачей / Под общ.ред. А. Н. Разумова. М.: МВД, 2007. 60 с.

13. Иванов О. Л. Кожные и венерические болезни. М., 2006.-С. 191-192.

14. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под. ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2007. 300 с.

15. Кожные и венерические болезни: справочник / Под ред. О. Л. Иванова. М.: Медицина, 1997. 352 с.

16. Кольман Я., Грем К.-Г. 3-е изд. М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 469 с.

17. Крамер Г. Математические методы статистики //М.: Мир, 1975.-55

с.

18. Круглова Л.С. Физиотерапия кожных болезней. М., 2007.- С. 142145.

19. Круглова Л.С. Электромагнитные поля оптического диапазона в восстановительной коррекции функциональных систем организма при атопическом дерматите: Автореф. дисс. докт. мед. наук.-М.,2009. - С. 5-24.

20. Люльман X. Наглядная фармакология. М.: Мир, 2008. 383 с.

21. Марзеева Г.И., Кирсанова М.М. Заболевания кожи. Справочник по физиотерапии. - М.: Медицина, 1992.-С.434-445.;

22. Москвин С.В., Буйлин В.А. Основы лазерной терапии.-Тверь: Издательство «Триада», 2006. - 256 с.

23. Олисова О. Ю., Богадельникова А. Г., Микрюков А. В. и др. УФБ-излучение узкого спектра 311нм в лечении кожных заболеваний // Кожные и венерические болезни. - 2007. - №4. - С. 38-42.

24. Пономаренко Г. Н. Физические методы лечения: Справочник. СПб.,-2002. - 493с

25. Романов Д.В. (перевод) R.Paus, M.Schmelz, T.Biro, M.Steinhoff. Новые направления исследований зуда.// Псих, расстройства в общей медицине №2 - 2009.

26. Романов Д.В. Кожный зуд как психосоматическая проблема. // Consilium Medicum. Псих, расстройства в общей медицине №4 - 2010.

27. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С. (ред.) Клиническая дерматовенерология . // М.: Геотар-Медиа, 2009.- Т. II. С. 117-120.

28. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Под. ред. Н. Г. Короткого. Тверь: «Губернская медицина», 2001. 528 с.

29. Сосин И. Н., Буявых А.Г. Физиотерапия кожных и венерических болезней. - Симферополь, 2001. - 333 с.

30. Улащик В. С., Лукомский И. В. Общая физиотерапия: Учебник. -Минск,2003. - С. 75-393.

31. Ушаков А.А. Руководство по практической физиотерапии. -М., 1996. -244 с.

32. Юдина М.М. Клинико-нейрофизиологическое обоснование центральных механизмов зуда у больных атопическим дерматитом на основе исследования вызванных потенциалов головного мозга: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М., 2011. - С. 5-27.

33. Ясногородский В.Г. Справочник по физиотерапии. - М.: Медицина, 1992. - 511 с.

34. Abadia Molina F, Burrows NP, Jones RR, Terenghi G, Polak JM. Increased sensory neuropeptides in nodular prurigo: a quantitative immunohistochemical analysis. Br. J. Dermatol. 1992; 127: 344-51.

35. Accioly-Filho JW, Nogueira A, Ramos-e-Silva M. Prurigo nodularis of Hyde: an update. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2000; 14: 75-82.

36. Alfadley A, Al-Hawsawi K, Thestrup-Pedersen K, Al-Aboud K. Treatment of prurigo nodularis with thalidomide: a case report and review of the literature. Int. J. Dermatol. 2003; 42: 372-5.

37. Aloe L, Levi-Montalcini R. Mast cell increase in tissues of neonatal rats injected with the nerve growth factor. Brain Res. 1977; 133: 358-66.

38. Anbar Т., Westerhof W., Abdel-Rahman A. et al. Efficacy of UVA and В radiation in patients with skin diseases // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2006. - Vol. 22, N3.-P. 136-157.

39. Ansel J, Brown J, Payan D, Brown M. Substance P selectively activates TNF-alpha gene expression in murine mast cells. J. Immunol. 1993; 150: 1-8.

