Комбинированное применение узкополосной средневолновой терапии и низких доз метотрексата в лечение больных псориазом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат медицинских наук Шарапова, Елизавета Николаевна

• Шарапова, Елизавета Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарапова, Елизавета Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиологии, патогенеза псориаза

1.2. Классификация и особенности клинической картины

1.3. Современные методы терапии тяжелых форм псориаза

1.3.1.Системная терапия

1.3.2. Метотрексат в комплексном лечении больных псориазом

1.4.Ультрафиолетовое излучение в лечение псориаза

1.4.1. Механизмы действия и методики ультрафиолетового излучения

1.4.2. Фототерапия 311 нм

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-анамнестическая характеристика

больных

2.2. Методы и методики лечения

2.3. Клинические методы исследования

2.3.1. Оценка индекса тяжести патологического процесса

2.3.2. Индекс BSA

2.3.3.Метод исследования зуда у больных псориазом

2.3.4.Изучение качества жизни больных

2.4.Специальные методы исследования

2.4.1 .Гематологические показатели

2.4.2.Биохимические показатели

2.4.3 .Иммунологические показатели

2.5.Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ УЗКОПОЛОСНОЙ СРЕДНЕВОЛНОВОЙ

ФОТОТЕРАПИИ И МАЛЫХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

3.1. Влияние комбинированного применения узкополосной средневолновой фототерапии и малых доз метотрексата на клиническую картину заболевания

3.2. Динамика иммунологических показателей клеточного звена после

применения комбинированного метода терапии больных псориазом

3.3 Анализ динамики отдельных показателей гуморального звена иммунитета у больных вульгарным псориазом до и после применения различных методов терапии

3.4. Изучение влияния комбинированного метода на показатели "качества жизни" у больных распространенным псориазом

3.5. Сравнительный анализ терапевтической эффективности разработанного комбинированного фармако-физиотерапевтического метода

3.6. Профилактическая ценность комбинированного метода

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДА

98

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

106

107

108

119

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

УФБ - ультрафиолетовое излучение спектра В

ПУВА - сочетанное применение длинноволнового ультрафиолета спектра А и фотосенсибилизаторов-псораленов РА81 - индекс оценки кожный проявлений псориаза ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни ИЛ-1 -интерлейкин 1 ИЛ-2 - интерлейкин 2 ИЛ-4 - интерлейкин 4 ИЛ-8 - интерлейкин 8 ИФНу - интерферон — гамма ФНОа - фактор некроза опухолей - альфа ИРИ - иммунорегуляторный индекс ^А - иммуноглобулин А ^М - иммуноглобулин М - иммуноглобулин в

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное применение узкополосной средневолновой терапии и низких доз метотрексата в лечение больных псориазом»

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз - хроническое, системное, генетически детерминированное, иммуноопосредованное воспалительное заболевание, характеризующееся нарушением пролиферации и главной функции кожи - кератинизации, которая обусловлена изменением пролиферации, дифференцировки и гибелью кератиноцитов. Актуальность проблем терапии псориаза обусловлена, прежде всего, широкой распространенность дерматоза, неуклонным ростом заболеваемости, увеличением удельного веса тяжелых, торпидных форм и выраженным отрицательным влиянием на качество жизни пациентов (Потекаев H.H., 2009; Короткий Н.Г., 2010; Кочергин Н.Г., 2012; Krutmann J., 2010; Goktas Е., 2011). Проблема псориаза остается актуальной из-за роста заболеваемости в молодом, трудоспособном возрасте и преобладанием тяжелых и резистентных к терапии форм. Увеличение числа тяжелых форм заболевания являются причинами снижения качества жизни, изменение психического статуса и утраты трудоспособности.

За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении псориаза, благодаря появлению новых методик, пересмотра схем лечения. Однако, проблема терапии данного дерматоза продолжает сохранять свою актуальность, несмотря на внедрение в клиническую практику системных цитостатических и иммуносупрессивных препаратов, методов фототерапии. Разработанные алгоритмы и принципы лечения псориаза с учетом клинической формы заболевания, степени тяжести, а также качества жизни пациентов, в значительной мере приводят к клиническому улучшению. Вместе с тем следует отметить, что в большинстве случаев системной терапии существует высокий риск развития как ранних, так и отдаленных побочных эффектов, что в совокупности со значительной длительностью курсового лечения, снижает комплаентность пациентов.

На современном этапе стратегия терапии больных псориазом по

возможности должна включать комбинированные и сочетанные методики

5

лечения, что позволяет сократить сроки лечения, уменьшить эффективную дозу лекарственных препаратов. В исследованиях Владимирова В.В. (2006), Кругловой Л.С. (2003), Олисовой О.Ю. (2009), Бабушкина A.M. (2012) была обоснована целесообразность применения комбинированных и сочетанных методик, включающих различные виды ультрафиолетовой терапии.

Сложные патогенетические механизмы развития псориаза и различные клинические формы заболевания диктуют необходимость индивидуального подхода в выборе и рационального использования методов лечения. Базисными методами в терапии распространенного псориаза являются методы фототерапии и цитостатические лекарственные препараты, в частности метотрексат (Адаскевич В.П., 2007; Gupta G., 2002; Walters I.B., 2006; Ettler К., 2010). Использование метотрексата нередко ограничено выраженными побочными эффектами и зачастую недостаточной эффективностью в отношении кожных проявлений заболевания, что снижает его комплаентность для пациентов и врачей. В то же время общепризнанно, что наиболее эффективными методами лечения псориаза среднетяжелого течения являются различные виды ультрафиолетовой фототерапии, что обусловлено патогенетической направленностью действия УФ-излучения при данном дерматозе и подтверждено многочисленными исследованиями с высокой доказательной базой (Мордовцев В.Н., 1996; Владимиров В.В., 1992-2008; Олисова О.Ю., 2011; Бабушкин A.M., 2012; Drew G. et al., 2006; Parsed D. et al., 2007).

Однако до настоящего времени комбинированные методики,

включающие цитостатические препараты нового поколения и фототерапию

все еще не нашли широкого применения в лечении данного дерматоза, что

явилось основанием для разработки схем терапии с использованием малых

доз метотрексата и узкополосной средневолновой ультрафиолетовой

терапии. Широко используемая для лечения псориаза узкополосная

средневолновая терапия по данным разных авторов, является достаточно

эффективной методикой для лечения легкой и среднетяжелой степени

6

тяжести псориаза, что ограничивает ее использование при распространенном псориазе. В настоящее время перспективным направлением является разработка и применение комбинированных с фармако-физиотерапевтических методик, обладающих выраженными антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Это связано с тем, что современные российские практические рекомендации по лечению псориаза не учитывают ни патогенетических особенностей течения заболевания, ни коморбидную патологию, которая выявляется у более, чем 60% пациентов, особенно у лиц старше 45 лет. Таким образом, достаточно важным моментом является разработка методик с использованием наименьших эффективных доз, как ультрафиолетового излучения, так и цитостатических препаратов, что позволит оптимизировать комплексную терапию больных псориазом.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Научное обоснование целесообразности комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у больных с распространенным вульгарным псориазом.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние комбинированного метода, включающего применение узкополосной средневолновой терапии и метотрексата на объективные и субъективные симптомы заболевания по данным индексов дерматологического статуса.

2. Выявить особенности влияния комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз

метотрексата на клеточный и гуморальный иммунитет у больных с распространенным псориазом.

3. Провести оценку безопасности применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода с учетом гематологических и биохимических показателей крови.

4. Оценить терапевтическую и профилактическую эффективность применения комбинированной терапии у больных вульгарным псориазом по данным непосредственных и отдаленных результатов.

Научная новизна

Впервые результатами работы научно обосновано комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, в том числе при торпидном, резистентном к другим видам системной терапии течением патологического процесса.

В работе доказано, что комбинированный фармако-физиотерапевтический метод, способствует более быстрому и выраженному купированию клинических симптомов дерматоза, в том числе и зуда, по сравнению с применением узкополосной средневолновой терапии и метотрексата, что подтверждается динамикой индексов дерматологического статуса: редукция РА81 на 89%, 68%, 70% и ВЯБ на 100%, 64.2% и 43.1% соответственно.

