РОЛЬ МЕХАНИЗМОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТАУ БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИФОРМАМИ ОЧАГОВОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Гюльалиев Джамиль Маис оглы

• Гюльалиев Джамиль Маис оглы
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гюльалиев Джамиль Маис оглы

Введение

1. ГЛАВА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клинической картины ограниченной склеродермии

1.1.1 Этиология и патогенез ограниченной склеродермии

1.1.2. Иммунологические аспекты патогенеза очаговой склеродермии -современный взгляд на проблему

1.1.3. Особенности клинического течения ограниченной склеродермии

1.2. Методы лечения больных с ограниченной

склеродермией

1.2.1. Применение медикаментозной терапии - таргетная и адъювантная терапия

1.2.2. Место ферментативных препаратов в лечении больных ограниченной склеродермией

1.3. Физиотерапевтические методы, используемые при ограниченной

склеродермии

1.3.1. Методы электромагнитной природы

1.3.2 UVB (311 нм) - как наиболее эффективный метод лечения иммунозависимых заболеваний

2. ГЛАВА. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика группы наблюдаемых больных

2.2. Клинические методы исследования

2.2.1. Определение индекса активности склеродермии: Индекс mLossi

2.2.2. Оценка качества жизни больных - индекс ДИКЖ

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Определение гематологических показателей крови

2.3.2. Определение биохимических показателей сыворотки крови

2.3.3. Методы исследования экспрессии генов молекул врожденного иммунитета

2.4. Методы лечения

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования

3. ГЛАВА. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Исследование экспрессии генов молекул врожденного иммунитета у пациентов с различными формами очаговой склеродермии

3.1.1 Особенности экспрессии гена в кератиноцитах при различных формах очаговой склеродермии

3.1.2 Особенности экспрессии гена HBD-1 в кератиноцитах при различных формах очаговой склеродермии

3.1.3 Особенности экспрессия гена Т№а в кератиноцитах при различных формах склеродермии

3.2. Оценка эффективности комбинированной терапии ультрафонофореза Лонгидазы и узкополосной средневолновой фототерапии у пациентов с различными клиническими формами ограниченной склеродермии

3.2.1. Изменение показателей качества жизни у больных очаговой склеродермией после лечения различными методами

3.2.2. Изучение динамики экспрессии генов молекул врожденного иммунитета

Т№а, HBD1) после комбинированной терапии УФБ 311 нм и ультрафонофореза Лонгидазы

3.2.3. Результаты исследования гематологических и биохимических показателей

крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список использованных сокращений

ОСД- ограниченная склеродермия

ССД- системная склеродермия

АНА- антинуклеарные антитела

IL- интерлейкин

TLR- толл подобный рецептор

HBD- человеческие бета дефенсины

HLA- человеческий лейкоцитарный антиген

TNF- фактор некроза опухоли

TGF- фактор роста опухоли

CD- кластер дифференцировки

Th- Т хелперы

PDGF- фактор роста тромбоцитов CTGF- фактор роста соединительной ткани

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ МЕХАНИЗМОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТАУ БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИФОРМАМИ ОЧАГОВОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Ограниченная склеродермия (ОСД) - относится к хроническим заболеваниям, главным образом характеризующееся очаговыми воспалительно-склеротическими изменениями кожи и подлежащих тканей без вовлечения в патологический процесс внутренних органов [Баткаев Э.А., 2013]. Ограниченная склеродермия представляет собой серьезную медицинскую и социальная проблему, и несмотря на отсутствие официальных статистических данных, можно утверждать, что больных с данной патологией, становится больше и отмечается более агрессивное ее течение [Потекаев Н.Н., 2012; Кильдюшевский А.В., и др., 2015]. Ограниченная склеродермия сопровождается чрезмерной продукцией коллагена, его отложением в дерме и подлежащей ткани, и в основном наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет. В сравнении с мужчинами у женщин ограниченная склеродермия наблюдается в 3 раза чаще, при этом в целом составляет 27 новых случаев на миллион населения [Datau Е.А., 2015]. На сегодняшний день склеродермия рассматривается как аутоиммунное заболевание, при котором Т-хелперы, активированные экзогенными или эндогенными факторами, продуцируют лимфокины, которые в свою очередь стимулируют выработку фибробластов. Таким образом повышенная продукция коллагеновых белков фибробластами, обеспечивает высокий уровень антигенной стимуляции, что создает фон, на котором при генетической предрасположенности возникают различного рода аутоиммунные реакции [Баткаев Э.А., 2013]. Несмотря на это, причины, способствующие гиперпродукции коллагена при ограниченной склеродермии в настоящее время остаются до конца не изученными. Результаты некоторых исследований показали ключевую роль эндогенных факторов и в частности нарушение их функциональности способны вызвать изменения свойств собственных тканей и стимулировать синтез аутоантител [Потекаев Н.Н. и др., 2014]. Эти внутренние нарушения такие как (стресс, эндокринные и нейрогенные сдвиги, беременность, менопауза) в свою очередь могут «запускать» механизм высвобождения различного рода медиаторов воспаления и цитокинов, которые

обладают фиброзогенным действием [Хамаганова И. В. и др., 2004; Дворников А.С., 2005; Vierra E., Cunningham B.B., 1999.]. Цитокины являются основными медиаторами иммунного ответа, во многом определяя ее направление [Ярилин A.A., 2010; Лапин С.В., Тотолян А.А., 2010]. Так, провоспалительные цитокины (IL-1, -2, -6, -8) обладают доказанным фиброзогенным действием и являются маркерами активности пролиферативных процессов [Гусева Н.Г., 1993; Uziel Y. et al., 1994; Ihn H. et al., 1994, 1997; Kadono T. et al., 1998; Kaplanski G., 2003; Gabrielli A. et al., 2009]. Медиаторы, такие как TNF-a, играют важную роль в патогенезе ограниченной склеродермии и при высвобождении в ткани могут изменять функцию фибробластов. Так, присутствие TNF-a в сыворотке, положительно коррелирует с количество линейных повреждений и частотой вовлечения мышц у пациентов с ограниченной склеродермией, Таким образом, TNF-a выступает в роли некоего маркера, свидетельствующего о тяжести течения ограниченной склеродермии [Veldhoen M., Stockinger B., 2006].

Для разработки должных подходов к диагностике и терапии аутоиммунных патологий, прежде всего, необходимо определить критические звенья патологического процесса. Учитывая вышесказанное, видится перспективным применение методов иммунологического исследования генов-кандидатов и их белковых продуктов, участвующих в ключевых патогенетических механизмах. В свою очередь, в качестве генов-кандидатов необходимо выбирать те гены, уровень экспрессии которых значительно изменен, а также необходимо обратить внимание на факторы, которые влияют на экспрессию больших групп генов.

В последние годы стало актуальным исследование механизмов реализации врожденного иммунитета, выявляющего роль определенного вида паттерн-распознающих рецепторов — толл-подобных рецепторов (TLR) (англ. Toll-like receptor; от нем. toll — замечательный) в патогенезе различных дерматозов. Toll-подобные рецепторов (TLRs), представляют собой наиболее важных представителей семейства сигнальных PRRs (pattern recognition receptors) [James E., et al. 2006]. Возникающие в результате эндо- и экзогенных факторов, продукты тканевой деструкции, так называемые «сигналы опасности» (модифицированный

коллаген, белки теплового шока и др.) взаимодействуют с TLR дендритных клеток и макрофагов. Они индуцируют синтез провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, действующих на фибробласты, нарушая в них синтез коллагена. Помимо этого, сигналы с TLR усиливают экспрессию костимулирующих молекул на дендритной клетке и презентацию антигенов Т-лимфоцитам хелперам. TLR2- опосредованная активация дендритной клетки, в свою очередь приводит к индукции фиброгенных цитокинов Т-клеток -IL-4/13. Таким образом, сдвиг нарушений в пользу Т2 хелперов (Th2) приводит к хроническому воспалению, которое может в конечном счете привести к фиброзу. [Van Bon L., et al., 2010].

К другим представителям генов молекул врожденного иммунитета относят дефенсины. Они представляют собой пептиды, оказывающие непосредственное противовирусное, противомикробные, и противогрибковое действие, выполняя тем самым роль киллерных механизмов эозинофилов и нейтрофилов. Человеческие в дефенсины синтезируются многими типами эпителиальных клеток. Известно, что они причастны к процессам приводящих к повреждению тканей, образованию рубцов и заживлению ран. Продукции противомикробных пептидов способствуют провоспалительные цитокины и бактерии [Kreuter A., et al., 2006]. В литературе встречаются не многочисленные данные о изучении экспрессии этого гена при различных патологических состояниях, в частности при ограниченной склеродермии [Kreuter A., et al., 2006; Сомова О.Ю., и др., 2011].