40. Ansel JC, Armstrong CA, Song IS, Quinlan KL, Olerud JE, Caughman SW, Bunnett NW. Interactions of the skin and nervous system. J. Invest. Dermatol. 1997; 2: 23-6.

41. Ashimav Deb Sharma. Oral Ketotifen and Topical Antibiotic Therapy in the Management of Pruritus in Prurigo Nodularis: A Randomized, Controlled, Single-Blind, Parallel Study. Indian J Dermatol. 2013 Sep-Oct; 58(5): 355-359.

42. Ashoff R, Wozel G. Topical tacrolimus for the treatment of lichen simlex chronicus. J Dermatolog Treat 2007:18: 115-117.

43. Bakardzhiev I, Pehlivanov G, Gencheva M. Prurigo nodularis Hyde: topical treatment with capsaicin and bella donna - a case report (Abstract). J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003; 17: 47-8.

44. Bernhard JD. Pruritus. Lancet 1995: 345: 1584.

45. Bernstein JE, Grinzi RA. Butorphanol-induced pruritus antagonized by naloxone (Letter). J. Am. Acad. Dermatol. 1981; 5: 227-8.

46. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, Dahl MV, Millikan LE. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. J. Am. Acad. Dermatol. 1989;21:265-70.

47. Bernstein JE, Parish LC, Rapaport M, Rosenbaum MM, Roenigk HH. Effects of topically applied capsaicin on moderate and severe psoriasis vulgaris. J. Am. Acad. Dermatol. 1986; 15: 504-7.

48. Berth-Jones J, Smith SG, Graham-Brown RAC. Nodular prurigo responds to cyclosporin. Br. J. Dermatol. 1995; 132: 795-9.

49. Bischoff SC, Dahinden CA. Effect of nerve growth factor on the release of inflammatory mediators by mature human basophils. Blood 1992; 79: 2662-9.

50. Blachley JD, Blankenship M, Menter A, Parker T, Knochel JP. Uremic pruritus: skin divalent ion content and response to ultraviolet therapy. Am. J. Kidney Dis. 1985; 5: 237^1.

51. Bollag W. New retinoids with potential use in humans. In: Saurat J-H (ed.). Retinoids: New Trends in Research and Therapy. Basel: Karger, 1985; 27488.

52. Boss M, Burton JL. Lack of effect of the antihistamine drug clemastine on the potentiation of itch by prostaglandin El. Arch. Dermatol. 1981; 117: 208-9.

53. Brockow T., Schiener R., Franke A. et al. A pragmatic randomized controlled trial on the effectiveness of low concentrated saline spa water baths followed by ultraviolet B (UVB) compared to UVB only in moderate to severe psoriasis // J. EADV. -2007.-Vol. 21, N 8. - P. 1027-1037.

54. Brown J, Perry P, Hefeneider S, Ansel J. Neuropeptide modulation of keratinocyte production. In: Oppenheim JJ, Powanda MC, Kluger MJ, Dinarello CA (eds). Molecular and Cellular Biology of Cytokines. New York: Wiley-Liss, 1990; 451-6.

55. Brown MA, George CRP, Dinstan CR, Kalowski S, Corrigan AB. Prurigo nodularis and aluminium overload in maintenance haemodialysis (Letter). Lancet 1992; 340:48.

56. Brzoska T, Kalden DH, Fastrich M, Moller M, Schioth HB, Wikberg JES, Luger TA. Two new alpha-melanocyte stimulating hormone analogues (MS05 and MS09) are potent immunomodulators in vivo and in vitro (Abstract). J. Invest. Dermatol. 1999; 113:482.

57. Cappugi P, Tsampau D, Lotti T. Substance P provokes cutaneous erythema and oedema through a histamine-independent pathway. Int. J. Dermatol. 1992;31:206-9.

58. Chan LS, Robinson N, Xu L. Expression of interleukin-4 in the epidermis of transgenic mice results in pruritic inflammatory skin disease: an experimental animal model to study atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2001; 117: 977-83.

59. Chanisada Tuchinda , Henry W. Lim , Faith M. Strickland , Esther A. Guzman , Henry K. Wong. Comparison of broadband UVB, narrowband UVB, broadband UVA and UVA1 on activation of apoptotic pathways in human peripheral blood mononuclear cells // Photodermatology, Photoimmunology, Photomedicine. - 2007. - Vol. 23. - Issue 1. - P. 2-9.