Результатами проведенного исследования показано, что комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у больных с распространенным псориазом является более эффективной методикой (91%) по сравнению с применением ее составляющих: эффективность которых составила 66% и 69%.

Высокий терапевтический эффект разработанного метода базируется

на коррекции иммунного дисбаланса, как в клеточном, так и в гуморальном

8

звеньях иммунитета в виде достоверного восстановления до нормальных значений всех существенно измененных показателей. Установлено, что на фоне применения комбинированного метода лечения, включающего ультрафиолетовую терапию и низкие дозы метотрексата наблюдается угнетение экспрессии одного из основных медиаторов воспаления при псориазе - ФНО-альфа, а также переключение синтеза цитокинов с ТЫ -типа (ИЛ-2) на ТЬ2-тип (ИЛ-4), что позволяет объяснить выраженный иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты разработанной методики при псориазе.

Установлено, что комбинированный метод является высоко безопасным, о чем свидетельствует отсутствие угнетения гемопоэза, нормальный уровень печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови. Доказано, что побочные эффекты со стороны различных органов и систем от применения метотрексата носят дозозависимый характер.

В работе продемонстрировано выраженное положительное влияние комбинированного метода на качество жизни у пациентов с вульгарным псориазом, что подтверждалось улучшением индекса ДИКЖ на 93% и значительно повышало комплаентность пациентов (82%).

Результатами проведенного исследования доказана высокая профилактическая ценность разработанного метода, о чем свидетельствует увеличение периода ремиссии в 2,9 раза.

Практическая значимость и внедрение

Практическому здравоохранению предложен новый

высокоэффективный комбинированный фармако-физиотерапевтический

метод лечения больных с распространенным вульгарным псориазом, который

позволяет сократить эффективную терапевтическую дозу, как

ультрафиолетового излучения, так и цитостатического препарата

метотрексат, а также сократить сроки терапии и увеличить период ремиссии.

Разработанный метод прост в осуществлении и может быть рекомендован

9

для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и физиотерапевтического профиля.

Результаты диссертационного исследования используются в работе отделения физиотерапии Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы, отделения физиотерапии ФГБУ «РНЦ МР и К» Минздрава РФ, а также в образовательном процессе на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А.И.Бурназяна ФМБА России.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированного фармако-физиотерапевтического метода у больных с распространенным вульгарным псориазом способствует более быстрому и эффективному купированию основных клинических проявлений дерматоза по сравнению с узкополосной ультрафиолетовой терапией и метотрексатом.

2. В основе противовоспалительного эффекта комбинированного метода, включающего применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата лежит иммуномодулирующий эффект в виде коррекции иммунного дисбаланса в отношении субпопуляций Т-лимфоцитов, 1§А, 1§М, цитокинов ИЛ 2, ИЛ 4, ФНОа, имеющих важное патогенетическое значение при данном дерматозе.

3. Разработанный комбинированный метод обладает высоким профилем безопасности, что подтверждается данными гематологических и биохимических показателей крови.

4. Использование узкополосной средневолновой

ультрафиолетовой терапии и малых доз метотрексата у больных

10

псориазом вызывает высокий профилактический эффект, что проявляется увеличением периода ремиссии и улучшением качества жизни.

Апробация материалов диссертации и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- 2 Евро-Азиатском Конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2012);

- II Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2012);

- Санкт-Петербургских дерматологических чтениях VI Российской научно-практической конференции с международным участием. (Санкт-Петербург 2012 г.);

- VI Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013);

- Научно-практической конференции для дерматовенерологов ФУВ ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 2013).

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФМБЦ им.А.И.Бурназяна ФМБА России 22 апреля 2013г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных

источников литературы по теме исследования. Проведено углубленное

клинико-анамнестическое обследование больных, включая анализ

продолжительности заболевания, провоцирующих (триггерных) факторов,

11

коморбидной и сопутствующей патологии, качества жизни пациентов, предшествовавшей терапии, а также тяжести и распространенности кожного процесса с расчетом индексов дерматологического статуса. Автором разработан дизайн исследования, проанализированы результаты клинических и лабораторных методов обследования, проведен статистический анализ полученных данных. Разработаны практические рекомендации по применению комбинированной методики у больных распространенным псориазом.

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 23 рисунками. Список литературы включает 188 источников (81 отечественных и 107 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия», Шарапова, Елизавета Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата в лечении больных вульгарным псориазом способствует более выраженному регрессу клинических симптомов заболевания по сравнению с узкополосной терапией и применением метотрексата, что подтверждается редукцией индекса PASI на 89%, 68%, 70% и BRS на 100%, 64,2% и 43,1% соответственно.

2. Применение комбинированного фармако-физиотерапевтического метода более значимо улучшает психо-эмоциональное, физическое состояние и социальную адаптацию пациентов с распространенным псориазом, что подтверждается улучшением индекса качества жизни на 93%, чем в группах сравнения, в которых отмечалась редукция ДИКЖ на 67% и 62% соответственно.

3. Высокий терапевтический эффект данного фармако-физиотерпевтического метода базируется на выраженном противовоспалительном и иммуномодулирующем эффекте, о чем свидетельствует нормализация показателей клеточного и гуморального звена иммунитета и достоверно значимое снижение продукции провоспалительных (ИЛ 2, ФНОП) и переключение синтеза цитокинов с ТЫ (ИЛ2) на ТЬ2 - тип (ИЛ4).

4. Комбинированный метод является высоко безопасным, о чем свидетельствует отсутствие угнетения гемопоэза, нормальный уровень печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови, что в значительной степени повышает комплаентность пациентов к данному виду терапии.

5. Комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата является высокоэффективным методом лечения больных распространенным вульгарным псориазом - 91%, что достоверно лучше, чем во 2 и 3 группах: 66% и 69% соответственно, и подтверждается результатами отдаленных наблюдений: количество обострений после комбинированного метода лечения снизилось в 2,9 раза, что позволяет рассматривать его как эффективный метод вторичной профилактики псориаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность проблемы терапии псориаза обусловлена, прежде всего, широкой распространенностью дерматоза, неуклонным ростом заболеваемости, увеличением удельного веса тяжелых, торпидных форм и выраженным отрицательным влиянием на качество жизни пациентов. За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении псориаза, благодаря появлению новых методик, в том числе физиотерапевтических, пересмотра схем лечения. Разработанные алгоритмы и принципы терапии псориаза с учетом клинической формы заболевания, степени тяжести, а также качества жизни пациентов, в значительной мере приводят к клиническому улучшению. Вместе с тем следует отметить, что в большинстве случаев системной терапии существует высокий риск развития как ранних, так и отдаленных побочных эффектов, что в совокупности со

108 значительной длительностью курсового лечения, а в ряде случаев с кратковременностью достигнутого клинического эффекта снижает комплаентность пациентов. На современном этапе стратегия терапии больных псориазом по возможности должна включать комбинированные и сочетанные физиотерапевтические методики, что позволяет сократить сроки лечения, уменьшить эффективную дозу лекарственных препаратов. В исследованиях Владимирова В.В. (2006), Кругловой JI.C. (2003), Олисовой О.Ю. (2009), Бабушкина A.M. (2013) была обоснована целесообразность применения комбинированных и сочетанных методик, с использованием различных видов ультрафиолетовой и медикаментозной терапии. Базисными методами в терапии распространенного псориаза являются методы фототерапии и цитостатические лекарственные препараты, в частности метотрексат. Использование метотрексата нередко ограничено выраженными побочными эффектами и зачастую недостаточной эффективностью в отношении кожных проявлений заболевания, что снижает комплаентность для пациентов и врачей. В тоже время общепризнанно, что наиболее эффективными методами лечения псориаза среднетяжелого течения являются различные виды ультрафиолетовой фототерапии, что обусловлено патогенетической направленностью действия УФ-излучения при данном дерматозе и подтверждено многочисленными исследованиями с высокой доказательной базой. Однако до настоящего времени комбинированные методики, включающие цитостатические препараты нового поколения и фототерапию все еще не нашли широкого применения в лечении данного дерматоза, что явилось основанием для разработки схем терапии с использованием низких доз метотрексата и узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования. Целью исследования стало научное обоснование целесообразности комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у

109 больных с распространенным вульгарным псориазом. В соответствии с целью в работе решались следующие задачи: изучение влияния комбинированного метода на объективные и субъективные симптомы заболевания по данным индексов дерматологического статуса; изучение особенностей влияния комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата на клеточный и гуморальный иммунитет; оценку безопасности применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода с учетом гематологических и биохимических показателей крови и изучение терапевтической и профилактической эффективностии разработанного метода по данным непосредственных и отдаленных результатов.