Таким образом, рассматривая гены молекул врожденного иммунитета как факторы регуляции синтеза коллагена, можно сделать предположение об их непосредственном участии в патогенезе склеродермического процесса. В связи с этим, возникает большая необходимость в оценке экспрессии генов в бляшках у пациентов с ограниченной склеродермией. Такое тщательное изучение генетических особенностей регуляции фиброзообразования поможет углубить представления о формировании и прогрессировании склеродермии с возможным в дальнейшем расширением патогенетически обоснованного лечения.

Учитывая вышесказанное, представляется перспективным разработка и применение комбинированных с фармако-физиотерапевтических методик, обладающих выраженными антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Кроме того, комбинированная терапия позволяет значительно сократить сроки лечения, и что не мало важно уменьшить эффективную дозировку лекарственных препаратов. Главная цель терапии ограниченной склеродермии - замедлить прогрессирование болезни, добиться стабилизации процесса, а в конечном итоге регресса клинической симптоматики. Большое количество подходов к терапии этого патологического состояния, известных на сегодняшний день, недостаточно эффективны и зачастую сопровождаются нежелательными побочными явлениями.

Одним из приоритетных направлений является узкополосная фототерапия длиной волны 311 нм. Фото-иммунологический эффект, достигаемый при узкополосной фототерапии, главным образом обусловлен глубиной проникновения УФ-лучей. Так, УФБ-лучи оказывают воздействие в основном на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса. Необходимо отметить, что даже длительное лечение с помощью имеющихся в настоящее время и наиболее популярными источниками УФИ (UV6, UV21) не вызывает какого-либо значительного возрастания риска развития новообразований, как это имеет место в случае терапии с помощью фотохимиотерапии (PUVA). В литературе удалось найти единичные работы в области применения узкополосной фототерапии 311 нм в лечении ограниченной склеродермии [Kreuter A. et al., 2009; Newland K., Marshman G., 2012; Weibel L.]. Таким образом, на современном этапе, изучение применения различных спектральных диапазонов УФИ, в лечении больных с очаговой склеродермией, в частности изучение влияния узкополосной фототерапии (УФБ 311 нм), отличающаяся высоким профилем эффективности и безопасности, является крайне важным.

Известно, что адсорбционные свойства кожи под влиянием ультразвука повышаются. Это послужило теоритическим обоснованием для применения фонофореза (введение лекарственных препаратов под воздействием ультразвука)

Лонгидазы 3000 МЕ. Ранее была показана высокая терапевтическая эффективность Лонгидазы при парентеральном применении [Дворников А.С., и др., 2006]. В литературе встречаются данные о целесообразности применения метода ультрафонофореза Лонгидазы у пациентов с ограниченной склеродермией [Круглова Л.С., Дворников А.С., 2010]. Вместе с тем, до сих пор не решены такие важные критерии как повышение эффективности применения этого препарата, активация и пролонгирование его физиологических свойств. Следовательно, одним из путей решения этих задач является разработка комбинированных фармако-физиотерапевтических методик.

Вместе с тем, до настоящего времени комбинированные методики, включающие фототерапию и фонофорез комбинированного препарата нового поколения (Лонгидазы) все еще не нашли применения в лечении данного дерматоза, что явилось основанием для разработки алгоритма терапии с использованием УФБ 311 нм фототерапии и ультрафонофореза ферментативного препарата - Лонгидазы 3000 МЕ.

Цель исследования: На основании изучения уровня экспрессии гена толл-подобных рецепторов второго типа (ТЬЯ2), провоспалительного цитокина Т№а и гена противомикробного пептида HBD1 в очагах поражения научно обосновать целесообразность комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и ультрафонофореза Лонгидазы 3000 МЕ у больных различными клиническими формами очаговой склеродермии.

Задачи исследования:

1.Определить уровни экспрессии генов распознающих рецепторов врожденного иммунитета в кератиноцитах здоровой кожи и

кератиноцитах, полученных из очага поражения при различных клинических формах очаговой склеродермии.

2. В сравнительном аспекте оценить уровни экспрессии гена провоспалительного цитокина Т№а и гена противомикробного пептида HBD1 в

кератиноцитах видимо здоровой кожи и кератиноцитах, полученных из очага поражения при различных клинических формах очаговой склеродермии.

3. Исследовать влияние разработанного комбинированного метода на уровень экспрессии генов толл-подобных рецепторов второго типа (ТЬК2), провоспалительного цитокина Т№а и гена противомикробного пептида HBD1 в очагах поражения.

4. Оценить терапевтическую эффективность комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и ультрафонофореза Лонгидазы 3000 МЕ у больных очаговой склеродермией с учетом динамики индекса дерматологического статуса (mLoSSI) и качества жизни пациентов (ДИКЖ).

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное исследование экспрессии генов важных компонентов системы врожденного иммунитета HBD1 и Т№а), в

очагах патологического процесса и в визуально непораженной коже у больных с различными формами ОСД. Результаты исследования позволяют утверждать об участии данных генов врожденного иммунитета в патогенезе очаговой склеродермии, при этом отмечено снижение экспрессии гена а экспрессия

факторов Т№а и HBD1 увеличена. Впервые было выявлено статистически значимое увеличение экспрессии HBD1 (в 2,5 раза по сравнению с экспрессией этого гена в коже здоровых доноров). Доказано, что в неизмененных участках кожи больных с очаговой формой ОСД ген противомикробного пептида HBD1 экспрессируется в большей степени, чем в патологическом очаге (р<0,01). В работе выявлено выраженное увеличение экспрессии гена Т№а в изолированных очагах, в 5,65 раза превышающие показатели кожи здоровых доноров (р<0,01).

Впервые в результате количественного анализа детально изучена связь между клиническими формами ограниченной склеродермии, а также особенностями экспрессии генов молекул врожденного иммунитета, в результате чего было показано, что уровни экспрессии генов отличаются в зависимости от

клинической формы патологического процесса, при этом четкой связи между показателями экспрессии генов и количеством очагов поражения не наблюдается.

Впервые по результатам данных динамики индекса активности кожного процесса при склеродермии (высоковалидный индекс mLoSSI) и его составляющих (эритема, инфильтрация), а также индекса качества жизни (ДИКЖ), доказана высокая эффективность комбинированного применения узкополосной ультрафиолетовой фототерапии с длиной волны 311 нм и ультрафонофореза Лонгидазы 3000 МЕ, патогенетическое воздействие которого включает в себя и влияние на экспрессию факторов врожденного иммунитета. Результатами исследования было доказано, что у большинства пациентов наблюдается достоверно значимая положительная динамика индекса активности склеродермии mLoSSI и индекса качества жизни- ДИКЖ. Впервые было показано, что лечение комбинированным методом является более эффективным методом терапии (75,4%), по сравнению с монотерапией с применением составляющих разработанного метода (38,0%) и (34,86) (УФБ 311 нм и фонофореза Лонгидазы 3000 МЕ соответственно).

Личный вклад автора

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных источников литературы по теме исследования, сформулированы цель и задачи диссертационной работы. Разработан дизайн исследования и индивидуальная регистрационная карта больного в соответствие, с которой проведено клинико-анамнестическое обследование и сформирована база экспериментальных данных. Автором проведено непосредственное лечение пациентов. Проведена статистическая и описательная обработка полученных данных клинических методов обследования и специальных методов исследования. Проведен анализ результатов работы, по которым опубликованы статьи, тезисы и написана диссертация с формулировкой основных выводов, вытекающих из проделанной работы. Предложены практические рекомендации по использованию алгоритмов диагностики склеродермии и применению разработанной методики терапии.