60. Cockerell CJ. Non-infectious inflammatory skin diseases in HIV-infected individuals. Dermatol. Clin. 1991; 9: 531-41.

61. Crouch RB, Foley PA, Ng JCH, Baker CS. Thalidomide experience of a major teaching hospital. Australas. J. Dermatol. 2002; 43: 278-84.

62. Crouch RE, Foley PA, Ng JCH, Baker CS. Thalidomide experience of a major teaching hospital. Australas. J. Dermatol. 2002; 43: 278-84.

63. Darsow U, Scharein E, Bromm B, Ring J. Skin testing of the pruritogenic activity of histamine and cytokines (interleukin-2 and tumour necrosis factor-alpha) at the dermal-epidermal junction. Br. J. Dermatol. 1997; 137: 415-17.

64. Donnerer J, Schuligoi R, Stein C, Amann R. Upregulation, release and axonal transport of substance P and calcitonin gene-related peptide in adjuvant inflammation and regulatory function of nerve growth factor. Regul. Pept. 1993; 46:150^1.

65. Elmariah Sarina B., Lerner Ethan A. Topical Therapies for Pruritus. Semin Cutan Med Surg. 2011 June; 30(2): 118-126.

66. Ferrandiz C, Carrascosa JM, Just M, Bielsa I, Ribera M. Sequential combined therapy with thalidomide and narrowband (TL01) UVB in the treatment of prurigo nodularis. Dermatology 1997; 195: 359-61.

67. Ferrandiz C, Carrascosa JM, Just M, Bielsa I, Ribera M. Sequential combined therapy with thalidomide and narrowband (TL01) UVB in the treatment of prurigo nodularis. Dermatology 1997; 195: 359-61.

68. Fina L, Grimalt R, Berti E, Caputo R. Nodular prurigo associated with Hodgkin's disease. Dermatologica 1991;182:243-6.

69. Fjellner B, Hagermark O. Potentiation of histamine-induced itch and flare response in human skin by the enkephalin analogue FK 33-824, beta-endorphin, and morphine. Arch. Dermatol. Res. 1982; 274: 29-37.

70. Foreman JC, Jordan CC. Histamine release and vascular changes induced by neuropeptides. Agents Actions 1983; 13: 105-16.

71. Fox AJ. Mechanisms and modulation of capsaicin activity on airway afferent nerves. Pulm. Pharmacol. 1995; 8: 207-15.

72. Funaki N, Ohno T, Dekio S, Jidoi J, Nakagawa C, Kin S, Tamura K. Prurigo nodularis associated with advanced gastric cancer: report of a case. J. Dermatol. 1996; 23: 703-7.

73. Furutani K, Koro O, Hide M, Yamamoto S. Substance P- and antigen-induced release of leukotriene B4, prostaglandin D2 and histamine from pig skin by different mechanisms in vitro. Arch. Dermatol. Res. 1999; 291: 466-73.

74. Gaspari AA, Lotze MT, Rosenberg SA, Stern JB, Katz SI. Dermatologie changes associated with interleukin 2 administration. JAMA 1987; 258: 1624-9.

75. Gonzalez JP, Brogden RN. A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. Drugs 1988; 35: 192-213.

76. Graham GF. Cryosurgery in treatment of acne and specific cutaneous hyperplasia. In: Zacarian SA (ed.). Cryosurgical Advances in Dermatology and Tumors of the Head and Neck. Springfield, IL: Charles C Thomas Publisher, 1977; 74-97.

77. Grundmann S, Ständer S. Chronic Pruritus: Clinics and Treatment. Ann Dermatol. 2011 February; 23(1): 1-11.

78. Gundersen RW, Barrett JN. Neuronal Chemotaxis: chick dorsal root axons turn towards high concentrations of nerve growth factor. Science 1979; 206: 107980.