Научная новизна исследования заключается, прежде всего, в том, что впервые результатами работы было научно обосновано комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, в том числе при торпидном, резистентном к другим видам системной терапии течением патологического процесса. В работе доказано, что комбинированный фармако-физиотерапевтический метод, способствует более быстрому и выраженному купированию клинических симптомов дерматоза, в том числе и зуда, по сравнению с применением узкополосной средневолновой терапии и метотрексата, что подтверждается динамикой индексов дерматологического статуса: редукция РАБ1 на 89%, 68%, 70% и

ВЯБ на 100%, 64,2% и 43,1% соответственно. Результатами проведенного исследования показано, что комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у больных с распространенным псориазом является более эффективной методикой (91%) по сравнению с применением ее составляющих: эффективность которых составила 66% и 69%. Высокий терапевтический эффект разработанного метода базируется на коррекции иммунного дисбаланса, как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунитета в виде

110 диагностируются «случайные» коморбидности, при которых исходная алогичность сочетания заболеваний не доказана. У наблюдаемых пациентов диагностировались следующие коморбидности: псориатический артрит -33,9% пациентов; ожирение - 20%; метаболический синдром - 13,9%; кардио-васкулярные заболевания - в 21,5% случаев; диабет - 9,2%; депрессивные состояния у 35,4% пациентов.

У всех пациентов диагностировался распространенный псориаз -PASI>10 баллов. 86,2% пациентов предъявляли жалобы на различной степени выраженности зуд. 74,6% пациентов при последнем обострении получали системную терапию (ретиноиды, кортикостероиды, ПУВА-терапия, СФТ, плазмаферез) с недостаточным эффектом.

Всем пациентам проводились клинические методы обследования, соответствующие стандартам при данной патологии и включающие осмотр с оценкой дерматологического статуса с использованием общепринятого индекса PASI (Psoriatic area and severity index) и опросника Behavioral rating scores (BRS), а также изучение качества жизни больных с использованием дерматологического индекса качества жизни - ДИКЖ, которые являются объективными показателями, не только отражающими тяжесть процесса, но и высоковалидными инструментами оценки эффективности проводимого лечения. В соответствии с динамикой данных индексов и оценивалась эффективность проводимого лечения. Специальные методы включали: изучение гематологических и биохимических показателей, изучение показателей клеточного и гуморального звена иммунитета. Критериями включения в исследование стали: больные с установленным диагнозом распространенный вульгарный псориаз (РА81>10баллов); возраст больных 18-65 лет; получение информированного согласия. Критериями не включения стали: пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, противопоказания для проведения ультрафиолетовой терапии и приема метотрексата.

Все пациенты, находившиеся под нашим наблюдением и получавшие

112 назначенное лечение, были разделены на три группы, сопоставимые по основным морфо-функциональным параметрам. I группа (основная) - 45 человек - получали узкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию (УФБ 311 нм) и низкие дозы метотрексата. II группа (сравнения 1) -50 человек - получали УФБ 31 Ihm терапию. III группа (сравнения 2) - 35 пациентов - получали метотрексат в стандартной дозировке. В качестве наружного лечения все пациенты использовали адьювантные топические средства.

Процедуры УФО в 1 и 2 группах проводились от аппарата Waldman

UV-7001 К («Waldman», Германия). Аппарат оснащен 40 люминесцентными лампами F85/100W-TL01, излучающих узкополосные средневолновые лучи с длиной волны 311 нм. Минимальную дозу облучения определяли после установления фототипа кожи пациента (Владимиров В.В., 2008). При I типе

2 2 кожи начальная доза УФБ (31 Ihm) составляла 0,1 Дж/см , при II - 0,2 Дж/см , при III - IV типе кожи - 0,3 Дж/см , увеличение дозы проводилось на 0,1

2 2 Дж/см при I типе кожи и на 0,2 Дж/см при других типах кожи на каждую последующую процедуру. Процедуры назначали 3 раза в неделю. Лечение в

1-ой группе включало прием метотрексата внутрь в дозе 5,0-7,5мг/сутки 1 раз в неделю на протяжении 4-6 недель. Лечение в 3-ой группе состояло из назначения 2.5 мг метотрексата 2 р/сутки в течение 5-ти дней, на тур 25 мг.

Интервалы между турами составляли 3-4 дня. Всего пациенты получили по 8 туров.

Анализ и обработка статистических данных выполнялись на персональном компьютере с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 и BMDP для IBMPC с применением методов математической статистики. Для обработки фактического материала применялись общепринятые статистические методы: рассчитывалась средняя арифметическая (X), квадратическое отклонение (о), коэффициент вариации (V), доверенность различий (t - критерий Стьюдента), проводился корреляционный анализ.

До лечения у всех больных процесс носил распространенный характер и соответствовал тяжелой степени тяжести: индекс PASI в 1 группе в среднем составил 44,1±4,8 балла, во 2 группе - 31,6±4,1 балла, в 3 группе -41,1 ±3,9 балла. После применения комбинированного метода лечения наблюдалась наиболее выраженная положительная динамика в отношении всех клинических симптомов псориаза. Так в 1 группе снижение индекса PASI составило 89%, во второй - 68%, в 3 группе - 70%

Особенностью течения псориаза на современном этапе является наличие зуда преимущественно локализованного в местах высыпаний, что в значительной степени снижает качество жизни пациентов. В отношении купирования зуда также отмечалось преимущество комбинированного метода, так индекс BRS снизился в 1 группе с 5,4±0,3 до 0 баллов, в то время, как во 2 и 3 группах редукция составила 64,2% и 43,1%: с 5,3±0,2 до 1,9±0,4 балла и с 5,1 ±0,2 до 2,9±0,3 балла соответственно.

Данные о динамике объективных симптомов заболевания (индексы дерматологического статуса) подтверждались данными индекса качества жизни. Наиболее выраженная положительная динамика индекса ДИКЖ, особенно в первые недели терапии, также была отмечена у пациентов 1 группы: к концу лечения ДИКЖ редуцировал на 93% с 24,1±1,4 до 1,2±0,1 баллов, в то время как во 2 и 3 группах снижение составило лишь 67% и 62%: с 22,7±2,6 до 6,9±0,7 баллов и с 24,7±2,2 до 8,5±1,1 баллов соответственно.

Анкетирование больных по поводу приверженности к лечению, выявило высокую комплаентность пациентов в отношении комбинированного метода - 82%, во 2 группе этот показатель составил 70%, а в 3 группе 68%, при этом отмечалась тесная корреляционная связь с показателем ДИКЖ (г=-0,83).

Таким образом, комплексная оценка динамики показателей индексов дерматологического статуса и качества жизни пациентов свидетельствует о преимуществах комбинированного метода, включающего узкополосную средневолновую фототерапию и низкие дозы метотрексата по сравнению с применением его составляющих.

В настоящее время псориаз рассматривается как иммуноопосредованное воспалительное заболевание, в связи, с чем в работе в сравнительном аспекте было изучено влияние комбинированного метода на отдельные показатели клеточного и гуморального звена иммунитета. До лечения у больных псориазом были выявлены следующие изменения: число

Т-лимфоцитов (CD3+ клетки) было достоверно снижено 51,7D2,1 при норме

69,4±2,4 (р<0,05). На этом фоне отмечалось увеличение активированных Тлимфоцитов (CD3+HLA-DR+) - 18,1 ±0,7 (р<0,05) при норме 10,3±0,5.