Практическая значимость и внедрение

В работе отмечается диагностическая ценность показателей экспрессии генов молекул врожденного иммунитета для оценки активности процесса при различных клинических формах ограниченной склеродермии. Данные результаты исследования способствуют оптимизации лечебных мероприятий у больных ограниченной склеродермией. Предложенный новый комбинированный метод терапии ограниченной склеродермии позволяет повысить эффективность лечения и комплаентность пациентов и может быть рекомендован для широкого применения в практическом здравоохранении. Разработанный комбинированный метод подразумевающий использование узкополосной средневолновой фототерапии 311 нм и ультрафонофорез Лонгидазы 3000 МЕ позволяет улучшить качество жизни больных ограниченной склеродермией, сократить сроки терапии и в целом снизить затраты на лечение. Данный метод безопасен, прост в осуществлении, предусматривает использование малогабаритной сертифицированной аппаратуры, в связи, с чем может быть рекомендован для широкого применения при ограниченной склеродермии в различных лечебно-профилактических учреждениях, в том числе специализированных кожно-венерологических диспансерах и отделениях больниц, а также что не мало важно в санаторно-курортных условиях. Установленные сведения о закономерностях экспрессии генов HBD1, Т№а) больных с ограниченной склеродермией

могут быть использованы на кафедрах кожных и венерических болезней, в лекционных курсах, а также в соответствующих руководствах и пособиях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с различными клиническими формами очаговой склеродермией в очагах поражения отмечается достоверно значимое снижение экспрессии гена и увеличение экспрессии провоспалительного цитокина

Т№а и гена HBD1, что свидетельствует о важном значении факторов врожденного иммунитета в патогенезе данного дерматоза.

2. Комбинированный фармако-физиотерапевтический метод у больных с различными клиническими формами очаговой склеродермии способствует нормализации нарушений в системе врожденного иммунитета, о чем свидетельствует восстановление уровня экспрессии генов HBD1 и толл-подобных рецепторов второго типа в пораженной коже и провоспалительного цитокина Т№а.

3. Комбинированное лечение с применением узкополосной средневолновой (311 нм) ультрафиолетовой терапии и ультрафонофореза Лонгидазы 3000 МЕ оказывает положительный эффект у большинства больных очаговой склеродермией, что подтверждается положительной динамикой индекса дерматологического статуса mLoSSI 75,4%, в то время, как в двух сравнительных группах контроля редукция составила 38,0 % и 34,86% соответственно.

4. Комбинированное применение узкополосной средневолновой (311 нм) ультрафиолетовой терапии и ультрафонофореза Лонгидазы 3000 МЕ способствует повышению качества жизни пациентов, о чем свидетельствует улучшение индекса ДИКЖ на 51,3%, в то время как в группах сравнения лишь 21,0% и 16,5%.

Апробация диссертации

Материалы научной работы обсуждены и доложены на:

- II Международном конгрессе молодых врачей, Баку (ноябрь 2015)

- 46 Ежегодном совещании ESDR, Мюнхен (сентябрь 2016)

Апробация диссертации состоялась 22 марта 2015 года на заседании кафедры «кожных болезней и косметологии» факультета дополнительного профессионального образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 25 рисунками и 5 фотографиями. Список литературы включает 220 источников, из них 99 отечественных и 121 зарубежных источников.

1. ГЛАВА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

1.1.1 Этиология и патогенез ограниченной склеродермии

Впервые описание заболевания похожего на склеродермию и известного еще древнегреческим и древнеримским врачам, дал 7асШш /шйапш (1634). Позже, J. АНЬеГ: в своем учебнике (1817) значительно дополнил характеристику своего предшественника, а сам термин «склеродермия» впервые предложил Е. Gintгac.

Ограниченная склеродермия - хроническое заболевание соединительной ткани главным образом поражающая кожу и подлежащие ткани, характеризующаяся появлением локальных очагов склероза на фоне воспалительных процессов (эритемы, отека) и дальнейшим прогрессированием в атрофию и гипо/гиперпигментацию кожи [Снарская Е.С., 2011].

В последние годы наблюдается увеличение числа больных ограниченной склеродермией. Так, ограниченная склеродермия представляет собой самую распространенную форму склеродермии у детей и подростков, частота заболевания составляет 1: 37 000. У девочек локализованная склеродермия встречается в 3-4 раза чаще, чем у мальчиков [Хегер П.Г., 2013; КгеШег е! а1., 2006]. По данным Департамента Здравоохранения города Москвы заболеваемость очаговой склеродермией в 2009 году составляла 0,2 и 0,3 % среди дерматозов, что в сравнительном аспекте с 2008 годом выше на 22,8 %. Распространенность склеродермии по данным российских авторов в среднем составляет 231 случай на миллион взрослого населения.

Следует отметить, что заболевание может возникать в любом возрасте, и представлено преимущественно локализованными очагами хронического

воспаления и фиброзно-атрофического поражения кожи и слизистых оболочек [Хегер П.Г., 2013; Kreuter et al., 2006].

Ограниченная склеродермия - серьезная современная медицинская и социальная проблема [Потекаев Н.Н., 2012]. Несмотря на отсутствие официальных статистических данных, можно утверждать, что больных с таким аутоиммунным заболеванием, как очаговая склеродермия становится больше и отмечается более агрессивное течение болезни [Кильдюшевский А.В., и др., 2015]. Считается, что одной из главных причин увеличения числа больных ограниченной склеродермией в последние годы является изменение иммунореактивности организма. Широкая антибиотикотерапия, контакт с многочисленными профессиональными и бытовыми аллергенами отражается в иммунореактивности организма [Молочков и др., 2015]. Также отмечается возможность агрессивного течения, с несоблюдением норм диспансеризации и сроков лечения [Круглова Л.С., 2013].

Ограниченная склеродермия относится к числу дерматозов, в этиологии и патогенезе которых до настоящего времени остается много сложных и нерешенных аспектов [Потекаев и др., 2013; Careta M., Romiti R., 2015].

В последнее время ограниченная склеродермия рассматривается как своеобразное аутоиммунное заболевание, т.е. заболевание, в патогенезе которого со временем ведущим компонентом становится иммунный ответ, как полагают на антиген(ы) собственных клеток или межуточного вещества [Потекаев и др., 2014]. Также некоторые авторы считают, что ограниченная склеродермия часто встречается у людей с семейной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Наличие других аутоиммунных заболеваний у больных с очаговой склеродермией, таких как витилиго, системная красная волчанка, подтверждает эту точку зрения [Круглова Л.С., 2011].

По данным ряда авторов в основе патогенеза склеродермии главное значение имеют иммунологические, эндокринные и метаболические нарушения. В трудах отечественных и зарубежных авторов показаны различные и многообразные изменения в большей степени касающегося клеточного звена

иммунитета у больных склеродермией [Волнухин В.А., 2003; Дмитриенко О.И., 1993; Коробейникова и др., 2004; Скрипкин Ю.К., 1999; Скрипкин Ю.К., и др. 2005; Хамаганова И.В., 1987]. В целом факторы, способствующие возникновению можно условно подразделить на эндогенные и экзогенные.

Повреждения тканей, вызванные внешними воздействиями и эндогенными нарушениями, активизируют иммунную систему и восстановительные механизмы организма.

К внешним провоцирующим факторам можно отнести такие как: травмы, в том числе термические; послеоперационные рубцы; различного рода физические воздействия; применения лекарственных препаратов; воздействие химических веществ (к провоцирующим химическим веществам относятся винил-хлорид, перхлорэтилен, трихлорэтилен и другие органические растворители, пестициды и эпоксидные смолы. Также сюда относят препараты блеомицин, карбидопа, пентазоцин, кокаин и подавляющие аппетит препараты, а также парафин (после инъекций) [Хегер П.Г., 2013], инфекционные агенты и т.д. В пользу последней, в частности вирусной теории высказывают мнения многие исследователи как наиболее значимую в развитии разных аутоиммунных процессов [Насонов Е.Л., 1990; Хамаганова И.В., 1997; Sgonc Я. е! а1., 1998; Stefanec Т., 2000]. В роли предрасполагающих факторов зачастую выступают очаги хронической инфекции [Попик Г.С. и др., 1989; Бутов Ю.С. и др., 2002; Кулагин В.И. и др., 2003]. Данные полученные в результате различных иммунологических исследований показывает, что острые и хронические инфекции играют несомненно значительную роль в активации механизмов врожденного иммунитета, в сенсибилизации и аутоагрессии [Пильтиенко Л.Ф., 1983; Бутов Ю.С. и др. 2002; Котов А.А. и др., 2004; Цагова М.Х., 2006]. В литературе также упоминается влияние медленной вирусной инфекции из групп ретро-и герпесвирусов как вероятного фактора развития ОС [Гусева Н.Г., 2000; Takehaгa К. е! я1., 2005]. Встречаются также единичные описания ОС ассоциируемой с вирусом гепатита С (НСУ) [М^ А.А. е! a1., 2003; Badгi Т. е! a1., 2007; Тек^ Е. е! я1., 2009]. Ранее выдвинутая гипотеза о связи ограниченной склеродермии с

хронической боррелиозной инфекцией не подтвердилась [Lafyatis R., Farina V., 2012].