79. Hägermark O, Strandberg K. Pruritogenic activity of prostaglandin E2. Acta Derm. Venereol. 1977; 57: 37-43.

80. Hann SK, Cho MY, Park YK. UV treatment of generalized prurigo nodularis. Int. J. Dermatol. 1990; 29: 436-7.

81. Hearn R., Dawe R., Kerr A. UVB 311nm phototherapy and photochemotherapy: a research based review // Br. J. Dermatol.-2006.-Vol. 155, N4. - P. 866-867.

82. Heng MC, Allen SG, Kim A, Lieberman J. Alpha-1 antitrypsin deficiency in a patient with widespread prurigo nodularis. Australas. J. Dermatol. 1991; 32: 151-7.

83. Hirschel-Scholz S, Salomon D, Merot Y, Saurat JH. Anetodermic prurigo nodularis (with Pautrier's neuroma) responsive to arotinoid acid. J. Am. Acad. Dermatol. 1991;25:437-42.

84. Hong Liang Tey, Joanna Wallengren, Gil Yosipovitch. Psychosomatic factors in pruritus Clin Dermatol. Clin Dermatol. 2013 Jan-Feb; 31(1): 31—40.

85. Hyde JN. Prurigo nodularis. In: Hyde JN, Montgomery FH (eds). A Practical Treatise on Diseases of the Skin for the Use of Students and Practitioners. Philadelphia, PA: Lea and Febiger, 1909; 174-5.

86. Ishihara M, Endo R, Rivera MR, Mihara M. Bird's eye view observations of the subepidermal nerve network of normal guinea pig skin. Arch. Dermatol. Res. 2002; 294: 281-5.

87. Jansco N, Jansco-Gabor A, Szolcsanyi J. Direct evidence for neurogenic inflammation and its prevention by denervation and by pretreatment with capsaicin. Br. J. Pharmacol. 1967; 31: 138-51.

88. Johansson O, Liang Y, Emtestam L. Increased nerve growth factor- and tyrosine kinase A-like immunoreactivities in prurigo nodularis skin - an exploration of the cause of neurohyperplasia. Arch. Dermatol. Res. 2002; 293: 614- 19.

89. Johansson O, Liang Y, Heilborn J, Marcusson J. Langerhans cells in prurigo nodularis investigated by HLA-DR and S-100 immunofluorescence double staining. J. Dermatol. Sci. 1998; 17: 24-32.

90. Johansson O, Liang Y, Marcusson JA, Reimert CM. Eosinophil cationic protein- and eosinophil-derived neurotoxin/eosinophil protein X-immunoreactive eosinophils in prurigo nodularis. Arch. Dermatol. Res. 2000; 292: 371-8.

91. Johnke H, Zachariae H. Thalidomide treatment of prurigo nodularis. Ugeskr. Laeger 1993; 155: 3028-30 (In Danish with English abstract).

92. Kahana M, Trau H, Dolev Schewach-Millet M, Gilon E. Perforating folliculitis in association with primary sclerosing cholangitis. Am. J. Dermatopathol. 1985; 7: 271-6.

93. Katayama I, Miyazaki Y, Nishioka K. Topical vitamin D3 (tacalcitol) for steroid-resistant prurigo. Br. J. Dermatol. 1996; 135: 237-40.

94. Katayama I, Nishioka K. Substance P augments fibrogenic cytokine-induced fibroblast proliferation. J. Dermatol. Sci. 1997; 15: 201-6.

95. Kenneth R. Cohen, Jerry Frank, Rebecca L. Salbu, Igor Israel. Pruritus in the Elderly: Clinical Approaches to the Improvement of Quality of Life.P T. 2012 April; 37(4): 227-232, 236-239.

96. Kurosawa M, Inamura H, Amano H, Kanbe N, Nagata H, Nagai H, Furukawa S, Miyachi Y. Nerve growth factor release with mast-cell-derived mediators in a patient with systemic mastocytosis after middle-wave ultraviolet irradiation. Allergy 1999;54: 994-8.

97. Lakshmi C, Srinivas C. R, Pillai S B., Shanthakumari S. Parthenium dermatitis manifesting clinically as polymorphic light eruption and prurigo nodularis- like lesions with vasculitis-like picture on histopathology. Indian Dermatol Online J. 2011 Jul-Dec; 2(2): 97-100.