Количество Т-хелперов (CD4+ клетки) было значительно повышено и составило 61,8±2,3 (р<0,05) в сравнении с контролем 43,2±3,6. Уровень Тсупрессоров (CD8+) был снижен, но не в столь значимой степени отличался от показателей нормы: 19,5±0,5 (р<0,05) против 25,3±1,8. Соответственно иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8) был значительно повышен и в среднем составил 3,0±0,3 (р<0,05) в сравнении с контролем

1,6±0,2. Количество натуральных киллерных клеток (ЕКК) до лечения было значительно повышено и составило 26,2±2,1 (р<0,05) в сравнении с контролем 12,5±0,9. Вместе с этим наблюдалось увеличение активированных не Т-лимфоцитов (CD3+HLA- DR+) - 27,5±1,8 (р<0,05) против нормы

15,4±1,1. Таким образом, особенностью нарушений иммунитета при псориазе является активация естественных киллерных клеток и активированных не Тлимфоцитов, снижение общего числа Т-лимфоцитов со сдвигом относительного числа Т-хелперов в сторону повышения, что и обуславливает дисбаланс иммунорегуляции. После лечения положительная динамика в отношении всех исходно измененных показателей иммунного статуса отмечались в основной группе, что объясняется иммуномодулирующим действием узкополосной УФБ терапии и низких доз метотрексата. Так, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) снизился в 1,8 раза и соответствовал нормальным показателям - 1,6±0,1 при р<0,05, что было обусловлено

115 снижением уровня Т-хелперов до 42,6±2,1 (р<0,05) и повышением Т-супрессоров до 27,3±1,3 (р<0,05). Количество активированных Т-лимфоцитов и не Т-лимфоцитов, а также ЕКК достоверно значимо снизилось. Однонаправленные сдвиги отмечались в группе сравнения 1, но выраженные в меньшей степени. В группе сравнения 2 наблюдалась отрицательная динамика в отношении CD3+ клеток, CD3+HLA-DR+, CD8+, ИРИ, обусловленная иммуносупрессивным действием высоких доз метотрексата. До лечения девиация касалась и цитокинового профиля: повышение уровня провоспалительного цитокина ФНОа в 1,7 раза (57,5±2,1, р<0,05), иммунорегуляторного цитокина ИЛ2 в 1,4 раза (6,4±0,3, р<0,05) и снижение провоспалительного цитокина ИЛ4 (32,8±0,4, р<0,05). После комбинированного метода терапии отмечалась нормализация продукции цитокинов, концентрация которых соответствовала норме. Однонаправленные сдвиги наблюдались и в группах сравнения 1, 2, но при этом показатели еще достоверно отличались от значений нормы. При изучении гуморального звена иммунитета было отмечено повышение уровня IgA и IgG, при этом показатель IgM находился в пределах нормы или был незначительно снижен, т.е. выявлялась дисглобулинемия. После лечения в 1 группе наблюдалась нормализация показателей иммуноглобулинов, во 2 группе намечалась тенденция к снижению уровня IgA и IgG. В группе сравнения 2 отмечалось еще большее снижение уровня IgM.

Таким образом, предоставленные данные исследований свидетельствуют о патогенетической направленности комбинированного применения УФБ 31 Ihm фототерапии и низких доз метотрексата у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, что сопровождается быстрым и выраженным регрессом клинических симптомов дерматоза, устранением зуда, нормализацией показателей клеточного и гуморального иммунитета, улучшением качества жизни пациентов, и лежит в основе высокого терапевтического эффекта разработанного метода - 91%, что достоверно лучше, чем во 2 и 3 группах: 66% и 69% соответственно.

116

Отдаленные результаты наблюдений также выявили преимущество комбинированной методики. Так, положительные результаты, полученные непосредственно после курса в 1 группе сохранялись у 71,1% больных год и более. После применения УФБ (311нм) терапии клиническая ремиссия сохранялась у 52% больных в течение полугода и лишь у 18,2% больных 1 год и более. После курсового лечения метотрексатом период ремиссии у подавляющего большинства пациентов (57,1%) период ремиссии составил 24 недели, что свидетельствует о необходимости проведении поддерживающей терапии с использованием низких доз метотрексата. Количество обострений после комбинированного метода лечения снизилось в 2,9 раза, что позволяет рассматривать его как эффективный метод вторичной профилактики псориаза.

Одним из основных моментов при применении цитостатических препаратов, ограничивающих их назначение, является вопрос безопасности. Основные побочные эффекты от применения метотрексата связаны с диспепсическими расстройствами (в раннем сроке приема препарата) и угнетением гемопоэза, гепато- и нефротоксичностью. В работе в сравнительном аспекте изучалась безопасность применения низких доз метотрексата при использовании в комбинации с ультрафиолетовой терапией. Все пациенты перед началом терапии прошли тщательное обследование: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, фиброгастроскопия, УЗИ печени, консультации смежными специалистами (терапевт, кардиолог, гастроэнтеролог).

На протяжении всего курса у пациентов основной группы не отмечались какие-либо побочные эффекты от приема метотрексата. В то время как у 40% пациентов группы сравнения 2 в ранние сроки приема метотрексата отмечались диспепсические расстройства (тошнота, реже рвота, расстройство стула). До лечения у пациентов с псориазом показатели гемопоэза находились в пределах нормальных значений. В основной группе

117 метотрексата, достоверно значимых изменений со стороны системы гемопоэза отмечено не было. В группе сравнения 2 (стандартные дозы метотрексата) отмечалось подавление миелоидного ростка в виде тромбоцитопении (159,4±15,2, р<0,05) и относительной лейкопении (539^031, р<0,05). Узкополосная фототерапия не оказывала отрицательного действия на систему гемопоэза. Известно, что высокие дозы метотрексата могут обусловливать гепатотоксичность с повышением уровня печеночных трансаминаз и возможностью развития фиброза и цирроза печени, а также нефротоксичность, что связано с повышением уровня креатинина в сыворотке. До лечения у пациентов, находившихся под наблюдением, отмечалось незначительное повышение содержания трансаминаз, значительное повышение щелочной фосфатазы, холестерина, общего билирубина, а показатели С-реактивного белка и ревматоидного фактора превышали нормальные значения почти в 3 раза. Эти изменения являются достаточно типичными для псориаза и не являются противопоказанием для назначения системной терапии. После применения комбинированного методы отмечалась нормализация всех биохимических показателей, что свидетельствует о патогенетической направленности и высокой безопасности разработанного метода. Однонаправленные изменения, но выраженные в значительно меньшей степени отмечались после применения УФБ (31 Ihm) терапии. В то время, как в группе сравнения 2 наблюдалась тенденция к ухудшению биохимических показателей. Так уровень аминотрансфераз и гамма-глутаматтранспептидазы повысились в 2 раза, креатинина — в 1,3 раза, при этом показатели ревмопроб значительно снизились и приблизились к нормальным значениям. ЭКГ исследование ни у одного больного не выявило сколько-нибудь значимых изменений по сравнению с исходом. После лечения у 37,1% пациентов группы сравнения 2 при УЗИ органов брюшной полости отмечалось увеличение размеров печени в среднем на 8% от исходных размеров, у пациентов основной группы и группы сравнения 1

118 достоверно значимых изменений не наблюдалось. Разработанный комбинированный метод, включающий применение УФБ (311нм) фототерапии и низких доз метотрексата является высоко безопасным методом, что подтверждается отсутствием побочных эффектов со стороны различных органов и систем, выраженность которых имеет дозозависимый эффект.

Таким образом, практическому здравоохранению предложен новый высокоэффективный комбинированный фармако-физиотерапевтический метод лечения больных с распространенным вульгарным псориазом, который позволяет сократить эффективную терапевтическую дозу, как ультрафиолетового излучения, так и цитостатического препарата метотрексат, а также сократить сроки терапии и увеличить период ремиссии. Разработанный метод прост в осуществлении и может быть рекомендован для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и физиотерапевтического профиля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарапова, Елизавета Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В.П., Базеко Н.П. Псориаз. М.-2007.- 192с.

2. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии.- М.,-2004.-160с.

3. Айзятулов, Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2001. - №1. -С. 41 -43.

4. Акимов В. Г. Биологические эффекты ультрафиолетового облучения кожи // Вест, дерматол. и венерол. - 2008. - №3. - С. 81-85.

5. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Метотрексат вопросы безопасности // Фарматека : международный медицинский журнал. - 2004. -№ 12. - С. 7379.

6. Бадокин В.В. Эффективность и переносимость метотрексата при псориатическом артрите. // Фарматека. 2012.-№19.-С45-41.

7. Богадельникова А. Е. Фототерапия УФБ-лучами 311 нм больных атопическим дерматитом с учетом нарушений иммунного статуса. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2007. - 22 с.

8. Боголюбов В.М., Зубкова С.М. Пути оптимизации параметров физиотерапевтических воздействий //Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. -М.: Медицина, 1998.-№2.-С.З-6.

9. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия.- М., 1999.-390с.

10. Василевская Е.А. Изменения морфофункционального состояния кожи больных псориазом под воздействием эксимерного лазера. — Автореф. дисс.канд.мед.наук. — М., 2007.

11. Владимиров В.В. Эффективность и обоснование применения фотохимиотерапии с учетом новых данных по патогенезу псориаза. — Дисс. докт.мед.наук. - М., 1985.

12. Владимиров В.В., Олисова О.Ю., Пушкина М.Ю. и соавт. Фотохимиотерапия - за и против // Натуральная фармакология и косметология, 2005. -№. 2. - С. 15-18.

13. Владимиров В.В. Светотерапия в лечении кожных болезней. // Les nouvelles esthetiques (русское издание). - 2003. - №2. - С. 90-96.

14. Владимиров В.В., Меньшикова Л. В., Черемухина И. Г. Переносимость и безопасность узковолновой УФВ-терапии 311 нм у больных псориазом // Вестн. дерматол. - 2004. - №4. - С. 29-32.

15. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. — М.: Высшая школа, 1989. — с. 199.

16. Владимирова Е.В., Владимиров В.В. Фототерапия хронических дерматозов узкополосным ультрафиолетовым излучением 311 нм // Клин, дерматол. и венерол. - 2010. - №3. - С.82-86.

17. Владимирова И.С., Монахов К.Н. Возможности повышения эффективности комплексной терапии псориаза.//Вестник дерматологии и венерологии- 2010.,- №2., - С.58-63.

18. Гетлинг З.М., Альбанова В.И., Мордовцев В.Н. Псориаз. //Вестн. дерматол. и венерол.-1988.-№ 6.-С.6-8.

19. Гребенюк В.Н., Волнухин В.А., Резайкина A.B. Современные подходы к ультрафиолетовой терапии атопического дерматита и псориаза у детей // Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов. Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 26-27.

20. Громова А.Ю., Чаплыгин A.B., Матицин В.О. и др. Полиморфизм генов семейства интерлейкина-1 при псориазе// Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - №3. - С. 4-8.

21. Довжанский С.И., Оржешковский В.В. Физиотерапия кожных заболеваний. // Изд-во Сарат. Ун-та,-1986.-200с.

22. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: «ООО Медицинское информационное агентство». - 2003. - С. 604.

23. Дубенский В.В., Редько Р.В. Физиотерапия в дерматовенерологии: исторические аспекты и перспектива.//Рос. журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 5. - С.33-38.

24. Жукова О.В., Потекаев H.H., Индилова Н. И. Морфофункциональные характеристики ксеротически измененной кожи в процессе ее терапевтической коррекции. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2011.-№ 2.-С.3-7.

25. Жукова О.В., Потекаев H.H., Лукашева H.H., Сапожникова Ю.А., Овчинникова А.Ю. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов. // Клиническая дерматология и венерология. 2010.-№ 2.-С.35-40.

26. Жукова О.В., Хачатурова Г.А., Мухина E.H. Проблема ксероза кожи и пути ее решения. //Клиническая дерматология и венерология. 2013.-№ 2,-С.80-83.

27. Иванов О.Л., Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г. и соавт. Опыт лечения тяжелых форм псориаза современными методами //В сб.: Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергодерматозов, Москва, 1998, С.39.

28. Катунина С.Л., Дегтяр Ю.С. Проявление резервных и компенсаторных возможностей иммунных реакций при псориазе// Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2007. —№ 4. — С. 15-17.

29. Короткий Н.Г., Полякова A.A. Современная терапия тяжелых форм псориаза // Consilium medicum. - 2005. - Т.7,№ 1. - С. 7_,10

30. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A. К вопросу эффективности фотодинамической терапии в лечении псориаза. Современные вопросы дерматологии и венерологии. //Сборник трудов. Москва 2002. с. 59.

31. Корчажкина Н.Б, Финешина Е.И., Круглова Л.С. Локальные ПУВА -ванны в лечении псориатического поражения ногтей. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация.-2010.-№.-2.-С.23-26.

32. Кочергин Н.Г. Циклоспорин в дерматологии. //Вестник дерматологии и венерологии. 1992, № 8, С. 19-24

33. Кочергин Н.Г., Потекаев H.H., Смирнова Л.М., Серов Д.Н., Олисова О.Ю., Бабушкин A.M. Наш первые опыт применения адалимумаба при псориазе. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012.-N 5.-С.37-41.

34. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Современная иммуннотропная терапия рефрактерных дерматозов. - //М.: Изд-во «Триада», 2004. - С. 9 - 45.

35. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., Кочергин С.Н. Псориаз, псориатический артирит и инфликсимаб// Русский медицинский журнал. — 2006.-т. 14,-№ 15.-С. 1151-1157.

36. Круглова Л.С. Оценка эффективности трансцеребрального применения импульсных токов низкой частоты в сочетании с ПУВА-

терапией у больных псориазом. Автореферат дисс. кандид. мед. наук. - М., 2003.-24 с.

37. Круглова J1.C. Физиотерапия кожных болезней. Справочник. М.: СВК-Полиграфф. -2007.- 198с.

38. Круглова J1.C. Современные возможности наружной терапии псориаза. // Consilium medicum.-2012.-№ 1 .-С.4-8.

39. Машкиллейсон A.JI., Рубине А.Я., Векслер Х.М. Иммунологические аспекты патогенеза псориаза // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1987. -№2.-С. 17-23.

40. Микрюков А. В., Олисова О. Ю., Верхотурова Е. Г. Фототерапия узкого спектра 311 нм в дерматологии. //Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии». - М., 2007. - С. 65-66.

41. Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю. Старков И.В. и др. Современные концепции по патогенезу псориаза. //Вестник дерматологии, 1987, 7: 28 - 33.

42. Мордовцев В.Н., Рассказова Н.И. Лечение больных наследственными заболеваниями кожи и псориазом: //Пособие по фармакотерапии для врачей. - Астрахань. - 1996.

43. Мордовцев В.Н., Бутов Ю.С., Мордовцева В.В. Псориаз. В руководстве для врачей //Клиническая дерматовенерология. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. -С. 212-234.

44. Новиков А.И., Охлопков В.А., Куклина Л.Г. и др. Опыт . применения селективной фототерапии у больных псориазом// Тезисы докладов YII Российского съезда дерматологов и венерологов. — Казань. — 1996.-С. 102103.

45. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом// Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. - №4 (204). - С. 182-185.

46. Олисова О. Ю., Богадельникова А. Г., Микрюков А. В. и др. УФБ-излучение узкого спектра 311нм в лечении кожных заболеваний // Кожные и венерические болезни. - 2007. - №4. - С. 38-42.

47. Олисова О.Ю., Владимиров В.В., Макарова О.В. и соавт. Изучение побочных эффектов при ПУВА. //Тезисы научных работ Всесоюзной конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов». Нижний Новгород, 2004: 3233.

48. Островский, А.Б. Иммунологические особенности у больных ревматическими заболеваниями, их динамика на фоне терапии метотрексатом. А.Б. Островский, Ю.М. Бухонкина //Дальневосточный медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 25-27.