В свою очередь к так называемым физическим факторам, способные при определенных условиях вызвать возникновение заболевания, можно отнести: переохлаждение (обморожение); перегревание; солнечное облучение; ионизирующую радиацию; вибрацию. Теория ионизирующей радиации поддерживается расположением очаговой склеродермии в пределах поля излучения и в основном в областях, получающих более высокие дозы облучения, при различных сопутствующих заболеваниях [Болотная и др., 2004; Carli et al., 2003; Garcia et al., 2003]. В литературе можно встретить упоминания лекарственных средств и вакцин, как возможных агентов возникновения склеродермии [Опарин Р.Б., 2003; Ludwig et al., 2006].

Эндогенные факторы и в частности нарушение их функциональности способны вызвать изменения свойств собственных тканей и стимулировать синтез аутоантител [Потекаев Н.Н. и др., 2014]. Эндогенные нарушения такие как (стресс, эндокринные и нейрогенные сдвиги, беременность, менопауза) в свою очередь могут «запускать» механизм высвобождения различных медиаторов воспаления и цитокинов, которые вызывают фиброз [Хамаганова И. В. и др., 2004; Дворников А.С., 2005; Vierra E., Cunningham B.B., 1999.]. По данным Gordon M. Et al. (1981) и других авторов у многих пациентов наблюдается гипофункция щитовидной железы. У больных с ОС выявляются клинические и морфологические изменения в щитовидной железе, нарушения ее секреторной функции, а также ассоциация с другими нарушениями в эндокринной системе (сахарный диабет II типа, диффузный нетоксический зоб, аденома гипофиза, яичниковая аменорея) [Смирнов А.В. и др., 2003; Хамаганова И.В. и др., 2004; Дворников А.С., 2005].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гюльалиев Джамиль Маис оглы, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В. П. Диагностические индексы в дерматологии // М.,-2004. -160c.

2. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Влияние вазопростана на микроциркуляцию у больных системной склеродермией // Терапевтический архив. - 2000. - № 10. - С. 61.; 134.

3. Баткаев Э.А., Галлямова Ю.А. Склеродермия // Учебное пособие. Российская медицинская академия последипломного образования. - М., 2002. - 24 с.

4. Баткаев Э.А., Баткаева Н.В., Набатникова Н.Е. Оценка комплексного лечения ограниченной склеродермии с применением препарата Тимодепрессин и ФДТ // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 25. с. 4-7.

5. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. -М.,-1999.-

390 с.

6. Болотная Л.А., Шахова Ф.Б., Сербина И.М. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии // Вестн. дерматол. венерол. - 2004. - № 2. -С. 31-34.

7. Болотная Л.А., Сербина И.М. Современная патогенетическая терапия склеродермии // Междунар. мед. журн. - 1999. - T. 5. - № 3. - C. 56-58.

8. Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - №4. - С. 15-19.

9. Быкова В.П., Калинин Д.В. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении: Клиническая лекция. Рос. ринол. 2009; 1: 40—42.

10. Владимиров В.В. Светотерапия в лечении кожных болезней // Les nouvelles esthetiques (русское издание). - 2003. - № 2. - С. 90-96.

11. Волнухин В.А. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов у больных ограниченной склеродермией под воздействием фотохимиотерапии // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». - Санкт-Петербург, 2003. - Т. 1. - С. 223.

12. Волнухин В.А. Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией с учетом изменений структуры кожи, состояния иммунной системы и метаболизма соединительной ткани: дис. ... д-ра. мед. наук. - М., 2004.

- 200 с.

13. Владимиров В.В. Новые возможности применения различных видов фотохимиотерапии хронических дерматозов в сочетании с системными и местными препаратами // Медицинский совет. 2008. № 7-8. С. 11-17.

14. Галлямова Ю.А. Склеродермия // Вестн. последиплом. мед. образования. - 2001. - №3. - С. 30-37.

15. Ганковская О.А, Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Романовская В.В., Карташов Д.Д., Фензелева В.А. Роль Toll-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, №1, 2008, с.46-50.

16. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей // Рус. мед. журн.

- 1998. - Т. 6.- № 6. - С. 352-356.

17. Гланц, Стентон; Медико-биологическая статистика. // «Практика», Москва, 1999.

18. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // Врач. - 2000. - №9. - С. 18 -

21.

19. Гусева Н.Г. Иммунология склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - № 4. - С. 4-5.

20. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. - М.: Медицина, 1993. - С. 17-23.

21. Дворников А., Хамаганова И.В., Скрипкин Ю., Богуш П.Г. Современные подходы к терапии пациентов с ограниченной склеродермией. Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. № 3. С. 43.

22. Дворников А.С., Хамаганова И.В., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. Современные подходы к терапии ограниченной склеродермии. Иммунология 2006, 2:126-128.

23. Дмитриенко О.И. Состояние реологических свойств крови и гемостаза у больных бляшечной склеродермией, и их коррекция // дис. ... канд. мед. наук- М., 1993. - 137 с.

24. Довжанский С.И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Рос. журн. кож. и вен. болезней. -2002. - №4. - С. 26-29.

25. Жукова, О.В., Круглова, Л.С., Понич, Е.С. Методические рекомендации по использованию ультрафиолетовой терапии 320-400нм в лечение пациентов с дерматозами. -М.-2013.-24с.

26. Жукова О.В., Круглова Л.С., Панина А.Н., Портнов В.В., Котенко К.В., Стрелкович Т.И. Комбинированная ультразвуковая терапия и лазерофорез в лечении больных трофическимим язвами венозного генеза. - (электронный журнал вестник новых медицинских технологий). ISSN 2075-4094-2014. -2-84.

27. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей-а и трансформирующего фактора роста-ß в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 18-21.

28. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни: справочник. - М.: Медицина, 2007. - 336 с.

29. Илларионов В. Е. Основы физиотерапии // Учебное пособие. - М.: МИМСР. - 2003.-С.59-64.; 57.

30. Кильдюшевский А.В., Молочков В.А., Молочков А.В., Фомина О.А. Роль экстракорпоральной фотохимиотерапии в индукции ингибирующих механизмов в регуляции иммунного ответа при ограниченной склеродермии. Российский журнал кожных и венерических болезней 2015;18, № 4:29-34.

31. Ковальчук Л.В., Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттерн- распознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология 2009; 1: 66—76.

32. Ковальчук Л.В., Игнатьева Г.А., Ганковская Л.В. Иммунология, практикум Учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 194 с.

33. Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 640 с.

34. Коколина В.Ф., Харыбина Е.И., Уколова И.Л., Киреева Е.С. Клинико-иммунологические особенности и модификация комплексного лечения при очаговой склеродермии наружных гениталий у девочек с помощью курсовой низкоинтенсивной лазерной терапии // Педиатрия. - 2001. - № 3. - С. 106-108.

35. Коробейникова Э.А., Мартынова Л.М., Анисимова А.В. Клинические аспекты ограниченной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2004. - № 3. -С. 27-29.

36. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. // Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). - Тверь, 2001. - С. 234-243.

37. Котов А.А., Иванов О.Л., Кошелева И.В. Состояние антиоксидантной активности у больных ограниченной склеродермией и влияние на нее озонотерапии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2004. - №5. - С. 44-50.

38. Круглова Л.С., Дворников А.С. Опыт применения фотофореза и фонофореза с Лонгидазой у пациентов с ограниченной склеродермией и вульгарными угрями // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010.-№6.-С.8-10.

39. Круглова Л.С., Дворников А.С. К вопросу об этиологии и лечении ограниченной склеродермии// Вестник дерматологии и венерологии.2010. №6. С.101-105.

40. Круглова Л.С. Патогенетические аспекты терапии ограниченной склеродермии // Клиническая дерматология и венерология. -2011. №6.- С.72-79.

41. Круглова Л.С., Финешина В.И., Финешина Е.И. Методы лекарственного фореза в дерматологии. Материалы I Московского Форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики».-М.-2011.-С.59-60.

42. Круглова Л.С. Лекарственный форез: научное обоснование и клиническое применение. Экспериментальная и клиническая дермато-косметология. -2012.-№2.-С.43-48.

43. Круглова Л.С. Применение фореза комбинированного препарата Лонгидаза в дерматологии. - Пластическая хирургия и косметология. -2012.-№2.-С.277-283.

44. Круглова Л.С., Гильманова Л.В. Тактика ведения больных с ограниченной склеродермией. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2013. -№4.-С.25-29.

45. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Дворников А.С. и др. Ограниченная склеродермия в детском возрасте. - Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП. - М., 2003. - С. 40-41.

46. Лапин С.В., Тотолян А.А., Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. - СПб. : Человек, 2010 - C. 12-24.

47. Лапин Е.Л., Тотолян А.А., 2010 Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний с. 272.

48. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образ распознающих рецепторов (интегральная иммунология). М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2009; 256.

49. Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет. Казанский медицинский журнал 2004; 85: 3: 161—67.

50. Мурадян Н.Л. Влияние длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона на клинические и иммуноморфологические показатели у больных ограниченной склеродермией: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - С. 14-15.

51. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - №4. - С. 38-42.

52. Молочков В.А., Молочков А.В., Кильдюшевский А.В., Фомина О.А. Новый иммунобиологический метод экстракорпоральной фотохимиотерапии

ограниченной склеродермии. Российский журнал кожных и венерических болезней 2015; т.18, 3:13-16.

53. Опарин Р.Б. Клиническое прогнозирование течения ограниченной склеродермии у детей // Материалы научно- практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП», посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ. - М., 2003. - С. 56-57.

54. Пантелеева Г.А., Дмитриенко К.В. Новый метод лечения облитерирующего склеротического баланита. - Тез. науч. работ I Рос. конгресса дерматовенерологов. - СПб., 2003. - Т. 1. - С. 90.

55. Пильтиенко Л.Ф. Содержание сывороточных иммуноглобулинов и роль бактериальной аллергии в патогенезе ограниченной и системной склеродермии. - Тез. докл. V Всерос. съезда дерматологов и венерологов. -Владимир, 1983. - С. 176-177.

56. Першин С.Б., Кончугова Т.В., Алексеева М.Н. Лазерная иммуномодуляция // Актуальные вопросы восстановительной медицины. -2004.-№1.-С.28-41.

57. Пономаренко Г.Н. Физические методы лечения: Справочник. -СПб.,-2002.- с.493.

58. Попик Г.С., Мильграм Б.Р. О состоянии ЛОР-органов при склеродермии у детей //Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1989. -№5. - С. 68 - 70.

59. Потекаев Н.Н., Вавилов В.В. Патогенез склеродермии: современные представления Клин. Дерматол. Венерол. 2012;5:8- 15.

60. Потекаев Н.Н., Корсунская И.М., Гусева С.Д., Невозинская З.А. Склеродермия: общий взгляд на проблему. Клиническая дерматология и венерология, 2013; 5:6-10.

61. Потекаев Н.Н., Вавилов В.В., Соболев В.В., Соболева А.Г., Золотаренко А.Д., Корсунская И.М., Брускин С.А. Экспрессия генов АР-1

транскрипционного комплекса в очагах поражения у больных очаговой склеродермией Клиническая дерматология и венерология. 2013;2:69- 74.

62. Потекаев Н.Н., Вавилов В.В. Оценка эффективности топической терапии такролимусом при очаговой склеродермии у взрослых с помощью индекса MLOSSL Клиническая дерматология и венерология, 2013; 6:46-51.

63. Потекаев Н.Н., Вавилов В.В. Фиброзирующие заболевания кожи: особенности клинической картины. Клиническая дерматология и венерология. 2013;2:4- 10.

64. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С., Маляренко Е.Н. Физические факторы в медицинской реабилитации и профилактике атопического дерматита. Курортные ведомости. -2013. -№4(79).-С.18-21.

65. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С., Маляренко Е.Н. Физические факторы в медицинской реабилитации и профилактике атопического дерматита. Курортные ведомости. -2013. -№4(79). -С.18-21.

66. Потекаев Н.Н., Корсунская И.М., Гусева С.Д., Невозинская З.А. Роль аутоантител в развитии склеродермии. Клиническая дерматология и венерология, 2014; 1: 4-12.

67. Потекаев Н.Н., Корсунская И.М., Гусева С.Д., Невозинская З.А. Роль иммунных факторов в развитии склеродермии. Клиническая дерматология и венерология. 2014; 3:4-10.

68. Разумов А.Н., Бобровницкий И.П. Развитие концепции восстановительной медицины как профилактического направления медицинской науки и практического здравоохранения//Тезисы докладов. Ставрополь-Ессентуки. - 2006.-С.69-89.

69. Рахманов В.А., Иванов О.Л. Многотомное рук-во по дерматовенерологии. - М.: Медицина, 1964. - 3 т. - С. 232-264.

70. Романова Н. В. Иммунопатологические нарушения и цитокиновый профиль при системной и ограниченной склеродермии // Терапевтический архив. 2012. № 5. С. 28-31.

71. Саенко-Любарская В.Ф. Склеродермия. - М: Медгиз, 1955. - 151 с.

72. Свешникова Е.Е. Клинико-диагностическое значение молекулярных характеристик лимфоцитов и их динамика в процессе терапии больных очаговой склеродермией // Дис. . . . канд. мед. наук. - М., 2003. - 120 с.

73. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. Иммунология 2005; 6: 368—77.

74. Скрипкин Ю.К., Главинская Т.А. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани // Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2 томах - Т. 2 / Под ред. Ю.К. Скрипкина. - М., 1999. - С. 481-493.

75. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., Хамаганова И.В. и др. Поражение кожи при болезнях соединительной ткани. - Клиническая Дерматовенерология: в 2 т., руководство для врачей. - М., Гэотар-медиа, 2009. - Т. 2. - С.234-276.

76. Скрипкин Ю.К., Шостак Н.А., Хамаганова И.В., Дворников А.С., Кошина М.В. Нейросифилис у больной склеродермией. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. № 2. С. 56-58.

77. Смирнов А.В., Курников Г.Ю., Пересторонина П.С. Влияние заместительной гормонотерапии на состояние системы иммунитета при бляшечной склеродермии у женщин пре- и постменструального возраста // Мед. иммунол. - 2003. - № 3-4. - С. 270-271.

78. Снарская Е.С., Ромашкина А.С. Наследственная склеродермия. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2011; 5:47- 49.

79. Сомова О.Ю., Ганковская О.А., Лавров В.Ф., Ганковская Л.В., Зверев В.В. Динамика экспрессии молекул TLR9-опосредованного сигнального пути эпителиальными клетками цервикального канала под действием вируса простого герпеса 2 типа in vitro // Российский иммунологический журнал. - 2011. - т.5(14). -№2. - С.129-134.

80. Сосин И.Н., Буявых А.Г. Физиотерапия кожных и венерических болезней. - Симферополь. -2001.-333с.

81. Сосновский А.Т., Яговдик Н.З., Сорока Н.Ф. и др. Лечение склеродермии у детей // Здравохран. Белоруссии. - 1994. - № 5. - С. 6 - 8.

82. Суворов А.П., Е.В. Альжаева, Е.Е. Жаркова. КВЧ-терапия больных очаговой склеродермией. - Материалы межрегион. науч.-практ. конф. «Частные вопросы дерматовенерологии». - Саратов, 2006. - С. 79-80.

83. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей. Педиатрия 2009; 87: 1: 115—120.

84. Турбовская С.Н., Корчажкина Н.Б., Круглова Л.С. Влияние сочетанной амплипульс-ультразвуковой терапии на состояние вегетативного статуса у больных атопическим дерматитом//Актуальные вопросы восстановительной медицины. -2003.- №2.-с.23-25.

85. Улащик В.С., Лукомский И.В. Общая физиотерапия. -Минск,-2003. -С.75-393. Короткий Н.Г., Таганов А.В.

86. Ушаков А.А. Практической физиотерапия. -М.,-2009.-244 с. 163.

87. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.

88. Хамаганова И.В. Клинико-диагностическое значение показателей обмена соединительной ткани, липидов и иммунного дисбаланса у больных склеродермией. // Автореф. дис. ... канд. мед. наук - М., 1987. - 15 с.

89. Хамаганова И.В., Чулкова Е.В., Акулова СЕ. Применение актовегина в дерматологической практике // Вестн. дерматол. и венерол. - 1995. - № 5. -С.47-49.

90. Хамаганова И.В., Савина М.И., Свешникова Е.Е. Характеристика внутриядерных компонентов лимфоцитов при очаговой склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - № 4. - С. 42-44.

91. Хамаганова И.В.,А.С. Дворников, Я.И. Тельнюк, А.Н. Ильинская, Н.М. Голубева, Б.В. Пинегин. Комплексное лечение ограниченной склеродермии . Физиология и патология иммунной системы, 2004, № 11,19- 24

92. Хамаганова И. В. Эндокринные нарушения при ограниченной склеродермии / И. В. Хамаганова, А. С. Дворников // Терапевт. арх. 2005. № 10. С. 39-44.