98. Lee K-F, Li E, Huber LJ, Landis SC, Sharpe AH, Chao MV, Jaenisch R. Targeted mutation of the gene encoding the low affinity NGF receptor p75 leads to deficits in the peripheral sensory nervous system. Cell 1992; 69: 737-49.

99. Lee MR, Shumack S. Prurigo nodularis: a review. Australas J Dermatol. 2005 Nov;46(4):211-218.

100. Levi-Montalcini R, Angeletti PU. Nerve growth factor. Physiol. Rev. 1968; 48: 534-69.

101. Levi-Montalcini R, Skaper SD, Dal Toso R, Petrelli L, Leon A. Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine. Trends Neurosci. 1996; 19: 514— 20.

102. Liang Y, Emtestam L, Johansson O. Endothelial cells express an alpha-melanocyte stimulating hormone-like immunoreactivity in prurigo nodularis. Br. J. Dermatol. 2001; 144: 1278-80.

103. Liang Y, Heilborn JD, Marcusson JA, Johansson O. Increased NGFr immunoreactive, dermal nerve fibers in prurigo nodularis. Eur. J. Dermatol. 1996; 6: 563-7.

104. Liang Y, Jacobi HH, Reimert CM, Haak-Frendscho M, Marcusson JA, Johansson O. CGRP-immunoreactive nerves in prurigo nodularis - an exploration of neurogenic inflammation. J. Cutan. Pathol. 2000; 27: 359-66.

105. Liang Y, Jacobi JA, Marcusson M, Haak-Frendscho M, Johansson O. Dendritic mast cells in prurigo nodularis skin. Eur. J. Dermatol. 1999; 9: 297-9.

106. Liang Y, Marcusson JA, Jacobi HH, Haak-Frendscho M, Johansson O. Histamine-containing mast cells and their relationship to NGFr-immunoreactive nerves in prurigo nodularis: a reappraisal. J. Cutan. Pathol 1998; 25: 189-98.

107. Liang Y, Marcusson JA, Johansson O. Light and electron microscopic immunohistochemical observations of p75 nerve growth factor receptor-immunoreactive dermal nerves in prurigo nodularis. Arch. Dermatol. Res. 1999; 291: 14-21.

108. Lindsey KQ, Caughman SW, Olerud JE, Bunnett NW, Armstrong CA, Ansel JC. Neural regulation of endothelial cell-mediated inflammation. J. Invest. Dermatol. 2000; 5: 74-8.

109. Loffeld A, Tan C. Prurigo nodularis in an HIV positive patient (Abstract). J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50: 107.

110. Lotti T, Buggiani G, and Prignano, F. Prurigo nodularis and lichen simplex chronicus. Dermatologie Therapy. 2008. Vol. 21; 42-46

111. Lynch PJ. In Red Papules and Nodules, in Edwards L and Lynch PJ. Genital Dermatology Atlas, 2nd ed. 2011. Wolters Klewer/Lippincott, Williams, and Wilkins. Philadelphia. 89.

112. Martin HA, Murphy PR. Interleukin-2 activates a subpopulation of cutaneous C-fiber polymodal nociceptors in the rat hairy skin. Arch. Physiol. Biochem. 1995; 103: 136-48.

113. Marx JL. Brain peptides. Is substance P a transmitter of pain signals? Science 1979; 205: 886-9.

114. Massry SG, Popovtzer MM, Coburn JW, Makoff DL, Maxwell MH, Kleeman CR. Intractable pruritus as a manifestation of secondary hyperparathyroidism in uremia. N. Engl. J. Med. 1986; 279: 697-700.

115. Matsuda H, Coughlin MD, Bienenstock J, Denburg JA. Nerve growth factor promotes human hemopoietic colony growth and differentiation. Proc. Natl Acad. Sei. USA 1988; 85: 6508-12.

116. Matsuda H, Koyama H, Sato H, Sawada J, Itakura A, Tanaka A, Matsumoto M, Konno K, Ushio H, Matsuda K. Role of nerve growth factor in cutaneous wound healing: accelerating effects of normal and healing-impaired diabetic mice. J. Exp. Med. 1998; 187: 297-306.