49. Пальцев М.А., Потекаев H.H. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи. Москва, 2004.

50. Пол К. Бакстон. Дерматология. Пер с анг.. Под редак. д.м.н. проф. H.H. Потекаева. Москва: Бином,-2005.-175с.

51. Пономаренко Г.Н. Физические методы лечения: Справочник.-СПб., 2002.-493с.

52. Потекаев H.H., Круглова JI.C. Лазер в дерматологии и косметологии. Москва.-2012.-279с.

53. Потекаев H.H., Серов Д.Н. Патогенетически обусловленная терапия псориаза и псориатического артрита. // Клиническая дерматология и венерология. 2012.-№ 4.-С.4-9.

54. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г., Потекаев H.H. Применение раствора дипросалика при лечении десквамативных процессов волосистой части головы // Вестник дерматологии и венерологии. 2001г. - №5.

55. Потекаев Н.С., Олисова О.Ю., Потекаев H.H. Дипроспан в терапии эритродермических состояний// В сб.: Актуальные вопросы клинической медицины. МЦ УДК РФ, 1996,- С.90.

56. Потекаев Н.С., Мазаев A.B., Курдина М.И. Псориаз. //Вестн. дерматол. и венерол.-1989.-№ 5.-С.63-67.

57. Прошутинская Д. В., Харитонова В. И., Волнухин В. А. УФ - облучение в

комплексной терапии псориаза // Вестн. дерматол. - 2004. - №3. - С. 1-4.

124

58. Прошутинская Д.В. Об оптимальной продолжительности узкополосной (311) средневолновой ультрафиолетовой терапии больных витилиго // Вестн. дерматол. и венерол. - 2008. - №2. - С. 64-68.

59. Регистр лекарственных средств России PJ1C Энциклопедия лекарств.-21-й выпуск./ Гл. ред. Г.Л.Вышковский.-М.: ВЕДАНТА, 2012.-1612с.

60. Разумов А. Н., Бобровницкий И. П. Развитие концепции восстановительной медицины как профилактического направления медицинской науки и практического здравоохранения // Тезисы докладов. Ставрополь-Есентуки., 2006. - С. 69-89.

61. Рощупкин Д.И., Мурина М.А. Фотобиологические процессы в биомембранах при действии ультрафиолетового излучения на клетки, ткани и органы животных // Биофизика. - 1993. - Т. 38. - № 6. - С. 1053 — 168.

62. Самсонов, В.А., Знаменская Л.Ф. Псориаз. // Медицина для всех. — 2001.-№2.

63. Скрипкин Ю.К., Селисский ГЛ., Федоров С.М., Хубиева Ф.В. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем: справочник. - М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - С. 544.

64. Скрипкин Ю.К. , Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. Москва, Медицина - 1999г.

65. Сосин И.Н., Буявых А.Г. Физиотерапия кожных и венерических болезней. Симферополь, 2001.-333с.

66. Суворова К.Н. Лечение псориаза //Рус. мед. журн.-1996.-№ 4.-С.55-57.

67. Талыбова A.M. Ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 нм с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом. Автореферат дисс. кандид. мед. наук. - М., 2011. - 24 с.

68. Теплюк Н.П. Особенности реологических свойств крови при псориазе в процессе ПУВА-терапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М.,-1989.-14 с.

69. Ткаченко Б.И. Основы физиологии человека.- СПб.,-1994.-Т.1.-567с.

70. Угрюмова E.B. Адеметионин в цитостатической терапии псориаза. // Вестник дерматологии и венерологии. 2010.-N 2.-С.52-56.

71. Угрюмова Е.В. Оптимизация терапии больных псориазом при многократном применении метотрексата. Автореферат дисс. кандид. мед. наук. -М., 2010. -28 с.

72. Улащик B.C., Лукомский И.В. Общая физиотерапия: Учебник.-Минск,-2003.-С.75-393.

73. Ушаков A.A. Руководство по практической физиотерапии.-М.,-1996.-244 с.

74. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и соавт. Дерматология. Москва, 1999. 1044с.

75. Хапилова В.И., Трофимова Л.Я., Большакова Г.М. Материалы к отдаленным результатам лечения больных псориазом. //Вестник дерматологии и венерологии, 1990. — С. 12-13.

76. Хобейш М.М., Монахов К.Н., Соколовский Е.В. Сандиммун при псориазе. // Журнал дерматовенерологии и косметологии, 1998, 1: 40.

77. Хобейш М.М., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения. // СПб.: СОТИС,-1999.-С.70-134.

78. Чистякова И.А. Современные проблемы терапии и профилактики псориаза. // Русск.Мед.Журнал, 1998, Том 5, №11,С.709-712.

79. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз. - М.: Медицина. - 1993. - С. 223.

80. Шахтмейстер И.Я. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза. //Клиническая фармакология и терапия, 1995, 2: 93-94.

81. Ярилин A.A. Основы иммунологии. - М. - Медицина. - 1999. - С. 608

82. Alamanos Y., Papadopoulos N.G., Voulgari P.V. et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in northwest Greece . //J. Rheumatol. - 2003. - Vol.30. -P.2641-2644.

83. Anbar T., Westerhof W., Abdel-Rahman A. et al. Efficacy of UVA and B radiation in patients with skin diseases // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. -2006.-Vol. 22, N3.-P. 157-136.

84. Asawanonda P., Nateetongrungsak Y. Meihotraxate plus narrowband UVB phototherapy versus narrowband UVB phototherapy alone in the treatment of plaque-type psoriasis: a randomized, placebo-controlled study .//J Am Acad Dermatol., 2006, 54,6: 1013-1018.

85. Aufiero B.M., Talwar H., Young C. et al. Narrow-band UVB induced apoptosis in human keratinocytes. //J Photochem Photobiol B., 2006, 82, 2: 132-139.

86. Aydogan K., Saricaoglu H., Turan H. Narrowband UVB (311 nm, TL01) phototherapy for pityriasis lichenoides. // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2008. Vol. 24, N3. - P. 128-133.

87. Azfar RS, Gelfand JM. Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and pathophysiology.// Curr Opin Rheumatol 2008; 20:416-22.

88. Bata-Csorgo Z., Hammerberg C., Voorhees J.J., et al./ Intralesional T-lymphocyte activation as a mediator of psoriatic epidermal hyperplasia. // Dermatology. - 1995. - Vol.105. - P.89-94.

89. Balding J., Kane D., Lingstone W. et al. Cytokine Gene Polymorphisms: Associations with Psoriatic Arthritis Susceptibility and Severity // Arth & Rheum. -2003.-Vol.48.-P.1408-1413.

90. Barbara S Baker.Recent Advances in PSORIASIS: The Role of the Immune System.Imperial College School of Medicine at St Mary's, London, ICP Imperial College Press, 2000.

91. Barker J.N. Keratinocytes as initiators of inflammation / Barker J.N., Mitra R.S., Griffiths C.E. et al. // Lancet. - 1991. - Vol.337. - P.211-214.

92. Barker J.N. Pathogenesis of psoriasis. //J Dermatol., 1998, 25 (12): 778-781.

93. Barker J.N. Immunology of psoriasis. //JEADV, 1998, 112: 26.

94. Barker J.N. Genetic aspects of psoriasis// Clin. Exp. Dermatol. 2001. V. 26 № 4. P.321-5.

95. Batchelor J., Ingram J.R. , Williams H. Adalimumab vs Methotrexate for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis // Arch Dermatol. -2009 (Jun.). № 6. - P. 145.

96. Bhalerao J., Bowcock A.M. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system// Hum. Mol. Genet. 1998. V. 7. № 10. P. 1537-45.

97. Bhosle, Monali J. et al. Quality of life in patients with psoriasis. Health and Quality of live outcomes. 2066 4:35. Accessed online 13 June 2009.

98. Boehncke W.H., Boehncke S.G. Cardiovascular morbidity in psoriasis: epidemiology, pathomechanisms, and clinical consequences // Ital. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol.143, № 5. - P.307-313.