93. Хегер Петер Г. Склеродермия. Детская дерматология / Пер. с нем. под. ред. А. А. Кубановой, А. Н. Львова. М.: Издательство Панфилова; БИНОРМ. Лаборатория знаний. 2013. С. 508-515.

94. Цагова М.Х. Изменение активности спонтанного НСТ-теста у больных коллагенозами. - Тез. науч. работ IX Всерос. конф. дерматовенерологов. - Екатеринбург, 2006. - С. 5-6.

95. Шарапова Е.Н., Круглова Л.С. Комбинированное применение низких доз метотрексата и УФВ 311нм терапии у пациентов с распространенным псориазом. Материалы VII Российской научно-практической конференции Санкт-Петербургские чтения. -2013.- С.135-137.

96. Шустов С.А., Ракша Д.А., Круглова Л.С. Лекарственный форез в терапии хронических дерматозов. Материалы XVIII Международного Конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. - Лондон. - 2013.- С.44-45..

97. Шустов С.А., Круглова Л.С. Фонофорез интерферона в лечении подошвенных бородавок. Материалы III Московского Форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». -2013. -Москва. -С.121.

98. Шустов С.А., Бобров М.А., Жукова О.В., Круглова Л.С. Ультрафонофорез интерферона в лечении и профилактике рецидивов подошвенных бородавок. VI Международного форума дерматовенерологов и косметологов. -2013.-С.118-119.

99. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система // Косметика и медицина. -2001. - № 2. - C. 5 - 13.

100. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nature Immunol 2001; 2: 675—680.

101. Akira S. Pathogen recognition by innate immunity and its signaling // Proc. Jpn Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. — 2009. — Vol. 85, № 4. — P. 143-156.

102. Alexander L.J., Paravar T., Duvic M. et al. Annular plaques: An unusual manifestation of graft-versus-host disease // Dermatol. Online J. - 2012. - Vol. 18. - № 6. - P. 4.

103. Asea A. Heat shock proteins and Toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. - 2008. - Vol. 183. - P. 111-127.

104. Assmann T., Becker-Wegerich P., Grewe M., Megahed M., Ruzicka T. Tacrolimus ointment for the treatment of vulvar lichen sclerosus // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003. Vol. 48, № 6. - P. 935-937.

105. Badri T., El Euch D., Maamouri N. et al. Generalized cutaneous morphea in a patient with post-hepatitis C cirrhosis // Acta Dermatovenerologica Alpina. -Pannonica et Adriatica, 2007. - Vol. 16. - № 1 - P. 40-41.

106. Begon E., Michel L., Flageul B., Beaudoin I. et al. Expression, sub- cellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Eur J Dermatol 2007. 17: 6: 497— 506.

107. Binnick S.A., Shore S.S., Corman A., Fleischmajer R. Failure of dimethyl sulfoxide in the treatment of scleroderma // Arch. Dermatol. - 1977. - Vol. 113. - № 10. - P. 1398-1402.

108. Binic I., Paravina M., Ljubenovlc M., Milosavljevic M. Morphea generalisata - case report // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. J. - 2003. - Vol. 17. - Sup. 3 P.6-23.

109. Blasius A.L., Beutler B. Intracellular Toll-like Receptors // Immunity. — 2010. — Vol. 32, № 3. — P. 305-315.

110. Blaszczyk M., Jarmiger C.K., Jablonska S. Childhood scleroderma and its peculiarities // Cutis. - 1996. - Vol. 58. - P. 141-152.

111. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor ß in human diseases. N Engl J Med. 2000 4;342(18):1350-8.

112. Böhm M., Gaubitz M., Luger T.A., Metze D., Bonsmann G. Topical tacrolimus as a therapeutic adjunct in patients with cutaneous lupus erythematosus. A report of three cases. Dermatology.2003; 207(4):381-5.

113. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Winkelmann R.K. Diseases of connective tissue // Dermatol. - 1991. - P. 553-556.

114. Broen JC1, Bossini-Castillo L, van Bon L, Vonk MC, Knaapen H, Beretta L, Rueda B, Hesselstrand R, Herrick A, Worthington J, Hunzelman N, Denton CP, Fonseca C, Riemekasten G, Kiener HP, Scorza R, Simeón CP, Ortego-Centeno N, Gonzalez-Gay MA, Airo P, Coenen MJ, Martín J, Radstake TR; Spanish Systemic Sclerosis Group. A rare polymorphism in the gene for Toll-like receptor 2 is associated with systemic sclerosis phenotype and increases the production of inflammatory mediators. Arthritis Rheum. 2012;64(1):264-71.

115. Canady J., Karrer S., Fleck M., Bosserhoff A.K. Fibrosing connective tissue disorders of the skin: molecular similarities and distinctions. Journal of Dermatological Science. - 2013. - Vol. 70. - Issue 3. - P.151-158.

116. Careta M., Romiti R., Localized scleroderma: clinical spectrum and therapeutic update. An Bras Dermatol. 2015; 90(1):62-73.

117. Cario E. Toll-like Receptors in Inflammatory Bowel Diseases: A De-cade Later. Inflamm. Bowel Dis 2010; 16: 1583—1597.

118. Carli P., De Magnis A., Mannone F. et al. Vulvar carcinoma associated with lichen sclerosus // J. Reprod. Med. - 2003. - Vol. 48. - № 5. - P.313-318.

119. Cho JW, Cha YC, Lee KS: AP-1 transcription factor decoy reduces the TGF-beta1-induced cell growth in scleroderma fibroblasts through inhibition of cyclin E // Oncology reports - 2008. - Vol. 19, N 3. - Pp. 737-741.

120. Chen Y., Yuan W., Mori Y. et al. Stimulation of type I collagen transcription in human skin fibroblasts by TGF-beta: involvement of Smad 3 // J. Invest. Dermatol. - 1999. - Vol.112. - P. 49-57.

121. Chen Y., Shi-wen X., Beek J. et al. Matrix Contraction by Dermal Fibroblasts Requires Transforming Growth Factor-p. Activin-Linked Kinase 5, Heparan Sulfate-Containing Proteoglycans, and MEK/ERK // J. Pathol. - 2005. - Vol. 167. - № 6. - P. 1699-1711.

122. Clark R., Kupper T. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity. J Invest Dermatol 2005; 125: 4: 629—37.

123. Coral-Alvarado P., Pardo A.L., Castano-Rodriguez N., et al. Systemic sclerosis: a worldwide global analysis // Clin Rheumatol.- 2009; 28(7):757-65.

124. Datau EA. A Patient with Plaque Type Morphea Mimicking Systemic Lupus Erythematosus. Acta Med Indones. 2015; 47(2):146-52.

125. De Rie M.A., Enomoto D.N., De Vries H.J., Bos J.D. Evaluation of medium-dose UVAI phototherapy in localized scleroderma with the cutometer and fast Fourier transform method // Dermatol. - 2003. - Vol. 207. - P. 298-301.

126. Distler O., Distler J.H., Scheid A. et al. Uncontrolled expression of vascular endothelial growth factor and its receptors leads to insufficient skin angiogenesis in patients with systemic sclerosis // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - № 1. -P.109-116.

127. Eleonor Palm, Isak Demirel, Torbjörn Bengtsson, Hazem Khalaf // The role of toll-like and protease-activated receptors in the expression of cytokines by gingival fibroblasts stimulated with the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis. Cytokine. 2015;76(2):424-32.

128. Ena P., Lorrai P., Pintus A., et al. Development of multifocal squamous cell carcinoma in lichen sclerosus et atrophicus of the penis associated to HCV hepatitis // Andrologia. - 2004. - Vol. 36. - № 1. - P.38-40.

129. Fett N., Werth V.P. Update on morphea: part I. Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol. 64. - № 2. -P. 217-228.

130. Fitzpatrick T.B., Wolff K., Johnson R.A., Suurmond D. Fitzpatrick's color atlas and synopsis of clinical dermatology: 5-th ed. - New York: McGraw-Hill, 2005. -P. 234-236.

131. Freitas J.P., Filipe P., Emerit I. et al. Hyaluronic acid in progressive systemic sclerosis // Dermatology. - 1996. - Vol. 192. - P. 46-49.

132. Furuzawa-Carballeda J, Ortiz-Avalos M, Lima G, Jurado-Santa Cruz F, Llorente L. Subcutaneous administration of polymerized type I collagen downregulates interleukin (IL)-17A, IL-22 and transforming growth factor-beta! expression, and

increases Foxp3-expressing cells in localized scleroderma. Clin Exp Dermatol. 2012;37:599-609.