117. Matthews S, Cockerell C. Prurigo nodularis in HIV-infected individuals. Int. J. Dermatol. 1998; 37: 401-9.

118. Mattila JO, Voranen M, Vaara J, Katila ML. Mycobacteria in prurigo nodularis: the cause or a consequence? J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 34: 224-8.

119. McKenzie AW, Stubbing DG, Elvy BL. Prurigo nodularis and gluten enteropathy. Br. J. Dermatol. 1976; 95: 89-92.

120. Meduri N., Vandergriff T., Rasmussen H. et al. Phototherapy in the management of atopic dermatitis: a systematic review // Photodermatol., Photoimmunol, Photomed. - 2007. - Vol. 23, N4. - P. 106-112.

121. Metze D, Reimann S, Beissert S, Luger T. Efficacy and safety of naltrexone, an oral opiate receptor antagonist, in the treatment of pruritus in internal and dermatological diseases. J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 41: 533-9.

122. Millins JL, Fenske NA, Pierce D. Neurological complications of cryosurgery. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1980; 6: 207-9.

123. Nahass G, Penneys NS. Merkel cells and prurigo nodularis. J. Am. Acad. Dermatol. 1994;31:86-8.

124. Neri S, Raciti C, D'Angelo G, lerna D, Bruno CM. Hyde's prurigo nodularis and chronic HCV hepatitis. J. Hepatol. 1998; 28:161^1.

125. Nordlind K, Chin LB, Ahmed AA, Brakenhoff J, Theodorsson E, Liden S. Immunohistochemical localisation of interleukin- 6 immunoreactivity to peripheral nerve-like structures in normal and inflamed human skin. Arch. Dermatol. Res. 1996; 288:431-5.

126. Otten U, Ehrhard P, Peck R. Nerve growth factor induces growth and differentiation of human B lymphocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1989; 86: 10059-63.

127. Payne R, Wilkinson JD, McKee PH, Jurecka W, Black MM. Nodular prurigo - a clinicopathological study of 46 patients. Br. J. Dermatol. 1985; 113: 431-9.

128. Payne R. Prurigo nodularis. In: Itch: Mechanisms and Management of Pruritus. New York: McGraw-Hill, 1994; 103-19.

129. Perez GL, Peters MS, Reda AM, Butterfield JH, Peterson EA, Leiferman KM. Mast cells, neutrophils and eosinophils in prurigo nodularis. Arch. Dermatol. 1993; 129: 861-5.

130. Potenziell C, Undem Bradley J.. Basic Mechanisms of Itch. Clin Exp Allergy. Clin Exp Allergy. 2012 January; 42(1): 8-19.

131. Reich A, M^drek K. Effects of Narrow Band UVB (311 nm) Irradiation on Epidermal Cells. Int J Mol Sei. 2013 April; 14(4): 8456-8466.

132. Rien BE, Lemont H, Cohen RS. Prurigo nodularis an association with uraemia. J. Am. Podiatry Assoc. 1982; 72: 321-3.

133. Rossi R, Johansson O. Cutaneous innervation and the role of neuronal peptides in cutaneous inflammation: a minireview. Eur. J. Dermatol. 1998; 8: 299306.

134. Schachter M, Brieva JC, Jones JCR, Zillikens D, Skrobek D, Skrobek C, Chan LS. Pemphigoid nodularis associated with autoantibodies to the NC16A domain of BP 180 and a hyperproliferative integrin profile. J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 45: 747-54.

135. Schelnitz LS, Paller AS. Hodgkin's disease manifesting as prurigo nodularis. Pediatr. Dermatol. 1990;7: 136-9.

136. Schmelz M, Schmidt R, Weidner C, Hilliges M, Torebjörk HE, Handwerker HO. Chemical response pattern of different classes of C-nociceptors to pruritogens and algogens. J. Neurophysiol. 2003; 89: 2441-8.

137. Schmelz M. Itch mediators and mechanisms. J Dermatol Sei 2002: 28: 91-96.

138. Sheskin J. Treatment of prurigo nodularis Hyde using thalidomide. Hautarzt 1975; 26: 215-17 (In German with English abstract).

139. Sheskin J. Treatment of prurigo nodularis Hyde using thalidomide. Hautarzt 1975; 26: 215-17 (In German with English abstract).