99. Bos J.D. Predominance of 'memory' T cells (CD4+,CDw29+) over 'naive' T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin //Bos J.D., Hagenaars C., Das P.K. et al. // Arch. Dermatol. Res. - 1989. - Vol.281. - P.24-30.

100. Braverman I.Y., Yen A. Microcirculation in psoriatic skin // J. Invest. Dermatol. - 1974.-Vol.2.-P.493-502.

101. Braverman, I.M., Sibley J. The response of psoriatic epidermis and microvessels to treatment with topical steroids and oral methotrexate.// Journal of Investigative Dermatology. 1985. - Vol. 85. - P. 584-586.

102. Campalani E., Arenas M., Marinaki A.M. et al. Polymorphisms in folate, pyrimidine, and purine metabolism are associated with efficacy and toxicity of methotrexate in psoriasis // J. Invest Dermatol. 2007. -№ 4. - P. 5.

103. Caserman S., Lah T.T. Comparison of expression of cathepsins B and L and MMP2 inendothelial cells and in capillary sprouting in collagen gel. Int J Biol Markers.2004 Apr-Jun; 19(2): 120-9.

104. Carrascosa J., Soria X., Ferrandiz C. Effective management of a psoriatic flare with narrowband UVB phototherapy during therapy without discontinuing treatment // J. EADV. - 2007. - Vol. 21, N6. - P. 828-829.

105. Cather J., Menter A. Novel therapies for psoriasis. //Am.J.Clin.Dermatol., 2002, 3(3), P. 159-173.

106. Christophers E. Comorbidities in psoriasis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2006. - Vol. 20, № 2. - P.52-55.

107. Christophers E. Psoriasis - epidemiology and clinical spectrum. //Clin Exp Dermatol. 2001 Jun;26(4):314-20.

108. Chodorowska G, Wojnowska D, Juszkiewicz-Borowiec M. C-reactive protein and alpha2-macroglobulin plasma activity in mediumsevere and severe psoriasis.// J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18:180-3.

109. Choi J, Koo JY. Quality of life issues in psoriasis.//J Am Acad Dermatol 2003;49:S57-61.

110. Clynes R., Moser B., Yan S.F., et al. Receptor for AGE (RAGE): weaving tangled webs within the inflammatory response.// Curr Mol Med. 2007 Dec;7(8):743-51.

111. Conway, Pete-Currie, Craig J Descriptive epidemiology of hospitalisation for psoriasis Current Medical Research and Opinion; Dec 2008; 24, 12; ProQuest Central pg. 3487.

112. Cronstein, B.N. The mechanism of action of methotrexat // Rheum Dis Clin North Am. 1997. - Vol. 23. - P. 739-755.

113. De Rie M., Out T., Bos J. Ultraviolet B 31 lnm - biophysical and metabolically alterations in skin // J. Dermatol. - 1998. - Vol. 196, N4. - P. 412-417.

114. Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. First of two parts // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343. - P.37-49.

115. Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. Second of two. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343. - P.108-117.

116. Diesel A., Moriello K. A busy clinician's review of Cyclosporine // Vet. Med. - 2008. - Vol. 103, N5. - P. 266-280.

117. Ehrlich A, Koch T, Amin B et al. Development and reliability testing of a standardized questionnaire to assess psoriasis phenotype. // J Am Acad Dermatol 2006; 54:987.31-14.

118. Elkind M.S. Inflammation, atherosclerosis, and stroke // Neurologist. - 2006. -Vol. 12, №3.-P. 140-148.

119. El-Mofty M., Montafa W., Esmat S. et al. Ultraviolet B 311 nm phototherapy for skin diseases // J. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2006. - Vol. 22, Nl.-P. 6-11.

120. Feldman S. Advances in psoriasis treatment. // Dermatol. Online J., 2000, 6(1):4.

121. Finlay A.Y., Khan G.K. Dermatology Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use // Clin. Exp. Dermatol. - 1994. - Vol.19, N3. - P.210-216.

122. Gaist D, Sorensen HT, Hallas J. The Danish prescription registries. // DanMedBull 1997;44:445-8.

123. Garcia-Doval I, Feal C, Roson E, et. al. Inpatient dermatology: characteristics of patients and admissions in a Spanish hospital. // J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 334-338.

124. Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. //J Am Acad Dermatol. 2006 - V.54(3 Suppl 2).-P.S67-80.

125. Geginat J., Campagnaro S., Sallusto F., Lanzavecchia A. TCR-independent proliferation and differentiation of human CD4+ T cell subsets induced by cytokines. //Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. - Vol.512. - P. 107-112.

126. Gelfand JM, Stern RS, Nijsten T, et al. The prevalence of psoriasis in African Americans: results from a population-based study.//J Am Acad Dermatol 2005;52:23-6.

127. Ghazizadeh R., Shimizu H., Tosa M. Pathogenic mechanisms shared between psoriasis and cardiovascular disease. // Int J Med Sci.-2010Aug-19;7(5):284-9.

128. Goktas E., Aydin F., Senturk N. et al. Mechanism of ultraviolet (UV) B and UVA phototherapy // J. EADV. - 2006. - Vol. 20, N5. - P. 553-557.

129. Gordon P.M., Diffey B.L., Matthews J.N. et al. A randomized comparison of narrow-band TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. // J Am Acad Dermatol., 1999, 41 (5): 728 - 732

130. Gottlieb A.B., Chao C., Dann F. Psoriasis comorbidities // J. Dermatol. Treat. -2008.-Vol.19, № 1. -P.5-21.

131. Griffiths Ch. Combination immunotherapy. //Annal.dermat.Venereol., juillet 2002, V.129, Cahier 2, P. 1S165.; Cahier 1, P. 1S207.

132. Griffiths CE, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. // Lancet 2007; 370:263-71.

133. Grills C., Burge S. Methotrexate: improving safety profile. // Australasian journal of dermatology. 2006. - Vol. 47 (3). - P. 178-181.

134. Gupta G. Long J., Tillman D.M. The efficacy of narrowband ultraviolet B phototherapy in psoriasis using objective and subjective outcome measures.// Br J Dermatol., 1999, 140 (5): 887 - 890.

135. Gupta A.K., Anderson T.F. Psoralen photochemotherapy. //J Am Acad Dermatol. 1987 Nov; 17(5 Pt l):703-34.

136. Hearn R., Dawe R., Kerr A. UVB 311 nm phototherapy and photochemotherapy: a research based review // Br. J. Dermatol. - 2006. -

Vol. 155, N4.-P. 866-867.

137. Hudson B.I., Carter A.M., Haija E., et al. Identification, classification, and expression of RAGE gene splice variants. //FASEB J. 2008.-22(5): 1572-80.

138. Ibbotson S.H. Minimising phototherapy side-effects.// JEADV, 2001, V.15, Suppl.l, P.248.

139. Karaarslan I., Teban L., Dawid M. et al. Changes in the dermoscopic appearance of melanocytic naevi after photochemotherapy or narrow-band ultraviolet B phototherapy // J. EADV. - 2007. - Vol. 21, N4. - P. 526-531.

140. Kawada A, Tezuka T, Nakamizo Y, et al. A survey of psoriasis patients in Japan from 1982 to 2001.// J Dermatol Sci 2003; 31:59-64.

141. Kim T., Kripke M., Ullrich S. Immunosuppression by factors released from UV-irradiated epidermal cells: selective effects on the generation of contact and delayed hypersensitivity after exposure to UVA and UVB radiation // J. Invest. Dermatol. - 1990. - Vol. 94. - P. 26-32.

142. Kimber I., Cumberpatch M., Dearman R.J. et al. Cytokines and chemokines in the initiation and regulation of epidermal Langerhans cell mobilization. // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol.142. - P.401-412.

143. Kimhi O., Caspi D., Borstein N., et al. Elkayam. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65 (Suppl. 11).-P.214.

144. Kirke S., Lowder S., Lloyd J. et al. A randomized comparison of selective broadband UVB and narrowband UVB in the treatment of psoriasis // J. Invest. Dermatol.-2007.-Vol. 127, N7.-P. 1641-1646.