133. Gabrielli A., Avvedimento E.V., Krieg T. Scleroderma // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - № 19. - P.1989-2003.

134. Garcia-Rio I., Delgado-Jimenez Y., Alonso-Perez A. et al. Radiation-induced morphea // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2003. -Vol. 17. - Sup. 3- P.6-24.

135. Georg Wick, Aleksandar Backovic, Evelyn Rabensteiner, Nadine Plank, Christian Schwentner, Roswitha Sgonc // Journal Trends in Immunology. 2010.-Volume 31, Issue 3, p110-119.

136. Gibson J., Gow N., Wong S.Y. Expression and Function of innate Pattent Recognition Receptors in T and B cells. Immun., Endoc &Metab. Agents in Med Chem 2010; 10: 11—20.

137. Godar A., Diarme E. Ultraviolet-A1 (340-400 nm) - mediated receptor and cytokine changes of transformed lymphocytes // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2005. - Vol. 21. - P. 23-31.

138. Gomes Pde S, Fernandes MH. Defensins in the oral cavity: distribution and biological role. // J Oral Pathol Med. - 2010. - Vol. 39, N 1. - P. 1-9.

139. Hasegawa M, Sato S, Nagaoka T, Fujimoto M, Takehara K. Serum levels of tumor necrosis factor and interleukin-13 are elevated in patients with localized scleroderma. Dermatology. - 2003; 207(2):141-147.

140. Haustein U.-F. Systemic sclerosis-scleroderma // Dermatol. Online J. -2002. - Vol. 8. - № 1. - P. 3.

141. Haustein U. F. Scleroderma and pseudo-scleroderma: uncommon presentations. Clin Dermatol. 2005;23(5):480-90.

142. Heise H., Skierlo P. Circumscribed scleroderma - local treatment with a dexamethasone-dimethylsulfoxide preparation // Dermatol. Mschr. - 1986. - Bd. 172. -№ 1. - P. 29-32.

143. Hong K.H., Yoo S.A., Kang S.S. et al. Hypoxia induces expression of connective tissue growth factor in scleroderma skin fibroblasts // Clin. Exp. Immunol. -2006. - Vol. 146. - № 2. - P. 362-337.

144. Hunzelmann N., Scharffetter F., Kochanek K. et al. Management of localized scleroderma // Semin. Cutan. Med. Surg. - 1998. - Vol. 17. - № l. - P. 34-40.

145. Ibbotson S.H. Minimising phototherapy side-effects.// JEADV, 2001, V.15, Suppl.l, P.248.

146. Ihn H., Fujimoto M., Sato S. et al. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with localized scleroderma // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1994. - Vol. 31. - № 4. - Р.591-595.

147. Ionescu M.A. Toll-подобные рецепторы в коже человека // Российский аллергологический журнал 2013. С. 50-55.

148. James E., Mclnturff R., Modlin J. K. The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease. J Invest Dermatol 2005; 1: 1—8.

149. Janeway C.A. Pillars article: approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold spring harb symp quant biol. 1989. 54: 1-13. J Immunol. 2013;191(9):4475-87.

150. Kadono T., Kikuchi K., Ihn H. et al. Increased production of interleukin 6 and interleukin 8 in scleroderma fibroblasts // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25. - № 2. -P. 296-301.

151. Kaplanski G., Marin V., Montero-Julian F. et al. IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during inflammation // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24. - № 1. - P. 25-29.

152. Kawasaki K., Akashi S., Shimazu R. et al. Mouse Toll-like receptor 4-MD-2 complex mediates lipopolysaccharide-mimetic signal transduction by Taxol. J Biol Chem 2000; 275: 2251—60.

153. Khamaganova I., Savina M., Khromova S. Intranuclear protein fractions of lymphoid cells in patients with localized scleroderma. J Invest Dermatol,2012 vol.132,suppl 2,P. 27

154. Kreuter A., Hyun J., Stucker M. et al. A randomized controlled study of low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in the treatment of localized scleroderma // J Am Acad Dermatol. 2006. № 54 (3). Р. 440-447.

155. Kreuter A., J. Hyun, M. Skrygan, A. Sommer, A. Bastian, P. Altmeyer and T. Gambichler Ultraviolet Al-induced downregulation of human ß-defensins and interleukin-6 and interleukin-8 correlates with clinical improvement in localized scleroderma // British Journal of Dermatology.- 2006.- vol. 155, Issue 3, p. 600-607.

156. Kreuter A., Krieg T., Worm M. et al. Diagnosis and therapy of localized scleroderma // J. Deutsch Dermatol. Ges. - 2009. - Bd.7. - № 6. - P. 1-14.

157. Kroft E.B., Groneveld T.J., Seyger M.M., de Jong E.M. Efficacy of topical tacrolimus 0,1% in active plaque morphea: randomized double-blind, emollient-controlled pilot study // Amer. J. Clin. Dermatol. - 2009. - Vol. 10. - № 3. - P. 181187.

158. Kruglova L.S., Zhukova O.V., Sharapova E.N.. UVB 311nm and methotrexate in the treatment of severe psoriasis. The 4-th annual meeting of the Euro-Asian association of dermatovenerologists.-2014.-Israel.p.80.

159. Kulski JK, Kenworthy W., Bellgard M., Taplin R., Okamoto K., Oka A., Mabuchi T., Ozawa A., Tamiya G., Inoko H.: Gene expression profiling of Japanese psoriatic skin reveals an increased activity in molecular stress and immune response signals // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) - 2005. -Vol. 83, N 12. - Pp. 964-975.

160. Kurzinski K, Torok KS. Cytokine profiles in localized scleroderma and relationship to clinical features. Cytokine. 2011;55: 157-164.

161. Lafyatis R., Farina V. New understanding of the mechanisms of innate immunity receptor signaling in fibrosis // J. Rheumatol. 2012. № 6. P.72-79.

162. Li S.C., Liebling M.S. The use of Doppler ultrasound to evaluate lesions of localized scleroderma // Curr Rheumatol Rep. 2009.- Vol. 23 - N2. - P. 352-361.; 151.

163. Ludwig R.J., Werner R.J., Winker W., et al. Chronic venous insufficiency -a potential trigger for localized scleroderma // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006. -Vol. 38 - N4. - P.274-282.

164. Lavker R. M., Gerberick G. F., Veres D. et al. Cumulative effects from reheated exposures with suberythemal doses of UVB and UBA in human skin // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1995. - Vol. 32. - № 1. - P. 53-62.

165. Mang R., Krutmann J. UVA-1 Phototherapy // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2005. - Vol. 21. - № 2. - P. 103-108.

166. Manolios N., Duncley H., Chivers T. et al. Immunogenetic analysis of 5 families with multicase occurrence of scleroderma and/or related variants // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22. - № 1. - P. 85-92.

167. Marie J.C., Letterio J.J., Gavin M. et al. TGF-1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells. JEM 2005; 201: 7(4): 1061—1067.

168. Mayes M.D., Lacey J.V. Jr, Beebe-Dimmer J. et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population // Arthritis. Rheum. - 2003. - Vol. 48. - № 8. - P. 2246-2255.

169. Maletic J., Tsirka V., Ioannides P., et al. Parry-Romberg Syndrome Associated with Localized Scleroderma // Case Rep Neurol. 2010. - Vol. 32. - N7. -P.288-296.

170. Mancuso G., Berdondini R.M. Topical tacrolimus in the treatment of localized scleroderma // Europ. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 13. - № 6. - P. 590-592.

171. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Reviews Immunology 2001; 1: 1:135—145.

172. Mempel M., Voelcker V., Kollisch G. et al: Toll-like receptor expression in human keratinocytes: Nuclear factor kappa B controlled gene activation by Staphylococcus aureus is toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4 or platelet activating factor receptor dependent. J Invest Dermatol 2003; 121: 1389—1396.

173. Mihas A.A., Abou-Assi S.G., Heuman D.M. Cutae morphea associated with chronic hepatitis C // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - № 3. - P. 458-459.

174. Morison W.L. Psoralen UVA therapy for linear and generalized morphea // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1997. - Vol. 37. - № 4. - P. 657-659.

175. Nagai Y., Igarashi N., Ishikawa O. Generalized morphea-like systemic sclerosis: a subtype of diffuse cutaneous systemic sclerosis presenting with unusual cutaneous features // Europ. J. Dermatol. - 2008. - Vol. 18. - № 6. - P. 715-716.