140. Song IS, Bunnett NW, Olerud JE, Harten B, Steinhoff M, Brown JR, Sung KJ, Armstrong CA, Ansel JC. Substance P induction of murine keratinocyte PAM 212 interleukin 1 production is mediated by the neurokinin 2 receptor (NK-2R). Exp. Dermatol. 2000; 9: 42-52.

141. Soter NA. Nummular eczema and lichen simplex chronicus/prurigo nodularis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI (eds). Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, Vol. 1, 6th edn. New York: McGraw-Hill Companies, 2003; 1194-7.

142. Soter NA. Nummular eczema and lichen simplex chronicus/prurigo nodularis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. Fitzpatrick's dermatology in general medicine, Vol. 1, 6th edn. New York:McGraw-Hill USA, 2003: 1194-1198.

143. Ständer S, Luger T, Metze D. Treatment of prurigo nodularis with topical capsaicin. J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 44: 471-8.

144. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1685-90.

145. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Hayer G, Skov PS, Luger TA, Schmelz M. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J. Neurosci. 2003; 23: 6176-80.

146. Steinhoff M, Vergonelle N, Young SH, Tognetto M, Amadesi S, Ennes HS et al. Agonists of proteinase-activated receptor 2 induce inflammation by a neurogenic mechanism. Nat. Med. 2000; 5: 151-8.

147. Steinhoff M, Cevikbas F, Ikoma A, Berger T G. Pruritus: Management Algorithms and Experimental Therapies. Semin Cutan Med Surg. 2011 June; 30(2): 127-137.

148. Stoll DM, Fields JP, King LE. Treatment of prurigo nodularis: use of cryosurgery and intralesional steroids plus lidocaine. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1983; 9: 922-4.

149. Stoll DM, Fields JP, King LE. Treatment of prurigo nodularis: use of cryosurgery and intralesional steroids plus lidocaine. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1983;9:922-924.

150. Suarez C, Pereda JM, Moreno LM, Garcia-Gonzalez F, Gomez- Orbaneja J. Prurigo nodularis associated with malabsorption. Dermatologica 1984; 169: 211-14.

151. Sunohara N, Furukawa S, Nishio T, Mukoyama M, Satoyoshi E. Neurotoxicity of human eosinophils towards peripheral nerves. J. Neurol. Sci. 1989; 92: 1-7.

152. Takefumi Ishii, Jiapeng Wang, Wei Zhang, John Mascarenhas, Ronald Hoffman, Ying Dai, Nathaniel Wisch, Mingjiang Xu. Pivotal role of mast cells in pruritogenesis in patients with myeloproliferative disorders // Blood. 2009, 4 June. Vol. 113, № 23, pp. 5942-5950.

153. Tanaka M, Aiba S, Matsumura N, Aoyama H, Tagami H. Prurigo nodularis consists of two distinct forms: early-onset atopic and late-onset atopic. Dermatology 1995; 190: 269-76.

154. Tanaka T, Danno K, Ikhai K, Imamura S. Effects of substance P and substance K on the growth of cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1988; 90: 399-401.

155. Tejesh Patel, Gil Yosipovitch. Therapy of Pruritus. Expert Opin Pharmacother. Expert Opin Pharmacother. 2010 July; 11(10): 1673-1682.

156. Texereau M, Viae J. Vitamin D, immune system and skin. Eur. J. Dermatol. 1992; 2: 258-64.

157. Tey H.L., Yosipovitch G. Targeted treatment of pruritus - a look into the future. Br J Dermatol. 2011 July; 165(1): 5-17.

158. Thai KE, Sinclair RD. Cryosurgery of benign skin lesions. Australas. J. Dermatol. 1999; 40: 175-86.

159. Timothy G. Berger, Martin Steinhoff. Pruritus in Elderly Patients -Eruptions of Senescence. Semin Cutan Med Surg. 2011 June; 30(2): 113-117.

160. Tupker RA, Coenraads PJ, van der Meer JB. Treatment of prurigo nodularis, chronic prurigo, neurodermatitis circumscripta with topical capsaicin. Acta Derm. Venereol. (Stockholm) 1992; 72: 463-5.