145. Krueger J.G. The role of Thl-cells in the pathogenesis of psoriasis. //Annal.dermat.Venereol., juillet 2002, V.129, Cahier 1, P. 1S211.

146. Krutmann J., Morita A. Mechanism of ultraviolet (UV) B and UVA phototherapy. // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 2011. - Vol. 4, N1. - P.70-72.

147. Langewouters A.M., van Erp P.E., de Jong E.M., van de Kerhof P.C. Lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with moderate-to-severe versus mild plaque psoriasis. //Arch Dermatol Res., 2008; 300, 3: 107-113.

148. Langley R., Krueger G., Griffiths C. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life//Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol.64 (suppl 2). -P. 18-23.

149. Leenutaphong V., Nimkulrat P., Sudtim S. Comparison of phototherapy two times and four times a week with low doses of narrow-band ultraviolet B in Asian patients with psoriasis. //Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2000 Oct; 16 (5):202-6.

150. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis.// Nature 2007; 445:866-73.

151. Ludwig R.J., Herzog C., Rostock A. et al. Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification // Br. J. Dermatol. - 2007. - Vol.156. -P.271-276.

152. McCullough J.L., Snyder D.S., Weinstein G.D. et al. /Factors affecting human percutaneous penetration of methotrexate and its analogues in vitro // Journal of Investigative Dermatology. 1976. - Vol. 66. - P. 103-107.

153. Mcloone P., Man I., Yule S. et al. Immunosuppresion effects of low dose ultraviolet B 311 nm phototherapy // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. -2004. - Vol. 20, N2. - P. 76-80.

154. Mrovietz U. New approaches in the immunotherapy.//JEADV, 2002, V.16P.321.

155. Naldi L, Peli L, Parazzini F, Carrel CF. Psoriasis Study Group of the Italian Group for Epidemiological Research in Dermatology. Family history of psoriasis, stressful life events, and recent infectious disease are risk factors for a first episode of acute guttate psoriasis: results of a case-control study.// J Am Acad Dermatol 2001.44: 433-438.

156. Nast A, Kopp I, Augustin M, et al. German evidence- based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). //Arch Dermatol Res 2007;299:111-38.

157. Nast A, Reytan N, Rosumeck S, et. al. Low prescription rate for systemic treatments in the management of severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis in dermatological practices in Berlin and Brandenburg, Germany: results from a patient registry. //J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1337-1340.

158. Neimann A.L., Porter S.B., Gelfand J.M. The epidemiology of psoriasis. //Expert Rev. Dermatol. - 2006. - Vol.1. - P.63-75.

159. Nickoloff B.J., Qin J.Z., Nestle F.O. Immunopathogenesis of psoriasis // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2007. - Vol. 33. - P.45-56.

160. Olsen AO, Gijibovski A, Magnus P et al. Psoriasis in Norway as observed in a population-based Norwegian twin panel. //Br J Dermatol 2005; 153:346-51.

161. Parrish J.A., Jaenicke K.F. Action spectrum for phototherapy of psoriasis. //J Invest Dermatol., 1981, 76: 359 - 362.

162. Parsed D., Kanwar A., Kumar B. Phototherapy (UVB and PUVA) in the treatment of psoriasis//J. EADV.-2006.-Vol.20.-№2.-P.175-177.

163. Piruzian E.S., Sobolev V.V., Abdeev R.M., et al. Study of the molecular mechanisms of pathogenesis of immunological inflammatory disorders using psoriasis as an example. //Acta naturae 2009 (3): 139-150.

164. Peters B.P., Weissman F.G., Gill M.A. Pathophysiology and treatment of psoriasis. //Am J Health Syst Pharm., 2000, 57 (7): 645 - 659.

166. Raychaudhuri SP, Farber EM. The prevalence of psoriasis in the world. //J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 16-17.

167. Robert C., Kupper T.S. Inflammatory skin diseases, T cells and immune surveillance//N.Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341. - P. 1817-1828.

168. Roenigk H.H., Auerbach R. et al. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. //J.Am.Acad.Dermatol., 1998, N.3, P.478-485.

169. Salem A., Kady B., Tarshouby W. et al. HLA antigens in patients with psoriatic arthritis // Ann. Dermatol. Venerol. - 2002. - Vol.129. - P. 157-167.

170. Saraceno R, Mannheimer R, Chimenti S. Regional distribution of psoriasis in Italy.// J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22:324-9.

171. Sabat R., Philipp S., Höflich C., et al. Immunopathogenesis of psoriasis. // Exp Dermatol. 2007 Oct;16(10):779-982.

172. Schneider L., Hinrichs R., Scharffetter-Kochanek K. Indications for UVB-phototherapy // Deutsche Meutsche Medizinische Wochenschrift. - 2007. - Vol. 132, N16.-P. 888-891.

173. Schwarz T. 311 nm narrow-band UVB photothrapy. State of the art. //JEADV, 2001, V.15, Suppl.l, P. 123.

174. Shbeeb M., Uramoto K.M., Rosev et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991.// J. Rheumatol. - 2000. - Vol.27. -P.1247-1250.

175. Singri P., West D.P., Gordon K.B. Biologic therapy for psoriasis: the new therapeutic frontier // Arch Dermatol. - 2002. - Vol. 138. - P 657-663.

176. Soderlin M.K., Boijesson O., Kautianen H. et. al. Annual incidence of inflammatory joint diseases in a population based study in southern Sweden. //Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61.- P.911-915.

177. Stinco G., Lautieri S., et al. Therapeutic efficacy of cyclosporine-A in different dermatoses. //JEADV, 2001, V.15, Suppl.l, P. 203.

178. Strober, B.E. Successful Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis With Etanercept and Methotrexate in a Patient Newly Unresponsive to Infliximab // Arch Dermatol, 2004 (Mar). № 3. - P. 140.

179. Swain S.L., Hu H., Huston G. Class II-independent generation of CD4 memory T cells from effectors // Science. - 1999. - Vol.286. - P.1381—1383.

180. Van de Kerkhof P.C.M. Texbook of Psoriasis, 1999. P.292.

181. Van de Kerkhof P.C.M. Monotherapy and combination therapy with acitretin in psoriasis. //Eur.Acad.Dermatol.- 1996.-Vol.7.-Suppl.2.-P.529.

182. Varani J., Perone P., Deming M.O., et al. Impaired keratinocyte function on matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) damaged collagen.// Arch Dermatol Res. 2009 Aug;301 (7):497-506.

183. Veale D.J., Ritchlin C., FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol.64. - P.26-29.

184. Walters I.B., Burack L.H., Coven T.R. et al. Suberythemogenic narrow-band UVB is markedly more effective than conventional UVB in treatment of psoriasis vulgaris. // J Am Acad Dermatol., 1999,40 (6): 893 - 900.

185. Wolkenstein P, Revuz J. Frequence et retentissement des dermatoses en France. //Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 325-327.

186. Wrone-Smith T., Mitra R.S., Thompson C.B. et al. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin. // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol.151. - P. 1321-1329.

187. Xie J., Reverdatto S., Frolov A., et al. Structural basis for pattern recognition by the receptor for advanced glycation end products (RAGE). // J Biol Chem. 2008 Oct 3;283(40):27255-69.

188. Zachariae H, Zachariae R, Blomqvist K, et al. Treatment of psoriasis in the Nordic countries: a questionnaire survey from 5739 members of the psoriasis associations data from the Nordic Quality of Life Study. //Acta Derm Venereol 2001;81:116-21.

Фото 2. Пациент М, 41 год, до лечения. Диагноз: Вульгарный псориаз. Прогрессирующая стадия.

Фото 3. Пациент М, 41 год, после лечения. Диагноз: Вульгарный псориаз. Стадия ремиссии.

Фото 9. Пациент Г, 32 год, до лечения. Диагноз: Вульгарный псориаз. Прогрессирующая стадия.

Фото 11. Пациент Г 32 год, после лечения. Диагноз: Вульгарный псориаз. Стадия ремиссии.

5/04/2013

Фото 13. Пациент Б, 47 лет, после лечения. Диагноз: Вульгарный псориаз. Стадия ремиссии.