176. Nishimura M, Abiko Y, Kusano K, Yamazaki M, Saitoh M, Mizoguchi I, Jinbu Y, Noguchi T, Kaku T. Localization of human beta-defensin 3 mRNA in normal oral epithelium, leukoplakia, and lichen planus: an in situ hybridization study // Med Electron Microsc. - 2003. - Vol. 36, N 2. - P. 94-7.

177. Nagy E., Ladanyi E. [Treatment of circumscribed scleroderma in childhood]. Z Hautkr. 1987; 1:62(7):547-549.

178. Newland K, Marshman G. Success treatment of post-irradiation morphea with acitretin and narrowband UVB. Australas J Dermatol. 2012;53(2): 136-8.

179. Pivarcsi A., Bodai L., Rethi B. et al. Expression and function of Toll-like receptors 2 and 4 in human keratinocytes. Int Immunol 2003; 15: 721—730.

180. Pogorzelska-Antkowiak A, Antkowiak R. Diagnostic and therapeutic problems of scleroderma // Wiad Lek. 2007.- Vol. 34. - № 7. - P. 73-77.

181. Pyzik M., Piccirillo C.A. TGF-1 modulates Foxp3 expression and regulatory activity in distinct CD4+ T cell subsets. J Leukoc Biol 2007; 82: 335—346.

182. Radstake T.R.D.J., van Bon L., Broen J. et al. Increased frequency and compromised function of T regulatory cells in systemic sclerosis (SSc) is related to a diminished CD69 and TGFß expression. PLoS ONE 2009; 4: 6: e5981.

183. Regauer S., Liegl B., Reich O., Beham-Schmid C. The spectrum of vascular changes and vasculitis in Lichen sclerosus // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2003. - Vol. 17. - Sup. 3 [FC7-3].

184. Reichrath J., Reinhold U., Tilgen W. Treatment of genito-anal lesions in inflammatory skin diseases with PUVA cream photochemotherapy: an open pilot study in 12 patients // Dermatol. - 2002. - Vol. 205. - № 3. - P. 245-248.

185. Samimi S., Rook A.H. The relevance of photopheresis to autoreactive diseases // Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 142. - № 2. - P. 97-100.

186. Sapadin A. N., Esser A. C., Fleischmayer R. Immunopathogenesis of scleroderma-Evolving Concepts // The Mount Sinal Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 68. - P. 233-234.

187. Sato S, Fujimoto M, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K. Clinical characteristics associated with antihistone antibodies in patients with localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1994.- 31:567-71.

188. Sgonc R., Gruschwitz M.S., Dietrich H. et al. Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 785-792.

189. Schmidt M., Raghavan B., Muller V. et al. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nature Immunol 2010; 11: 814—19.

190. Soma Y, Fujimoto M. Frontoparietal scleroderma (en coup de sabre) following Blaschko's lines // J Am Acad Dermatol - 1998. - Vol. 38, N 2. - Pp.366-368.

191. Stefanaki C., Stefanaki K., Kontochristopoulos G. et al. Topical tacrolimus 0.1% ointment in the treatment of localized scleroderma. An open label clinical and histological study // J. Dermatol. - 2008. - Vol. 35. - № 11. - P. 712-718.

192. Swati Bhattacharyya, John Varga. Emerging Roles of Innate Immune Signaling and Toll-Like Receptors in Fibrosis and Systemic Sclerosis // Current Rheumatology Reports 2015;17(1):474

193. Taggart C.C., Greene C.M., Smith S.G., Levine R.L., McCray PB. Jr., O'Neill S., McElvaney N.G. Inactivation of human beta-defensins 2 and 3 by elastolytic cathepsins. J Immunol.2003; 171(2):931-7.

194. Takehara K, Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder // Rheumatology (Oxford) - 2005. - Vol. 44. - № 3 - P. 274-279.

195. Takeuchi O., Akira S. Pattern Recognition Receptors and Inflammation. Cell 2010; 140: 805—820.

196. Taylor A.W. Review of the activation of TGF-beta in immunity. J Leukoc Biol 2009; 85: 1: 29—33.

197. Telakis E., Nikolaou A. Localized scleroderma (morphea) in a patient with chronic hepatitis C // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 21. - № 4. - P. 486.

198. Tomson A., Skinner A. Physiotherapy. //London-Butterworth- Heinemann Ltd., -1991.-p.501.

199. Torok K.S., Arkachaisri T. Methotrexate and corticosteroids in the treatment of localized scleroderma: a standardized prospective longitudinal singlecenter study // J. Rheumatol. - 2012. - Vol. 39. - № 2. - P. 286-294.

200. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. Systemic scleroderma. Arch Dermatol 1955; 84:359-71.

201. Uziel Y., KLrafchik B.R., Feidman B. et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor. A marker of disease activity in localized scleroderma // Arthritis and Rheumatism. - 1994. - Vol. 37. - № 6. - P. 898-901.

202. Uziel Y., Feldman B.K., Krafchik B.R. et al. Increased serum levels of scleroderma // Pediatr. Rheumatol. Online J. - 2007. - Vol. 5. - P. 22.

203. Van Bon L., Popa C, Huijbens R., Vonk M., York M., Simms R., Hesselstrand R., Wuttge D.M., Lafyatis R., Radstake T.R. Distinct evolution of TLR-mediated dendritic cell cytokine secretion in patients with limited and diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010; 69(8):1539-47.

204. Valanciene G., Jasaitiene D., Valiukeviciene S. Pathogenesis and treatment modalities of localized scleroderma. Medicina (Kaunas). 2010; 46(10):649-656.

205. Valore EV, Park CH, Quayle AJ, Wiles KR, McCray PB Jr, Ganz T. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide of urogenital tissues. // J Clin Invest. 1998;101(8):1633-42.

206. Veldhoen M., Stockinger B.: TGF beta1, a "Jack of all trades": the link with pro-inflammatory IL-17-producing T cells // Trends Immunol - 2006. - Vol. 27, N 8 - Pp. 358-361.

207. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll-like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Tolllike Receptor Modulators. J Clin Aes- thet Dermatol 2010; 3: 9: 20—29.

208. Vilela F.A., Carneiro S., Ramos-e-Silva M. Treatment of morphea or localized scleroderma: review of the literature // J. Drugs Dermatol. - 2010. - Vol. 9. -№ 10. - P. 1213-1219.

209. Walker D., Jacobe H., Phototherapy in the age of biologics. Semin Cutan Med Surg. 2011; 30(4):190-8.

210. Wang F., Garza L.A., Cho S., Kafi R., Hammerberg C. et al. Effect of increased pigmentation on the antifibrotic response of human skin to UVA-1 phototherapy // Arch. Dermatol. - 2008. - Vol. 144. - № 7. - P. 851-858.

211. Weibel L, Harper JI. Linear morphea follows Blaschko's lines // Br J Dermatol. - 2008. - Vol. 159, N 1. - Pp.175-181.

212. Weibel L. Localized scleroderma (morphea) in childhood. Hautarzt. 2012;63(2):89-96.

213. Winkelmann R.K., Kierland R.R., Perry H.D. et al. Management of scleroderma // Mayo. Clin. Proc. - 1971. - Vol. 46. - № 2. - P. 128-134.

214. Yamamoto T., Nakane T., Osaki T. The mechanism of mononuclear cell infiltration in oral lichen planus: the role of cytokines released from keratinocytes. J. Clin. Immunol. 2000. V.20. P.294-305.

215. Yamamoto T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress // Self Nonself. - 2011. - Vol. 2, N 1 - P. 4-10.

216. Yildirim M., Baysal V., Aridogan B.C., et al. Pansclerotic morphea treated with UVA: a case report // J. Dermatol. - 2003. - Vol. 30. - № 8. - P. 625-627.

217. Zandi S., Kalia S., Lui H. UVA1 phototherapy: a concise and practical review // Skin Therapy Lett. - 2012. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-4.

218. Zanolli M. The modern paradigm of phototherapy // Clin. Dermatol. -2003. - Vol. 21. - № 5. - P. 398-406.

219. Zunt S.L., Burton L.V., Goldblatt L.I., Dobbins E.E., and Srinivasan M. Soluble forms of Toll-like receptor 4 are present in human saliva and modulate tumor necrosis factor-a secretion by macrophage-like cells // Clin Exp Immunol. - 2009. - P. 156, N 2. - P. 285-293.

220. Zwischenberger B.A., Jacobe H.T. A systematic review of morphea treatments and therapeutic algorithm // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol. 65. - № 5. - P. 925-941.