161. Vaalasti A, Suomalainen H, Rechardt L. Calcitonin generelated peptide immunoreactivity in prurigo nodularis: a comparative study with neurodermatitis circumscripta. Br. J. Dermatol. 1989; 120: 619-23.

162. Vaatainen N, Hannukesela M, Karvonen J. Local photochemotherapy in nodular prurigo. Acta Derm. Venereol. (Stockholm) 1979; 59: 544-7.

163. Van den Broke H. Treatment of prurigo nodularis with thalidomide. Arch. Dermatol. 1980; 116: 571-2.

164. Van den Broke H. Treatment of prurigo nodularis with thalidomide. Arch. Dermatol. 1980; 116: 571-2.

165. Verma SB, Wollina U. Accidental PUVA burns, vitiligo and atopic diathesis resulting in prurigo nodularis: a logical but undocumented rarity. An Bras Dermatol. 2012 Nov-Dec; 87(6): 891-893.

166. Waldinger TP, Wong RC, Taylor WB, Voorhees JJ. Cryotherapy improves prurigo nodularis. Arch. Dermatol. 1984; 120: 1598-600.

167. Waldinger TP, Wong RC, Taylor WB, Voorhees JJ. Cryotherapy improves prurigo nodularis. Arch. Dermatol. 1984; 120: 1598-1600.

168. Wallengren J., Sundler F. Phototherapy Reduces the Number of Epidermal and CGRP-positive Dermal Nerve Fibres. // Acta Derm Venereol 2004; 84: 111-115.

169. Weedon D. Tumors of the epidermis. In: Skin Pathology, 2nd edn. London: Churchill Livingstone, 2002; 753-802.

170. Weidner C, Klede M, Rukweid R, Lischetzki G, Neisius U, Skov PS, Petersen LJ, Schmelz M. Acute effects of substance P and calcitonin gene-related peptide in human skin - a microdialysis study. J. Invest. Dermatol. 2000; 115: 1015-20.

171. Wines NY, Cooper AJ, Wines MP. Thalidomide in dermatology. Australas. J. Dermatol. 2002; 43: 229-40.

172. Winkelmann RK, Connolly SM, Doyle JA, Padilha-Goncalves A. Thalidomide treatment of prurigo nodularis. Acta Derm. Venereol. 1984; 64: 412—

173. Winkelmann RK, Connolly SM, Doyle J A, Padilha-Goncalves A. Thalidomide treatment of prurigo nodularis. Acta Derm. Venereol. 1984; 64: 412-

174. Wong SS, Goh CL. Double-blind, right/left comparison of calcipotriol ointment and betamethasone ointment in the treatment of prurigo nodularis. Arch. Dermatol. 2000; 136: 807-8.

175. Woo PN, Finch TM, Hindson C, Foulds IS. Nodular prurigo successfully treated with the pulsed dye laser (Letter). Br. J. Dermatol. 2000; 143: 215.

176. Woo PN, Finch TM, Hindson C, Foulds IS. Nodular prurigo successfully treated with the pulsed dye laser (Letter). Br. J. Dermatol. 2000; 143: 215.

177. Wulff CH, Hoyer H, Asboe-Hansen G, Brodthagen H. Development of polyneuropathy during thalidomide therapy. Br. J. Dermatol. 1985; 112: 475-80.

178. Wulff CH, Hoyer H, Asboe-Hansen G, Brodthagen H. Development of polyneuropathy during thalidomide therapy. Br. J. Dermatol. 1985; 112: 475-80.

179. Yaar M, Grossman K, Eller M, Gilchrest BA. Evidence for nerve-growth factor-mediated paracrine effects in human epidermis. J. Cell Biol. 1991; 115:

180. Yoshimura K. Mechanism of parasite killing by eosinophils in parasitic infections. J. Clin. Med. 1993; 51: 657-63.

181. Yosipovitch G. Chronic Pruritus: a Paraneoplastic Sign. Dermatol Ther. 2010 November; 23(6): 590-596.

182. Zelickson BD, McEvoy MT, Fransway AF. Patch testing in prurigo nodularis. Contact Dermatitis 1989; 20: 321-5.

17.

17.

821-8.

122 -f /